KR20010079962A - 토라세미드의 새로운 결정 변형태 ⅲ - Google Patents

토라세미드의 새로운 결정 변형태 ⅲ Download PDF

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    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Abstract

본 발명은, 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 특징, 씨결정을 첨가하거나 첨가시키지 않고서 무기산 또는 유기산으로써 토라세미드의 알칼리성 용액의 산성화를 조절하여 상기 변형태 Ⅲ 을 제조하는 방법, 약학적으로 허용가능한 토라세미드의 염을 제조하기 위한, 그리고 토라세미드 결정 변형태 Ⅰ을 제조하기 위한 원료로서 상기 변형태 Ⅲ 의 용도, 및 상기 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 을 포함하는 조제 형태에 관한 것이다.

Description

토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ {NEW CRYSTAL MODIFICATION Ⅲ OF TORASEMIDE}
토라세미드는 관심을 끄는 약학적 성질을 갖고 있는 화합물이며, 독일특허 제 25 16 025 호(실시예 71)에 개시되어 있다. 헨레루프의 이뇨제로서, 상기 토라세미드는, 국소빈혈과 관련하여 대사 또는 이온 이상성으로 유발된 심장이나 심장 조직 손상을 방지하기 위한 약품으로서, 혈전용해, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군, 종양, 녹내장, 내압의 감소, 급성이나 만성 기관지염의 치료에 있어서, 외상, 국소빈혈, 뇌진탕, 전이성이나 간질성 발작으로 유발된 뇌부종의 치료에 있어서, 및 알레르기로 인한 비감염(nasalinfection)의 치료에 있어서 유용하다.
물질이 1 이상의 결정 형태로 존재할 수 있는 특성은 다형성으로 정의되며, 이러한 상이한 결정 형태는 "다형 변형태" 또는 "다형체(polymorphs)"로 명명된다. 일반적으로, 다형성은 물질을 구성하는 분자가 그 구조를 변화시키는 특성이나, 특히 수소결합처럼 상이한 분자내 또는 분자간의 상호작용을 형성하는 특성에 의해 영향을 받으며, 이러한 특성은 상이한 다형체의 결정 격자에서 상이한 원자 배열로 반영된다. 다형성은 여러 유기 화합물에서 발견된다. 약제 중에는, 약 70% 의 바르비투르염, 60% 의 술폰아미드, 및 60% 의 스테로이드에서 다형성이 발견되며, 상기 종류의 약제중 약 50% 는 시판시에 그들의 가장 안정한 형태(T.Laird, Chemical Development and Scale-up in the Fine Chemical Industry, Principle and Practices, Course Manual, Scientific Update, Wyvern Cottage, 1996)로 존재하지 않는다. 물질의 상이한 다형체는 상이한 결정 격자 에너지를 가지며, 이로 인해 고체 상태에서 상기 다형체는, 형태, 밀도, 융점, 색깔, 안정성, 용해도, 밀링 용이성, 과립상태, 압축성 등과 같은 물리적 성질에 있어서 상이성을 나타내고, 이러한 물리적 성질들은, 약제에서 조제 형태의 제조 가능성, 안정성, 용해성 및 생체이용도에 영향을 미치며, 결과적으로 약제의 작용에 영향을 미칠 수 있다.
다형성에 대한 충분한 지식은 약제 개발의 전체 공정을 임계적으로 관측하기 위한 예비조건을 나타내기 때문에, 약제의 다형성은 둘 이상의 학문분야에 걸치는 전문가 집단의 연구 목적 [J. Haleblian, W. McCrone,J. Pharm. Sci. 58(1969) 911; L. Borka,Pharm. Acta Helv. 66(1991) 16; M. Kuhnert-Brandstaetter,Pharmazie 51(1996) 443; H. G. Brittain, J.Pharm. Sci. 86(1997) 405; W. H. Streng, DDT2(1997) 415; K. Yoshii,Chem. Pharm. Bull. 45(1997) 338, 등]이다. 그래서, 조제 형태를 고체 상태로 결정하고 투여 크기, 안정성, 용해성 및 예상되는 작용에 관하여 결정할 때에, 모든 형태들이 고체 상태로 존재하는 지를 측정할(시판되는, 예컨대 미국 MSI사에서 개발한 "Cerius2" 의 모듈로서 "Polymorph"와 같은 여러 컴퓨터 프로그램을 발견할 수 있다) 필요가 있으며, 또한 이들 각각의 안정성, 용해성, 및 열역학적 성질을 측정할 필요가 있다. 단지 이러한 측정만을 기초로 하여, 조제 공식화 개발에 적절한 다형체를 선택할 수 있다.
