KR20060026121A - 혈소판 응집 억제 약물의 무정형 형태를 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 (Ⅰ)의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 다형 형태 1의 신규한 제조 방법에 관한 것이다:
Description
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 무정형 형태를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다:
(S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트는 INN 클로피도그렐(clopidogrel) 히드로겐설페이트를 지니는 공지된 혈소판 응집 억제 약물이다.
클로피도그렐 히드로겐설페이트는 유럽 특허 명세서 제 281 459호에 최초로 기재되었다. 이 특허의 헝가리 대응특허가 헝가리 특허 제 197 909호이다. 상기 생성물은 이의 용융점 및 광회전에 의해 특징화되며, 이는 각각 182℃ 및 [α]D 20=+51.61(c=2.044 g/100 ㎖, 메탄올)이다. 상기 생성물의 결정 형태는 언급되어 있지 않다.
클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형 형태는 프랑스 특허 출원 제 98/07464호에 최초로 기재되었다. 다형 형태 1은 X-선 회절 패턴 및 적외선 스펙트럼에 의해 특징화되는 단사 결정 형태로서 기재되어 있다.
형태 1의 용융점 및 광회전은 각각 184℃ 및 [α]D 20=+55.1°(c=1.891 g/100 ㎖, 메탄올)이다. 이들 데이터를 기초로 하여, 상기 출원의 발명자들은 유럽 특허 명세서 제 281 459호에 기재된 다형 형태가 다형 형태 1과 동일하다고 주장한다. 사방정계 다형 형태 2는 프랑스 특허 출원 제 98/07464호의 명세서에서 176℃의 용융점에 의해 특징화된다.
다형 형태 1은 인용된 명세서에 따라 아세톤 중에 클로피도그렐 염기를 용해시키고, 20℃에서 상기 용액에 등분자량으로 80% 황산을 첨가함으로써 제조된다. 상기 용매는 부분적으로 증발되고, 잔여물은 0 내지 5℃로 냉각되고, 침전물은 여과된다.
다형 형태 2는 다형 형태 1의 제조 공정에서 수득되는 여과물로부터 침전되고, 40℃ 미만으로 3 내지 6개월 동안 저장된다. 상기 명세서에 따르면, 다형 형태 2는 또한 시딩(seeding) 결정의 부재 또는 존재하에서 20℃에서 아세톤중 클로피도그렐 염기의 용액에 등몰량의 80% 황산을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 비등시키고, 용매를 부분적으로 증발시키고, 잔류물을 -5℃로 냉각시키고, 침전된 생성물을 여과시키거나 시딩 결정을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 교반시킨 후, 생성물을 여과시킨다.
국제 특허 출원 제 02/059128호의 명세서에 따르면, 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 다형 형태 1은 0 내지 5℃에서 클로피도그렐 염기의 양을 기초로 하여 계산된 3배량의 아세톤 중의 클로피도그렐 설페이트의 용액과 농축된 황산을 반응시킴으로써 제조된다. 황산의 첨가 후, 아세톤 분액을 한번 더 첨가한 후, 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 이후 다형 형태 1은 185℃의 용융점에서 분리된다.
국제 특허 출원 제 03/051362호의 명세서에 따르면, 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 무정형 형태 또는 여러 다형 형태는 다양한 용매를 이용하여 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 재결정화, 또는 이의 용액으로부터의 역용매(anti-solvent)로 침전시킴으로써 수득된다.
무정형의 클로피도그렐 히드로겐설페이트는 국제 특허 출원 제 03/051362호에 따라 메탄올 또는 에탄올 중에 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 용해시킨 후, 수득된 용액에 디에틸 에테르 또는 메틸 3차-부틸 에테르를 첨가하고, 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 용해도를 상기 혼합물 내에서 감소시키고, 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 무정형 형태로 상기 용액으로부터 침전시킴으로써 제조된다. 또 다른 경우에, 에탄올중 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 용액을 비등하는 톨루엔에 첨가한 후, 상기 용액을 냉각시켜 무정형의 생성물을 생성시킨다. 이 방법의 단점은 약물의 합성, 특히 공정의 마지막 단계에서 회피될 수 있는 방향족 용매인 톨루엔의 사용이다.
알코올 또는 아세톤에서 제조된 용액으로부터 생성물을 침전시키기 위해 에테르형 용매를 사용하는 경우, 다형 형태 1 또는 무정형 형태는 반응 조건에 따라 형성된다.
더욱이, 무정형 및 다형 형태 1의 혼합물이 또한 생성될 수 있다. 에테르형 용매의 존재하에서, 무정형 생성물은 다형 형태 1로 전환될 수 있다. 국제 특허 명세서 제 03/051362호의 실시예는 클로피도그렐 히드로겐설페이트가 결정화되려는 강한 성향을 입증한다. 표 1에 요약된 데이터는 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 침전이 다양한 결정성 다형 형태를 발생시킴을 입증한다.
표 1
| 용매 | 역용매 | 형태 |
| 아세토니트릴 | DEE | 다형 형태 2 |
| 메탄올 | DEE | 무정형 |
| 에탄올 | MTBE 또는 DEE | 다형 형태 1 |
| 메탄올 | MTBE 또는 DEE | 다형 형태 1 |
| 에탄올 | MTBE | 다형 형태 1 + 무정형 |
| 메탄올 | DEE | 다형 형태 1 |
| 2-부탄올 | MTBE | 다형 형태 5 |
DEE : 디에틸 에테르
MTBE : 메틸-3차-부틸 에테르
표 2에 따르면, 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 용해도가 매우 낮거나 생성물이 비혼화되는 용매를 이용하여 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 용액의 증발된 잔여물을 분쇄시킴으로써 추가의 다형 형태가 형성된다.
