CN109734615B

CN109734615B - 替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法

Info

Publication number: CN109734615B
Application number: CN201910036569.6A
Authority: CN
Inventors: 谭回; 李维平; 李宗阳
Original assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Current assignee: Shenzhen Second Peoples Hospital
Priority date: 2019-01-15
Filing date: 2019-01-15
Publication date: 2022-04-01
Anticipated expiration: 2039-01-15
Also published as: CN109734615A

Abstract

本发明公开了一种替米沙坦中间体4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸的合成方法，将2‑甲基苯胺和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到4‑氨基‑3‑甲基苯甲酸。本发明合成方法反应步骤少，原料易得；副反应少，反应产率较高，产物纯度较高，工艺成本较低；后处理操作简单，无污染无排放。

Description

替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及一种替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法。

背景技术

替米沙坦，化学名为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-1-甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，分子式为C₃₃H₃₀N₄O₂，分子结构如下式所示：

作为一类新型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂降压药，其独特的新型双苯并咪唑结构，保证了高度受体亲合力及优越的药代动力学特性，同时又具有先进的作用机理、平稳降压、不反弹、长效高效、耐受性好、靶向选择、副作用小、适应性好等诸多优势，临床用于原发性高血压的治疗，对高血压患者具有良好疗效。Rise等于1993年首次提出了替米沙坦的合成路线，20多年来，国内外学者在替米沙坦的合成路线上做了大量的实验研究，归纳起来主要是下式所示合成路线。

在上述合成方法中的原料4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，是由4-氨基-3-甲基苯甲酸与甲醇酯化得到，4-氨基-3-甲基苯甲酸是合成替米沙坦最重要的中间体。

现有技术中，一般是按照如下方法合成4-氨基-3-甲基苯甲酸。

该方法中需要进行硝化、氧化和还原等步骤，产率较低、副反应较多、排污严重。因此，需要进一步开发4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，该方法产率较高、步骤较少、排污较少。

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

R＝CH₃或者Et

替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，将2-甲基苯胺和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到4-氨基-3-甲基苯甲酸。

所述反应过程为：

1)在保护气下，将2-甲基苯胺、保护剂和溶剂A混匀，在30～40℃下搅拌反应4～6h，加入催化剂，控制压力为6～7个大气压，控制温度至130～141℃，滴加氯甲酸酯、缚酸剂和溶剂B的溶液，并控制加入时间为30～41min；加毕，升高反应温度至110～160℃，升高压力至8～12个大气压，然后继续反应11～ 21h，冷却得到混合物C，将浓盐酸、水加入至混合物C中，控制反应温度90～ 110℃，反应压力2～3个大气压，反应0.1～1h，冷却，滴入碱水，控制温度 80～100℃，常压反应1～2h，冷却，加入溶剂D，并用稀盐酸调节pH＝3～4，静置分层，得到有机层E；

2)有机层E经水洗、干燥剂干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物。

所述氯甲酸酯为氯甲酸甲酯或者氯甲酸乙酯；所述催化剂的制备方法为：将氧化锌、氧化铝和分子筛研磨均匀，过300～100目筛，然后在100～700℃活化得到；所述氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:(2.1～3.6):(8.1～12.6)；所述氧化铝为α型；所述分子筛为Y型。

步骤1)中，所述2-甲基苯胺、保护剂、氯甲酸酯和缚酸剂的摩尔比为1: (1.01～1.1):(1～1.01):(1.1～1.2)；所述2-甲基苯胺与溶剂A、溶剂B和溶剂D的用量比为1g:(1～6)mL:(3～1)mL:(6～10)mL；所述2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:(1.1～2)；所述2-甲基苯胺与水的摩尔比为1:(8～11)；所述2-甲基苯胺与碱水中碱的摩尔比为1:(3.1～4)；所述碱水为质量百分浓度为11％的氢氧化钠或者氢氧化钾水溶液；所述保护剂为二碳酸二叔丁酯；所述溶剂A为甲醇或者乙醇；所述缚酸剂为三乙胺或者乙二胺；所述溶剂B为正丙醇或者异丙醇；所述溶剂D为二氯甲烷或者氯仿；所述浓盐酸的浓度为质量分数38％；所述稀盐酸的浓度为质量分数1％；所述保护气为氮气或者氩气。

