PL208386B1 - Hydropyridine derivative acid addition salts - Google Patents
Hydropyridine derivative acid addition saltsInfo
- Publication number
- PL208386B1 PL208386B1 PL359393A PL35939301A PL208386B1 PL 208386 B1 PL208386 B1 PL 208386B1 PL 359393 A PL359393 A PL 359393A PL 35939301 A PL35939301 A PL 35939301A PL 208386 B1 PL208386 B1 PL 208386B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fluorobenzyl
- cyclopropylcarbonyl
- acetoxy
- pyridine
- tetrahydrothieno
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 32
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 25
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 87
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N [5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate;hydron;chloride Chemical group Cl.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 JALHGCPDPSNJNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 8
- YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl] acetate Chemical group OC(=O)\C=C/C(O)=O.C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 YFTPSWAPYMNPMX-BTJKTKAUSA-N 0.000 claims description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 7
- 230000010102 embolization Effects 0.000 claims description 7
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 23
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 7
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 abstract 2
- WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[3,2-b]pyridine Chemical class N1C=CC=C2SCCC21 WJFYLCXWEXZNHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 16
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- -1 hydrochloride - (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine Chemical compound 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical class CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 9
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 9
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 3
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-cyclopropyl-2-(2-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Br)C(=O)C1CC1 LMCZCCDXOZGIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical compound CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- AWLNEZQRLBERPC-UHFFFAOYSA-N bis[1-[(2-fluorophenyl)methyl]cyclopropyl]methanone Chemical compound FC1=C(CC2(CC2)C(=O)C2(CC2)CC2=C(C=CC=C2)F)C=CC=C1 AWLNEZQRLBERPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N pentan-3-one Chemical class CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- UUMYYIQRSCXALD-RAXLEYEMSA-N (2z)-2-[1-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4-methylsulfanylpiperidin-3-ylidene]acetic acid Chemical compound C1\C(=C\C(O)=O)C(SC)CCN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 UUMYYIQRSCXALD-RAXLEYEMSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1CBr FFWQLZFIMNTUCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetophenone Chemical compound OCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZWVHTXAYIKBMEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940090248 4-hydroxybenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007347 Apyrase Human genes 0.000 description 1
- 108010007730 Apyrase Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004287 Dehydroacetic acid Substances 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000273928 Zingiber officinale Species 0.000 description 1
- 235000006886 Zingiber officinale Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000323 aluminium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019258 dehydroacetic acid Nutrition 0.000 description 1
- JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Chemical compound CC(=O)C1=C(O)OC(C)=CC1=O JEQRBTDTEKWZBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940061632 dehydroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N dehydroacetic acid Natural products CC(=O)C1C(=O)OC(C)=CC1=O PGRHXDWITVMQBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical class CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000008397 ginger Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000008011 inorganic excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010422 internal standard material Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000008012 organic excipient Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940086066 potassium hydrogencarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N silicic acid;hydrate Chemical compound O.O[Si](O)(O)O NGHMEZWZOZEZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
Description
Wynalazek dotyczy soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, lekarstwa zawierającego jako składnik czynny te sole, zastosowania soli addycyjnych, sposobów wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem oraz sposobu wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny.The invention relates to acid addition salts of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine with an acid, a medicament containing these salts as an active ingredient, the use of the salt addition salts, methods for the preparation of 2-acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salts, and a method for the preparation of 2-acetoxy-5 hydrochloride - (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny wykazują doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym, metabolizację do związku czynnego oraz czynność inhibitowania agregacji płytek i są użyteczne jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne w chorobach zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub przez embolizację.The acid addition salts of 2-acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine show excellent absorption after oral administration, metabolism to the active compound and activity inhibit platelet aggregation and are useful as therapeutic or prophylactic agents for diseases initiated by thrombus formation or embolization.
EP-542411 (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr H 6-411239) ujawnia, że 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna i jej pochodne, które są antagonistami receptorów difosfatazy adenozynowej (niniejszym określanej jako ADP), wykazują doskonałą czynność inhibitowania płytek krwi i są użyteczne jako środki przeciwskrzepowe i przeciwzatorowe.EP-542411 (Japanese Patent Application Publication No. H 6-411239) discloses that 2-acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its derivatives, which are antagonists of adenosine diphosphatase (hereinafter referred to as ADP) receptors, exhibit excellent platelet inhibitory activity and are useful as anticoagulants and anti-embolic agents.
Przez wiele lat niniejsi wynalazcy badali czynność farmakologiczną rozmaitych pochodnych hydropirydyny w celu wytypowania związków o doskonałej czynności inhibitowania płytek krwi. Wynalazcy stwierdzili, że sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny wykazują doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym, metabolizację do związku czynnego, czynność inhibitowania agregacji płytek, niską toksyczność i doskonałą trwałość w trakcie przechowywania i transportowania, i są użyteczne jako lekarstwa (korzystnie użyteczne jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne (korzystnie jako środki terapeutyczne) w chorobach zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub przez embolizację (korzystnie zakrzepica lub zator).For many years, the present inventors have studied the pharmacological activity of various hydropyridine derivatives with the aim of selecting compounds with excellent platelet inhibitory activity. The inventors have found that the acid addition salts of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) 4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine show excellent absorption after oral administration, metabolism to the compound active, activity of inhibiting platelet aggregation, low toxicity and excellent storage and transport stability, and are useful as medicaments (preferably useful as therapeutic or prophylactic agents (preferably as therapeutic agents) in diseases initiated by thrombus formation or by embolization (preferably thrombosis or blockage).
Przedmiotem wynalazku są dwie sole addycyjne 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem: chlorowodorek lub maleinian. Korzystny według wynalazku jest zarówno chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny jak i maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny.The invention relates to two addition salts of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine with an acid: hydrochloride or maleate. Preferred according to the invention are both 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and 2-acetoxy-5- (a) maleate -cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
Przedmiotem wynalazku jest też lekarstwo zawierające jako składnik czynny jedną z powyżej określonych soli i lekarstwo to jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia chorób zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub embolizację u zwierzęcia stałocieplnego, a w szczególności jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka, a zwłaszcza jest przeznaczone do leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.The invention also relates to a medicament containing one of the above-defined salts as an active ingredient, and the medicament is intended for the prevention or treatment of diseases initiated by thrombus formation or embolization in a warm-blooded animal, and in particular is intended for the prevention or treatment of thrombosis or embolism in a human, particularly it is intended to treat human thrombosis or embolism.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie soli określonej powyżej do wytwarzania lekarstwa do zapobiegania lub leczenia chorób zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub embolizację u zwierzęcia stałocieplnego, przy czym korzystnie lekarstwo jest przeznaczone do zapobiegania lub leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka, a zwłaszcza lekarstwo do leczenia zakrzepicy lub zatoru u człowieka.The invention also relates to the use of a salt as defined above for the manufacture of a medicament for the prevention or treatment of diseases initiated by thrombus formation or embolization in a warm-blooded animal, preferably the medicament for the prevention or treatment of thrombosis or embolism in a human, especially a medicament for the treatment of thrombosis or embolism. in a human.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem, charakteryzujący się tym, że dodaje się 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę do roztworu kwasu solnego lub kwasu maleinowego w obojętnym rozpuszczalniku, i jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających, a następnie mieszaninę poddaje się reakcji. Korzystnie w sposobie według wynalazku kwasem jest kwas maleinowy, a obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton.The invention further relates to a process for the preparation of acid addition salts of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, characterized in that 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine is added to a solution of hydrochloric acid or maleic acid in an inert solvent, and if necessary with addition of seed crystals, and then the mixture is reacted. Preferably, in the process according to the invention, the acid is maleic acid and the inert solvent is acetone.
Alternatywnym sposobem wytwarzania soli addycyjnych 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny z kwasem jest sposób charakteryzujący się tym, że do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w obojętnym rozpuszczalniku wkrapla się kwas solny lub kwas maleinowy, jednokrotnie lub wielokrotnie, jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających i mieszaninę poddaje się reakcji. Korzystnie w sposobie tym obojętnym rozpuszczalnikiem jest aceton, a kwasem jest stężony kwas solny.An alternative method of preparing 2-acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salts is the process characterized by -acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine in an inert solvent, hydrochloric acid or maleic acid are added dropwise, once or more than once if necessary with the addition of seed crystals, and the mixture is reacted. Preferably, in this process, the inert solvent is acetone and the acid is concentrated hydrochloric acid.
PL 208 386 B1PL 208 386 B1
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, charakteryzujący się tym, że wkrapla się połowę wymaganej ilości stężonego kwasu solnego do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w obojętnym rozpuszczalniku w podwyższonej temperaturze, jeśli to konieczne z dodatkiem kryształków zaszczepiających, następnie w wymienionej temperaturze wkrapla się pozostałą, wymaganą ilość stężonego kwasu solnego i w tej temperaturze mieszaninę poddaje się reakcji. Korzystnie w sposobie tym podwyższona temperatura znajduje się w zakresie pomiędzy 35°C i 60°C, a korzystniej w zakresie pomiędzy 40°C i 55°C, przy czym czas wkraplania połowy wymaganej ilości stężonego kwasu solnego znajduje się korzystnie w zakresie od 2 do 10 minut.Another subject of the invention is a process for the preparation of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, characterized in that half of the required the amount of concentrated hydrochloric acid to the solution of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine in an inert solvent at elevated temperature, if necessary with by addition of seeding crystals, the remaining required amount of concentrated hydrochloric acid is then added dropwise at said temperature, and the mixture is reacted at this temperature. Preferably in this process the elevated temperature is in the range between 35 ° C and 60 ° C, more preferably between 40 ° C and 55 ° C, the dropwise time of half of the required amount of concentrated hydrochloric acid being preferably in the range of 2 to 10 minutes.
W sposobie wytwarzania chlorowodorku według wynalazku korzystnie po wkropleniu połowy wymaganej ilości stężonego kwasu solnego mieszaninę pozostawia się do odstania z mieszaniem przez 30 minut do 2 godzin, po czym korzystnie wkrapla się wymaganą, pozostałą, wymaganą ilość stężonego kwasu solnego przez czas od 30 minut do 2 godzin. Korzystnie też po wkropleniu pozostałej wymaganej ilości stężonego kwasu solnego mieszaninę pozostawia się do odstania z mieszaniem przez 1 godzinę do 3 godzin.In the method for the preparation of the hydrochloride according to the invention, preferably, after the dropwise addition of half the required amount of concentrated hydrochloric acid, the mixture is allowed to stand under stirring for 30 minutes to 2 hours, after which the required remaining amount of concentrated hydrochloric acid is preferably added dropwise over a period of 30 minutes to 2 hours. hours. Preferably also, after the dropwise addition of the remaining required amount of concentrated hydrochloric acid, the mixture is allowed to stand under stirring for 1 hour to 3 hours.