이러한 수많은 노력중 단지 일부만을 언급할 것이다. Gordon 등의 특허(미국특허 제 4,476,248 호)는 이부프로펜의 새로운 결정 형태, 및 그 제조 방법을 보호하며; Bunnell 등의 특허(EP 733 635)는 새로운 결정 형태, 그 제조 방법, 및 상기 새로운 결정 형태를 포함하는 약제 올란자핀(olanzapine)의 조제 공식화를 보호하며; R. B. Gandhi 등의 특허(EP 749 969)는 1 이상의 형태 Ⅰ,Ⅱ, 및 Ⅲ 의 혼합물로부터 스타부딘(stavudine)의 다형체 형태 Ⅰ 을 제조하는 새로운 방법을 보호하며; A. Caron 등의 특허(EP 708 103)는 이르베사르탄(irbesartane)의 새로운 결정 형태, 그 제조 방법, 및 상기 새로운 결정 형태를 포함하는 조제 공식화를 보호한다.
토라세미드는 단일 셀의 파라미터에 대해서 상이한 두가지의 결정 변형태로 존재할 수 있음이 공지[Acta Cryst.B34(1978), 2659-2662 및Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310]되어 있으며, 이는 단결정에 대한 X선 회절로 확인된다. 석유 에테르/에탄올 혼합물에서 토라세미드의 용액으로부터 용매를 서서히 증발시켜서 두가지 변형태를 동시에 형성한다. 169℃ 의 융점을 갖는 변형태 I 은 공간 격자군 P 21/c(프리즘)에서 단방향으로 경사지게 결정화되고, 162℃ 의 융점을 갖는 변형태 Ⅱ 는 공간 격자군 P 2/n (포일(foil))에 단방향으로 경사지게 결정화된다. 게다가, 169.22℃ 의 융점을 갖는 변형태 I 은Iyakuhin Kenkyu 25(1994), 734-750 에 개시되어 있다.
DE 25 16 025 의 실시예 71 에 따라서, 163-164℃ 의 융점을 갖는 결정 형태의 토라세미드가 얻어진다.
토라세미드의 안정 변형태 Ⅰ 의 촉매액(1%)을 물에서 불안정 변형태 Ⅱ 의 현탁액에 첨가하고, 상온에서부터 90℃ 까지의 온도에서 3 시간 내지 14 일동안 혼합물을 교반시킴으로써, 토라세미드의 불안정 변형태 Ⅱ 로부터 안정 변형태 Ⅰ을 제조하는 방법이 미국특허 제 4,743,693 호 및 미국 재발행 제 34,580 호, 또는 미국특허 제 4,822,807 호 및 미국 재발행 제 34,672 호에 개시되어 있다. 미국특허 제 4,743,693 호 및 미국 재발행 제 34,580 호에는, 토라세미드의 안정 변형태 Ⅰ (단방향으로 경사진 공간 격자군 P 21/c)이 162℃ 의 융점을 가지고 토라세미드의 불안정 변형태 Ⅱ 가 169℃ 의 융점을 갖는다고 개시되어 있으며, 이는Acta Cryst.B34(1978), 2659-2662,Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 및Iyakuhin Kenkyu25 (1994), 734-750 에 개시된 것과 반대이다.
