SK4232001A3 - New crystal modification iii of torasemide - Google Patents

New crystal modification iii of torasemide Download PDF

Info

Publication number
SK4232001A3
SK4232001A3 SK423-2001A SK4232001A SK4232001A3 SK 4232001 A3 SK4232001 A3 SK 4232001A3 SK 4232001 A SK4232001 A SK 4232001A SK 4232001 A3 SK4232001 A3 SK 4232001A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
torasemide
crystal modification
crystal
iii
modification iii
Prior art date
Application number
SK423-2001A
Other languages
English (en)
Inventor
Darko Filic
Miljenko Dumic
Alexandar Danilovski
Bozena Klepic
Ines Fistric
Marina Oresic
Mikulcic Jasna Horvat
Original Assignee
Pliva Pharm & Chem Works
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=10946825&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK4232001(A3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pliva Pharm & Chem Works filed Critical Pliva Pharm & Chem Works
Publication of SK4232001A3 publication Critical patent/SK4232001A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/44—Radicals substituted by doubly-bound oxygen, sulfur, or nitrogen atoms, or by two such atoms singly-bound to the same carbon atom
    • C07D213/53—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • C07D213/71—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Tento vynález sa týka novej kryštálovej modifikácie N-(1-metyletyl-aminokarbonyl)-4-(3-metyl-fenylamino)-3-pyridínsulfónamidu, (v ďalšom texte prihlášky všeobecne označovaného druhovým názvom torasemid), najmä novej kryštálovej modifikácie III torasemidu, spôsobu jej prípravy, jej použitia ako suroviny na prípravu kryštálovej modifikácie I torasemidu a farmaceutický prijateľných solí torasemidu a taktiež farmaceutických prípravkov, ktoré obsahujú novú modifikáciu III torasemidu ako účinnú látku.
Doterajší stav techniky
Torasemid je zlúčenina so zaujímavými farmakologickými vlastnosťami, ktoré sú opísané v patente DE 25 16 025 (príklad 71) . Ako diuretikum Henleovej slučky je užitočný ako činidlo na zabránenie poškodenia srdca alebo srdcového tkaniva, ktoré je spôsobené s ischémiou spojenými metabolickými alebo iónovými abnormalitami, pri liečbe trombózy, srdcovej angíny, astmy, vysokého krvného tlaku, nefroedému, pľúcneho edému, primárneho a sekundárneho aldosteronizmu, Bartterovho syndrómu, nádorov, glaukómu, na zníženie vnútročného tlaku, pri liečbe akútnej alebo chronickej bronchitídy, mozgového edému spôsobeného traumou, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečbe nosných infekcií spôsobených alergénmi.
Schopnosť látky existovať vo viac ako jednej kryštálovej forme sa definuje ako polymorfizmus a tieto odlišné kryštálové formy sa nazývajú polymorfná modifikácia alebo polymorfy. Polymorfizmus je vo všeobecnosti ovplyvnený schopnosťou molekúl látky meniť
• ·· • · ···· ·· ·
• · · • · · • · ··
• ·· • • ··· • · ·
• · · · ·· ··· ·· ··
svoje usporiadanie alebo tvoriť odlišné medzimolekulové (intermolekulárne) alebo vnútromolekulové (intramolekulárne) interakcie, najmä vodíkové väzby, čo sa odráža v odlišnom usporiadaní atómov v kryštálových mriežkach odlišných polymorfných modifikácií. Polymorfizmus sa vyskytuje u viacerých organických zlúčenín. Medzi liekmi sa polymorfizmus vyskytuje u 70 % barbiturátov, 60 % sulfónamidov a 60 % steroidov a 50 % liekov uvedených tried nie je prítomných na trhu v svojich naj stálejších formách (T. Laird, Chemical Development and Scale-up In Fine Chemical Industry, Principles and Practices, Course Manual, Scientific Update - Chemický vývoj a zväčšovanie v odvetví čistých chemikálií, príručka, najnovšie vedecké informácie, Wyvern Cottage, 1996).
Odlišné polymorfné modifikácie látky majú odlišné energie kryštálovej mriežky a preto v tuhom stave vykazujú odlišné fyzikálne vlastnosti, napríklad formu, hustotu, teplotu tavenia, farbu, stálosť, rýchlosť rozpúšťania, možnosť rozomieľania, granulovania, zhutňovania atd’., ktoré v liekoch môžu ovplyvniť možnosť prípravy farmaceutických foriem, ich stálosť, rozpúšťanie, biologickú použitelnost’ a následkom toho ich pôsobenie.
Polymorfizmus liekov je predmetom štúdia medziodborových týmov odborníkov [J. Haleblian, W. Mc Crone, J. Pharm. Sci. 58 (1969) 911; L. Borka, Pharm. Acta Helv. 66 (1991) 16; M. Kuhnert-Brandstätter, Pharmazie 51 (1996) 443; H. G. Brittain, J. Pharm. Sci 86 (1997) 405; W. H. Streng, DDT 2 (1997) 415; K. Yoshii, Chem. Pharm. Bull. 54 (1997) 338; atď.], pretože dobré znalosti polymorfizmu predstavujú východiskovú podmienku na kritické sledovanie celého procesu vývoja liekov. Preto pri rozhodovaní o výrobe farmaceutického prípravku v tuhom stave a s ohľadom na veľkosť dávky, stálosť, rozpustnost a predvídané pôsobenie je nutné stanoviť existenciu všetkých foriem · ···· • · · • · ··· tuhého stavu (na trhu možno nájsť niektoré počítačové programy, napr. Polymorh ako modul programu Cerius 2, MSI Inc., USA) a stanoviť stálosť, rozpustnosť a termodynamické vlastnosti každej z nich. Len na základe týchto stanovení možno vybrať vhodnú polymorfnú modifikáciu na vývoj farmaceutických prípravkov.