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny ma następujący wzór:2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride has the following formula:
Maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny ma następujący wzór:2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate has the following formula:
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny posiadają węgiel asymetryczny w swej cząsteczce i każdy związek może występować w postaci dwóch izomerów o konfiguracji R i S. Niniejszy wynalazek obejmuje indywidualne izomery i mieszaniny tych izomerów w dowolnych proporcjach. Izomer optyczny soli addycyjnych z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny według niniejszego wynalazku można Otrzymać z użyciem optycznie czynnego materiału wyjściowego lub można wyizolować z mieszaniny racemicznej syntetycznie otrzymanych soli addycyjnych z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny na drodze tradycyjnego rozdziału optycznego.2-acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salts have an asymmetric carbon in their molecule and each compound can exist in the form of two isomers in the R and S configuration. The present invention includes individual isomers and mixtures of these isomers in any proportion. The optical isomer of the acid addition salts of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine of the present invention can be obtained by using an optically active starting material or can be isolated from a racemic mixture of the synthetically obtained 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salts by conventional optical resolution .
W niektórych przypadkach, sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, które pozostawia się w zetknięciu z powietrzem atmosferycznym, lub które poddaje się krystalizacji, mogą absorbować wodę lub mogą pobierać wodę tworząc hydrat.In some cases, the acid addition salts of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine that are allowed to contact atmospheric air , or which crystallize, can absorb water or can take up water to form a hydrate.
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymuje się w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika (korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku) przez dodanie 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, którą syntetyzuje się sposobem ujawnionym w EP-542411 (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego Hei 6-41139), do kwasu (korzystnie kwasu solnego, chlorowodoru (gazowego) lub kwasu maleinowego; bardziej korzystnie stężonego kwasu solnego lub kwasu maleinowego; najbardziej korzystnie stężonego kwasu solnego); lub w obecności lub bez obo42-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salts are prepared with or without an inert solvent (preferably in an inert solvent) ) by adding 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, which is synthesized by the method disclosed in EP-542411 (Japanese application published Hei 6-41139), to acid (preferably hydrochloric acid, hydrogen chloride (gaseous) or maleic acid; more preferably concentrated hydrochloric acid or maleic acid; most preferably concentrated hydrochloric acid); or with or without obo4
PL 208 386 B1 jętnego rozpuszczalnika (korzystnie w obojętnym rozpuszczalniku) przez dodanie kroplami lub dodanie kwasu (korzystnie kwasu solnego, chlorowodoru (gazowego) lub kwasu maleinowego; bardziej korzystnie stężonego kwasu solnego lub kwasu maleinowego; najbardziej korzystnie stężonego kwasu solnego), raz lub kilkakrotnie, do 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny. W trakcie tej procedury, jeśli konieczne, można dodać kryształki zaszczepiające wymienionej soli.By dropwise addition or addition of acid (preferably hydrochloric acid, hydrogen chloride (gaseous) or maleic acid; more preferably concentrated hydrochloric acid or maleic acid; most preferably concentrated hydrochloric acid) one or more times , to 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine. In the course of this procedure, seed crystals of the said salt may be added, if necessary.
Nie ma szczególnych ograniczeń co do rozpuszczalnika stosowanego w powyższej reakcji, pod warunkiem, że nie ma niekorzystnego wpływu na reakcję i może rozpuszczać materiał wyjściowy do pewnego stopnia. Przykłady takich rozpuszczalników obejmują węglowodory alifatyczne, takie jak heksan, cykloheksan, heptan, ligroina lub eter naftowy; węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen lub ksylen; halogenowane węglowodory, takie jak dichloroetan, chloroform, czterochlorek węgla, 1,2-dichloroetan, chlorobenzen lub dichlorobenzen; pochodne eterowe, takie jak eter dietylowy, eter diizopropylowy, tetrahydrofuran, dioksan, dimetoksyetan lub eter dimetylowy glikolu dietylenowego; pochodne ketonowe, takie jak aceton, keton metylowo-etylowy lub keton dietylowy; pochodne estrowe, takie jak octan etylu, octan propylu lub octan butylu; kwasy karboksylowe, takie jak kwas octowy lub kwas propionowy; lub pochodne nitrylowe, takie jak acetonitryl lub propionitryl. Do otrzymywania chlorowodorku korzystnymi rozpuszczalnikami są pochodne eterowe, pochodne ketonowe, pochodne estrowe, kwasy karboksylowe lub pochodne nitrylowe; bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan, aceton, keton metylowo-etylowy, octan etylu, kwas octowy lub acetonitryl; jeszcze bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan, kwas octowy lub aceton. Aceton jest najbardziej korzystny. Z drugiej strony, do otrzymywania maleinianu korzystnymi rozpuszczalnikami są pochodne eterowe, pochodne ketonowe, pochodne estrowe lub pochodne nitrylowe; bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan, aceton, keton metylowoetylowy, octan etylu lub acetonitryl; jeszcze bardziej korzystnymi rozpuszczalnikami są tetrahydrofuran, dioksan lub aceton. Aceton jest najbardziej korzystny.The solvent to be used in the above reaction is not particularly limited, provided that it does not adversely affect the reaction and can dissolve the starting material to some extent. Examples of such solvents include aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, ligroin, or petroleum ether; aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, or xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloroethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; ether derivatives such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; ketone derivatives such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone; ester derivatives such as ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate; carboxylic acids such as acetic acid or propionic acid; or nitrile derivatives such as acetonitrile or propionitrile. For the preparation of the hydrochloride, the preferred solvents are ether derivatives, ketone derivatives, ester derivatives, carboxylic acids or nitrile derivatives; more preferred solvents are tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetic acid or acetonitrile; even more preferred solvents are tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or acetone. Acetone is most preferred. On the other hand, for the preparation of the maleate, the preferred solvents are ether derivatives, ketone derivatives, ester derivatives or nitrile derivatives; more preferred solvents are tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetonitrile; even more preferred solvents are tetrahydrofuran, dioxane or acetone. Acetone is most preferred.
Temperatura reakcji zależy od reagenta, rozpuszczalnika i tym podobnych, a zwykle wynosi od -20°C do 100°C, korzystnie od 0°C do 70°C. W przypadku chlorowodorku temperatura reakcji korzystnie wynosi od 30°C do 60°C, a bardziej korzystnie od 40°C do 55°C.The reaction temperature depends on the reagent, solvent and the like, and is usually from -20 ° C to 100 ° C, preferably from 0 ° C to 70 ° C. In the case of the hydrochloride, the reaction temperature is preferably from 30 ° C to 60 ° C, more preferably from 40 ° C to 55 ° C.
Czas reakcji zależy od reagenta, rozpuszczalnika, temperatury reakcji i tym podobnych, a zwykle wynosi od 5 minut do 10 godzin, korzystnie 10 minut do 5 godzin.The reaction time depends on the reagent, solvent, reaction temperature and the like, and is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
W przypadku otrzymywania maleinianu, reakcję korzystnie przeprowadza się dodając 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę do roztworu kwasu maleinowego w acetonie, pomiędzy 0°C i 70°C, a następnie pozostawia się w wymienionej temperaturze na 1 godzinę do 3 godzin.In the case of the maleate preparation, the reaction is preferably carried out by adding 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine to a solution of maleic acid in acetone. between 0 ° C and 70 ° C, and then left at said temperature for 1 hour to 3 hours.
W przypadku otrzymywania chlorowodorku, reakcję korzystnie przeprowadza się dodając lub wkraplając wymaganą ilość stężonego kwasu solnego (zwykle równomolową w stosunku do pochodnej tienopirydyny) do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w acetonie pomiędzy 0°C i 70°C (korzystnie pomiędzy 35°C i 60°C), a następnie pozostawia się w wymienionej temperaturze na 30 minut do 3 godzin.In the case of the hydrochloride preparation, the reaction is preferably carried out by adding or dropwise the required amount of concentrated hydrochloric acid (usually equimolar to the thienopyridine derivative) to the 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6 solution. 7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine in acetone between 0 ° C and 70 ° C (preferably between 35 ° C and 60 ° C) and then left at said temperature for 30 minutes to 3 hours.
Bardziej korzystnie reakcję przeprowadza się wkraplając połowę wymaganej ilości stężonego kwasu solnego (zwykle równomolową w stosunku do pochodnej tienopirydyny) do roztworu pochodnej tienopirydyny w acetonie pomiędzy 35°C i 60°C (korzystnie pomiędzy 40°C i 55°C) przez od 2 minut do 10 minut, jeśli konieczne dodając kryształki zaszczepiające wymienionej soli, a następnie pozostawia się w wymienionej temperaturze na 30 minut do 2 godzin; i następnie dalej wkrapla się pozostałą wymaganą ilość stężonego kwasu solnego do mieszaniny reakcyjnej przez od 30 minut do 2 godzin, i pozostawia w wymienionej temperaturze na 1 godzinę do 3 godzin.More preferably the reaction is carried out by dropping half of the required amount of concentrated hydrochloric acid (usually equimolar to the thienopyridine derivative) to a solution of the thienopyridine derivative in acetone between 35 ° C and 60 ° C (preferably between 40 ° C and 55 ° C) over a period of 2 minutes. up to 10 minutes, adding seeding crystals of said salt if necessary, then leaving at said temperature for 30 minutes to 2 hours; and then the remaining required amount of concentrated hydrochloric acid is further added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes to 2 hours, and left at said temperature for 1 hour to 3 hours.
Po reakcji sól addycyjną z kwasem 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny można wyizolować z mieszaniny reakcyjnej typowymi metodami. Na przykład po reakcji uzyskane kryształy wydziela się drogą sączenia dostarczając oczekiwany produkt lub odparowuje się rozpuszczalnik z mieszaniny reakcyjnej dostarczając oczekiwany produkt. Produkt, jeśli konieczne, można oczyszczać drogą krystalizacji, rozpuszczenia i strącenia lub chromatografii.After reaction, the 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salt can be isolated from the reaction mixture by conventional methods. For example, after the reaction, the obtained crystals are isolated by filtration to yield the expected product, or the solvent is evaporated from the reaction mixture to yield the expected product. The product, if necessary, can be purified by crystallization, dissolution and precipitation or by chromatography.
Sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny według niniejszego wynalazku wykazują doskonałe wchłanianie po podaniu doustnym, metabolizację do związku czynnego, oraz czynność inhibitowania agregacji płytek, niską toksyczność i doskonałą trwałość w trakcie przechowywania i transportowania, a zatem są użyteczneThe 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salts of the present invention show excellent absorption after oral administration, metabolism to the compound active, and the activity of inhibiting platelet aggregation, low toxicity and excellent stability during storage and transport, and therefore useful
PL 208 386 B1 jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne (korzystnie jako środki terapeutyczne) w chorobach zapoczątkowywanych przez tworzenie skrzepliny lub przez embolizację; bardziej korzystnie jako środki profilaktyczne lub terapeutyczne (korzystnie środki terapeutyczne) na zakrzepicę lub zator. Lekarstwa wymienione powyżej są korzystnie przeznaczone dla zwierząt stałocieplnych, bardziej korzystnie dla ludzi.As therapeutic or prophylactic agents (preferably as therapeutic agents) for diseases initiated by thrombus formation or by embolization; more preferably as prophylactic or therapeutic agents (preferably therapeutic agents) for thrombosis or embolism. The medicaments mentioned above are preferably intended for warm-blooded animals, more preferably for humans.