미국특허 제 4,822,807 호의 요약서에는, 토라세미드의 안정 다형체 Ⅰ의 융점이 162℃ 이고 토라세미드의 불안정 다형체 Ⅱ 의 융점이 169℃ 로 여겨지고 있지만, 상기 특허의 청구범위에는 각 다형체에 있어서 상이한 융점, 즉 다형체 Ⅰ 의 경우는 169℃, 다형체 Ⅱ 의 경우는 162℃ 의 융점으로 기술되어 있다.
미국 재발행 제 34,672 호의 요약서에는, 토라세미드의 순수한 변형태 Ⅰ의 융점이 162℃ 이고 토라세미드의 변형태 Ⅱ 의 융점이 169℃ 로 여겨지고 있지만, 청구범위에는, 순수한 다형체 Ⅰ의 경우는 159-161.5℃, 불안정 다형체 Ⅱ 의 경우는 약 157.5 내지 약 160℃의 융점으로 기술되어 있다.
본 발명은, N-(1-메틸에틸아미노카르보닐)-4-(3-메틸-페닐아미노)-3-피리딘술폰아미드(이하 본 명세서에서는 일반명인 "토라세미드"로 표시됨)의 새로운 결정 변형태에 관한 것으로서, 보다 상세하게는, 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ, 상기 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 제조 방법, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ의 제조 및 약학적으로 허용가능한 토라세미드의 염을 제조하기 위한 원료로서의 용도 뿐만 아니라, 활성 요소로서 상기 토라세미드의 새로운 변형태 Ⅲ 를 포함하는 조제 형태에 관한 것이다.
도 1 은 물에서 토라세미드의 용해 테스트를 나타내는 그래프.
도 2 는 인공 장액에서 토라세미드의 용해 테스트를 나타내는 그래프.
놀랍게도, 0 과 35℃ 사이의 온도에서 15 분 내지 25 시간동안 씨결정을 첨가시키거나 첨가시키지 않고서, 무기산 또는 유기산으로써 토라세미드의 알칼리성 용액의 산성화를 조절함으로써, 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 을 제조할 수 있다는 사실이 발견되었다.
본 발명의 방법에 따른 토라세미드의 알칼리성 용액은, 토라세미드의 합성을 위한 원래의 반응 혼합물에서의 알칼리성 추출물이나, 토라세미드의 임의의 결정 변형태 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ 의 알칼리성 용액이나, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ 이 임의로 상호 혼합된 알칼리성 용액을 의미한다.
토라세미드 변형태의 알칼리성 용액을 제조하기 위한 본 발명의 방법에서, 탄산나트륨 및 탄산칼륨의 수용액 뿐만 아니라, 수산화리튬, 수산화나트륨, 및 수산화칼륨의 수용액을 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 알칼리성 토라세미드 용액을 산성화시키는 것은 염화수소산,황산,인산, 및 질산과 같은 무기산에서, 그리고 포름산, 아세트산, 옥살산, 주석산, 메탄술폰산, 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산에서 실행될 수 있다.
본 발명의 방법에서 씨결정으로서는, 동일구조(isostructure) 물질중 하나의 결정 분말, 특히 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 의 결정 분말을 사용할 수 있다.
본 발명의 방법을 이용함으로써, 토라세미드의 분해가 일어나지 않으며, 토라세미드의 합성을 위한 원래의 반응 혼합물의 알칼리성 추출물에 존재하거나, 토라세미드의 변형태 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ 에 존재할 수도 있는 불순물이, 본 발명의 방법에 의해 베이스로 변하여, 화학적으로 순수한 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 을 얻을 수 있다는 사실을 부가적으로 발견하였다.
게다가, 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 은, 통상의 보관 상태하에서 뿐만 아니라 습도가 증가하는 상태에서도 안정하다는 것을 발견하였으며, 이는 토라세미드의 불안정 변형태 Ⅲ 으로 또는 토라세미드의 안정 변형태 Ⅰ 로 변화되지 않음을 의미한다.