Z veľkého množstva namáhavých pokusov bude uvedených len niekolko. Tak Gordon a kol. (US 4,476,248) chránili novú kryštálovú formu ibuprofénu a spôsob jej prípravy; Bunnel a kol. (EP 733 635) chránili novú kryštálovú formu, spôsob jej prípravy a farmaceutické zloženie lieku olanzapín, obsahujúceho túto novú kryštálovú formu; R. B. Gandhi a kol. (EP 749 969) chránili nový spôsob prípravy polymorfnej formy I stavudínu zo zmesi jednej alebo viacerých foriem I, II a III; A. Caron a kol. (EP 708 103) chránili novú kryštálovú formu irbesartanu, spôsob jeho prípravy a farmaceutické zloženia, ktoré obsahujú túto kryštalickú formu.
Je známe [Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662 a Acta
Cryst. B34 (1978), 1304-1310], že torasemid môže existovať v dvoch kryštálových modifikáciách, ktoré sa líšia parametrami jednotlivej bunky, čo sa potvrdilo ohybom rôntgenového lúča na ich monokryštáloch. Obidve modifikácie sa tvoria súčasne pomalým odparovaním rozpúšťadla z roztoku torasemidu v zmesi petroléteru s etanolom. Modifikácia I s teplotou tavenia 169 °C kryštalizuje jednoklonne v priestorovom zoskupení P 2i/c (hranoly), zatial čo II s teplotou tavenia 162 °C kryštalizuje zoskupení P 2/n (doštičky).
modifikácia j ednoklonne Okrem toho v priestorovom je pre modifikáciu I v publikácii Iyakuhin Kenkyur 25 (1994), 734-750 uvedená teplota tavenia 169,22 ·· ·· ···· ·· • · ··· ··· ·· · · ··· · ·
Podľa príkladu 71 v dokumente DE 25 16 025 sa torasemid získal v kryštálovej forme s teplotou tavenia 163-164 ’C.
V dokumentoch US 4,743,693 a novom vydaní US 34,580 alebo v US 4,822,807 a novom vydaní US 34,672 je uvedený spôsob prípravy stálej modifikácie I torasemidu z nestálej modifikácie II pridaním katalytického množstva (1 %) stálej modifikácie I torasemidu do suspenzie nestálej modifikácie vo vode a miešaním zmesi pri teplotách od izbovej teploty do 90 °C počas 3 hodín až 14 dní. V dokumente US 4,743,693 a novom vydaní US 34,580 sa uvádza, že stála modifikácia I torasemidu (jednoklonná sústava, priestorové zoskupenie P 2!/c) má teplotu tavenia 162 °C a nestála modifikácia II torasemidu (jednoklonná sústava, priestorové zoskupenie P 2/n) má teplotu tavenia 169 °C, čo sú opačné údaje, ako v Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662 a Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 a v Iyakuhin Kenkyu, 25 (1994), 734-750.
V anotácii dokumentu US 4,822,807 autori prisudzujú stálej polymorfnej modifikácii I torasemidu teplotu tavenia 162 °C a nestálej polymorfnej modifikácii II torasemidu teplotu tavenia 169 °C, pričom v nárokoch uvedeného patentu sú uvedené odlišné teploty tavenia pre obidve polymorfné modifikácie, menovite pre polymorfnú modifikáciu I torasemidu teplota tavenia 169 °C a pre polymorfnú modifikáciu II torasemidu teplota tavenia 162 °C.
V anotácii nového vydania dokumentu US 34,672 autori prisudzujú čistej modifikácii I torasemidu teplotu tavenia 162 °C a polymorfnej modifikácii II torasemidu teplotu tavenia 169 °C, pričom v nárokoch je uvedená teplota tavenia 159 - 161,5 °C pre čistú polymorfnú modifikáciu I a teplota tavenia 157,5 - 160 °C pre nestálu polymorfnú modifikáciu II.
·· 99 9999 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 999 9 9
999 99 99 999 ·· ·
Podstata vynálezu
Teraz sa prekvapujúco zistilo, že riadeným okyslovaním zásaditých roztokov torasemidu anorganickými alebo organickými kyselinymi s prídavkom alebo bez prídavku zárodočného kryštálu pri teplote medzi 0 °C a 35 °C počas 15 minút až 25 hodín, možno pripraviť novú kryštálovú modifikáciu III torasemidu.
Zásaditými roztokmi torasemidu podľa predloženého vynálezu sa tu rozumie zásaditý výluh pôvodnej reakčnej zmesi na syntézu torasemidu, zásaditých roztokov akejkolvek kryštálovej modifikácie I, II alebo III torasemidu alebo zásaditých roztokov akýchkolvek vzájomných zmesí kryštálových modifikácií I, II alebo III torasemidu.
V spôsobe podľa predloženého vynálezu na prípravu zásaditých roztokov torasemidových modifikácií možno použiť vodné roztoky hydroxidu litného, sodného a draselného a taktiež vodné roztoky uhličitanu sodného a draselného.
Okyslovanie zásaditých torasemidových roztokov podľa tohto vynálezu možno uskutočňovať anorganickými kyselinami, napríklad kyselinou soľnou, sírovou, fosforečnou a dusičnou a organickými kyselinami, napríklad mravčou, octovou, propiónovou, šťaveľovou, vínnou, metánsulfónovou a ptoluénsulfónovou kyselinou.
