JP4029974B2 - Medicine containing hydropyridine derivative acid addition salt - Google Patents

Description

【００１０】
また、本発明の医薬の有効成分である、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩は、下記構造を有する化合物である。
【００１１】
【化２】

【００１２】
本発明の医薬の有効成分である、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、分子内に不斉炭素原子を有し、Ｒ配位、Ｓ配位である立体異性体が存在するが、その各々、或はそれらの任意の割合の化合物のいずれも本発明に包含される。そのような立体異性体は、例えば、光学分割された原料化合物を用いて合成するか又は合成した２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩を、所望により通常の光学分割又は分離法を用いて光学分割することができる。
【００１３】
本発明の医薬の有効成分である、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、大気中に放置したり、又は再結晶することにより、水分を吸収し、吸着水がついたり、水和物になる場合が有るが、そのような水を含む酸付加塩も本発明に包含される。
【００１４】
【発明の実施の形態】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、EP 542411号公報（特開平6-411239号公報）に記載された方法に従って、合成される２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを、溶媒中又は溶媒不存在下（好適には、溶媒中）、酸［好適には、塩酸、塩化水素（ガス）又はマレイン酸、更に好適には、濃塩酸又はマレイン酸、最も好適には、濃塩酸］に加えるか、または、酸［好適には、塩酸、塩化水素（ガス）又はマレイン酸、更に好適には、濃塩酸又はマレイン酸、最も好適には、濃塩酸］を、溶媒中又は溶媒不存在下（好適には、溶媒中）、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンに、一度に又は二乃至数度に分けて滴下若しくは添加し、反応させることにより、製造される。本方法において、必要に応じて、種晶を添加することができる。
【００１５】
使用される溶媒は、反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定はないが、例えば、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、リグロイン又は石油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン又はキシレンのような芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタン、クロロベンゼン又はジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン又はジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン又はジエチルケトンのようなケトン類；酢酸エチル、酢酸プロピル又は酢酸ブチルのようなエステル類；酢酸又はプロピオン酸のようなカルボン酸類；或いは、アセトニトリル又はプロピオニトリルのようなニトリル類であり得、塩酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類、カルボン酸類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、酢酸又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。他方、マレイン酸塩の場合、好適には、エーテル類、ケトン類、エステル類又はニトリル類であり、更に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル又はアセトニトリルであり、特に好適には、テトラヒドロフラン、ジオキサン又はアセトンであり、最も好適には、アセトンである。
【００１６】
反応温度は、試薬又は溶媒等によって変化するが、通常−２０℃乃至１００℃であり、好適には０℃乃至７０℃である。また、塩酸塩の場合、更に好適には、３０℃乃至６０℃であり、最も好適には、４０℃乃至５５℃である。
【００１７】
反応時間は、試薬、溶媒又は反応温度等によって変化するが、通常５分間乃至１０時間であり、好適には１０分間乃至５時間である。
【００１８】
マレイン酸塩の製造方法において、好適な態様は、マレイン酸をアセトンに溶解させ、０乃至７０℃で、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを添加して、同温度で、１時間乃至３時間反応させる方法である。
【００１９】
また、塩酸塩の製造方法において、好適な態様は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンをアセトンに溶解させ、０乃至７０℃（好適には、３５℃乃至６０℃）で、濃塩酸の必要量（通常、チエノピリジン体に対して、等モル）の半分を２分間乃至１０分間かけて滴下し、必要に応じて、種晶を添加し、同温度で、３０分間乃至２時間反応させ、さらに、濃塩酸の残りの必要量を３０分間乃至２時間かけて滴下し、同温度で、１時間乃至３時間反応させる方法である。
【００２０】
反応終了後、本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、常法に従って反応混合物から採取される。例えば、反応終了後、析出した結晶を濾取するか、又は、反応終了後、溶媒を留去することにより目的化合物が得られる。得られた目的化合物は必要ならば、常法、例えば再結晶、再沈澱又はクロマトグラフィー等によって更に精製することができる。
【００２１】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）、更に好適には、血栓症又は塞栓症の予防薬又は治療薬（特に治療薬）］として有用である。また、上記医薬は、好適には、温血動物用であり、更に好適には、ヒト用である。
【００２２】
本発明の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの酸付加塩を、上記疾患の治療薬又は予防薬として使用する場合には、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口的又は注射剤若しくは坐剤等による非経口的に投与することができる。
【００２３】
これらの製剤は、賦形剤（例えば、乳糖、白糖、葡萄糖、マンニトール、ソルビトールのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、α澱粉、デキストリンのような澱粉誘導体；結晶セルロースのようなセルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プルランのような有機系賦形剤；及び、軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、珪酸カルシウム、メタ珪酸アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；燐酸水素カルシウムのような燐酸塩；炭酸カルシウムのような炭酸塩；硫酸カルシウムのような硫酸塩等の無機系賦形剤を挙げることができる。）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウムのようなステアリン酸金属塩；タルク；ビーズワックス、ゲイ蝋のようなワックス類；硼酸；アジピン酸；硫酸ナトリウムのような硫酸塩；グリコール；フマル酸；安息香酸ナトリウム；ＤＬロイシン；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；及び、上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、及び、前記賦形剤と同様の化合物を挙げることができる。）、崩壊剤（例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのようなセルロース誘導体；架橋ポリビニルピロリドン；カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウムのような化学修飾された澱粉・セルロース類；上記澱粉誘導体を挙げることができる。）、乳化剤（例えば、ベントナイト、ビーガムのようなコロイド性粘土；水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウムのような金属水酸化物；ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウムのような陰イオン界面活性剤；塩化ベンザルコニウムのような陽イオン界面活性剤；及び、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステルのような非イオン界面活性剤を挙げることができる。）、安定剤（例えば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラヒドロキシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾールのようなフェノール類；チメロサール；デヒドロ酢酸；及び、ソルビン酸を挙げることができる。）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、甘味料、酸味料、香料等を挙げることができる。）、希釈剤（例えば、通常使用される、ラクトース、マンニトール、グルコース、スクロース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶性セルロース、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム又はこれらの混合物を挙げることができる）等の添加剤を用いて周知の方法で製造される。
【００２４】
その使用量は症状、年齢等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り下限０．１mg（好適には、１mg）、上限１０００mg（好適には、５００mg）を、静脈内投与の場合には、１回当り下限０．０１mg（好適には、０．１mg）、上限５００mg（好適には、２５０mg）を成人に対して、１日当り１乃至７回症状に応じて投与することができる。
【００２５】
【実施例】
以下に、実施例、参考例、試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲は、これらに限定されるものではない。
【００２６】
実施例１
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩
（Ａ結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０g）を、アセトン（１５０ml）に溶解させ、室温（２５℃）で攪拌下、３６％濃塩酸（２．７１g）を滴下し、少量の種晶（別途製造したＡ結晶）を加えた後、同温度で９０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下、５０℃で４時間乾燥させ、標記化合物（８．１g，収率７４％）を白色結晶（Ａ結晶）として得た。
融点：133 - 136 ℃;
¹H NMRスペクトル，δppm (CDCl₃) : 0.92 - 0.99 (1H, m), 1.05 - 1.16 (2H, m), 1.23 - 1.34 (1H, m), 1.84 - 1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.07 - 3.23 (2H, m), 3.57 - 4.39 (4H, m), 6.04 (1H, s), 6.45 (1H, brs), 7.37 - 7.57 (3H, m), 7.66 - 7.75 (1H, m);
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1);
IRスペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1762, 1720.
【００２７】
実施例２
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩
マレイン酸（４．４３g）をアセトン（６０ml）に溶解させ、次いで、参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１５．０g）を加え、室温（２５℃）で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、少量のアセトンで洗浄した後、減圧下、５０℃で４時間乾燥させ、標記化合物（１７．１g，収率９２％）を白色結晶として得た。
融点：171 - 172 ℃;
¹H NMRスペクトル，δppm(CD₃OD) : 0.89 - 0.97 (1H, m), 1.02 - 1.09 (2H, m), 1.14 - 1.23 (1H, m), 1.94 - 2.03 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00 - 3.09 (2H, m), 3.33 - 3.50 (2H, m), 3.88 (1H, d, J=14.9Hz), 4.05 (1H, d, J=14.9Hz), 5.70 (1H, s), 6.25 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.30 - 7.42 (2H, m), 7.45 - 7.52 (1H, m), 7.56 - 7.66 (1H, m);
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1);
IR スペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1782, 1713.
【００２８】
実施例３
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩
（Ｂ１結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（１０g）を、アセトン（１００ml）に溶解させ、４０℃で攪拌下、３６％濃塩酸（２．７１g）を１分間で滴下し、同温で６０分間攪拌した（濃塩酸滴下後、約１０分より結晶が析出し始めた。）。析出した結晶を濾取し、アセトン（２０ml）で洗浄した後、減圧下、６０℃で２時間乾燥させ、標記化合物（９．７２g，収率８９％）を白色結晶（Ｂ１結晶）として得た。本Ｂ１結晶は、実施例１で得られたＡ結晶よりも、さらに優れた保存安定性を示した。
融点：166 - 174 ℃;
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1);
IRスペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1758, 1690.
【００２９】
実施例４
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩
（Ｂ２結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５０g）を、アセトン（７５０ml）に溶解させ、４０℃で攪拌下、３６％濃塩酸（６．７８g）を５分間で滴下し、実施例３で得られたＢ１結晶（０．１ｇ）を種晶として加え、同温度で６０分間攪拌した。さらに３６％濃塩酸（６．１０g）を６０分間で滴下し、同温度で１２０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン（１００ml）で洗浄した後、減圧下、７０℃で３時間乾燥させ、標記化合物（４７．８g，収率９２％）を白色結晶（Ｂ２結晶）として得た。本Ｂ２結晶は、実施例３で得られたＢ１結晶よりも、さらに優れた保存安定性を示した。
融点：165 - 178 ℃;
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1);
IRスペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1758, 1690.
【００３０】
実施例５
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩
マレイン酸（９３２g）をアセトン（１５Ｌ）に溶解させ、次いで、４０℃に加温した。次いで、参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（３０００g）を加え、室温で２時間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン（４Ｌ）で洗浄した後、減圧下、６０℃で８時間乾燥させ、標記化合物（３５３８g，収率９０％）を白色結晶として得た。
融点：172 - 173 ℃;
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1);
IRスペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1782, 1713.
【００３１】
実施例６
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩
（Ｂ２結晶）
参考例１で得られた２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（５０g）を、アセトン（７５０ml）に溶解させ、５５℃で攪拌下、３６％濃塩酸（６．７８g）を５分間で滴下し、実施例３で得られたＢ１結晶（０．１ｇ）を種晶として加え、同温度で６０分間攪拌した。さらに３６％濃塩酸（６．０８g）を６０分間で滴下し、同温度で１２０分間攪拌した。析出した結晶を濾取し、アセトン（１００ml）で洗浄した後、減圧下、７０℃で３時間乾燥させ、標記化合物（４６．２g，収率８９％）を白色結晶（Ｂ２結晶）として得た。
融点：164 - 178 ℃;
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1);
IRスペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1758, 1690.
【００３２】
参考例１
２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
【００３３】
（ａ） シクロプロピル ２−フルオロベンジル ケトン
金属マグネシウム（７．２g）に、無水ジエチルエーテル（６０ml）を加え、撹拌しながら、２ −フルオロベンジルブロマイド（３０ml）のジエチルエーテル（３０ml） 溶液を滴下し、室温で１時間撹拌した。反応液を、シクロプロピルシアニド（１８．２ml）のジエチルエーテル（１２０ml）溶液に、１００分間かけて滴下し、室温で３０分間撹拌した後、更に還流下で１時間攪拌した。反応終了後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で順次洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン）を用いて精製することにより、標記化合物（２３g，溶媒を含む）を黄色液体として得た。
¹H NMRスペクトル，δppm(CDCl₃) : 0.82 - 0.98 (2H, m), 1.03 - 1.17 (2H, m), 1.92 - 2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10 - 7.30 (4H, m);
マススペクトル，(CI, m/z) : 179 (M⁺+1).
【００３４】
（ｂ） ５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
上記（ａ）で得られたシクロプロピル ２ −フルオロベンジル ケトン（８．７g）を、四塩化炭素（８０ml）に溶解させ、Ｎ−ブロムコハク酸イミド（９．６g）及び過酸化ベンゾイル（０．５g）を加えた後、還流下で６時間撹拌した。反応終了後、反応液にトルエンを加え、析出した固体を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン）を用いて精製し、α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド（８．５g）を黄色液体として得た。
次いで、得られたα−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジルブロマイド（６．０g）を、ジメチルホルムアミド（２０ml）に溶解させ、ＥＰ−１９２５３５号公報（特開昭６１−２４６１８６号公報）に記載の方法に従い合成された２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン塩酸塩（４．８g）及び炭酸水素カリウム（７．０g）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３／１）を用いて精製した後、ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化させることにより、標記化合物（２．６ｇ，収率３５％）を、淡褐色結晶として得た。
融点：123 - 125 ℃;
¹H NMRスペクトル，δppm (CDCl₃) : 0.75 - 0.96 (2H, m), 0.99 - 1.14 (2H, m), 1.83 - 2.01 (1H, m), 2.02 - 2.17 (1H, m), 2.25 - 2.45及び2.47 - 2.62 (計2H, 各m), 2.85及び3.10 (計2H, 各d, J=12.0Hz), 3.88 - 4.01及び4.03 - 4.16 (計2H, 各m), 4.85及び4.89 (計1H, 各s), 6.03及び6.06 (計1H, 各s), 7.10 - 7.45 (4H, m);
マススペクトル， (CI, m/z) : 332 (M⁺+1), 262;