토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 은, 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 분말 샘플에 대해 PHILIPS PW3710 기구로 Cu X-선[λ(CuKα1)=1.54046Å 및 λ(CuKα2)=1.54439Å]하에서 X-선 회절을 통해 얻어지는 특성 X-선 분말 패턴을 갖는다. 이렇게 해서 얻어진, "d" 로 표시내고 옹스트롱 단위로 나타낸 격자면 사이의 특성 거리와, "I/I0" 로 표시되고 % 로 나타낸 대응적인 특성 상대강도가 다음 표 1 에 나타나 있다.
표 1
게다가, 4 개의 원 PHILIPS PW 1100/Stoe&Cie 회절측정기로 Mo X-선[λ(MoKα)=0.71073Å]하에서 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 단결정을 측정함으로써, 단일 셀에 대한 기본적인 결정학적 데이터를 얻었으며, 이는 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ 및 Ⅱ 에 대한 문헌적 데이터[Acta Cryst.B34(1978), 2659-2662 및Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310]와 비교할 때 상기 변형태가 완전히 새로운 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 임을 나타낸다.
토라세미드의 변형태 Ⅰ, Ⅱ, 및 새로운 결정 변형태 Ⅲ 에 대한 기본적인 결정학적 데이터(단결정에 대한 회절)가 표 2 에 나타나 있다.
표 2
파라미터 토라세미드의 결정 변형태
Ⅰ Ⅱ Ⅲ
결정 구성 단방향으로 경사 단방향으로 경사 단방향으로 경사
공간 격자군 P 21/c P 2/n P 21/c
a(Å) 13.308 20.446 11.430
b(Å) 8.223 11.615 19.090
c(Å) 31.970 16.877 16.695
β(°) 107.01 108.90 93.903
V(Å3) 3345.5 3791.9 3634.7
Z 4x2 4x2 4x2
본 발명의 방법에 따라 제조된 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 은 통상적인 방법에 의해 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ로 변형될 수 있다. 즉, 상기 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 은 공지된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ 의 제조를 위한 시작 재료로서 사용할 수 있다.
본 발명에 따라 제조된 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 은, 통상의 방법을 이용함으로써 약학적으로 허용가능한 토라세미드의 염으로 변형될 수 있다.
물 및 인공 장액에서 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 에 대한 용해 프로파일(USP 23)은, 동일한 유체에서 토라세미드의 공지된 결정 변형태 Ⅰ 및 Ⅱ 의 용해 프로파일과 비교하여, 현저한 차이를 나타낸다.
인공 장액의 모형에서 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 IDR(고유 용해도)는 1 mg cm-2min-1을 초과하며, 이는 잠재적으로 우수한 생체이용도를 나타낸다.
토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 은, 본 발명의 방법에 따라 프리즘과 같은 성질의 유동가능한 결정 분말의 형태로 제조되며, 정전하의 축적이 일어나지않고 "자유 흐름" 형태에 있게 되는 유동성을 나타낸다.
본 발명의 방법에 따라 제조된 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 은 적절한 토라세미드 형태로써, 이뇨제뿐만 아니라, 국소빈혈과 관련하여 대사 또는 이온 이상성으로 유발된 심장이나 심장 조직 손상을 방지하기 위한 약품으로서, 혈전용해, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군, 종양, 녹내장, 내압의 감소, 급성이나 만성 기관지염의 치료에 있어서, 외상, 국소빈혈, 뇌진탕, 전이성이나 간질성 발작으로 유발된 뇌부종의 치료에 있어서, 및 알레르기로 인한 비감염의 치료에 있어서의 약품으로서 사용할 수 있다.
본 발명은 또한, 활성 요소로서 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 을 포함하고, 예컨대 설탕, 전분, 전분 유도체, 셀룰로오스, 셀룰로오스 유도체, 몰드 이형제, 및 접착 방지제와 같은 약학적으로 허용할 수 있는 1 이상의 첨가제 및 가능하게는 유동성 조절용의 약품과 결합되는 정제와 같은 조제 형태에 관한 것이다. 조제 형태를 제조하기 위해 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 을 사용할 때, 물에서 일어나는 공정 단계들, 예컨대 과립화를 이용할 수도 있다.