Zastosowanie przemysłoweIndustrial use
Jeśli sole addycyjne z kwasami 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny według niniejszego wynalazku są stosowane jako środki terapeutyczne lub profilaktyczne na choroby wymienione powyżej, to mogą być podawane indywidualnie lub jako mieszaniny z farmaceutycznie dopuszczalnymi zaróbkami, rozcieńczalnikami lub tym podobnymi, w rozmaitych postaciach dawek, takich jak tabletki, kapsułki, granulaty, proszki, syropy lub tym podobne do podawania doustnego; oraz zastrzyki, czopki lub tym podobne, do podawania pozajelitowego.When the 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salts of the present invention are used as therapeutic or prophylactic agents for disease mentioned above, they can be administered individually or as mixtures with pharmaceutically acceptable excipients, diluents or the like, in various dosage forms such as tablets, capsules, granules, powders, syrups or the like for oral administration; and injections, suppositories or the like for parenteral administration.
Każdy z powyższych preparatów może być przygotowany ogólnie znanymi sposobami z użyciem dodatków do preparatów, takich jak zaróbki, środki smarne, spoiwa, środki dezintegrujące, emulgatory, środki stabilizujące, korygujące i rozcieńczalniki.Each of the above formulations can be prepared by generally known methods using formulation additives such as excipients, lubricants, binders, disintegrants, emulsifiers, stabilizers, correctors and diluents.
Przykłady zaróbek obejmują zaróbki organiczne, na przykład pochodne cukrowe, takie jak laktoza, sukroza, glukoza, mannitol lub sorbitol; pochodne skrobiowe, takie jak skrobia kukurydziana, skrobia ziemniaczana, α-skrobia lub dekstryna; pochodne celulozowe, takie jak celuloza krystaliczna; guma arabska; dekstran; pullulan; oraz zaróbki nieorganiczne, na przykład pochodne krzemianowe, takie jak lekki bezwodnik kwasu krzemowego, syntetyczny glinokrzemian, krzemian wapnia lub metaglinokrzemian magnezu; pochodne fosforanowe, takie jak wodorofosforan wapnia; pochodne węglanowe, takie jak węglan wapnia; pochodne siarczanowe, takie jak siarczan wapnia, lub tym podobne.Examples of excipients include organic excipients, for example sugar derivatives such as lactose, sucrose, glucose, mannitol or sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, α-starch or dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; acacia gum; dextran; pullulan; and inorganic excipients, for example silicate derivatives such as light silicic acid anhydride, synthetic aluminosilicate, calcium silicate or magnesium metaaluminosilicate; phosphate derivatives such as calcium hydrogen phosphate; carbonate derivatives such as calcium carbonate; sulfate derivatives such as calcium sulfate or the like.
Przykłady środków smarnych obejmują kwas stearynowy; stearyniany metali, takie jak stearynian wapnia lub stearynian magnezu; talk; woski, takie jak wosk pszczeli i olbrot; kwas borowy; kwas adypinowy; pochodne siarczanowe, takie jak siarczan sodu; glikol; kwas fumarowy; benzoesan sodu; DL-leucyna; pochodne laurylosiarczanowe, takie jak laurylosiarczan sodu lub laurylosiarczan magnezu; pochodne kwasu krzemowego, takie jak bezwodnik krzemowy lub hydrat kwasu krzemowego; oraz pochodne skrobiowe wymienione powyżej w odniesieniu do zaróbek.Examples of lubricants include stearic acid; metal stearates such as calcium stearate or magnesium stearate; talc; waxes such as beeswax and ginger wax; boric acid; adipic acid; sulfate derivatives such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL-leucine; lauryl sulfate derivatives such as sodium lauryl sulfate or magnesium lauryl sulfate; silicic acid derivatives such as silicic anhydride or silicic acid hydrate; and the starch derivatives mentioned above in relation to excipients.
Przykłady spoiw obejmują hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, poliwinylopirolidon, Macrogol (nazwa handlowa) lub zaróbki wymienione między zaróbkami powyżej.Examples of binders include hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose, polyvinylpyrrolidone, Macrogol (trade name) or excipients mentioned among the excipients above.
Przykłady środków dezintegrujących obejmują pochodne celulozy, takie jak nisko-podstawiona hydroksypropyloceluloza, karboksymetyloceluloza, karboksymetyloceluloza wapniowa lub wewnętrznie sieciowana karboksymetyloceluloza sodowa; chemicznie modyfikowana skrobia lub pochodne celulozy, takie jak karboksymetyloskrobia lub karboksymetyloskrobia sodowa; sieciowany poliwinylopirolidon; oraz pochodne skrobiowe wymienione powyżej.Examples of disintegrants include cellulose derivatives such as low-substituted hydroxypropyl cellulose, carboxymethyl cellulose, calcium carboxymethyl cellulose or internally cross-linked sodium carboxymethyl cellulose; chemically modified starch or cellulose derivatives such as carboxymethyl starch or sodium carboxymethyl starch; cross-linked polyvinylpyrrolidone; and the starch derivatives mentioned above.
Przykłady emulgatorów obejmują koloidalną glinkę, taką jak bentonit lub veegum; wodorotlenki metali, takie jak wodorotlenek magnezu lub wodorotlenek glinu; surfaktanty anionowe, takie jak laurylosiarczam sodu lub stearynian wapnia; surfaktanty kationowe, takie jak chlorek benzalkoniowy; surfaktanty niejonowe, takie jak eter polioksyetylenoalkilowy, polioksyetylenowane estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych lub estry sukrozy i kwasów tłuszczowych.Examples of emulsifiers include colloidal clay such as bentonite or veegum; metal hydroxides such as magnesium hydroxide or aluminum hydroxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate or calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; nonionic surfactants such as polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters or sucrose fatty acid esters.
Przykłady środków stabilizujących obejmują pochodne estrowe kwasu parahydroksybenzoesowego, takie jak metyloparaben lub propyloparaben; alkohole, takie jak chlorobutanol, alkohol benzylowy lub alkohol fenetylowy; chlorek benzalkoniowy; pochodne fenolowe, takie jak fenol lub krezol; timerozal; kwas dehydrooctowy lub kwas sorbinowy.Examples of the stabilizing agent include parahydroxybenzoic acid ester derivatives such as methylparaben or propylparaben; alcohols such as chlorobutanol, benzyl alcohol, or phenethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenolic derivatives such as phenol or cresol; timerozal; dehydroacetic acid or sorbic acid.
Przykłady środków korygujących obejmują słodziki, środki zakwaszające, smakowe lub tym podobne, które są zwykle używane.Examples of correcting agents include sweeteners, acidulants, flavors or the like which are commonly used.
Konkretna dawka związku według niniejszego wynalazku będzie modyfikowana zależnie od powagi objawów pacjenta, wieku i tym podobnych. Do podawania doustnego ilość składnika czynnego w dawce jednostkowej może znajdować się w zakresie 0,1 mg (korzystnie 1 mg) do 1000 mg (korzystnie 500 mg). Dawka jednostkowa do podawania dożylnego może znajdować się w zakresie 0,01 mg (korzystnie 0,1 mg) do 500 mg (korzystnie 250 mg) związku według wynalazku.The specific dose of the compound of the present invention will be modified depending on the severity of the patient's symptoms, age, and the like. For oral administration, the amount of the active ingredient per unit dose may range from 0.1 mg (preferably 1 mg) to 1000 mg (preferably 500 mg). A unit dose for intravenous administration may be in the range 0.01 mg (preferably 0.1 mg) to 500 mg (preferably 250 mg) of a compound of the invention.
Dawka jednostkowa może być podawana dorosłemu człowiekowi od 1 do 7 razy dziennie przez okres od 1 do 7 dni w zależności od powagi objawów pacjenta.The unit dose may be administered to an adult human from 1 to 7 times daily for a period of 1 to 7 days depending on the severity of the patient's symptoms.
Najkorzystniejszy sposób realizacji wynalazkuThe most advantageous way to implement the invention
Poniższe przykłady wzorcowe, przykłady testów i przykłady preparatów mają za zadanie dalej ilustrować niniejszy wynalazek, i nie należy uważać je za ograniczenie zakresu wynalazku.The following Reference Examples, Test Examples and Preparation Examples are intended to further illustrate the present invention and should not be considered as limiting the scope of the invention.
PL 208 386 B1PL 208 386 B1
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyclopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ A)2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothien- [3,2-c] pyridine hydrochloride (crystal A)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (10 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (150 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 2,71 g) mieszając w temperaturze pokojowej (25°C). Małą ilość kryształków oczekiwanego produktu (kryształ A otrzymany według innej procedury) dodano do roztworu, po czym mieszaninę mieszano 90 minut w tej samej temperaturze. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, po czym kryształy przemyto małą ilością acetonu i suszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (8,1 g, wydajność 74%) (kryształ A).To a solution of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (10 g), obtained in Reference Example 1, in acetone ( 150 ml) was added dropwise concentrated hydrochloric acid (36%, 2.71 g) while stirring at room temperature (25 ° C). A small amount of crystals of the expected product (crystal A obtained by another procedure) were added to the solution, and the mixture was stirred for 90 minutes at the same temperature. The obtained crystals were separated by filtration, and the crystals were washed with a small amount of acetone and dried at 50 ° C under reduced pressure for 4 hours to give the title compound as a white crystal (8.1 g, 74% yield) (crystal A).
T.t.: 133 - 136°C;Mp: 133-136 ° C;
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,92-0,99(1H, m), 1,05-1,16(2H, m), 1,23-1,34(1H, m), 1,84-1,95(1H, m), 2,26(3H, s), 3,07-3,23(2H, m), 3,57-4,39(4H, m), 6,04(1H, s), 6,45(1H, brs), 7,37-7,57(3H, m), 7,66-7,75 (1H, m); 1 H NMR (CDCl 3) δ ppm: 0.92-0.99 (1H, m), 1.05-1.16 (2H, m), 1.23-1.34 (1H, m), 1, 84-1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.07-3.23 (2H, m), 3.57-4.39 (4H, m), 6.04 ( 1H, s), 6.45 (1H, br s), 7.37-7.57 (3H, m), 7.66-7.75 (1H, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);Mass spectrum (Cl, m / z): 374 (M + +1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1762, 1720.IR (KBr) vmax cm -1 : 1762, 1720.
P r z y k ł a d 2P r z k ł a d 2
Maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate
Do roztworu kwasu maleinowego (4,43 g) w acetonie (60 ml) dodano 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę (15,0 g), otrzymaną w przykładzie wzorcowym 1, po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej (25°C) przez 2 godziny. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, przemyto małą ilością acetonu i suszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 4 godziny, otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (17,1 g, wydajność 92%).2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine was added to a solution of maleic acid (4.43 g) in acetone (60 ml). (15.0 g), obtained in Reference Example 1, then the mixture was stirred at room temperature (25 ° C) for 2 hours. The resulting crystals were separated by filtration, washed with a small amount of acetone and dried at 50 ° C under reduced pressure for 4 hours to give the title compound as white crystals (17.1 g, 92% yield).