【００３５】
（ｃ） ２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン
上記（ｂ）で得られた５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−２−オキソ−２，４，５，６，７，７ａ−ヘキサヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン（２．６g）を、ジメチルホルムアミド（１０ml）及び無水酢酸（５ml）の混合溶媒に溶解させ、氷冷攪拌下、水素化ナトリウム（６０％鉱油分散，０．３５g）を加え、同温で３０分間撹拌した後、室温で３時間撹拌した。反応終了後、反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。減圧下溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：トルエン／酢酸エチル＝３／１）を用いて精製した後、ジイソプロピルエーテルより結晶化することにより、標記化合物（１．８８g，収率６５％）を、白色結晶として得た。
融点：120 - 122 ℃。
¹H NMRスペクトル，δppm (CDCl₃) : 0.80 - 0.95 (2H, m), 0.99 - 1.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21 - 2.34 (1H, m), 2.70 - 2.95 (4H, m), 3.47 (1H, d, J=15.0Hz), 3.57 (1H, d, J=15.0Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.10 - 7.55 (4H, m);
IRスペクトル，ν_maxcm^-1(KBr): 1758, 1704;
マススペクトル，(CI, m/z) : 374 (M⁺+1), 304;

【００３６】
試験例１
イヌ血漿中代謝物濃度
被験化合物を、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および日本農産工業株式会社）に経口投与した後、血漿中代謝物濃度を測定した。なお、比較対照の代謝物は、（２Ｚ）−［１−［α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル］−４−メチルチオ−３−ピペリジニリデン］酢酸（以下、Ｓ−メチル体と省略する。）とした。Ｓ−メチル体は、ヒト、イヌ及びラットにおける２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの血漿中主代謝物であり、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンの薬理活性代謝物からさらに一過程代謝を受けて生成するため、活性代謝物生成量の指標になることが、既に報告されている［三共研究所年報，第５１巻，第１頁（１９９９年）[Annu. Rep. Sankyo Res. Lab., 51, 1 (1999)]］。
イヌに摂餌３０分後に、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物（１０mg/kg）を経口投与した。投与後１５、３０、４５、６０、９０及び１２０分に、上腕伏在静脈よりヘパリン処理した注射筒を用いて、１回あたり３mlを採血した。得られた全血を直ちに遠心分離し、血漿を得、得られた血漿を測定まで−３０℃で凍結保存した。解凍した血漿（０．５ml）に、内部標準物質として１μg/ml濃度の２−ヒドロキシアセトフェノン（０．２５ml）、１０mMリン酸カリウム緩衝液（ｐＨ４．５，０．２５ml）及びメタノール（０．５ml）を加え、２０±３℃で攪拌した。これにイソプロピルアルコール／クロロホルム（１／９）混液（８ml）を加えた後、振盪し、Ｓ−メチル体及び内部標準物質を溶媒相に抽出した。抽出液を低速遠心（１５００g、１５分間）により水相と溶媒相に分離させ、下層の溶媒相の適当量を、窒素ガスを用いて乾固させた。これをＨＰＬＣ移動相（０．２５ml）に再溶解させた。別に、既知量のＳ−メチル体をイヌコントロール血漿に加え、同様に抽出操作を行った。この試料中のＳ−メチル体と内部標準物質の面積比をｙ軸に、添加したＳ−メチル体濃度をｘ軸にして検量線を作成した。試料中Ｓ−メチル体濃度をこの検量線から算出し定量した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：YMC A302（4.6 x 150 mm）
移動相：アセトニトリル／イソプロピルアルコール／水／トリフルオロ酢酸（10／12／78／0.01）
流速 ：1.0 ml/min
検出 ：UV 220nm
注入量：30 μl
結果を表１に示す。なお、表中、薬物速度論的パラメータとして、生体内生成量の指標となる血漿中濃度−時間曲線下面積値をＡＵＣ、最高血漿中濃度をＣｍａｘと、各々省略した。また、表中、「塩酸塩」は、実施例１の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示す。
【００３７】
【表１】

【００３８】
上記結果は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを塩酸塩にすることにより、ＡＵＣ及びＣｍａｘが何れも向上することを示している。
【００３９】
試験例２
血小板凝集抑制作用（給餌）
試験には、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および日本農産工業株式会社）を１群５又は６頭として用いた。血小板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー，第１６８巻，第１７８頁（１９６３年）[J. Physiol., 168, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−６Ｃ、メバニクス株式会社）を用いて測定した。
給餌２．５及び４．５時間後に、イヌの橈側皮静脈より血液５．４mlを、３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム（０．６ml）を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血液を遠心し（２４０g、２０分間）、多血小板血漿（platelet-rich plasma、以下、ＰＲＰと省略する。）及び乏血小板血漿（platelet-poor plasma、以下、ＰＰＰと省略する。）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を、自動血球測定装置（K-1000、シスメックス株式会社）で測定した後、ＰＰＰ添加によって3x108/mlに調整した。キュベットに分注したＰＲＰ（２４０μl）を、自動血小板測定装置にセットし、１分間の予備加温（３７℃）後、１０μlのＡＤＰ（終濃度２０μM）を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を１０分間測定し、最大凝集率を求め、投与前値とした。
翌日、給餌３０分後に、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物をイヌに経口投与した。投与２及び４時間後に採血し、ＰＲＰを用いて血小板凝集を測定し、最大凝集率を求めた。被験化合物の凝集抑制率（％）は、投与前値との比較から算出した。結果を表２及び表３に示す。
なお、表中、「塩酸塩」は、実施例１の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示し、「マレイン酸塩」は、実施例２の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンマレイン酸塩を示す。
【００４０】
【表２】