본 발명의 방법에 있어서 시작 재료, 즉, 토라세미드 합성을 위한 원래의 반응 혼합물에서의 알칼리성 추출물은 DE 25 16 025 에 따라 제조될 수 있으며, 토라세미드의 변형태 Ⅰ 및 Ⅱ 는Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 에 따라 제조될 수 있다.
본 발명을 다음의 실시예를 통하여 설명하지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
기술적으로 순수한 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ:
독일특허 제 25 16 025 호에 따라 제조된 토라세미드 합성용 반응 혼합물 중 원래의 알칼리성 추출물(1000 ml)을, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 1.4 g 의 첨가하에 10% 의 아세트산 수용액으로 산성화시켰다. 현탁액을 상온에서 90분동안 교반시켰다. 결정을 추출하고, 1 리터의 탈염수(demineralized water)로 세척한 후, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조하였다. 이렇게 하여 융점 162-165℃를 갖는, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 125 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 새로운 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99% 보다 컸다.
실시예 2
실시예 1 에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ (1000 g)을 10 배에 해당하는 양의 5% 수산화칼륨 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 20℃ 의 온도에서, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 10 g 의 첨가하에 5% 의 염화수소산 수용액으로 산성화시켰다. 현탁액을 120 분 동안 20℃ 에서 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 리터의 탈염수로 세척한 후, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 165℃ 를 갖는, 토라세미드의 변형태 Ⅲ 961g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 3
Acta Cryst. B34(1978)의 페이지 1304-1310 에 기재된 방법에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ (1.00 g)을 10 배에 해당하는 양의 10% 탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 15℃ 의 온도에서, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 0.10 g 의 첨가하에 5% 의 황산 수용액으로 산성화시켰다. 현탁액을 120 분 동안 15℃ 에서 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 ml 의 탈염수로 세척한 후, 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 165-166℃ 를 갖는, 토라세미드의 변형태 Ⅲ 0.95 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 4
Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅱ(1.00 g)를 10 배에 해당하는 양의 10% 탄산칼륨 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 15℃ 의 온도에서, 토라세미드의 변형태 Ⅲ 0.10 g 의 첨가하에 5% 의 질산 수용액으로 산성화시켰다. 그후, 현탁액을 15℃ 에서 120 분동안 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 ml 의 탈염수로 세척한 후 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 164-166℃ 를 갖는, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 0.96 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 5
Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ 및 Ⅱ의 혼합물(1.00 g)을 10 배에 해당하는 양의 10% 수산화리튬 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 상온에서, 토라세미드의 변형태 Ⅲ 0.10 g 의 첨가하에 5% 의 인산 수용액으로 산성화시켰다. 그후, 현탁액을 15℃ 에서 240 분동안 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 ml 의 탈염수로 세척한 후 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 165-166℃ 를 갖는, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 0.97 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 6
Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 및 실시예 1 에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ 및 Ⅲ의 혼합물(1.00 g)을 10 배에 해당하는 양의 5% 수산화칼륨 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 30℃에서, 토라세미드의 변형태 Ⅲ 0.10 g 의 첨가하에 10% 의 주석산 수용액으로 산성화시켰다. 그후, 현탁액을 30℃ 에서 180 분동안 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 ml 의 탈염수로 세척한 후 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 164-166℃ 를 갖는, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 0.93 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 새로운 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 7
Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 및 실시예 1 에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅱ 및 Ⅲ 의 혼합물(1.00 g)을 10 배에 해당하는 양의 5% 수산화나트륨 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 35℃에서, 토라세미드의 변형태 Ⅲ 0.10 g 의 첨가하에 5% 의 프로피온산 수용액으로 산성화시켰다. 그후, 현탁액을 35℃ 에서 90 분동안 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 ml 의 탈염수로 세척한 후 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 165℃ 를 갖는, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 0.87 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 8
Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 및 실시예 1 에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ 의 혼합물(1.00 g)을 10 배에 해당하는 양의 10% 탄산나트륨 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 25℃에서, 토라세미드의 변형태 Ⅲ 0.10 g 의 첨가하에 5% 의 p-톨루엔술폰산 수용액으로 산성화시켰다. 그후, 현탁액을 25℃ 에서 60 분동안 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 ml 의 탈염수로 세척한 후 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 164-166℃ 를 갖는, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 0.93 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 9
Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 에 따라 제조된 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ(1.00 g)을 10 배에 해당하는 양의 10% 탄산칼륨 수용액에 용해시키고, 이렇게 해서 얻어진 용액을 15℃에서, 혼합물의 온도를 0℃ 로 단계적으로 하강시키면서 동시에 10% 의 아세트산 수용액으로 단계적으로 산성화시켰다. 그후, 이 온도에서 현탁액을 25 시간동안 교반시켰다. 결정을 추출하고, 4 ml 의 탈염수로 세척한 후 진공 건조기에서 50℃ 로 3 시간동안 건조시켰다. 이렇게 해서, 융점 164-166℃ 를 갖는, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 0.94 g 을 얻었다.