Äko zárodočný kryštál v spôsobe podlá predloženého vynálezu možno použiť kryštalický prach jednej z izoštruktúrnych látok, najmä kryštalický prach kryštálovej modifikácie III torasemidu.
Dodatočne sa zistilo, že použitím spôsobu podľa predloženého vynálezu nedochádza k rozkladu torasemidu a nečistoty, ktoré môžu byť prítomné v zásaditom výluhu pôvodnej reakčnej zmesi pre syntézu torasemidu alebo v torasemidových modifikáciách I, II alebo III, prechádzajú podľa predloženého spôsobu do bázy, t.j. získa sa chemicky čistá kryštálová modifikácia III torasemidu.
• B B BB B B B B B B BBBB B BB B B ·
• BB B B BBB B B
BBB B B B B B B B
BB· «· B B • BB B B B
Okrem toho sa zistilo, že nová kryštálová modifikácia III torasemidu je stála v normálnych skladovacích podmienkach a taktiež pri vystavení zvýšenej vlhkosti, čo znamená, že sa ani nepremieňa na nestálu modifikáciu II torasemidu, ani na stabilnú modifikáciu I torasemidu.
Kryštálová modifikácia III torasemidu má charakteristický róntgenový prachový obrazec, ktorý sa získa ohybom rôntgenového lúča na vzorke prachu novej kryštálovej modifikácie III torasemidu v prístroji PHILIPS PW 3710 s rôntgenkou s medenou anódou [A(CuKai) = 1,54046 A (0,154046 nm) a X(CuKa2) = 1, 54439 Á (0,154439 nm)]. Takto získané charakteristické vzdialenosti medzi mriežkovými rovinami, označené d a vyjadrené v jednotkách angstróm (v nanometroch) a ich odpovedajúce charakteristické pomerné intenzity I/Io vyjadrené v %, sú uvedené v tabulke 1.
• ·· • · · • ·· • · · ·· ···· • • flfl • ·· ·
• fl • · • • • • • • · • • • ··
• ·· ·· • flfl ·· • ·
Tabulka 1
Modifikácia III
d (nm) I/Io (%) d (nm) I/Io (%) d (nm) I/Io (%) d (nm) I/Io (¾)
1,53898 2,8 0,47865 46, 9 0,31786 10,7 0,21852 6,2
1,25973 5,4 0,46986 45,7 0,31278 5, 6 0,21468 3, 0
1,14565 5,8 0,45985 17,9 0,30699 7,1 0,20957 4,7
0,97973 69, 8 0,44602 24,7 0,30078 17,5 0,20617 4,1
0,95493 76, 6 0,43405 90,9 0,29549 5,1 0,20273 3, 3
0,86802 28,5 0,42552 20,7 0,29056 4,3 0,19896 3,1
0,82371 100,0 0,41829 19,9 0,28541 1,8 0,19688 4,1
0,76351 10,2 0,40768 19, 9 0,27686 13, 9 0,19274 2,6
0,73356 13, 0 0,39377 47,1 0,26988 5,7 0,18853 2,7
0,69759 1,2 0,38659 29,3 0,26610 6,3 0,17931 2,1
0,65351 10,0 0,38429 35,3 0,26293 7,3 0,17449 1,0
0,63240 7,9 0,37801 42,8 0,25549 3,7 0,17169 1,8
0,61985 4,5 0,37248 11, 9 0,25236 2,0 0,16512 1,0
0,59521 0, 6 0,36239 31,7 0,24485 5,3 0,16122 0, 8
0,56237 24,4 0,35556 20,5 0,24161 6,7 0,15601 0,8
0,55623 29,7 0,34825 7,8 0,23671 2,0 0,15320 0, 3
0,54040 19,6 0,34130 8,1 0,23133 3,6 0,15057 0,5
0,51119 10,3 0,33055 15,5 0,22788 7,6 0,14521 0,3
0,48738 22,7 0,32298 8,2 0,22312 3,4 0,13773 0, 6
·· ···· • · · • · ··· • ·· ·· · · • ·· ·· • · · • · ·· · ·· ·· ··· ·· ·
Okrem toho boli pri meraní monokryštálu novej kryštálovej modifikácie III torasemidu na štvorkruhovom difraktometri PHILIPS PW HOO/Stoe&Cie s rôntgenkou s molybdénovou anódou [λ(ΜοΚα) = 0,71073 Á (0,071073 nm)] získané základné kryštalografické údaje pre jednu bunku, ktoré v porovnaní s údajmi v literatúre pre kryštálové modifikácie I a II torasemidu [Acta Cryst. B34 (1978), 2659-2662 a Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310] ukazujú, že toto je absolútne nová kryštálová modifikácia III torasemidu.
Základné kryštalografické údaje (ohyb na monokryštáli) pre modifikácie I, II a pre novú kryštálovú modifikáciu III torasemidu sú uvedené v tabulke 2.
Tabulka 2
Parameter Kryštálová modifikácia torasemidu
I II III
kryštálová sústava jednoklonná jednoklonná jednoklonná
priestorové zoskup. P 2x/c P 2/n P 2i/c
a (nm) 1,3308 2,0446 1,1430
b (nm) 0,8223 1,1615 1,9090
c (nm) 3,1970 1,6877 1,6695
β (nm) 10,701 10,890 9,3903
V (nmJ) 3,3455 3,7919 3,6347
Z 4x2 4x2 4x2
Kryštálovú modifikáciu III torasemidu, pripravenú podľa spôsobu predloženého vynálezu, možno premeniť bežnými spôsobmi na kryštálovú modifikáciu I torasemidu, t.j. možno
• ·· • · ···· ··
• · · • • · • • •
• ·· • • ··· • •
·· ·· ·· ·· · ·· •
ju použiť ako východiskový materiál na prípravu známej kryštálovej modifikácie I torasemidu.