【００４１】
【表３】

【００４２】
試験例３
血小板凝集抑制作用（絶食）
試験には、雄性ビーグル犬（体重約１０kg、加商および日本農産工業株式会社）を１群３頭として用いた。血小板凝集は、ザ・ジャーナル・オブ・フィジオロジー，第１６８巻，第１７８頁（１９６３年）[J. Physiol., 168, 178 (1963)]に記載のBornらの方法を一部修正し、自動血小板凝集測定装置（ＰＡＭ−６Ｃ、メバニクス株式会社）を用いて測定した。
一晩絶食させたイヌの橈側皮静脈より血液５．４mlを、３．８％（ｗ／ｖ）クエン酸ナトリウム（０．６ml）を抗凝固剤として採血した。得られたクエン酸加血液を遠心し（２４０g、２０分間）、多血小板血漿（platelet-rich plasma、以下、ＰＲＰと省略する。）及び乏血小板血漿（platelet-poor plasma、以下、ＰＰＰと省略する。）を分離した。ＰＲＰ中の血小板数を、自動血球測定装置（K-1000、シスメックス株式会社）で測定した後、ＰＰＰ添加によって3x108/mlに調整した。キュベットに分注したＰＲＰ（２４０μl）を、自動血小板測定装置にセットし、１分間の予備加温（３７℃）後、１０μlのＡＤＰ（終濃度２０μM）を添加し、血小板凝集を惹起した。血小板凝集を１０分間測定し、最大凝集率を求め、投与前値とした。
翌日、ゼラチンカプセルに充填した被験化合物をイヌに経口投与した。投与２時間及び４時間後に採血し、ＰＲＰを用いて血小板凝集を測定し、最大凝集率を求めた。被験化合物の凝集抑制率（％）は、投与前値との比較から算出した。結果を表４に示す。
なお、表中、「マレイン酸塩」は、実施例２の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩を示し、「フリー体」は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンを示す。
【００４３】
【表４】

【００４４】
試験例２及び試験例３の結果は、ＡＤＰ惹起血小板凝集に対する抑制作用は、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩及びマレイン酸塩の方が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンよりも強く、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩及びマレイン酸塩が、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンよりも、更に優れた薬理活性を有することを示している。
【００４５】
製剤例１
ハードカプセル剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【００４６】
製剤例２
錠剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン 塩酸塩、１２４mgのラクトース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
【００４７】
製剤例３
ハードカプセル剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩、１２８．７mgのラクトース、７０mgのセルロース及び１．３mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、６０メッシュのふるいを通した後、この粉末を２５０mgの３号ゼラチンカプセルに入れ、カプセル剤とする。
【００４８】
製剤例４
錠剤
５０mgの粉末状の２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジン マレイン酸塩、１２４mgのラクトース、２５mgのセルロース及び１mgのステアリン酸マグネシウムを混合し、打錠機により打錠して、１錠２００mgの錠剤とする。この錠剤は必要に応じてコーティングを施すことができる。
【００４９】
【発明の効果】
本発明の、２−アセトキシ−５−（α−シクロプロピルカルボニル−２−フルオロベンジル）−４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［３，２−ｃ］ピリジンのピリジン酸付加塩（特に、塩酸又はマレイン酸塩）を含有する医薬組成物は、優れた経口吸収性、代謝活性化及び血小板凝集抑制作用を有し、毒性が弱く、更に、優れた保存及び取扱安定性を有するため、医薬［好適には、血栓又は塞栓によって引き起こされる疾病（更に好適には、血栓症又は塞栓症）の予防薬又は治療薬（特に、治療薬）］として有用である。[0001]
BACKGROUND OF THE INVENTION
The present invention relates to an acid addition salt of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (especially hydrochloric acid or The present invention relates to a medicine (especially a therapeutic or prophylactic agent for diseases caused by thrombus or embolism) containing maleate.
[0002]
[Prior art]
2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4 which is an adenosine diphosphate (hereinafter abbreviated as ADP) receptor antagonist as a hydropyridine derivative having an inhibitory action on platelet aggregation , 5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine and its analogs are known to have excellent platelet aggregation inhibitory action and the like and are useful as antithrombotic agents or antiembolic agents. (For example, refer to Patent Document 1).
[0003]
[Patent Document 1]
European Patent Application Publication No. 542411 (JP-A-6-411239)
[0004]
[Problems to be solved by the invention]
As a result of intensive studies over many years on the pharmacological activity of various hydropyridine derivatives with the aim of developing compounds having an excellent platelet aggregation inhibitory effect, the present inventors have found that 2-acetoxy-5- (α- Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine acid addition salt (especially hydrochloric acid or maleate) with excellent oral absorption and metabolic activation And a platelet aggregation inhibitory action, low toxicity, and excellent storage and handling stability, it is preferable to use pharmaceuticals [preferably diseases caused by thrombus or embolism (more preferably thrombosis or embolism). The present invention was found to be useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially therapeutic agent)).
[0005]
The present invention relates to 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine having an excellent platelet aggregation inhibitory action. A drug containing an acid addition salt (especially hydrochloric acid or maleate) [preferably a preventive or therapeutic agent (especially a therapeutic agent) for a disease caused by thrombus or embolism, more preferably thrombosis or Prophylactic or therapeutic agent for embolism (especially therapeutic agent)
[0006]
[Means for Solving the Problems]
The pharmaceutical agent of the present invention contains 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine as an active ingredient. Contains salt (hydrochloric acid or maleate).
[0007]
Acid addition of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, which is an active ingredient of the medicament of the present invention The acid portion of the salt can be, for example, an inorganic acid such as sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid or an organic acid such as trifluoroacetic acid, maleic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, suitably Is hydrochloric acid or maleic acid.
[0008]
2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, which is an active ingredient of the medicament of the present invention Is a compound having the following structure:
[0009]
[Chemical 1]

[0010]
In addition, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine malein, which is an active ingredient of the medicament of the present invention An acid salt is a compound having the following structure.
[0011]
[Chemical 2]