이렇게 해서 얻어진 샘플의 X-선 분말 패턴은 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 에 대응하였다. HPLC 방법에 따른 토라세미드의 함량은 99.5% 보다 컸으며, 다시 말해서 화학적으로 순수한 토라세미드에 대응하였다.
실시예 10
2.5 mg 정제의 제조:
토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ dmf 통상의 방법으로 락토오스 및 옥수수 전분과 혼합하고, 물로써 과립화하고, 건조한 후 체로 걸렀다(과립 1). 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고, 체로 거른 후, 과립 1 내로 혼합하였다. 그후, 이 혼합물을 통상적인 방법으로 정제화하였다. 100,000 개의 정제를 제조하기 위하여 다음이 요구된다:
토라세미드-결정 변형태 Ⅲ 0.25 kg
락토오스(Lactose Extra Fine Crystal HMS) 6.05 kg
옥수수 전분(Starch) 1.60 kg
콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200) 60.00 g
스테아르산 마그네슘 40.00 g
재증류된 물 1.20 kg
실시예 11
100 mg 정제의 제조:
토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 을 락토오스, 옥수수 전분, 및 일부의 스테아르산 마그네슘과 함께 통상적인 방법으로 혼합하였다. 이 혼합물을 압축한 후 체로 걸러서, 원하는 입자 크기 및 입자 크기의 분포를 얻었다(과립 1). 콜로이드성 이산화규소 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하고 체로 거른 후, 상기 과립 1내로 혼합하였다. 그후, 이 혼합물을 통상적인 방법으로 정제화하였다. 100,000 개의 정제를 제조하기 위하여 다음이 요구된다:
토라세미드-결정 변형태 Ⅲ 10.0 kg
락토오스(Lactose Extra Fine Crystal HMS) 2.0 kg
옥수수 전분(Starch) 7.7 kg
콜로이드성 이산화규소(Aerosil 200) 0.2 kg
스테아르산 마그네슘 0.1 kg
실시예 12
Acta Cryst.B34(1978), 1304-1310 및 실시예 1 에 따라 제조된 토라세미드의 미소결정변형태 Ⅰ, Ⅱ, 및 Ⅲ 을, 37℃ 의 물 및 인공장액에서 용해 테스트(USP 23) 하였으며, 그 결과를 표 3 및 표 4 에 기록하였다.
표 3: 물에서 토라세미드의 용해 테스트(USP 23)(37℃, 50 rpm, 1000 ml)
분 용해된 토라세미드 %
변형태 Ⅰ 변형태 Ⅱ 변형태 Ⅲ
0 0 0 0
10 6.7 15.1 15.6
20 13.0 27.8 28.1
30 18.5 39.2 37.7
40 23.5 48.8 43.6
50 28.5 56.3 48.5
60 32.8 65.1 51.1
표 4: 인공 장액에서의 토라세미드의 용해 테스트(USP 23)(37℃, 50 rpm, pH 7.5, 1000 ml)
분 용해된 토라세미드 %
변형태 Ⅰ 변형태 Ⅱ 변형태 Ⅲ
0 0 0 0
10 29.4 73.3 41.0
20 40.5 92.6 59.8
30 48.4 95.5 70.2
40 54.2 96.8 77.6
50 59.2 96.3 82.5
60 65.0 98.2 88.7
표 3 에 기록된 결과가 도 1 에 그래프로 표시되어 있다. 표 4 에 기록된 결과는 도 2 에 그래프로 표시되어 있다.