步骤2)中，所述干燥剂为无水硫酸钠或者无水硫酸镁。

本发明以2-甲基苯胺和氯甲酸酯为原料，在催化剂的作用下反应得到4-氨基-3-甲基苯甲酸，其反应过程推测为：

R＝CH₃或或Et，X＝Na或或K

在本发明反应条件下，氯甲酸酯羰基孤对电子与催化剂中的空轨道结合，导致氯原子的离去倾向加强，羰基碳正电荷的趋势加强；2-甲基苯胺结构中，氨基对位的碳原子电子云密度最高，优先与氯甲酸酯的羰基碳发生亲核反应，因此，在首先保护氨基(Boc保护，避免氨基参与反应)的前提下，氨基对于碳原子与羰基碳连接，同时氯离子以HCl的形式离去，被体系内的缚酸剂所结合，促进反应；经过脱保护反应后，Boc脱去，在经过中和调节pH后，得到产物4-氨基-3-甲基苯甲酸。

相对于现有技术，本发明的优点有：

1、反应步骤少，原料易得；

2、副反应少，反应产率较高，产物纯度较高，工艺成本较低；

3、后处理操作简单，无污染无排放。

具体实施方式

下面结合具体实施例，对本发明作进一步的说明。

实施例1

4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：

1)在氩气保护下，将2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯和甲醇混匀，在36℃下搅拌反应1h，加入催化剂，控制压力为6.8个大气压，控制温度至140℃，滴加氯甲酸甲酯、三乙胺和异丙醇的溶液，并控制加入时间为40min；加毕，升高反应温度至116℃，升高压力至11个大气压，然后继续反应22h，冷却；将质量分数38％的浓盐酸、水加入，控制反应温度106℃，反应压力2.1个大气压，反应40min，冷却；滴入质量分数11％的氢氧化钠水溶液，控制温度91℃，常压反应1.1h，冷却，加入二氯甲烷，并用质量分数1％的稀盐酸调节pH＝3.1，静置分层，得到有机层。

催化剂的制备方法为：将氧化锌、α型氧化铝和Y型分子筛研磨均匀，过 400目筛，然后在310℃活化得到；氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为 1:3.1:10.2。

2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比为 1:1.08:1.02:1.11；2-甲基苯胺与甲醇、异丙醇和二氯甲烷的用量比为 1g:1.6mL:4.1mL:8mL；2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:1.8；2-甲基苯胺与水的摩尔比为1:12；2-甲基苯胺与质量分数11％的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的摩尔比为1:3.8。

2)有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂，得产物。摩尔产率98.9％，GC纯度99.2％。

实施例2

4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：

1)在氮气保护下，将2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯和乙醇混匀，在30℃下搅拌反应4h，加入催化剂，控制压力为6个大气压，控制温度至130℃，滴加氯甲酸乙酯、乙二胺和正丙醇的溶液，并控制加入时间为30min；加毕，升高反应温度至110℃，升高压力至8个大气压，然后继续反应11h，冷却；将质量分数38％的浓盐酸、水加入，控制反应温度90℃，反应压力2个大气压，反应0.1h，冷却；滴入质量分数11％的氢氧化钾水溶液，控制温度80℃，常压反应1h，冷却，加入氯仿，并用质量分数1％的稀盐酸调节pH＝3，静置分层，得到有机层。

催化剂的制备方法为：将氧化锌、α型氧化铝和Y型分子筛研磨均匀，过 300目筛，然后在100℃活化得到；氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:2.1:8.1。

2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸乙酯和乙二胺的摩尔比为 1:1.01:1:1.1；2-甲基苯胺与乙醇、正丙醇和氯仿的用量比为1g:1mL:3mL:6mL；2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:1.1；2-甲基苯胺与水的摩尔比为 1:8；2-甲基苯胺与质量分数11％的氢氧化钾水溶液中氢氧化钾的摩尔比为 1:3.1。

2)有机层经水洗、无水硫酸镁干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂，得产物。摩尔产率97.7％，GC纯度98.2％。