[0012]
Acid addition of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, which is an active ingredient of the medicament of the present invention The salt has an asymmetric carbon atom in the molecule, and there are stereoisomers in the R-coordinate and S-coordinate, and each of them or any ratio of these compounds is included in the present invention. Is done. Such a stereoisomer may be synthesized using, for example, an optically resolved starting compound or synthesized 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6, The acid addition salt of 7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine can be optically resolved, if desired, using conventional optical resolution or separation methods.
[0013]
Acid addition of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, which is an active ingredient of the medicament of the present invention The salt may be left in the air or recrystallized to absorb moisture, adsorbed water, or become a hydrate. An acid addition salt containing such water is also included in the present invention. Is included.
[0014]
DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
The acid addition salt of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine of the present invention is disclosed in EP 542411. 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3 synthesized according to the method described in JP-A-6-411239 , 2-c] pyridine in acid or in the absence of solvent (preferably in solvent), acid [preferably hydrochloric acid, hydrogen chloride (gas) or maleic acid, more preferably concentrated hydrochloric acid or maleic acid. Acid, most preferably concentrated hydrochloric acid] or an acid [preferably hydrochloric acid, hydrogen chloride (gas) or maleic acid, more preferably concentrated hydrochloric acid or maleic acid, most preferably concentrated Hydrochloric acid] in solvent or absence of solvent (Preferably in a solvent) 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine at a time. Alternatively, it is produced by dropping or adding in two to several degrees and reacting. In this method, seed crystals can be added as necessary.
[0015]
The solvent used is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction and dissolves the starting material to some extent. For example, aliphatic hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, heptane, ligroin or petroleum ether; benzene Aromatic hydrocarbons such as toluene or xylene; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, chlorobenzene or dichlorobenzene; diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, Ethers such as dimethoxyethane or diethylene glycol dimethyl ether; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone or diethyl ketone; esters such as ethyl acetate, propyl acetate or butyl acetate; acetic acid or propionic acid Or a nitrile such as acetonitrile or propionitrile, and in the case of a hydrochloride, preferably ethers, ketones, esters, carboxylic acids or nitriles, more preferably , Tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetic acid or acetonitrile, particularly preferably tetrahydrofuran, dioxane, acetic acid or acetone, and most preferably acetone. On the other hand, in the case of maleate, preferred are ethers, ketones, esters or nitriles, more preferred are tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate or acetonitrile, and particularly preferred. , Tetrahydrofuran, dioxane or acetone, most preferably acetone.
[0016]
The reaction temperature varies depending on the reagent or the solvent, but is usually −20 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 70 ° C. Further, in the case of hydrochloride, it is more preferably 30 ° C. to 60 ° C., and most preferably 40 ° C. to 55 ° C.
[0017]
While the reaction time varies depending on the reagent, solvent, reaction temperature and the like, it is usually 5 minutes to 10 hours, preferably 10 minutes to 5 hours.
[0018]
In the method for producing maleate, a preferred embodiment is that maleic acid is dissolved in acetone, and 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,5 is obtained at 0 to 70 ° C. In this method, 6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine is added and reacted at the same temperature for 1 to 3 hours.
[0019]
In the method for producing hydrochloride, a preferred embodiment is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c]. Pyridine is dissolved in acetone, and at 0 to 70 ° C. (preferably 35 ° C. to 60 ° C.), half of the required amount of concentrated hydrochloric acid (usually equimolar with respect to thienopyridine) is taken over 2 to 10 minutes. If necessary, seed crystals are added and allowed to react at the same temperature for 30 minutes to 2 hours, and the remaining necessary amount of concentrated hydrochloric acid is added dropwise over 30 minutes to 2 hours. This is a method of reacting for 1 to 3 hours.
[0020]
After completion of the reaction, the acid addition salt of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine of the present invention is: It is taken from the reaction mixture according to conventional methods. For example, after completion of the reaction, the precipitated crystals are collected by filtration, or after completion of the reaction, the solvent is distilled off to obtain the target compound. If necessary, the obtained target compound can be further purified by a conventional method such as recrystallization, reprecipitation or chromatography.
[0021]
The acid addition salt of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine of the present invention has excellent oral absorption. Since it has sex, metabolic activation and platelet aggregation inhibitory activity, weak toxicity, and excellent storage and handling stability, it is a drug [preferably a prophylactic or therapeutic agent for diseases caused by thrombus or embolism (Especially therapeutic agents), more preferably, prophylactic or therapeutic agents for thrombosis or embolism (especially therapeutic agents)]. The medicament is preferably for warm-blooded animals, and more preferably for humans.
[0022]
The acid addition salt of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine of the present invention can be used to treat the above diseases. When used as a drug or prophylactic agent, it is mixed with itself or appropriate pharmacologically acceptable excipients, diluents, etc., and orally by tablets, capsules, granules, powders, syrups, etc. Or parenterally by injection or suppository.
[0023]
These formulations include excipients (eg sugar derivatives such as lactose, sucrose, sucrose, mannitol, sorbitol; starch derivatives such as corn starch, potato starch, alpha starch, dextrin; cellulose derivatives such as crystalline cellulose; Gum arabic; dextran; organic excipients such as pullulan; and silicate derivatives such as light anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, calcium silicate, magnesium magnesium aluminosilicate; phosphates such as calcium hydrogen phosphate; Carbonates such as calcium; inorganic excipients such as sulfates such as calcium sulfate; and lubricants (eg, stearic acid, calcium stearate, metal stearate such as magnesium stearate) Salt; Talc; Wax like beeswax, gay wax Borax; adipic acid; sulfate such as sodium sulfate; glycol; fumaric acid; sodium benzoate; DL leucine; lauryl sulfate such as sodium lauryl sulfate and magnesium lauryl sulfate; silicic anhydride, silicic acid hydrate And the above-mentioned starch derivatives), binders (for example, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, and the same compounds as the above-mentioned excipients). Disintegrants (eg, low substituted hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose, carboxymethylcellulose calcium, cellulose derivatives such as internally crosslinked sodium carboxymethylcellulose; crosslinked polyvinylpyrrolidone; Chemically modified starch / celluloses such as carboxymethyl starch and sodium carboxymethyl starch; the above starch derivatives can be mentioned), emulsifiers (for example, colloidal clays such as bentonite and bee gum; magnesium hydroxide, water Metal hydroxides such as aluminum oxide; anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate and calcium stearate; cationic surfactants such as benzalkonium chloride; and polyoxyethylene alkyl ethers and polyoxyethylene sorbitans Nonionic surfactants such as fatty acid esters and sucrose fatty acid esters), stabilizers (for example, parahydroxybenzoates such as methylparaben and propylparaben; chlorobutanol and benzylalcohol) Le, alcohols such as phenylethyl alcohol; benzalkonium chloride; phenols, phenols such as cresol; thimerosal; dehydroacetic acid; and sorbic acid and the. ), Flavoring agents (for example, commonly used sweeteners, acidulants, fragrances, etc.), diluents (for example, commonly used lactose, mannitol, glucose, sucrose, calcium sulfate, Using additives such as calcium phosphate, hydroxypropyl cellulose, microcrystalline cellulose, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, glycerol, starch, polyvinyl pyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate or mixtures thereof) It is manufactured by a known method.