Claims (16)

  1. 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 로서,
    상기 변형태 Ⅲ 의 샘플에 대한 특성 X-선 분말 패턴이 격자면 사이에 다음의 거리,
    로 표시되는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 변형태 Ⅲ 의 샘플 단결정에 대한 X-선 회절에 따라 다음의 기본적인 결정학적 데이터,
    파라미터 토라세미드의 새로운 결정 변형태 결정 구성 단방향으로 경사 공간 격자군 P 21/c a(Å) 11.430 b(Å) 19.090 c(Å) 16.695 β(°) 93.903 V(Å3) 3634.7 Z 4x2
    로 표시되는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 변형태 Ⅲ 이 화학적으로 순수한 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형태 Ⅲ 이 물을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 변형태 Ⅲ 이 용매를 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 씨결정을 첨가하거나 또는 첨가하지 않고서, 0℃ 와 35℃ 사이의 온도에서 15 분 내지 25 시간동안 알칼리성 토라세미드 용액의 산성화를 무기산 또는 유기산으로써 조절하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 제조 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 토라세미드 용액으로서, 토라세미드의 합성을 위한 원래의 반응 혼합물의 알칼리성 추출물을 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 제조 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 토라세미드 용액으로서, 토라세미드의 임의의 결정 변형태 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ 의 알칼리성 용액이나, 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ, Ⅱ, 또는 Ⅲ 의 임의의 상호 혼합물의 알칼리성 용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 제조 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 알칼리성 토라세미드 용액을 제조하기 위해, 수산화리튬 수용액, 수산화나트륨 수용액, 및 수산화칼륨 수용액과, 탄산나트륨 수용액, 및 탄산칼륨 수용액을 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 산성화시키기 위해, 염화수소산, 황산, 인산, 또는 질산과 같은 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 주석산, 메탄술폰산, 또는 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산을 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 씨결정으로서, 동일결정구조 물질 중 어느 하나의 결정 분말, 가장 바람직하게는 토라세미드의 결정 변형태 Ⅲ 의 결정 분말을 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 의 제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 을 토라세미드의 결정 변형태 Ⅰ의 제조를 위한 원료로서 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  13. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 을 약학적으로 허용가능한 토라세미드의 염을 제조하기 위한 원료로서 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  14. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 적절한 토라세미드 형태로써 상기 변형태 Ⅲ 을, 이뇨제뿐만 아니라, 국소빈혈과 관련하여 대사 또는 이온 이상성으로 유발된 심장이나 심장 조직 손상을 방지하기 위한 약품으로서, 혈전용해, 협심증, 천식, 고혈압, 신부종, 폐부종, 1 차 및 2 차 알도스테론증, 바터 증후군, 종양, 녹내장, 내압의 감소, 급성이나 만성 기관지염의 치료에 있어서, 외상, 국소빈혈, 뇌진탕, 전이성이나 간질성 발작으로 유발된 뇌부종의 치료에 있어서, 및 알레르기로 인한 비감염의 치료에 있어서 약품으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ.
  15. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 토라세미드의 새로운 결정 변형태 Ⅲ 을 활성 요소로서 포함하고, 상기 변형태 Ⅲ 을 포함시키기 위해 약학적으로 허용가능한 1 이상의 캐리어, 첨가제, 또는 희석제와 결합되는 것을 특징으로 하는 조제 형태.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 조제 형태가 정제 형태인 것을 특징으로 하는 조제 형태.
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