Kryštálovú modifikáciu III torasemidu, pripravenú podía spôsobu predloženého vynálezu, možno premeniť bežnými spôsobmi na farmaceutický prijatelné soli torasemidu.
Rozpúšťači profil (USP 23) kryštálovej modifikácie III torasemidu vo vode a v umelej črevnej šťave vykazuje v porovnaní s rozpúšťacím profilom známych kryštálových modifikácií I a II torasemidu v rovnakých tekutinách významný rozdiel.
IDR (Intrinsic Dissolution Rate - vlastná rozpúšťacia rýchlosť) kryštálovej modifikácie III torasemidu v modeli umelej žalúdočnej šťavy prekračuje 1 mg cm2min_1, čo naznačuje možnú dobrú biologickú použitelnosť.
Kryštálová modifikácia III torasemidu sa spôsobom podlá predloženého vynálezu pripraví vo forme tekutého kryštalického prachu hranolovitého tvaru (prizmatického habitu), ktorý prejavuje tekutosť, t.j. vyskytuje sa vo voľnej tekutej forme, pri ktorej nedochádza k nahromadeniu statického náboja.
Kryštálovú modifikáciu III torasemidu, pripravenú spôsobom podía predloženého vynálezu, možno použiť ako vhodné torasemidové diuretikum a taktiež ako činidlo na zabránenie poškodeniu srdca alebo srdcového tkaniva, ktoré je spôsobené s ischémiou spojenými metabolickými alebo iónovými abnormalitami, pri liečbe trombózy, srdcovej angíny, astmy, vysokého krvného tlaku, nefroedému, plúcneho edému, primárneho a sekundárneho aldosteronizmu, Bartterovho syndrómu, nádorov, glaukómu, na zníženie vnútročného tlaku, pri liečbe akútnej alebo chronickej bronchitídy, mozgového edému spôsobeného traumou, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečbe nosných infekcií spôsobených alergénmi.
• ·· • · ···· ·«
• · · • • • • • «
• ·· • • ··· • •
• · ·· • · ··· ·· •
Predložený vynález sa týka aj farmaceutických prípravkov, napríklad tabliet, ktoré obsahujú kryštálovú modifikáciu III torasemidu ako účinnú zložku, kombinovanú s jednou alebo farmaceutický prijateľnými prísadami, napríklad cukrom, škrobom, škrobovými derivátmi, celulózou, celulózovými derivátmi, separačnými tvárniacimi činidlami a antiadhezívnymi činidlami a prípadne činidlami na riadenie tekutosti. Pri použití novej kryštálovej modifikácie III torasemidu na prípravu farmaceutických prípravkov možno taktiež použiť procesné kroky, ktoré sa uskutočňujú vo vode, napr. granuláciu.
Východiskové materiály pre spôsob podía predloženého vynálezu, t.j. zásaditý výluh pôvodnej reakčnej zmesi na syntézu torasemidu možno pripraviť podľa dokumentu DE 25 16 025, pričom modifikácie I a II torasemidu možno pripraviť podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310.
Predložený vynález je objasnený, nie však obmedzený, nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Technicky čistá modifikácia III torasemidu
Pôvodný zásaditý výluh reakčnej zmesi na syntézu torasemidu (1 000 ml) , pripravený podľa DE 25 16 025, bol okyslený 10% roztokom kyseliny octovej s prídavkom 1,4 g kryštálovej modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 90 minút miešala pri izbovej teplote. Kryštály sa odsali, premyli 1 litrom demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 ’C. Získalo sa 125 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia
162 - 165 ’C.
Rontgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal novej kryštálovej modifikácii III torasemidu.
• ·· ·· ···· ··
• · · • · • • · ··
• ·· • · ··· • ·
• · ·· ·· ··· ·· ··
Obsah torasemidu zistený vysokovýkonnostnou kvapalinovou chromatografiou (metóda HPLC) bol > 99 %.
Príklad 2
Kryštálová modifikácia III torasemidu (1 000 g), pripravená ako v príklade 1, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 5% vodného roztoku hydroxidu draselného a pri teplote 20 °C bol získaný roztok okyslený 5% vodným roztokom kyseliny solnej pri pridaní 10 g kryštálovej modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 120 minút miešala pri teplote 20 °C. Kryštály sa odsali, premyli 4 litrami demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 °C. Získalo sa 961 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 165 °C.
Rôntgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah torasemidu zistený metódou HPLC bol > 99,5 %, t.j.
odpovedal chemicky čistému torasemidu.
Príklad 3
Kryštálová modifikácia I torasemidu (1,00 g), pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a pri teplote 15 °C bol získaný roztok okyslený 5% vodným roztokom kyseliny sírovej pri pridaní 0,10 g modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 120 minút miešala pri teplote 15 °C. Kryštály sa odsali, premyli 4 ml demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 °C. Získalo sa 0,95 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 165 - 166 °C.
Rontgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah
• ·· • · · • ·· ·· • · • · ···· • ··· ·· • · • · •
• · · • · • ·
·· ·· ·· ··· ·· •
torasemidu zistený metódou HPLC bol > 99,5 %, t.j.
odpovedal chemicky čistému torasemidu.
Príklad 4
Kryštálová modifikácia II torasemidu (1,00 g), pripravená podía Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a potom pri teplote 15 °C bol získaný roztok okyslený 5% vodným roztokom kyseliny dusičnej pri pridaní 0,10 g modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 120 minút miešala pri teplote 15 °C. Kryštály sa odsali, premyli 4 ml demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 °C. Získalo sa 0,96 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 164 - 166 °C.
Róntgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah torasemidu zistený metódou HPLC bol > 99,5 %, t.j.
odpovedal chemicky čistému torasemidu.
Príklad 5
Zmes kryštálových modifikácií I a II torasemidu (1,00 g), pripravených podlá Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 10% vodného roztoku hydroxidu litného a potom pri izbovej teplote bol získaný roztok okyslený 5% vodným roztokom kyseliny fosforečnej pri pridaní 0,10 g modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 240 minút miešala pri teplote 15 °C. Kryštály sa odsali, premyli 4 ml demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 °C. Získalo sa 0,97 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 165 - 166 °C.
Róntgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah
• ·· ft · · • ·· • ···· • ·· • · •
• ·· • • ··· • ·
• ft ·· ·· ··· ·· •
torasemidu zistený metódou HPLC bol > odpovedal chemicky čistému torasemidu.
99,5 %,
Príklad 6
Zmes kryštálových modifikácií I a III torasemidu (1,00 g), pripravených podía Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 5% vodného roztoku hydroxidu draselného a potom pri teplote 30 °C bol získaný roztok okyslený 10% vodným roztokom kyseliny vínnej pri pridaní 0,10 g modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 180 minút miešala pri teplote 30 °C. Kryštály sa odsali, premyli 4 ml demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 °C. Získalo sa 0,93 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 165 - 166 °C.
Rôntgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah torasemidu zistený metódou HPLC bol > 99,5 %, t.j. odpovedal chemicky čistému torasemidu.
Príklad 7
Zmes kryštálových modifikácií II a III torasemidu (1,00 g), pripravených podlá Acta Cryst. B34 (1978), 13041310, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 5% vodného roztoku hydroxidu sodného a potom pri teplote 35 °C bol získaný roztok okyslený 5% vodným roztokom kyseliny propiónovej pri pridaní 0,10 g modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 90 minút miešala pri teplote 35 °C. Kryštály sa odsali, premyli 4 ml demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 °C. Získalo sa 0,87 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 165 °C.
Rôntgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah • ·· ·· ···· ·· ···· ··· ··· • ·· · · ··· · · • · ··· · ··· · • · · ·· · ·· ··· ·· ·· ··· ·· · torasemidu zistený metódou HPLC bol > 99,5 %, t.j.
odpovedal chemicky čistému torasemidu.
Príklad 8
Zmes kryštálových modifikácií I, II a III torasemidu (1,00 g), pripravených podlá Acta Cryst. B34 (1978), 13041310 a podlá príkladu 1, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 10% vodného roztoku uhličitanu sodného a potom pri teplote 25 °C bol získaný roztok okyslený 5% vodným roztokom p-toluénsulfónovej kyseliny pri pridaní 0,10 g modifikácie III torasemidu. Suspenzia sa 60 minút miešala pri teplote 25 °C. Kryštály sa odsali, premyli 4 ml demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 °C. Získalo sa 0,93 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 164 - 166 °C.
Rôntgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah torasemidu zistený metódou HPLC bol > 99,5 %, t.j.
odpovedal chemicky čistému torasemidu.
Príklad 9
Kryštálová modifikácia I torasemidu (1,00 g), pripravená podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310, bola rozpustená v 10-násobnom množstve 10% vodného roztoku uhličitanu draselného a potom pri teplote 15 °C bol získaný roztok postupne okyslovaný 10% vodným roztokom kyseliny octovej pri súčasnom postupnom znižovaní teploty zmesi na 0 °C. Pri tejto teplote sa suspenzia miešala 25 hodín. Kryštály sa odsali, premyli 4 ml demineralizovanej vody a 3 hodiny sa sušili vo vákuovej sušičke pri 50 ’C. Získalo sa 0,94 g kryštálovej modifikácie III torasemidu s teplotou tavenia 164 - 166 ’C.
• ·· • · · ·· • • ···· • ·· • · ·
• ·· • • ··· • •
• · · • • • • •
·· ·· ·· ··· ·· •
Rôntgenový prachový obrazec takto získanej vzorky odpovedal kryštálovej modifikácii III torasemidu. Obsah torasemidu zistený metódou HPLC bol > 99,5 %, t.j. odpovedal chemicky čistému torasemidu.
Príklad 10
Výroba 2,5 mg tabliet
Torasemid kryštálovej modifikácie III bol bežným spôsobom zmiešaný s laktózou a kukuričným škrobom, granulovaný vodou, vysušený a preosiaty (granulát 1). Koloidný oxid kremičitý a stearát horečnatý boli zmiešané, preosiate a primiešané do granulátu 1. Táto zmes bola potom obvyklým spôsobom tabletovaná. Na výrobu 100 000 tabliet sa spotrebovalo:
torasemid - kryštálová modifikácia III 0,25 kg
laktóza (Lactose Extra Fine Crystal HMS®) 6, 05 kg
kukuričný škrob (Starch®) 1,60 kg
koloidný oxid kremičitý (Aerosil 200®) 60, 00 g
stearát horečnatý 40, 00 g
redestilovaná voda 1,20 kg
Príklad 11
Výroba 100 mg tabliet
Torasemid kryštálovej modifikácie III bol bežným spôsobom zmiešaný s laktózou a časťou stearátu horečnatého. Zmes sa stlačila a preosiala, aby sa získala požadovaná veľkosť zŕn distribúcia veľkosti zŕn (granulát 1). Koloidný oxid kremičitý a stearát horečnatý sa zmiešali, preosiali a primiešali do granulátu 1. Táto zmes potom bola obvyklým spôsobom tabletovaná. Na výrobu 100 000 tabliet sa spotrebovalo:
• ·· ·· ···· ·· ·· · · ··· ··· • ·· · · ··· · · ·· ··· · ··· · ··· ·· ·· ··· ·· ·
torasemid - kryštálová modifikácia III 10, 00 kg
laktóza (Lactose Extra Fine Crystal HMS®) 2,00 kg
kukuričný škrob (Starch®) 7,70 kg
koloidný oxid kremičitý (Aerosil 200®) 0,20 kg
stearát horečnatý 0,10 kg
Príklad 12
Mikrokryštalické modifikácie I, II a III torasemidu, pripravené podľa Acta Cryst. B34 (1978), 1304-1310 a príkladu 1, boli podrobené skúške rozpustnosti vo vode a v umelej črevnej šťave pri 37 °C (USP 23) . Výsledky sú uvedené v tabuľkách 3 a 4.