[0024]
The amount used varies depending on symptoms, age, etc., but in the case of oral administration, the lower limit is 0.1 mg (preferably 1 mg) and the upper limit is 1000 mg (preferably 500 mg). In this case, a lower limit of 0.01 mg (preferably 0.1 mg) and an upper limit of 500 mg (preferably 250 mg) can be administered to adults 1 to 7 times per day according to symptoms. .
[0025]
【Example】
Examples, Reference Examples, Test Examples, and Formulation Examples are shown below to describe the present invention in more detail. However, the scope of the present invention is not limited to these.
[0026]
Example 1
2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride
(A crystal)
2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (10 g) obtained in Reference Example 1 was added to acetone. (150 ml), 36% concentrated hydrochloric acid (2.71 g) was added dropwise with stirring at room temperature (25 ° C.), a small amount of seed crystals (A crystal produced separately) was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 90 minutes. Stir. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of acetone, and then dried under reduced pressure at 50 ° C. for 4 hours to obtain the title compound (8.1 g, yield 74%) as white crystals (A crystals).
Melting point: 133-136 ° C;
¹ H NMR spectrum, δppm (CDCl _Three ): 0.92-0.99 (1H, m), 1.05-1.16 (2H, m), 1.23-1.34 (1H, m), 1.84-1.95 (1H, m), 2.26 (3H, s), 3.07-3.23 (2H , m), 3.57-4.39 (4H, m), 6.04 (1H, s), 6.45 (1H, brs), 7.37-7.57 (3H, m), 7.66-7.75 (1H, m);
Mass spectrum, (CI, m / z): 374 (M ⁺ +1);
IR spectrum, ν _max cm ^-1 (KBr): 1762, 1720.
[0027]
Example 2
2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate
Maleic acid (4.43 g) was dissolved in acetone (60 ml), and then 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6, obtained in Reference Example 1. 7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (15.0 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature (25 ° C.) for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with a small amount of acetone, and dried under reduced pressure at 50 ° C. for 4 hours to obtain the title compound (17.1 g, yield 92%) as white crystals.
Melting point: 171-172 ° C;
¹ H NMR spectrum, δppm (CD _Three OD): 0.89-0.97 (1H, m), 1.02-1.09 (2H, m), 1.14-1.23 (1H, m), 1.94-2.03 (1H, m), 2.25 (3H, s), 3.00-3.09 ( 2H, m), 3.33-3.50 (2H, m), 3.88 (1H, d, J = 14.9Hz), 4.05 (1H, d, J = 14.9Hz), 5.70 (1H, s), 6.25 (2H, s ), 6.40 (1H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.45-7.52 (1H, m), 7.56-7.66 (1H, m);
Mass spectrum, (CI, m / z): 374 (M ⁺ +1);
IR spectrum, ν _max cm ^-1 (KBr): 1782, 1713.
[0028]
Example 3
2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride
(B1 crystal)
2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (10 g) obtained in Reference Example 1 was added to acetone. (100 ml), 36% concentrated hydrochloric acid (2.71 g) was added dropwise with stirring at 40 ° C. over 1 minute, and stirred at the same temperature for 60 minutes (after concentrated hydrochloric acid was added, crystals were precipitated from about 10 minutes). I started.). The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone (20 ml), and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 2 hours to obtain the title compound (9.72 g, yield 89%) as white crystals (B1 crystals). . The present B1 crystal showed better storage stability than the A crystal obtained in Example 1.
Melting point: 166-174 ° C;
Mass spectrum, (CI, m / z): 374 (M ⁺ +1);
IR spectrum, ν _max cm ^-1 (KBr): 1758, 1690.
[0029]
Example 4
2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride
(B2 crystal)
2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (50 g) obtained in Reference Example 1 was added to acetone. 36% concentrated hydrochloric acid (6.78 g) was added dropwise over 5 minutes with stirring at 40 ° C., and B1 crystals (0.1 g) obtained in Example 3 were added as seed crystals. Stir at temperature for 60 minutes. Further, 36% concentrated hydrochloric acid (6.10 g) was added dropwise over 60 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 120 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone (100 ml), and dried under reduced pressure at 70 ° C. for 3 hours to obtain the title compound (47.8 g, yield 92%) as white crystals (B2 crystals). . The present B2 crystal showed better storage stability than the B1 crystal obtained in Example 3.
Melting point: 165-178 ° C;
Mass spectrum, (CI, m / z): 374 (M ⁺ +1);
IR spectrum, ν _max cm ^-1 (KBr): 1758, 1690.
[0030]
Example 5
2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate
Maleic acid (932 g) was dissolved in acetone (15 L) and then warmed to 40 ° C. Subsequently, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (3000 g) obtained in Reference Example 1 was used. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone (4 L), and dried under reduced pressure at 60 ° C. for 8 hours to obtain the title compound (3538 g, yield 90%) as white crystals.
Melting point: 172-173 ° C;
Mass spectrum, (CI, m / z): 374 (M ⁺ +1);
IR spectrum, ν _max cm ^-1 (KBr): 1782, 1713.
[0031]
Example 6
2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride
(B2 crystal)
2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine (50 g) obtained in Reference Example 1 was added to acetone. 36% concentrated hydrochloric acid (6.78 g) was added dropwise over 5 minutes while stirring at 55 ° C., and B1 crystals (0.1 g) obtained in Example 3 were added as seed crystals. Stir at temperature for 60 minutes. Further, 36% concentrated hydrochloric acid (6.08 g) was added dropwise over 60 minutes, and the mixture was stirred at the same temperature for 120 minutes. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with acetone (100 ml), and dried under reduced pressure at 70 ° C. for 3 hours to obtain the title compound (46.2 g, yield 89%) as white crystals (B2 crystals). .
Melting point: 164-178 ° C;
Mass spectrum, (CI, m / z): 374 (M ⁺ +1);
IR spectrum, ν _max cm ^-1 (KBr): 1758, 1690.
[0032]
Reference example 1
2-Acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine
[0033]
(A) Cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone
Anhydrous diethyl ether (60 ml) was added to magnesium metal (7.2 g), and a solution of 2-fluorobenzyl bromide (30 ml) in diethyl ether (30 ml) was added dropwise with stirring, followed by stirring at room temperature for 1 hour. The reaction solution was added dropwise to a solution of cyclopropyl cyanide (18.2 ml) in diethyl ether (120 ml) over 100 minutes, stirred at room temperature for 30 minutes, and further stirred under reflux for 1 hour. After completion of the reaction, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine, and then the organic layer was washed with anhydrous sodium sulfate. Dried. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: toluene) to obtain the title compound (23 g, containing solvent) as a yellow liquid.
¹ H NMR spectrum, δppm (CDCl _Three ): 0.82-0.98 (2H, m), 1.03-1.17 (2H, m), 1.92-2.06 (1H, m), 3.86 (2H, s), 7.10-7.30 (4H, m);
Mass spectrum, (CI, m / z): 179 (M ⁺ +1).
[0034]
(B) 5- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine
The cyclopropyl 2-fluorobenzyl ketone (8.7 g) obtained in (a) above was dissolved in carbon tetrachloride (80 ml), and N-bromosuccinimide (9.6 g) and benzoyl peroxide (0.5 g) were dissolved. ) And then stirred for 6 hours under reflux. After completion of the reaction, toluene was added to the reaction solution, the precipitated solid was filtered off, the filtrate was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: toluene) to obtain α -Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide (8.5 g) was obtained as a yellow liquid.
Subsequently, the obtained α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl bromide (6.0 g) was dissolved in dimethylformamide (20 ml) and described in EP-192535 (JP-A 61-246186). 2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride (4.8 g) and potassium bicarbonate (7.0 g) synthesized according to the method were added. And stirred at room temperature for 2 hours. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 3/1) and then crystallized using diisopropyl ether to give the title compound. (2.6 g, yield 35%) was obtained as light brown crystals.
Melting point: 123-125 ° C;
¹ H NMR spectrum, δppm (CDCl _Three ): 0.75-0.96 (2H, m), 0.99-1.14 (2H, m), 1.83-2.01 (1H, m), 2.02-2.17 (1H, m), 2.25-2.45 and 2.47-2.62 (total 2H, each m), 2.85 and 3.10 (total 2H, each d, J = 12.0Hz), 3.88-4.01 and 4.03-4.16 (total 2H, each m), 4.85 and 4.89 (total 1H, each s), 6.03 and 6.06 (total 1H, each s), 7.10-7.45 (4H, m);
Mass spectrum, (CI, m / z): 332 (M ⁺ +1), 262;