T.t.: 171 - 172°C;Mp .: 171-172 ° C;
1H NMR (CD3OD) δ ppm: 0,89-0,97(1H, m), 1,02-1,09(2H, m), 1,14-1,23(1H, m), 1,94-2,03(1H, m), 2,25(3H, s), 3,00-3,09(2H, m), 3,33-3,50(2H, m), 3,88(1H, d, J=14,9Hz), 4,05(1H, d, J=14,9Hz), 5,70(1H, s), 6,25(2H, s), 6,40(1H, s), 7,30-7,42(2H, m), 7,45-7,52(1H, m), 7,56-7,66(1H, m); 1 H NMR (CD 3 OD) δ ppm: 0,89-0,97 (1H, m), 1,02-1,09 (2H, m), 1,14-1,23 (1H, m), 1, 94-2.03 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00-3.09 (2H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.88 ( 1H, d, J = 14.9Hz), 4.05 (1H, d, J = 14.9Hz), 5.70 (1H, s), 6.25 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.45-7.52 (IH, m), 7.56-7.66 (IH, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1); lR(KBr) vmaks cm-1: 1782, 1713.Mass spectrum (Cl, m / z): 374 (M + +1); lR (KBr) vmax cm -1 : 1782, 1713.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ B1)2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothien- [3,2-c] pyridine hydrochloride (B1 crystal)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (10 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (100 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 2,71 g) w ciągu 1 minuty, mieszając w 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w tej samej temperaturze przez 60 minut (kryształy zaczęły się strącać po 10 minutach po dodaniu stężonego kwasu solnego). Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie i przemyto acetonem (20 ml), po czym suszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 2 godziny otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (9,72 g, wydajność 89%) (kryształ B1), które wykazywały większą trwałość podczas przechowywania niż kryształ A.To a solution of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (10 g), obtained in Reference Example 1, in acetone ( 100 ml) was added by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid (36%, 2.71 g) over 1 minute while stirring at 40 ° C. The reaction mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes (crystals began to precipitate 10 minutes after the addition of concentrated hydrochloric acid). The obtained crystals were separated by filtration and washed with acetone (20 ml) and then dried at 60 ° C under reduced pressure for 2 hours to give the title compound as white crystals (9.72 g, 89% yield) (crystal B1) which showed greater storage stability than crystal A.
T.t.: 166 - 174°C;Mp .: 166-174 ° C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);Mass spectrum (Cl, m / z): 374 (M + +1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1758, 1690.IR (KBr) vmax cm -1 : 1758, 1690.
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ B2)2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride (crystal B2)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]-pirydyny (50 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (750 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,78g) w ciągu 5 minut, mieszając w 40°C. Otrzymane w przykładzie 3 kryształy B1 (0,1 g) dodano do mieszaniny reakcyjnej jako kryształy szczepiące, a otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 60 minut. Następnie do otrzymanej mieszaniny dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,10 g) w ciągu 60 minut i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 120 minut. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, po czym kryształyTo a solution of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothien- [3,2-c] pyridine (50 g), obtained in Reference Example 1, in acetone (750 ml) concentrated hydrochloric acid (36%, 6.78 g) was added dropwise over 5 minutes while stirring at 40 ° C. The crystals B1 (0.1 g) obtained in Example 3 were added to the reaction mixture as seeding crystals, and the obtained mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes. Then concentrated hydrochloric acid (36%, 6.10 g) was added dropwise to the resulting mixture over 60 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 120 minutes. The obtained crystals were separated by filtration, followed by the crystals
PL 208 386 B1 przemyto acetonem (100 ml) i suszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 3 godziny otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (47,8 g, wydajność 92%) (kryształ B2), które wykazywały większą trwałość podczas przechowywania niż kryształ B1 otrzymany w przykładzie 3.The mixture was washed with acetone (100 ml) and dried at 70 ° C under reduced pressure for 3 hours to give the title compound as white crystals (47.8 g, 92% yield) (B2 crystal) which showed a higher storage stability than crystal B1 obtained in example 3.
T.t.: 165 - 178°C;Mp: 165-178 ° C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);Mass spectrum (Cl, m / z): 374 (M + +1);
IR (KBr) Vmaks cm-1: 1758, 1690.IR (KBr) Vmax cm -1 : 1758, 1690.
P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5
Maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate
Do roztworu kwasu maleinowego (932 g) w acetonie (15 I) ogrzewanego do 40°C dodano 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonyl-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę (3000 g) otrzymaną w przykładzie wzorcowym 1. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie i przemyto acetonem (4 I), po czym suszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 8 godzin otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (3538 g, wydajność 90%).To a solution of maleic acid (932 g) in acetone (15 L) heated to 40 ° C was added 2-acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2- c] pyridine (3000 g) obtained in Reference Example 1. The mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The obtained crystals were separated by filtration and washed with acetone (4 L), then dried at 60 ° C under reduced pressure for 8 hours to give the title compound as white crystals (3538 g, 90% yield).
T.t.: 172 - 173°C;Mp .: 172-173 ° C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);Mass spectrum (Cl, m / z): 374 (M + +1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1782, 1713.IR (KBr) vmax cm -1 : 1782, 1713.
P r z y k ł a d 6P r z k ł a d 6
Chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno-[3,2-c]pirydyny (kryształ B2)2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride (crystal B2)
Do roztworu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1, w acetonie (750 ml) dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,78 g) w ciągu 5 minut, mieszając w 55°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano kryształy B1 (0,1 g) otrzymane w przykładzie 3 jako kryształy macierzyste i otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 60 minut. Do otrzymanej mieszaniny dodano wkraplając stężony kwas solny (36%, 6,08 g) w ciągu 60 minut i mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 120 minut. Otrzymane kryształy oddzielono przez odsączenie, po czym kryształy przemyto acetonem (100 ml) i suszono w 70°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez 3 godziny, otrzymując tytułowy związek w postaci białych kryształów (46,2 g, wydajność 89%) (kryształ B2).To a solution of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (50 g), obtained in Reference Example 1, in acetone (750 ml) was added by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid (36%, 6.78 g) over 5 minutes while stirring at 55 ° C. Crystals B1 (0.1 g) obtained in Example 3 as mother crystals were added to the reaction mixture, and the resulting mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes. To the resulting mixture was added concentrated hydrochloric acid (36%, 6.08 g) dropwise over 60 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 120 minutes. After the obtained crystals were separated by filtration, the crystals were washed with acetone (100 ml) and dried at 70 ° C under reduced pressure for 3 hours to give the title compound as a white crystal (46.2 g, 89% yield) (crystal B2).
T.t.: 164 - 178°C;Mp .: 164-178 ° C;
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1);Mass spectrum (Cl, m / z): 374 (M + +1);
IR (KBr) vmaks cm-1: 1758, 1690.IR (KBr) vmax cm -1 : 1758, 1690.
P r z y k ł a d w z o r c o w y 1P h o w e s 1
2-Acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna (a) Keton 2-fluorobenzylo-cyklopropylowy2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (a) 2-fluorobenzyl-cyclopropyl ketone
Do zawiesiny proszku magnezowego (7,2 g) w bezwodnym eterze dietylowym (60 ml) dodano roztwór bromku 2-fluorobenzylowego (30 ml) w eterze dietylowym (30 ml), po czym mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną dodano wkraplając do roztworu cyjanku cyklopropylu (18,2 ml) w eterze dietylowym (120 ml) w ciągu 100 minut. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 1 godzinę. Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i nasycony wodny roztwór chlorku sodu. Warstwę octanu etylu przemyto kolejno wodą, nasyconym wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent i uzyskano oczekiwany związek (23 g, zawierający rozpuszczalnik) w postaci żółtej cieczy.To a suspension of magnesium powder (7.2 g) in anhydrous diethyl ether (60 ml) was added a solution of 2-fluorobenzyl bromide (30 ml) in diethyl ether (30 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was added dropwise to a solution of cyclopropyl cyanide (18.2 ml) in diethyl ether (120 ml) over 100 minutes. After stirring for 30 minutes at room temperature, the stirred mixture was refluxed for 1 hour. After completion of the reaction, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and saturated aqueous sodium chloride solution. The ethyl acetate layer was washed successively with water, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and a saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography on silica gel using toluene as the eluent to give the expected compound (23 g, containing a solvent) in the form of a yellow liquid.
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,82-0,98(2H, m), 1,03-1,17(2H, m), 1,92-2,06(1H, m), 3,86(2H, s), 7,10-7,30(4H, m); 1 H NMR (CDCl3) δ ppm: 0,82-0,98 (2H, m), 1,03-1,17 (2H, m), 1,92-2,06 (1H, m), 3 86 (2H, s), 7.10-7.30 (4H, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 179 (M++1).Mass spectrum (Cl, m / z): 179 (M + +1).
(b) 5-(a-Cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pirydyna(b) 5- (a-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine
Do roztworu ketonu 2-fluorobenzylocyklopropylowego (8,7 g), otrzymanego w przykładzie wzorcowym 1(a), w czterochlorku węgla (80 ml) dodano N-bromosukcynimid (9,6 g) i nadtlenek benzoilu (0,5 g), po czym mieszaninę ogrzewano we wrzeniu przez 6 godzin. Po zakończeniu reakcji dodano toluen do mieszaniny reakcyjnej, a otrzymane ciało stałe odsączono. Przesącz zatężono pod zmniej8N-bromosuccinimide (9.6 g) and benzoyl peroxide (0.5 g) were added to a solution of 2-fluorobenzylcyclopropyl ketone (8.7 g) prepared in Reference Example 1 (a) in carbon tetrachloride (80 ml), the mixture was refluxed for 6 hours. After completion of the reaction, toluene was added to the reaction mixture, and the resulting solid was filtered off. The filtrate was concentrated under reduced pressure
PL 208 386 B1 szonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując toluen jako eluent i uzyskano bromek a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu (8,5 g) w postaci żółtego oleju.Under high pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography using toluene as eluent to give α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide (8.5 g) as a yellow oil.
Do roztworu bromku a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylu (6,0 g), otrzymanego powyżej, w dimetyloformamidzie (20 ml) dodano chlorowodorek 2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pirydyny (4,8 g), który otrzymano zgodnie z metodą opisaną w EP 192535 (publikacja japońskiego zgłoszenia patentowego nr 61-246186) i kwaśny węglan potasowy (7,0 g). Po 2 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną podzielono pomiędzy octan etylu i wodę. Warstwę octanu etylu przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, po czym wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując mieszaninę toluen/octan etylu = 3/1 jako eluent, produkt krystalizowano z eteru diizopropylowego i uzyskano oczekiwany produkt (2,6 g, wydajność 35%) w postaci bladobrązowych kryształów.To a solution of α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide (6.0 g), obtained above, in dimethylformamide (20 ml) was added 2-oxo-2,4,5,6,7,7α-hexahydrothieno [3,2- c] pyridine (4.8 g), which was prepared according to the method described in EP 192535 (Japanese Patent Application Publication No. 61-246186) and potassium hydrogen carbonate (7.0 g). After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction mixture was partitioned between ethyl acetate and water. The ethyl acetate layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, then dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. After purification of the residue by column chromatography on silica gel using toluene / ethyl acetate = 3/1 as eluent, the product was crystallized from diisopropyl ether to give the expected product (2.6 g, 35% yield) in the form of pale brown crystals.