Tabuľka 3
Skúška rozpustnosti torasemidu vo vode (USP 23) (37 °C, 50 ot/min, 1000 ml)
Minúty % rozpusteného torasemidu
mod. I mod. II mod. III
0 0 0 0
10 6,7 15,1 15, 6
20 13,0 27,8 28,1
30 18,5 39,2 37,7
40 23,5 48,8 43, 6
50 28,5 56, 3 48,5
60 32,8 65,1 51,1
ΒΒ • · ·· • · ··· ·· ···· • · · • · ··· • · · · • · · ·· ··· ··
Tabulka 4
Skúška rozpustnosti torasemidu v umelej črevnej šťave (USP 23) (37 °C, 50 ot/min, pH 7,5, 1000 ml)
Minúty % rozpusteného torasemidu
mod. I mod. II mod. III
0 0 0 0
10 29,4 73,3 41,0
20 40, 5 92,6 59,8
30 48,4 95,5 70,2
40 54,2 96,8 77, 6
50 59,2 96,3 82,5
60 65,0 98,2 88,7
Výsledky uvedené v tabulke 3 sú graficky znázornené na obr. 1. Výsledky uvedené v tabulke 4 sú graficky znázornené na obr. 2.
9 9
9
9 9
9
9 • ·· ·· · · • ·· • · · · • · · ··· ·· ·· ···· • · · • · ···
9 9
9 9
999

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Kryštálová modifikácia III torasemidu, vyznačujúca sa tým, že charakteristický prachový obrazec jej vzorky je opísaný nasledujúcimi vzdialenosťami medzi rovinami mriežky:
    d (nm) d (nm) d (nm) d (nm) 1,53898 0,47865 0,31786 0,21852 1,25973 0,46986 0,31278 0,21468 1,14565 0,45985 0,30699 0,20957 0,97973 0,44602 0,30078 0,20617 0,95493 0,43405 0,29549 0,20273 0,86802 0,42552 0,29056 0,19896 0,82371 0,41829 0,28541 0,19688 0,76351 0,40768 0,27686 0,19274 0,73356 0,39377 0,26988 0,18853 0,69759 0,38659 0,26610 0,17931 0,65351 0,38429 0,26293 0,17449 0,63240 0,37801 0,25549 0,17169 0,61985 0,37248 0,25236 0,16512 0,59521 0,36239 0,24485 0,16122 0,56237 0,35556 0,24161 0,15601 0,55623 0,34825 0,23671 0,15320 0,54040 0,34130 0,23133 0,15057 0,51119 0,33055 0,22788 0,14521 0,48738 0,32298 0,22312 0,13773
  2. 2. Kryštálová modifikácia III torasemidu podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že v zhode s ohybom rôntgenových lúčov na monokryštáli jej vzorky je opísaná nasledujúcimi základnými kryštalografickými údajmi:
    • ·· ·· ···· ·· ·· · ··· ··· • ·· · · ··· · · ··· ·· ·· ··· ·· ·
    Parameter Kryštálová modifikácia torasemidu kryštálová sústava jednoklonná priestorové zoskup. P 2i/c a (nm) 1,1430 b (nm) 1,9090 c (nm) 1,6695 β (nm) 9,3903 V (nmJ) 3,6347 Z 4x2
  3. 3. Kryštálová modifikácia III torasemidu podlá nárokov 1 až 2, vyznačujúca sa tým, že je chemicky čistá.
  4. 4. Kryštálová modifikácia III torasemidu podlá nárokov 1 až 3, vyznačujúca sa tým, že neobsahuje vodu.
  5. 5. Kryštálová modifikácia III torasemidu podlá nárokov 1 až 4, vyznačujúca sa tým, že neobsahuje rozpúšťadlo.
  6. 6. Spôsob prípravy kryštálovej modifikácie III torasemidu podlá nárokov 1 až 5, vyznačujúci sa tým, že zásaditý torasemidový roztok sa podrobí riadenému okyslovaniu anorganickou alebo organickou kyselinou s prídavkom alebo bez prídavku zárodočného kryštálu pri teplote medzi 0 °C a 35 °C počas 15 minút až 25 hodín.
  7. 7. Spôsob prípravy kryštálovej modifikácie III torasemidu podlá nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že ako zásaditý
    • ·· • · · • ·· • · • · • · ···· • ··· ·· • · · ·· ·· ·· ··· ·· ·
    torasemidový roztok sa použije zásaditý výluh pôvodnej reakčnej zmesi na syntézu torasemidu.