[0035]
(C) 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine
5- (α-Cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -2-oxo-2,4,5,6,7,7a-hexahydrothieno [3,2-c] pyridine obtained in (b) above (2.6 g) was dissolved in a mixed solvent of dimethylformamide (10 ml) and acetic anhydride (5 ml), and sodium hydride (60% mineral oil dispersion, 0.35 g) was added with stirring under ice cooling. The mixture was stirred for 3 minutes and then stirred at room temperature for 3 hours. After completion of the reaction, the reaction solution was extracted with ethyl acetate, the extract was washed with saturated brine, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel column chromatography (elution solvent: toluene / ethyl acetate = 3/1) and then crystallized from diisopropyl ether to give the title compound (1 .88 g, 65% yield) was obtained as white crystals.
Melting point: 120-122 ° C.
¹ H NMR spectrum, δppm (CDCl _Three ): 0.80-0.95 (2H, m), 0.99-1.16 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.21-2.34 (1H, m), 2.70-2.95 (4H, m), 3.47 (1H, d , J = 15.0Hz), 3.57 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.83 (1H, s), 6.27 (1H, s), 7.10-7.55 (4H, m);
IR spectrum, ν _max cm ^-1 (KBr): 1758, 1704;
Mass spectrum, (CI, m / z): 374 (M ⁺ +1), 304;