T.t.: 123- 125°C;Mp .: 123-125 ° C;
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,75-0,96(2H, m), 2,01 (1H, m), 2,02-2,17(1H, m), 2,25-2,45 i 2,47-2,62 (łącznie 2H, każdy m), 2,85 i 3,10(łącznie 2H, każdy d, J=12,0 Hz), 3,88-4,01 i 4,03-4,16(łącznie 2H, każdy m), 4,85 i 4,89(łącznie 1H, każdy s), 6,03 i 6,06(łącznie 1H, każdy s), 7,10-7,45(4H, m); 1 H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.75-0.96 (2H, m), 2.01 (1H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2,25-2. 45 and 2.47-2.62 (2H total, each m), 2.85 and 3.10 (2H total, each d, J = 12.0Hz), 3.88-4.01 and 4.03 -4.16 (total of 2H, each m), 4.85 and 4.89 (total of 1H, each s), 6.03 and 6.06 (total of 1H, each s), 7.10-7.45 ( 4H, m);
Widmo masowe (Cl, m/z): 332 (M++1), 262;Mass spectrum (Cl, m / z): 332 (M + +1), 262;
Analiza, obliczono dla C18H18FNO2S: C, 65,23; H, 5,48; N, 4,23.Analysis calcd for C18H18FNO2S: C, 65.23; H, 5.48; N, 4.23.
Znaleziono: C, 65,09; H, 5,55; N, 4,20.Found C, 65.09; H, 5.55; N, 4.20.
(c) 2-Acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna(c) 2-Acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine
Do roztworu 5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-2-okso-2,4,5,6,7,7a-heksahydrotieno[3,2-c]pirydyny (2,6 g), otrzymanej w przykładzie wzorcowym 1(b), w mieszaninie dimetyloformamidu (10 ml) i bezwodnika octowego (5 ml), ochłodzonego na łaźni z lodem, dodano wodorek sodu (60% dyspersja w oleju mineralnym, 0,35 g), po czym mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 30 minut, a następnie w temperaturze pokojowej przez 3 godziny. Po zakończeniu reakcji mieszaninę ekstrahowano octanem etylu, a ekstrakt przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu, wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu pozostałości za pomocą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę toluen/octan etylu 3/1 jako eluent, produkt krystalizowano z eteru diizopropylowego uzyskując tytułowy związek (1,88 g, wydajność 65%) w postaci białych kryształów.To the solution of 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine (2.6 g) obtained in the reference example 1 (b), in a mixture of dimethylformamide (10 ml) and acetic anhydride (5 ml) cooled in an ice bath, sodium hydride (60% dispersion in mineral oil, 0.35 g) was added, and the mixture was stirred in the same temperature for 30 minutes and then at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. After purification of the residue by column chromatography on silica gel using toluene / ethyl acetate 3/1 as eluent, the product was crystallized from diisopropyl ether to give the title compound (1.88 g, 65% yield) as white crystals.
T.t.: 120 - 122°C;Mp .: 120-122 ° C;
1H NMR (CDCI3) δ ppm: 0,80-0,95(2H, m), 0,99-1,16(2H, m), 2,27(3H, s), 2,21-2,34(1H, m), 2,70-2,95(4H, m), 3,47(1H, d, J=15,0Hz), 3,57(1H, d, J=15,0Hz), 4,83(1H, s), 6,27(1H, s), 7,10-7,55(4H, m). 1 H NMR (CDCl3) δ ppm: 0.80-0.95 (2H, m), 0,99-1,16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2,21-2, 34 (1H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.47 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.57 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.83 (IH, s), 6.27 (IH, s), 7.10-7.55 (4H, m).
IR(KBr) vmaks cm-1: 1758, 1704.IR (KBr) v has ks cm -1 : 1758, 1704.
Widmo masowe (Cl, m/z): 374 (M++1), 304.Mass spectrum (Cl, m / z): 374 (M + +1), 304.
Analiza, obliczono dla C20H20FNO3S: C, 64,32; H, 5,40; N, 3,75.Analysis calcd for C 20 H 20 FNO 3 S: C, 64.32; H, 5.40; N, 3.75.
Znaleziono: C, 64,46; H, 5,39; N, 3,73.Found C, 64.46; H, 5.39; N, 3.73.
P r z y k ł a d t e s t u 1P r z y k ł a d t e s t u 1
Stężenie metabolitu w osoczu u psówPlasma concentration of the metabolite in dogs
Po podaniu doustnym testowanego związku samcom psów rasy beagle (o wadze około 10 kg, nabyte z Kasho Co., Ltd. and Nippon No-san Kogyo K.K.), zmierzono stężenie metabolitu w osoczu krwi. Jako wzorcowy metabolit zastosowano kwas (2Z)-[1-[a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo]-4-metylotio-3-piperydynylideno]octowy (niniejszym określany jako postać S-metylowa). Ta postać S-metylowa jest głównym metabolitem 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w osoczu ludzi, psów lub szczurów. Informowano, że postać S-metylowa może być wskaźnikiem ilości czynnego metabolitu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, ponieważ powstaje na drodze dalszego metabolizmu czynnego metabolitu [Annu. Rep. San-kyo Res. Lab., 51, 1 (1999)].After oral administration of the test compound to male beagle dogs (weighing approximately 10 kg, purchased from Kasho Co., Ltd. and Nippon No-san Kogyo K.K.), the blood plasma concentration of the metabolite was measured. The reference metabolite used was (2Z) - [1- [α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl] -4-methylthio-3-piperidinylidene] acetic acid (hereinafter referred to as the S-methyl form). This S-methyl form is the major metabolite of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine in human, dog or rat plasma. It has been reported that the S-methyl form can be an indicator of the amount of the active metabolite 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, as it is formed on by further metabolism of the active metabolite [Annu. Rep. San-kyo Res. Lab., 51, 1 (1999)].
Trzydzieści minut po podaniu karmy, każdemu z psów podano doustnie każdy związek testowany (10 mg/kg) umieszczony w kapsułce żelatynowej. Próbki po trzy ml krwi pobrano heparynowaną strzykawką z żyły odpiszczelowej każdego psa w 15, 30, 45, 60, 90 i 120 minut pod podaniu. Natychmiast pod zebraniu próbek, pełną krew poddano wirowaniu celem uzyskania osocza. Próbki osocza przechowywano w -30°C aż do analizy. Do 0,5 ml rozmrożonego osocza dodano 0,25 ml 2-hydroPL 208 386 B1 ksyacetofenonu (1 μg/ml, jako substancję - wzorzec wewnętrzny), 0,25 ml 10 mM buforu z fosforanem potasu (pH 4,5) i 0,5 ml metanolu). Mieszaninę mieszano w 20±3°C.Thirty minutes after feeding, each dog was orally dosed with each test compound (10 mg / kg) contained in a gelatin capsule. Three ml blood samples were taken with a heparinized syringe from each dog's saphenous vein at 15, 30, 45, 60, 90, and 120 minutes after administration. Immediately after specimen collection, whole blood was centrifuged to obtain plasma. Plasma samples were stored at -30 ° C until analysis. To 0.5 ml of thawed plasma was added 0.25 ml of 2-hydroxyacetophenone (1 μg / ml, as substance - internal standard), 0.25 ml of 10 mM potassium phosphate buffer (pH 4.5) and 0 , 5 ml of methanol). The mixture was stirred at 20 ± 3 ° C.
Po dodaniu 8 ml mieszaniny alkoholu izopropylowego/chloroformu (1/9), mieszaninę wytrząsano celem wyekstrahowania postaci S-metylowej i substancji - wzorca wewnętrznego do fazy rozpuszczalnikowej. Ekstrakt rozdzielono na fazę wodną i fazę rozpuszczalnikową z użyciem niskoobrotowej wirówki (1500 x g przez 15 minut). Odpowiednią porcję dolnej fazy rozpuszczalnikowej wysuszono do sucha z użyciem strumienia azotu i ponownie rozpuszczono w 0,25 ml fazy ruchomej do HPLC. Oddzielnie, znaną ilość postaci S-metylowej dodano do kontrolnego osocza psa, a następnie podobnie wykonano ekstrakcję. Przygotowano krzywą kalibracji wykreślając proporcję pól powierzchni piku postaci S-metylowej i wzorca wewnętrznego na osi Y względem odpowiedniego stężenia postaci S-metylowej na osi X. Stężenie postaci S-metylowej w próbce obliczono na podstawie krzywej kalibracji.After adding 8 ml of an isopropyl alcohol / chloroform mixture (1/9), the mixture was shaken to extract the S-methyl form and internal standard material into the solvent phase. The extract was separated into a water phase and a solvent phase using a low speed centrifuge (1500 x g for 15 minutes). An appropriate aliquot of the lower solvent phase was dried to dryness with a nitrogen stream and redissolved in 0.25 ml of the HPLC mobile phase. Separately, a known amount of the S-methyl form was added to the control dog plasma, followed by similar extraction. A calibration curve was prepared by plotting the area ratio of the S-methyl form peak and internal standard on the Y axis to the corresponding concentration of the S-methyl form on the X axis. The concentration of S-methyl in the sample was calculated from the calibration curve.
Warunki HPLC:HPLC conditions:
kolumna: YMC A302 (4,6 x 150 mm);column: YMC A302 (4.6 x 150 mm);
faza ruchoma: acetonitryl/alkohol izopropylowy/woda/kwas trifluorooctowy (10/12/78/0,01); szybkość przepływu: 1,0 ml/min.; detekcja: UV 220 nm; wstrzyknięta ilość: 30 gl.mobile phase: acetonitrile / isopropyl alcohol / water / trifluoroacetic acid (10/12/78 / 0.01); flow rate: 1.0 ml / min .; detection: UV 220 nm; injected amount: 30 g
Wyniki przedstawiono w tabeli 1. W tabeli tej pole powierzchni pod krzywą stężenie w osoczu czas, które jest wskaźnikiem ilości wytworzonej in vivo, oraz maksymalne stężenie w osoczu, które są parametrami farmakokinetycznymi, podano odpowiednio w skrócie jako AUC i Cmaks. W tabeli termin chlorowodorek oznacza chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, otrzymany w przykładzie 1, natomiast „postać wolna oznacza 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę.The results are shown in Table 1. In this table, the area under the plasma concentration time curve, which is an indication of the amount produced in vivo, and the maximum plasma concentration, which are pharmacokinetic parameters, are abbreviated as AUC and Cmax, respectively. In the table, the term hydrochloride represents 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride as obtained in Example 1, while "the free form is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
T a b e l a 1T a b e l a 1
Parametry farmakokinetyczne (średnia ± odchylenie standardowe) postaci S-metylowej w osoczu po podaniu doustnym psomPharmacokinetic parameters (mean ± standard deviation) of S-methyl in plasma after oral administration to dogs
Wyniki wskazują, że zarówno AUC jak i Cmaks zwiększają się po przekształceniu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny w jej chlorowodorek.The results indicate that both AUC and Cmax increased upon conversion of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine into its hydrochloride salt.