  8. 8. Spôsob prípravy kryštálovej modifikácie III torasemidu podía nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa tým, že ako zásaditý torasemidový roztok sa použije zásaditý roztok akejkoľvek • kryštálovej modifikácie I, II alebo III torasemidu alebo alkalický roztok akejkoľvek vzájomnej zmesi kryštálových modifikácií I, II alebo III torasemidu.
  9. 9. Spôsob podľa nárokov 1 až 8, vyznačujúci sa tým, že na prípravu zásaditých torasemidových roztokov sa použijú roztoky hydroxidu litného, sodného a draselného a vodné roztoky uhličitanu sodného a draselného.
  10. 10. Spôsob podía nárokov 1 až 9, vyznačujúci sa tým, že na okyslenie sa použijú anorganické kyseliny, napríklad kyselina soľná, sírová, fosforečná alebo dusičná alebo organické kyseliny, napríklad mravčia, octová, propiónová, šťavelová, vínna, metánsulfónová a p-toluénsulfónová kyselina.
  11. 11. Spôsob podía nárokov 1 až 10, vyznačujúci sa tým, že • ako zárodočný kryštál sa použije kryštalický prach jednej z izokryštalických látok, najvýhodnejšie kryštalický prach kryštálovej modifikácie III torasemidu.
  12. 12. Použitie kryštálovej modifikácie III torasemidu podía nárokov 1 až 11 ako suroviny na prípravu kryštálovej modifikácie I torasemidu.
  13. 13. Použitie kryštálovej modifikácie III torasemidu podía nárokov 1 až 11 ako suroviny na prípravu farmaceutický prijateľných solí torasemidu.
    ·· ·· ···· ·· • · · · · * ·· · · ··· · · • · · · · · t ·· · ·· ····· ·· ·
  14. 14. Použitie kryštálovej modifikácie III torasemidu podľa nárokov 1 až 11 ako torasemidového diuretika, ako činidla na zabránenie poškodeniu srdca alebo srdcového tkaniva, ktoré je spôsobené s ischémiou spojenými metabolickými alebo iónovými abnormalitami, pri liečbe trombózy, srdcovej angíny, astmy, vysokého krvného tlaku, nefroedému, pľúcneho edému, primárneho a sekundárneho aldosteronizmu, Bartterovho syndrómu, nádorov, glaukómu, na zníženie vnútročného tlaku, pri liečbe akútnej alebo chronickej bronchitídy, mozgového edému spôsobeného traumou, ischémiou, otrasom mozgu, metastázami alebo epileptickými záchvatmi a pri liečbe nosných infekcií spôsobených alergénmi.
  15. 15. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú zložku obsahuje kryštálovú modifikáciu III torasemidu podľa nárokov 1 až 11, ktorá je kombinovaná s jedným alebo viacerými farmaceutický prijateľnými nosičmi, prísadami alebo riedidlami.
  16. 16. Farmaceutický prípravok podľa nároku 15, vyznačujúci sa tým, že je v tabletovej forme.
SK423-2001A 1998-10-02 1999-10-01 New crystal modification iii of torasemide SK4232001A3 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980532A HRP980532B1 (en) 1998-10-02 1998-10-02 Novel crystalline torasemide modification
PCT/HR1999/000023 WO2000020395A1 (en) 1998-10-02 1999-10-01 New crystal modification iii of torasemide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK4232001A3 true SK4232001A3 (en) 2001-10-08

Family

ID=10946825

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK423-2001A SK4232001A3 (en) 1998-10-02 1999-10-01 New crystal modification iii of torasemide

Country Status (32)

Country Link
US (5) US6399637B1 (sk)
EP (1) EP1117643B1 (sk)
JP (1) JP2002526532A (sk)
KR (1) KR100437307B1 (sk)
CN (1) CN1125049C (sk)
AT (1) ATE286024T1 (sk)
AU (1) AU759291B2 (sk)
BG (1) BG105485A (sk)
BR (1) BR9915018A (sk)
CA (1) CA2345789A1 (sk)
CZ (1) CZ20011031A3 (sk)
DE (2) DE69922977C5 (sk)
DK (1) DK1117643T3 (sk)
EE (1) EE04341B1 (sk)
ES (1) ES2237158T3 (sk)
HK (1) HK1040250B (sk)
HR (1) HRP980532B1 (sk)
HU (1) HUP0104009A3 (sk)
ID (1) ID29931A (sk)
IL (1) IL142150A0 (sk)
NO (1) NO317107B1 (sk)
NZ (1) NZ510898A (sk)
PL (1) PL346975A1 (sk)
PT (1) PT1117643E (sk)
RU (1) RU2210569C2 (sk)
SI (1) SI1117643T1 (sk)
SK (1) SK4232001A3 (sk)
TR (1) TR200100909T2 (sk)
UA (1) UA72895C2 (sk)
WO (1) WO2000020395A1 (sk)
YU (1) YU24001A (sk)
ZA (1) ZA200102451B (sk)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6394707B1 (en) 1997-05-08 2002-05-28 Jack Kennedy Metal Products & Buildings, Inc. Yieldable mine roof support
HRP980532B1 (en) 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
MXPA02001369A (es) 1999-08-11 2005-08-26 Teva Pharma Torasemidas polimorfas.