[0036]
Test example 1
Metabolite concentration in dog plasma
After the test compound was orally administered to male beagle dogs (body weight: about 10 kg, Kasho and Nippon Agricultural Industry Co., Ltd.), plasma metabolite concentrations were measured. The comparative metabolite is (2Z)-[1- [α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl] -4-methylthio-3-piperidinylidene] acetic acid (hereinafter abbreviated as S-methyl). It was. S-methyl form of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine in humans, dogs and rats Pharmacologically active metabolite of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine, which is the main metabolite in plasma Has already been reported to be an indicator of the amount of active metabolite produced since it undergoes one-step metabolism from [Sankyo Research Institute Annual Report, Volume 51, Page 1 (1999) [ Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. , 51 , 1 (1999)]].
The test compound (10 mg / kg) filled in a gelatin capsule was orally administered to the dog 30 minutes after feeding. At 15, 30, 45, 60, 90 and 120 minutes after administration, 3 ml of blood was collected at one time using a syringe heparinized from the saphenous vein of the brachial arm. The obtained whole blood was immediately centrifuged to obtain plasma, and the obtained plasma was stored frozen at −30 ° C. until measurement. To the thawed plasma (0.5 ml), 2-hydroxyacetophenone (0.25 ml), 10 mM potassium phosphate buffer (pH 4.5, 0.25 ml) and methanol (0.5 ml) as an internal standard substance at a concentration of 1 μg / ml. ) And stirred at 20 ± 3 ° C. An isopropyl alcohol / chloroform (1/9) mixture (8 ml) was added thereto, and the mixture was shaken to extract the S-methyl compound and the internal standard substance into the solvent phase. The extract was separated into an aqueous phase and a solvent phase by low-speed centrifugation (1500 g, 15 minutes), and an appropriate amount of the lower solvent phase was dried using nitrogen gas. This was redissolved in HPLC mobile phase (0.25 ml). Separately, a known amount of S-methyl was added to dog control plasma, and the extraction operation was performed in the same manner. A calibration curve was prepared with the area ratio of the S-methyl compound and the internal standard substance in this sample as the y-axis and the added S-methyl compound concentration as the x-axis. The S-methyl body concentration in the sample was calculated from this calibration curve and quantified.
HPLC conditions
Column: YMC A302 (4.6 x 150 mm)
Mobile phase: acetonitrile / isopropyl alcohol / water / trifluoroacetic acid (10/12/78 / 0.01)
Flow rate: 1.0 ml / min
Detection: UV 220nm
Injection volume: 30 μl
The results are shown in Table 1. In the table, as the pharmacokinetic parameters, the area under the plasma concentration-time curve serving as an index of the amount produced in vivo is omitted as AUC, and the maximum plasma concentration as Cmax. In the table, “hydrochloride” refers to 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c of Example 1. ] Pyridine hydrochloride, the “free form” is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine Indicates.
[0037]
[Table 1]