Pr z y k ł a d t e s t u 2Pr z y k ł a d t e s t u 2
Działanie inhibitujące agregację płytek (po karmieniu)Platelet aggregation inhibitory effect (after feeding)
Do tego testu użyto samce psów rasy beagle (o wadze około 10 kg, nabyte z Kasho Co., Ltd. and Nippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna grupa obejmowała 5 lub 6 psów. Agregację płytek mierzono automatycznym miernikiem agregacji płytek (PAM-6C, nazwa handlowa; produkt Mebanix Corporation) według metody Born'a, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)) z częściową modyfikacją.Male beagles (weighing approximately 10 kg, purchased from Kasho Co., Ltd. and Nippon Nosan Kogyo K.K.) were used for this test. One group included 5 or 6 dogs. Platelet aggregation was measured with an automated platelet aggregation meter (PAM-6C, trade name; a product of Mebanix Corporation) according to the method of Born, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)) with partial modification.
Za każdym razem w 2,5 i 4,5 godziny po karmieniu pobierano 5,4 ml knA/i z głowowej żyły każdego psa z użyciem cytrynianu sodu (0,6 ml, 3,8% (wag./obj.)) jako środka przeciwskrzepowego. Krew z dodanym cytrynianem wirowano (240 g, 20 minut), aby wydzielić osocze bogate w płytki (niniejszym określane jako PRP) i osocze ubogie w płytki (niniejszym określane jako PPP). Po zliczeniu liczby płytek w PRP za pomocą automatycznego analizatora hematologicznego (K-1000, nazwa handlowa; produkt Sysmex Corporation) dodano PPP celem skorygowania liczby płytek do 3 x 108/ml. PRP (240 gl) wprowadzoną do kuwety umieszczono w automatycznym mierniku agregacji płytek. Po wstępnym podgrzaniu (w 37°C) przez 1 minutę, dodano 10 gl ADP (finalne stężenie 20 gM), aby wywołać agregację płytek. Przez 10 minut mierzono agregację płytek i wyznaczono maksymalną agregację stanowiącą wartość przed podaniem.Each time at 2.5 and 4.5 hours after feeding, 5.4 ml of knA / were taken from each dog's head vein using sodium citrate (0.6 ml, 3.8% (w / v)) as a measure. anticoagulant. The citrated blood was centrifuged (240 g, 20 minutes) to separate platelet rich plasma (hereinafter referred to as PRP) and platelet poor plasma (hereinafter referred to as PPP). After the number of platelets in PRP was counted with an automated hematology analyzer (K-1000, trade name; a product of Sysmex Corporation), PPP was added to adjust the number of platelets to 3 x 10 8 / ml. The PRP (240 µl) introduced into the cuvette was placed in an automatic platelet aggregation meter. After preheating (at 37 ° C) for 1 minute, 10 g of ADP (final concentration of 20 gM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes and the maximum aggregation was determined as the pre-administration value.
Następnego dnia, 30 minut po karmieniu, podano doustnie psom każdy z testowanych związków w kapsułce żelatynowej. Krew pobrano za każdym razem w 2 i 4 godziny pod podaniu. Zmierzono agregację płytek PRP, wyznaczając agregację maksymalną. Obliczono inhibitowanie (%) agregacji płytek przez testowany związek porównując z wartością przed podaniem. Wyniki przedstawiono w tabelach 2 i 3.The next day, 30 minutes after feeding, the dogs were orally administered each of the test compounds in a gelatin capsule. Blood was drawn each time 2 and 4 hours after administration. Platelet aggregation of PRP was measured, determining the maximum aggregation. The inhibition (%) of platelet aggregation by the test compound was calculated by comparison with the pre-administration value. The results are shown in Tables 2 and 3.
W tabelach tych termin „chlorowodorek oznacza chlorowodorek 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymany w przykładzie 1, „postaćIn these tables, the term "hydrochloride" means 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride as prepared in Example 1,
PL 208 386 B1 wolna oznacza 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę, a „maleinian oznacza maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymany w przykładzie 2.PL 208 386 B1 free is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and "maleate is 2-acetoxy-5-maleate). - (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine obtained in example 2.
T a b e l a 2T a b e l a 2
Inhibitowanie agregacji płytek (średnia ± odchylenie standardowe) po podaniu doustnym psomInhibition of platelet aggregation (mean ± standard deviation) after oral administration to dogs
T a b e l a 3T a b e l a 3
Inhibitowanie agregacji płytek (średnia ± odchylenie standardowe) po podaniu doustnym psomInhibition of platelet aggregation (mean ± standard deviation) after oral administration to dogs
P r z y k ł a d t e s t u 3P r z y k ł a d t e s t u 3
Działanie inhibitujące agregację płytek (na czczo)Platelet aggregation inhibitory effect (fasting)
Do tego testu użyto samce psów rasy beagle (o wadze około 10 kg, nabyte z Kasho Co., Ltd. and Nippon Nosan Kogyo K.K.). Jedna grupa obejmowała 3 psy. Agregację płytek mierzono automatycznym miernikiem agregacji płytek (PAM-6C, nazwa handlowa; produkt Mebanix Corporation) według metody Born'a, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)) z częściową modyfikacją.Male beagles (weighing approximately 10 kg, purchased from Kasho Co., Ltd. and Nippon Nosan Kogyo K.K.) were used for this test. One group consisted of 3 dogs. Platelet aggregation was measured with an automated platelet aggregation meter (PAM-6C, trade name; a product of Mebanix Corporation) according to the method of Born, et al. (J. Physiol., 168, 178 (1963)) with partial modification.
Z głowowej żyły każdego psa, poszczącego przez noc, pobierano 5,4 ml krwi z użyciem cytrynianu sodu (0,6 ml, 3,8% (wag./obj.)) jako środka przeciwskrzepowego. Krew z dodanym cytrynianem wirowano (240 g, 20 minut), aby wydzielić osocze bogate w płytki (niniejszym określane jako PRP) i osocze ubogie w płytki (niniejszym określane jako PPP). Po zliczeniu liczby płytek w PRP za pomocą automatycznego analizatora hematologicznego (K-1000, nazwa handlowa; produkt Sysmex Corporation), dodano PPP celem skorygowania liczby płytek do 3 x 108/ml. PRP (240 μθ wprowadzoną do kuwety umieszczono w automatycznym mierniku agregacji płytek. Po wstępnym podgrzaniu (w 37°C) przez 1 minutę, dodano 10 μl ADP (finalne stężenie 20 μM), aby wywołać agregację płytek. Przez 10 minut mierzono agregację płytek i wyznaczono maksymalną agregację stanowiącą wartość przed podaniem.From the head vein of each overnight fasting dog, 5.4 mL of blood was drawn using sodium citrate (0.6 mL, 3.8% (w / v)) as an anticoagulant. The citrated blood was centrifuged (240 g, 20 minutes) to separate platelet rich plasma (hereinafter referred to as PRP) and platelet poor plasma (hereinafter referred to as PPP). After the number of platelets in PRP was counted with an automated hematology analyzer (K-1000, trade name; a product of Sysmex Corporation), PPP was added to adjust the number of platelets to 3 x 10 8 / ml. The PRP (240 μL loaded into the cuvette was placed in an automatic platelet aggregation meter. After preheating (at 37 ° C) for 1 minute, 10 μL ADP (final concentration 20 μM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes and the maximum aggregation is determined as the pre-administration value.
Następnego dnia podano doustnie psom każdy z testowanych związków w kapsułce żelatynowej. Krew pobrano za każdym razem w 2 i 4 godziny pod podaniu. Zmierzono agregację płytek PRP, wyznaczając agregację maksymalną. Obliczono inhibitowanie (%) agregacji płytek przez testowany związek porównując z wartością przed podaniem. Wyniki przedstawiono w tabeli 4.The next day, the dogs were orally administered each test compound in a gelatin capsule. Blood was drawn each time 2 and 4 hours after administration. Platelet aggregation of PRP was measured, determining the maximum aggregation. The inhibition (%) of platelet aggregation by the test compound was calculated by comparison with the pre-administration value. The results are presented in Table 4.
W tabeli tej „maleinian oznacza maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny otrzymany w przykładzie 2, natomiast „postać wolna oznacza 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydynę.In this table, "maleate means 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate obtained in Example 2, while" the free form is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
T a b e l a 4T a b e l a 4
Inhibitowanie agregacji płytek (średnia ± odchylenie standardowe) po podaniu doustnym psomInhibition of platelet aggregation (mean ± standard deviation) after oral administration to dogs
PL 208 386 B1PL 208 386 B1
Wyniki testu 2 i 3 wskazują, że działanie inhibitujące chlorowodorku i maleinianu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny na indukowaną przez ADP agregacje płytek jest silniejsze niż 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny, oraz że zarówno chlorowodorek jak i maleinian 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny wykazują znacznie lepszą czynność farmakologiczną niż 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyna.Test results 2 and 3 show that the inhibitory effect of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and maleate on ADP induced platelet aggregation is stronger than 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, and that both the hydrochloride and the maleate of 2-acetoxy- 5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridines show much better pharmacological activity than 2-acetoxy-5- (a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine.
Przykład preparatu 1Preparation example 1
Zestawia się proszek chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (128,7 mg), celulozę (70 mg) i stearynian magnezu (1,3 mg), przepuszcza przez sito (60 mesh) i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek (nr 3, 250 mg).2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride powder (50 mg), lactose (128.7 mg) is combined, cellulose (70 mg) and magnesium stearate (1.3 mg), passed through a screen (60 mesh) and filled into hard gelatin capsules (No. 3, 250 mg).
Przykład preparatu 2Preparation example 2
Miesza się proszek chlorowodorku 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (124 mg), celulozę (25 mg) i stearynian magnezu (1 mg), i prasuje w tabletkarce dostarczając tabletkę ważącą 200 mg, która, jeśli wymagane, może być powlekana.2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride powder (50 mg), lactose (124 mg), cellulose ( 25 mg) and magnesium stearate (1 mg), and compressed on a tableting machine to yield a tablet weighing 200 mg which, if required, may be coated.
Przykład preparatu 3Preparation example 3
Zestawia się proszek maleinianu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (128,7 mg), celulozę (70 mg) i stearynian magnezu (1,3 mg), przepuszcza przez sito (60 mesh) i wprowadza do twardych żelatynowych kapsułek (nr 3, 250 mg).2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate powder (50 mg), lactose (128.7 mg) is combined, cellulose (70 mg) and magnesium stearate (1.3 mg), passed through a screen (60 mesh) and filled into hard gelatin capsules (No. 3, 250 mg).
Przykład preparatu 4Preparation example 4
Miesza się proszek maleinianu 2-acetoksy-5-(a-cyklopropylokarbonylo-2-fluorobenzylo)-4,5,6,7-tetrahydrotieno[3,2-c]pirydyny (50 mg), laktozę (124 mg), celulozę (25 mg) i stearynian magnezu (1 mg), i prasuje w tabletkarce dostarczając tabletkę ważącą 200 mg, która, jeśli wymagane, może być powlekana.2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate powder (50 mg), lactose (124 mg), cellulose ( 25 mg) and magnesium stearate (1 mg), and compressed on a tableting machine to yield a tablet weighing 200 mg which, if required, may be coated.