DE10013289A1 (de) * 2000-03-17 2001-09-20 Knoll Ag Torasemid enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
HRP20000162B1 (en) * 2000-03-20 2004-06-30 Pliva D D Amorphous torasemide modification
HRP20000328A2 (en) * 2000-05-19 2002-02-28 Pliva Farmaceutska Ind Dionik Novel polymorph v of torasemide
IN192178B (sk) * 2001-08-03 2004-03-06 Ranbaxy Lab
HRP20020603B1 (en) * 2002-07-19 2008-11-30 Pliva D.D. New process for the preparation of modification i n-(1-methylethylaminocarbonyl)-4-(3-methylphenylamino)-3-pyridinesulfonamide
CA2424644A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-07 David John Mckenzie Preparation of torasemide
US20050065183A1 (en) * 2003-07-31 2005-03-24 Indranil Nandi Fexofenadine composition and process for preparing
PL1750862T3 (pl) * 2004-06-04 2011-06-30 Teva Pharma Kompozycja farmaceutyczna zawierająca irbesartan
JP4406845B2 (ja) 2007-02-20 2010-02-03 トヨタ自動車株式会社 二次電池電極材の剥離剤及び該剥離剤を用いた二次電池の処理方法
EP2705843A1 (en) * 2012-09-05 2014-03-12 Pharnext Therapeutic approaches for treating epilepsy and related disorders through reduction of epileptogenesis
CN104370805B (zh) * 2013-08-13 2016-09-07 天津汉瑞药业有限公司 托拉塞米化合物
CN106038500A (zh) * 2016-05-26 2016-10-26 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米片
CN115417810B (zh) * 2022-09-22 2023-10-10 南京正科医药股份有限公司 一种托拉塞米晶型ⅰ的精制方法
CN117486789A (zh) * 2023-12-29 2024-02-02 江西中医药大学 一种托拉塞米共晶盐及其制备方法和应用

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4055650A (en) * 1974-04-17 1977-10-25 A. Christiaens Societe Anonyme Certain 4-phenoxy(or phenylthio)-3-n-acylated-sulfonamido-pyridines
GB1477664A (en) * 1974-04-17 1977-06-22 Christiaens Sa A Pyridine derivatives
US4473693A (en) 1978-08-04 1984-09-25 Stewart Walter W Aminonaphthalimide dyes for intracellular labelling
DE3529529A1 (de) * 1985-08-17 1987-02-19 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung einer stabilen modifikation von torasemid
US6166041A (en) * 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
HRP980532B1 (en) 1998-10-02 2005-06-30 Pliva Novel crystalline torasemide modification
US6166045A (en) * 1998-06-02 2000-12-26 Roche Diagnostics Gmbh Torasemide of modification III
US5914336A (en) * 1998-06-02 1999-06-22 Boehringer Mannheim Gmbh Method of controlling the serum solubility of orally administered torasemide and composition relating thereto

Also Published As

Publication number Publication date
DK1117643T3 (da) 2005-03-29
EE200100194A (et) 2002-06-17
PT1117643E (pt) 2005-05-31
NO20011633D0 (no) 2001-03-30
BG105485A (en) 2002-01-31
US6833379B2 (en) 2004-12-21
ID29931A (id) 2001-10-25
US20040229919A1 (en) 2004-11-18
US20020147346A1 (en) 2002-10-10
YU24001A (sh) 2003-02-28
HK1040250A1 (en) 2002-05-31
JP2002526532A (ja) 2002-08-20
AU6224099A (en) 2000-04-26
DE29924789U1 (de) 2005-08-25
HRP980532B1 (en) 2005-06-30
DE69922977D1 (de) 2005-02-03
NO317107B1 (no) 2004-08-09
AU759291B2 (en) 2003-04-10
RU2210569C2 (ru) 2003-08-20
DE69922977C5 (de) 2008-12-24
ATE286024T1 (de) 2005-01-15
ZA200102451B (en) 2001-09-28
BR9915018A (pt) 2001-08-14
EE04341B1 (et) 2004-08-16
CN1321149A (zh) 2001-11-07
US6399637B1 (en) 2002-06-04
KR20010079962A (ko) 2001-08-22
CZ20011031A3 (cs) 2001-08-15
US20060205951A1 (en) 2006-09-14
WO2000020395A1 (en) 2000-04-13
HUP0104009A2 (hu) 2002-02-28
HRP980532A2 (en) 2000-12-31
US20030055258A2 (en) 2003-03-20
KR100437307B1 (ko) 2004-06-25
PL346975A1 (en) 2002-03-11
US20070276015A1 (en) 2007-11-29
HK1040250B (zh) 2004-03-05
UA72895C2 (uk) 2005-05-16
DE69922977T2 (de) 2005-12-08
EP1117643A1 (en) 2001-07-25
EP1117643B1 (en) 2004-12-29
HUP0104009A3 (en) 2002-04-29
IL142150A0 (en) 2002-03-10
ES2237158T3 (es) 2005-07-16
NO20011633L (no) 2001-03-30
SI1117643T1 (en) 2005-06-30
CN1125049C (zh) 2003-10-22
TR200100909T2 (tr) 2001-07-23
CA2345789A1 (en) 2000-04-13
NZ510898A (en) 2002-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20070276015A1 (en) Crystal modification of torasemide
JP2014097989A (ja) ４−［６−アセチル−３−［３−（４−アセチル−３−ヒドロキシ−２−プロピルフェニルチオ）プロポキシ］−２−プロピルフェノキシ］酪酸の多形形態ａ
KR20220009414A (ko) N-[4-(클로로디플루오로메톡시)페닐]-6-[(3r)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-5-(1h-피라졸-5-일)피리딘-3-카복사미드의 결정질 형태
EP1283828B1 (en) Novel polymorph v of torasemide
KR100558505B1 (ko) 안정한 무정형 암로디핀 캠실레이트, 이의 제조방법 및이를 포함하는 경구투여용 조성물
EP1272470B1 (en) Amorphous torasemide modification
MXPA01003325A (en) New crystal modification iii of torasemide

Legal Events

Date Code Title Description
FC9A Refused patent application