[0038]
The above results indicate that AUC is obtained by converting 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine to hydrochloride. And Cmax are both improved.
[0039]
Test example 2
Inhibition of platelet aggregation (feeding)
For the test, male beagle dogs (body weight: about 10 kg, Kasho and Nippon Agricultural Industrial Co., Ltd.) were used as 5 or 6 animals per group. Platelet aggregation is described in The Journal of Physiology, 168, 178 (1963) [ J. Physiol. , 168 , 178 (1963)], the method of Born et al. Was partially modified, and measurement was performed using an automatic platelet aggregometer (PAM-6C, Mevanics Corp.).
After 2.5 and 4.5 hours of feeding, 5.4 ml of blood was collected from the dog's cephalic vein using 3.8% (w / v) sodium citrate (0.6 ml) as an anticoagulant. The obtained citrated blood was centrifuged (240 g, 20 minutes) and platelet-rich plasma (hereinafter abbreviated as PRP) and platelet-poor plasma (hereinafter abbreviated as PPP). .) Was separated. The platelet count in PRP was measured with an automatic blood cell counter (K-1000, Sysmex Corporation), and then adjusted to 3 × 10 8 / ml by adding PPP. PRP (240 μl) dispensed in a cuvette was set in an automatic platelet measuring apparatus, and after preheating (37 ° C.) for 1 minute, 10 μl of ADP (final concentration 20 μM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes, and the maximum aggregation rate was determined and used as the pre-dose value.
The next day, 30 minutes after feeding, test compounds filled in gelatin capsules were orally administered to dogs. Blood was collected at 2 and 4 hours after administration, and platelet aggregation was measured using PRP to determine the maximum aggregation rate. The aggregation inhibition rate (%) of the test compound was calculated from comparison with the pre-dose value. The results are shown in Tables 2 and 3.
In the table, “hydrochloride” refers to 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c of Example 1. ] Pyridine hydrochloride, the “free form” is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine The “maleate” is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] of Example 2. Pyridine maleate is shown.
[0040]
[Table 2]

[0041]
[Table 3]

[0042]
Test example 3
Inhibition of platelet aggregation (fasting)
In the test, male beagle dogs (body weight: about 10 kg, Kasho and Nippon Agricultural Industry Co., Ltd.) were used as 3 animals per group. Platelet aggregation is described in The Journal of Physiology, 168, 178 (1963) [ J. Physiol. , 168 , 178 (1963)], the method of Born et al. Was partially modified, and measurement was performed using an automatic platelet aggregometer (PAM-6C, Mevanics Corp.).
5.4 ml of blood was collected from the cephalic vein of a dog fasted overnight using 3.8% (w / v) sodium citrate (0.6 ml) as an anticoagulant. The obtained citrated blood was centrifuged (240 g, 20 minutes) and platelet-rich plasma (hereinafter abbreviated as PRP) and platelet-poor plasma (hereinafter abbreviated as PPP). .) Was separated. The platelet count in PRP was measured with an automatic blood cell counter (K-1000, Sysmex Corporation), and then adjusted to 3 × 10 8 / ml by adding PPP. PRP (240 μl) dispensed in a cuvette was set in an automatic platelet measuring apparatus, and after preheating (37 ° C.) for 1 minute, 10 μl of ADP (final concentration 20 μM) was added to induce platelet aggregation. Platelet aggregation was measured for 10 minutes, and the maximum aggregation rate was determined and used as the pre-dose value.
The next day, test compounds filled in gelatin capsules were orally administered to dogs. Blood was collected 2 hours and 4 hours after administration, and platelet aggregation was measured using PRP to determine the maximum aggregation rate. The aggregation inhibition rate (%) of the test compound was calculated from comparison with the pre-dose value. The results are shown in Table 4.
In the table, “maleic acid salt” means 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2- c] pyridine represents maleate, and “free” refers to 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c ] Represents pyridine.
[0043]
[Table 4]

[0044]
The results of Test Example 2 and Test Example 3 show that the inhibitory effect on ADP-induced platelet aggregation is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [ 3,2-c] pyridine hydrochloride and maleate are more preferred than 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2 -C] stronger than pyridine, 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride and maleic acid The salt is 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine. Furthermore, it shows that it has further excellent pharmacological activity.
[0045]
Formulation Example 1
Hard capsule
50 mg of powdered 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, 128.7 mg lactose , 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate are mixed, passed through a 60 mesh sieve, and the powder is placed in a 250 mg No. 3 gelatin capsule to form a capsule.
[0046]
Formulation Example 2
tablet
50 mg of powdered 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine hydrochloride, 124 mg lactose, 25 mg 1 mg of magnesium stearate and 1 mg of magnesium stearate are mixed and tableted by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be coated as needed.
[0047]
Formulation Example 3
Hard capsule
50 mg of powdery 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate, 128.7 mg Lactose, 70 mg of cellulose and 1.3 mg of magnesium stearate are mixed and passed through a 60 mesh sieve, then the powder is placed in a 250 mg No. 3 gelatin capsule to form a capsule.
[0048]
Formulation Example 4
tablet
50 mg of powdered 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine maleate, 124 mg lactose, 25 mg of cellulose and 1 mg of magnesium stearate are mixed and compressed by a tableting machine to make one tablet of 200 mg. This tablet can be coated as needed.
[0049]
【The invention's effect】
Pyridine acid addition salt of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine of the present invention (especially hydrochloric acid Or a maleic acid salt) has excellent oral absorption, metabolic activation and platelet aggregation inhibitory activity, low toxicity, and excellent storage and handling stability. Preferably, it is useful as a prophylactic or therapeutic agent (especially therapeutic agent) for diseases caused by thrombus or embolism (more preferably, thrombosis or embolism).

Claims (6)

A pharmaceutical comprising the hydrochloride or maleate of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine. A medicament comprising the hydrochloride of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine. A pharmaceutical comprising a maleate of 2-acetoxy-5- (α-cyclopropylcarbonyl-2-fluorobenzyl) -4,5,6,7-tetrahydrothieno [3,2-c] pyridine. A prophylactic or therapeutic agent for a disease caused by a thrombus or an embolus comprising the active ingredient contained in the pharmaceutical according to any one of claims 1 to 3. A prophylactic or therapeutic agent for thrombosis or embolism comprising the active ingredient contained in the medicament according to any one of claims 1 to 3. The platelet aggregation inhibitor which consists of an active ingredient contained in the pharmaceutical in any one of Claims 1 thru | or 3.