Claims (21)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000205396 | 2000-07-06 | ||
| JP2000266780 | 2000-09-04 | ||
| PCT/JP2001/005764 WO2002004461A1 (en) | 2000-07-06 | 2001-07-03 | Hydropyridine derivative acid addition salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL359393A1 PL359393A1 (en) | 2004-08-23 |
| PL208386B1 true PL208386B1 (en) | 2011-04-29 |
Family
ID=26595526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL359393A PL208386B1 (en) | 2000-07-06 | 2001-07-03 | Hydropyridine derivative acid addition salts |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6693115B2 (en) |
| EP (2) | EP1728794B1 (en) |
| KR (6) | KR20130118395A (en) |
| CN (1) | CN1214031C (en) |
| AT (2) | ATE398624T1 (en) |
| AU (2) | AU6791601A (en) |
| BR (1) | BR0112168A (en) |
| CA (2) | CA2415558C (en) |
| CY (3) | CY1107554T1 (en) |
| CZ (1) | CZ302990B6 (en) |
| DE (2) | DE60134508D1 (en) |
| DK (2) | DK1728794T3 (en) |
| ES (2) | ES2276801T3 (en) |
| HK (2) | HK1051362A1 (en) |
| HU (2) | HU230762B1 (en) |
| IL (2) | IL153546A0 (en) |
| MX (1) | MXPA03000031A (en) |
| NO (1) | NO328651B1 (en) |
| NZ (1) | NZ523416A (en) |
| PL (1) | PL208386B1 (en) |
| PT (2) | PT1298132E (en) |
| RU (1) | RU2238275C1 (en) |
| TW (1) | TWI290927B (en) |
| WO (1) | WO2002004461A1 (en) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT1350511E (en) | 2000-12-25 | 2008-10-28 | Ube Industries | Medicinal compositions containing aspirin |
| IL166312A0 (en) * | 2002-07-18 | 2006-01-15 | Sankyo Co | A pharmaceutical composition containing an adp receptor antagonist and an acat inhibitor |
| JP2006525328A (en) * | 2003-05-05 | 2006-11-09 | イーライ リリー アンド カンパニー | How to treat heart disease |
| US20060099262A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| US20060099261A1 (en) * | 2004-11-08 | 2006-05-11 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making controlled release oral dosage form |
| US8586085B2 (en) * | 2004-11-08 | 2013-11-19 | Biokey, Inc. | Methods and formulations for making pharmaceutical compositions containing bupropion |
| CN1318428C (en) * | 2005-02-23 | 2007-05-30 | 天津药物研究院 | Thiophenopyridine substituted acetyl hyarazine derivative |
| TWI318571B (en) * | 2005-06-10 | 2009-12-21 | Lilly Co Eli | Formulation of a thienopyridine platelet aggregation inhibitor |
| KR20080016647A (en) * | 2005-06-17 | 2008-02-21 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | Dosage regimen for prasugrel |
| WO2007024472A2 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Eli Lilly And Company | USE OF PAR- l/PAR- 4 INHIBITORS FOR TREATING OR PREVENTING VASCULAR DISEASES |
| US8056072B2 (en) | 2005-10-31 | 2011-11-08 | Microsoft Corporation | Rebootless display driver upgrades |
| SG170826A1 (en) | 2006-04-04 | 2011-05-30 | Kg Acquisition Llc | Oral dosage forms including an antiplatelet agent and an acid inhibitor |
| TWI392681B (en) * | 2006-04-06 | 2013-04-11 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Prasugrel with high purity and a method for preparing its acid addition salt |
| ES2335369T3 (en) * | 2006-06-27 | 2010-03-25 | Sandoz Ag | NEW METHOD FOR THE PREPARATION OF SALTS. |
| WO2008060934A2 (en) * | 2006-11-14 | 2008-05-22 | Acusphere, Inc. | Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration |
| EP2100610A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-02 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Pharmaceutical composition containing low-substituted hydroxypropylcellulose |
| CA2672157C (en) * | 2006-12-07 | 2016-07-26 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Method for producing solid preparation |
| TWI428151B (en) * | 2006-12-07 | 2014-03-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Solid formulations containing mannitol or lactose |
| CA2672154C (en) * | 2006-12-07 | 2014-11-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition having improved storage stability |
| EP2100606A4 (en) * | 2006-12-07 | 2009-12-30 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Film-coated preparation having improved stability |
| AU2008222000B2 (en) * | 2007-03-02 | 2012-06-14 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Process for production of prasugrel hydrochloride having high purity |
| MX2009011619A (en) | 2007-04-27 | 2010-01-18 | Cydex Pharmaceuticals Inc | Formulations containing clopidogrel and sulfoalkyl ether cyclodextrin and methods of use. |
| CZ302135B6 (en) * | 2007-07-09 | 2010-11-10 | Zentiva, A. S. | Process for preparing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4, 5, 6, 7-tetrahydrothieno[3,2-c]-pyridin-2-yl acetate (prasugrel) |
| US20100261908A1 (en) * | 2007-11-09 | 2010-10-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Processes for the preparation of prasugrel , and its salts and polymorphs |
| HU230261B1 (en) * | 2007-11-27 | 2015-11-30 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Process for producing pharmaceutical intermediers |
| CN101177430A (en) * | 2007-12-11 | 2008-05-14 | 鲁南制药集团股份有限公司 | Hydrogenated pyridine derivative and method for preparing salt thereof |
| EP2257556A1 (en) * | 2008-02-06 | 2010-12-08 | Helm AG | Prasugrel salts with improved properties |
| WO2009129983A1 (en) * | 2008-04-21 | 2009-10-29 | Ratiopharm Gmbh | Acid addition salts of prasugrel and pharmaceutical compositions comprising the same |
| ATE482961T1 (en) * | 2008-04-25 | 2010-10-15 | Sandoz Ag | HYDROGEN SULFATE OF 2-ACETOXY-5-(A-CYCLOPROPYLCARBONYL-2-FLUORBENZYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROTHIENOÄ3,2-CUPYRIDINE AND PREPARATION THEREOF |
| US20090281136A1 (en) * | 2008-05-08 | 2009-11-12 | Sandeep Mhetre | Prasugrel pharmaceutical formulations |
| US9427448B2 (en) | 2009-11-11 | 2016-08-30 | The Medicines Company | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| US8759316B2 (en) * | 2008-05-13 | 2014-06-24 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| US20130303477A1 (en) * | 2008-05-13 | 2013-11-14 | The Medicines Company | Maintenance of Platelet Inhibition During Antiplatelet Therapy |
| US20120141468A1 (en) | 2008-05-13 | 2012-06-07 | Lisa Ruderman Chen | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| WO2009140092A1 (en) * | 2008-05-13 | 2009-11-19 | The Medicines Company | Maintenance of platelet inhibition during antiplatelet therapy |
| EP2325187A4 (en) * | 2008-08-02 | 2011-09-28 | Lunan Pharm Group Corp | The hydrosulfate of prasugrel, its pharmaceutical combination and uses thereof |
| PL2398468T3 (en) | 2009-02-17 | 2017-06-30 | Krka, D.D., Novo Mesto | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel base or its pharmaceutically acceptable acid addition salts and processes for their preparation |
| WO2010111951A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | 上海医药工业研究院 | Crystals of prasugrel hydrobromate |
| JP2012523438A (en) | 2009-04-10 | 2012-10-04 | タフツ メディカル センター インコーポレイテッド | PAR-1 activation by metalloproteinase-1 (MMP-1) |
| WO2010132711A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-11-18 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising prasugrel and cyclodextrin derivatives and methods of making and using the same |
| WO2011004392A1 (en) * | 2009-07-06 | 2011-01-13 | Glenmark Generics Limited | Crystalline form of prasugrel hydrobromide, preparation and application thereof |
| DE102009036646A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Ratiopharm Gmbh | Prasugrel in non-crystalline form and pharmaceutical composition thereof |
| CN101993447A (en) | 2009-08-26 | 2011-03-30 | 浙江华海药业股份有限公司 | Method for synthesizing Prasugrel artificially |
| WO2011036533A1 (en) | 2009-09-23 | 2011-03-31 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition comprising prasugrel and triflusal |
| US10376532B2 (en) | 2009-11-11 | 2019-08-13 | Chiesi Farmaceutici, S.P.A. | Methods of treating, reducing the incidence of, and/or preventing ischemic events |
| WO2011060066A2 (en) | 2009-11-11 | 2011-05-19 | The Medicines Company | Methods of treating or preventing stent thrombosis |
| CZ2009762A3 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Novel salts of 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate known under unprotected name prasugrel and process of their preparation |
| CZ2009763A3 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Process for preparing extreme pure 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate known under unprotected name prasugrel and its novel pharmaceutically acceptable salts |
| CZ2009828A3 (en) | 2009-12-09 | 2011-06-22 | Zentiva, K.S. | Process for preparing 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate hydrochloride (prasugrelu hydrochloride in polymorphous B form |
| HU229035B1 (en) * | 2009-12-21 | 2013-07-29 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe Reszvenytarsasag | Process for producing prasurgel |
| WO2011092720A2 (en) * | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Msn Laboratories Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel and its pharmaceutically acceptable salts |
| EP2360159A1 (en) | 2010-02-11 | 2011-08-24 | Ratiopharm GmbH | Prasugrel in micronized, crystalline form and pharmaceutical compound of same |
| CN102869668A (en) | 2010-03-09 | 2013-01-09 | 斯索恩有限公司 | Process for making prasugrel |
| KR101184915B1 (en) | 2010-03-11 | 2012-09-21 | 한미사이언스 주식회사 | Process for preparing high-purity prasugrel |
| US20130053569A1 (en) | 2010-03-23 | 2013-02-28 | Jayaraman Venkat Raman | Process for the preparation of prasugrel hcl salt |
| EP2377520A1 (en) | 2010-03-24 | 2011-10-19 | Ratiopharm GmbH | Pharmaceutical compound of prasugrel |
| CN102212068A (en) * | 2010-04-06 | 2011-10-12 | 刘桂坤 | Thiofuran derivative, preparation method thereof and application thereof in medicaments |
| CN102212071B (en) * | 2010-04-08 | 2014-03-26 | 上海医药工业研究院 | Prasugrel hydrochloride acetic acid solvate as well as crystal and preparation method thereof |
| ES2533681T3 (en) | 2010-04-08 | 2015-04-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of Prasugrel salts |
| WO2011132201A1 (en) | 2010-04-19 | 2011-10-27 | Cadila Healthcare Limited | A pharmaceutical composition comprising antiplatelet agents and an erythropoiesis stimulating agent |
| WO2012001486A1 (en) * | 2010-06-28 | 2012-01-05 | Mayuka Labs Pvt. Ltd. | An improved process for the preparation of prasugrel hydrochloride and its intermediates |
| TR201007926A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San.Ve Ti̇c.A.Ş. | Prasugrel tablet formulations. |
| TR201006802A1 (en) * | 2010-08-17 | 2012-03-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Oral dispersible formulations of prasugrelin. |
| EP2409685A3 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-01 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally-disintegrating formulations of prasugrel |
| TR201005900A1 (en) | 2010-07-19 | 2012-02-21 | Sanovel İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Prasugrel granules with improved stability. |
| WO2012023145A2 (en) * | 2010-08-18 | 2012-02-23 | Hetero Research Foundation | Prasugrel hydrochloride crystalline particles |
| HUP1000565A2 (en) | 2010-10-22 | 2012-05-02 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for the preparation of pharmaceutically active compound and intermediers |