实施例3

4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，包括以下步骤：

1)在氩气保护下下，将2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯和甲醇混匀，在40℃下搅拌反应6h，加入催化剂，控制压力为7个大气压，控制温度至141℃，滴加氯甲酸甲酯、三乙胺和异丙醇的溶液，并控制加入时间为41min；加毕，升高反应温度至160℃，升高压力至12个大气压，然后继续反应21h，冷却；将质量分数38％的浓盐酸、水加入，控制反应温度110℃，反应压力3个大气压，反应1h，冷却；滴入质量分数11％的氢氧化钠水溶液，控制温度100℃，常压反应2h，冷却；加入二氯甲烷，并用质量分数1％的稀盐酸调节pH＝4，静置分层，得到有机层。

催化剂的制备方法为：将氧化锌、α型氧化铝和Y型分子筛研磨均匀，过 100目筛，然后在700℃活化得到；氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为 1:3.6:12.6。

2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.1:1.01:1.2；2-甲基苯胺与甲醇、异丙醇和二氯甲烷的用量比为1g:6mL:1mL:10mL； 2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:2；2-甲基苯胺与水的摩尔比为 1:11；2-甲基苯胺与质量分数11％的氢氧化钠中氢氧化钠的摩尔比为1:4。

2)有机层经水洗、无水硫酸钠干燥后，用旋转蒸发仪浓缩蒸除溶剂，得产物。摩尔产率98.2％，GC纯度99.1％。

实施例4

将加入氯甲酸甲酯前的反应压力设为3个大气压，反应温度设为100℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率62.3％，GC纯度70.1％。

实施例1

将加入氯甲酸甲酯前的反应压力设为9个大气压，反应温度设为110℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率71.6％，GC纯度82.1％。

实施例6

将加入氯甲酸甲酯后的反应压力设为6个大气压，反应温度设为130℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率69.6％，GC纯度71.3％。

实施例7

将加入氯甲酸甲酯后的反应压力设为11个大气压，反应温度设为180℃，其他反应条件和物料用比同实施例1，摩尔产率82.6％，GC纯度86.9％。

实施例8产物核磁氢谱分析

¹H-NMR(DMSO)：δ11.0(1H)，δ7.68(1H)，δ7.63(1H)，δ6.73(1H)，δ6.29(2H)，δ2.14(3H)。各种氢在产物结构上的归属如下式：

核磁分析，产物结构符合目标物，即4-氨基-3-甲基苯甲酸。

Claims

1.替米沙坦中间体4-氨基-3-甲基苯甲酸的合成方法，其特征在于，将2-甲基苯胺和氯甲酸酯在催化剂的作用下反应得到4-氨基-3-甲基苯甲酸；具体反应过程为：1)在氩气保护下，将2-甲基苯胺、保护剂和溶剂A混匀，在36℃下搅拌反应1h，加入催化剂，控制压力为6.8个大气压，控制温度至140℃，滴加氯甲酸甲酯、三乙胺和异丙醇的溶液，并控制加入时间为40min；加毕，升高反应温度至116℃，升高压力至11个大气压，然后继续反应22h，冷却；将质量分数38％的浓盐酸、水加入，控制反应温度106℃，反应压力2.1个大气压，反应40min，冷却；滴入质量分数11％的氢氧化钠水溶液，控制温度91℃，常压反应1.1h，冷却，加入二氯甲烷，并用质量分数1％的稀盐酸调节pH＝3.1，静置分层，得到有机层E；2)有机层E经水洗、无水硫酸钠干燥后，浓缩蒸除溶剂得产物；所述催化剂的制备方法为：将氧化锌、氧化铝和分子筛研磨均匀，过400目筛，然后在310℃活化得到；所述氧化锌、氧化铝和分子筛的重量比为1:3.1:10.2；所述氧化铝为α型；所述分子筛为Y型；所述保护剂为二碳酸二叔丁酯，溶剂A为甲醇，2-甲基苯胺、二碳酸二叔丁酯、氯甲酸甲酯和三乙胺的摩尔比为1:1.08:1.02:1.11；2-甲基苯胺与甲醇、异丙醇和二氯甲烷的用量比为1g:1.6mL:4.1mL:8mL；2-甲基苯胺与浓盐酸中的氯化氢的摩尔比为1:1.8；2-甲基苯胺与水的摩尔比为1:12；2-甲基苯胺与质量分数11％的氢氧化钠水溶液中氢氧化钠的摩尔比为1:3.8。