| CN101985450B (en) * | 2010-11-02 | 2012-07-11 | 北京赛科药业有限责任公司 | Prasugrel salt and preparation method thereof |
| CN102532157A (en) * | 2010-12-16 | 2012-07-04 | 瑞阳制药有限公司 | Medicinal acid addition salt compounds of prasugrel, and preparation method thereof |
| CZ305314B6 (en) * | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Novel hydrobromide of the C 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate form known under unprotected name prasugrel and process for preparing thereof |
| CN102199163A (en) * | 2011-04-01 | 2011-09-28 | 中国药科大学 | 2-hydroxy tetrahydrothiophene derivative, preparation method thereof and application thereof in pharmacy |
| CN102746318A (en) * | 2011-04-20 | 2012-10-24 | 上海信谊药厂有限公司 | Method for preparation of Prasugrel hydrochloride |
| US9788539B2 (en) | 2011-05-17 | 2017-10-17 | Velico Medical, Inc. | Platelet protection solution having beta-galactosidase and sialidase inhibitors |
| EP2709446A2 (en) | 2011-05-17 | 2014-03-26 | Velico Medical, Inc. | Platelet storage using a sialidase inhibitor |
| CN102838618A (en) | 2011-06-22 | 2012-12-26 | 广东东阳光药业有限公司 | Method for preparing prasugrel, and prasugrel hydrochloride novel crystal forms |
| ES2557199T3 (en) | 2011-07-28 | 2016-01-22 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Procedure for the preparation of prasugrel |
| CN103102355A (en) * | 2011-11-09 | 2013-05-15 | 丁克 | Tetrahydrothienopyridine compound with optical activity |
| CZ2011872A3 (en) | 2011-12-22 | 2013-07-03 | Zentiva, K.S. | Pharmaceutical formulation of prasugrel hydrobromide |
| US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
| EP2903430A1 (en) | 2012-10-05 | 2015-08-12 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a beta-galactosidase inhibitor |
| EP2722036A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Solid oral formulations of prasugrel |
| EP2722037A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-23 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Prasugrel formulations |
| PL402028A1 (en) | 2012-12-12 | 2014-06-23 | Instytut Farmaceutyczny | Method for preparing polymorph B form of Prasugrel hydrochloride in pharmaceutical grade |
| HU230649B1 (en) | 2013-01-24 | 2017-05-29 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működő Részvénytársaság | Improved process for producing pharmaceutical agent prasugrel and 2-(2-fluorophenyl)-1-cyclopropylethanone intermediate |
| WO2014120886A1 (en) | 2013-01-30 | 2014-08-07 | Velico Medical, Inc. | Platelet additive solution having a self-assembling hydrogel-forming peptide |
| KR102235732B1 (en) | 2013-12-26 | 2021-04-02 | 에스케이플래닛 주식회사 | System and method for managing coupon, apparatus and computer readable medium having computer program recorded therefor |
| DE102014108210A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | rodenticide |
| EP2979693A1 (en) | 2014-08-01 | 2016-02-03 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Pharmaceutical composition comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof and process for its preparation |
| CN104479502A (en) * | 2014-12-31 | 2015-04-01 | 江阴市天邦涂料股份有限公司 | Water-base anticorrosive coating |
| WO2016122421A1 (en) | 2015-01-29 | 2016-08-04 | Pharmactive Ilaç Sanayi Ve Ticaret A.Ş. | Stable pharmaceutical compositions containing prasugrel base |
| EP3106151A1 (en) | 2015-06-19 | 2016-12-21 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Pharmaceutical compositions of prasugrel hydrobromide |
| EP3156049A1 (en) | 2015-10-15 | 2017-04-19 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition of prasugrel |
| EP3158993A1 (en) | 2015-10-22 | 2017-04-26 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma SA | Process for preparing a tablet comprising prasugrel or pharmaceutically acceptable salt thereof |
| HU231079B1 (en) | 2016-06-23 | 2020-06-29 | Richter Gedeon Nyrt. | Process for the preparation of high-purity prasugrel by the elimination of the bromopentyl impurity |
| WO2018073437A1 (en) | 2016-10-21 | 2018-04-26 | Laboratorios Lesvi, Sl | Pharmaceutical formulations of prasugrel and processes for the preparation thereof |
| CN106632391A (en) * | 2016-12-23 | 2017-05-10 | 山东鲁抗医药股份有限公司 | Prasugrel hydrochloride compound, preparation method of prasugrel hydrochloride compound and pharmaceutical composition containing prasugrel hydrochloride |
| US11260071B2 (en) | 2017-06-23 | 2022-03-01 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Method of preventing of systemic-to-pulmonary-artery shunt thrombosis |
| KR102063862B1 (en) | 2018-08-09 | 2020-01-08 | 한국기술교육대학교 산학협력단 | System for managing share point of view based QR code |
| KR102491932B1 (en) | 2020-11-18 | 2023-01-27 | 현대엠시스템즈 주식회사 | Communication method variable remote monitoring control system and method |
| KR102485021B1 (en) | 2020-11-18 | 2023-01-05 | 효성중공업 주식회사 | Battery SoC Balancing Control Device for BESS Based on Solid State Transformer with Delta Configuration, and method thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4141894A (en) * | 1976-11-02 | 1979-02-27 | Eli Lilly And Company | Trans-5a-aryl-decahydrobenzazepines |
| FR2576901B1 (en) | 1985-01-31 | 1987-03-20 | Sanofi Sa | NOVEL DERIVATIVES OF A- (OXO-2 HEXAHYDRO-2,4,5,6,7,7A THIENO (3,2-C) PYRIDYL-5) ACETIC PHENYL, THEIR PREPARATION PROCESS AND THEIR THERAPEUTIC APPLICATION |
| JP2506376B2 (en) * | 1987-07-16 | 1996-06-12 | 三菱化学株式会社 | Method for producing 2- (4-methylaminobutoxy) diphenylmethane hydrochloride |
| FI101150B (en) * | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Process for the preparation of tetrahydrothione nopyridine derivatives useful as a drug |
| US5342851A (en) * | 1992-10-07 | 1994-08-30 | Mcneil-Ppc, Inc. | Substituted thiazole derivatives useful as platelet aggregation inhibitors |
| JPH07188168A (en) * | 1993-12-28 | 1995-07-25 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Dihydropyridine compound and its production |
| PT1350511E (en) * | 2000-12-25 | 2008-10-28 | Ube Industries | Medicinal compositions containing aspirin |
| CZ2009762A3 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-25 | Zentiva, K. S. | Novel salts of 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate known under unprotected name prasugrel and process of their preparation |
| CZ305314B6 (en) | 2010-12-30 | 2015-07-29 | Zentiva, K.S. | Novel hydrobromide of the C 5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate form known under unprotected name prasugrel and process for preparing thereof |
-
2001
- 2001-07-03 WO PCT/JP2001/005764 patent/WO2002004461A1/en active IP Right Grant
- 2001-07-03 AU AU6791601A patent/AU6791601A/en active Pending
- 2001-07-03 PT PT01945799T patent/PT1298132E/en unknown
- 2001-07-03 KR KR1020137026138A patent/KR20130118395A/en active Search and Examination
- 2001-07-03 EP EP06017487A patent/EP1728794B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 ES ES01945799T patent/ES2276801T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 PL PL359393A patent/PL208386B1/en unknown
- 2001-07-03 CA CA2415558A patent/CA2415558C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 DK DK06017487T patent/DK1728794T3/en active
- 2001-07-03 HU HU1100350A patent/HU230762B1/en unknown
- 2001-07-03 DE DE60134508T patent/DE60134508D1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 AU AU2001267916A patent/AU2001267916B2/en not_active Expired
- 2001-07-03 KR KR1020127010456A patent/KR20120062906A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 MX MXPA03000031A patent/MXPA03000031A/en active IP Right Grant
- 2001-07-03 KR KR1020087001896A patent/KR20080021152A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 DE DE60124712T patent/DE60124712T2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 DK DK01945799T patent/DK1298132T3/en active
- 2001-07-03 PT PT06017487T patent/PT1728794E/en unknown
- 2001-07-03 IL IL15354601A patent/IL153546A0/en active IP Right Grant
- 2001-07-03 BR BR0112168-5A patent/BR0112168A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 ES ES06017487T patent/ES2308633T3/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 AT AT06017487T patent/ATE398624T1/en active
- 2001-07-03 EP EP01945799A patent/EP1298132B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 CN CNB018151086A patent/CN1214031C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 CA CA2703697A patent/CA2703697C/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-07-03 NZ NZ523416A patent/NZ523416A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 KR KR1020107017585A patent/KR20100105763A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 KR KR1020027018077A patent/KR20030014294A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 CZ CZ20030018A patent/CZ302990B6/en not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 HU HU0301645A patent/HU227746B1/en unknown
- 2001-07-03 KR KR1020097004397A patent/KR20090033917A/en not_active Application Discontinuation
- 2001-07-03 AT AT01945799T patent/ATE346071T1/en active
- 2001-07-03 RU RU2003100082A patent/RU2238275C1/en active Protection Beyond IP Right Term
- 2001-07-06 TW TW090116563A patent/TWI290927B/en active
-
2002
- 2002-12-19 IL IL153546A patent/IL153546A/en unknown
- 2002-12-26 US US10/329,629 patent/US6693115B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-01-03 NO NO20030022A patent/NO328651B1/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 HK HK03103335A patent/HK1051362A1/en not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-02-12 CY CY20071100188T patent/CY1107554T1/en unknown
- 2007-04-13 HK HK07103874A patent/HK1096684A1/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-11 CY CY20081100983T patent/CY1110395T1/en unknown
-
2009
- 2009-08-03 CY CY2009011C patent/CY2009011I1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL208386B1 (en) | Hydropyridine derivative acid addition salts | |
| EP2112155B1 (en) | Hydrogensulfate salt of 2-acetoxy-5-(a-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine and its preparation | |
| JP5289940B2 (en) | Process for producing high-purity prasugrel and acid addition salt thereof | |
| KR101505212B1 (en) | Process for production of prasugrel hydrochloride having high purity | |
| KR20190060874A (en) | Optically active 2-hydroxytetrahydrothienopyridine derivatives, preparation method and use in manufacture of medicament thereof | |
| CA3111725C (en) | 2,6-diamino pyridine compounds | |
| JP4029974B2 (en) | Medicine containing hydropyridine derivative acid addition salt | |
| JP4001199B2 (en) | Hydropyridine derivative acid addition salt | |
| RU2114845C1 (en) | Imidazopyridine derivatives or their pharmaceutically acceptable salts, method of their synthesis and pharmaceutical composition showing antagonistic activity with respect to histamine h1 | |
| PH27000A (en) | Heteroaryl derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| EP2386560A1 (en) | Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate hydrate, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same | |
| US7388096B2 (en) | Crystalline forms of a factor Xa inhibitor | |
| AU2006319985B2 (en) | Acid addition salt of dihydropyridine derivative | |
| CA2302027A1 (en) | Condensed benzothiopyranic compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RECP | Rectifications of patent specification |