표 2
| 용액 | 분쇄에 사용된 용매 | 형태 |
| 1-부탄올 | DEE 또는 MTBE | 다형 형태 3 |
| 2-부탄올 | DEE 또는 MTBE | 다형 형태 5 |
| 1-프로판올 | MTBE | 다형 형태 6 |
| 아세톤 | - | 무정형 |
DEE : 디에틸 에테르
MTBE : 메틸-3차-부틸 에테르
분쇄 전의 증발된 잔여물의 다형 형태는 상기 명세서에 언급되어 있지 않다. 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 무정형 형태가 아세톤 중의 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 용액의 증발 건조에 의해 생성될 수 있으나, 상기 공정은 산업적 규모에서 용이하게 달성될 수 없다.
적절한 용매내에서의 분쇄 후 수득되는 무정형 생성물이 무정형 형태를 보유하는지의 여부는 예측할 수 없는데, 이는 생성물이 자발적으로 다양한 다형 형태, 예를들어 다형 형태 1로 용이하게 변형될 수 있기 때문이다.
상기의 예에 따르면, 클로피도그렐 히드로겐설페이트 및 선택된 용매의 상호 작용에 의해 어느 다형 형태가 침전될 것인지 또는 기타 형태로 변형될 것인지를 예측하는 것은 불가능하다.
무정형 형태가 에테르를 이용한 분쇄에 의해 다형 형태 1로 변화될 수 있다는 것은 매우 중요하다. 동일한 공정에서, 에테르를 이용한 분쇄는 다형 형태 2를 발생시키는 반면에, 다른 경우에서는 표 2에 기재된 다형 형태가 형성된다.
약전에 규정된 약전에 의한 요구사항은 약학적 활성 성분의 순도 및 형태학적 균일성에 관해서 항상 증가하고 있다. 물질의 형태학적 균일성에 대한 요구사항은 다양한 다형 형태의 생물학적 이용률이 다양할 수 있다는 사실에 의해 정당화된다.
국제 특허 출원 제 02/59087호에 따르면, 아토르바스타틴(atorvastatine) 칼 슘의 INN명을 지니는 활성제의 무정형 형태의 용해도 및 생물학적 이용률은 이의 다형태적으로 균일한 결정 형태보다 낫다.
다양한 다형 형태의 특성은 약학 기술 관점에서 다양할 수 있다. 무정형 형태를 사용하는 것은 경제적 또는 기술적 관점에서 또한 이로울 수 있다.
발명의 분야
따라서, 약전에 상술된 약학적 활성제에 대한 요구사항을 충족하는 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 안정적인 다형 형태를 제조하기 위한 재현가능한 방법을 개발하는 것이 오랫동안 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 무정형 형태의 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 산업적 규모로 재현가능하게 생성하기 위해 다양한 용매 유형을 사용할 수 있게 하는 신규한 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (Ⅰ)의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 무정형 형태의 신규한 제조 방법으로서, "A"형 용매에 클로피도그렐 염기를 용해시키고, 상기 혼합물에 황산 또는 황산과 "A"형 또는 "B"형 용매의 혼합물을 첨가하고, 수득된 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 혼합물을 "B"형 용매에 첨가한 후, 여과시키고, 임의로 수득된 침전물을 세척하고 건조시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 기초는 적절한 용매중의 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 용액이 또 다른 적절한 용매와 혼합되고 적절한 환경하에서 처리되는 경우, 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 안정적이고 순수한 무정형 형태가 재현가능한 방식으로 형성된다는 인식에 있다.
놀랍게도, 본 발명자들은 "A"형 용매로서 양성자성 용매 대신 아세토니트릴을 제외한 양극성의 비양성자성 용매를 사용하면 다양한 "B"형 용매를 이용하여 안정적인 무정형 생성물이 형성됨을 발견했다.
사용되는 용매에 따라 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 용액의 극성이 변화하는 동안 다양한 다형 형태가 침전되는 것으로 공지되어 있다. 놀랍게도, 무정형 형태의 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 제조를 위해 본 발명자들이 발견한 기술적 해결책은 다양한 유형의 용매를 이용하는 재현가능하고 산업적으로 적용가능한 공정이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 따르면, 덜 극성인 비양성자성 또는 양극성의 비양성자성 용매가 "A"형 용매로서 사용될 수 있다. 할로겐화된 용매, 바람직하게는 지방족의 할로겐화된 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄이 덜 극성인 비양성자성 용매로서 사용될 수 있다.
케톤, 바람직하게는 저급 지방족 케톤, 더욱 바람직하게는 아세톤이 양극성의 비양성자성 용매로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따르면, 무극성 또는 양극성의 비양성자성 용매가 "B"형 용매로서 사용될 수 있다.
에테르, 지방족 에스테르 또는 포화된 탄화수소가 무극성 용매로서 사용된다. 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 디이소프로필 에테르, 바람직하게는 디이소프로필 에테르가 에테르로서 사용될 수 있다. 저급 지방족 에스테르, 바람직하게는 에틸 아세테이트가 양극성의 비양성자성 용매로서 사용될 수 있다. 바람직하게는 헥산, 시클로헥산 또는 헵탄이 포화된 탄화수소로서 사용될 수 있다.
무정형 형태는 본 발명에 따른 재현가능한 방식으로 또한 산업적 규모에서 유리한 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명의 큰 이점은 사용되는 용매가 당 분야에 따라 가능할 수 있는 것보다 많은 유형의 용매로부터 선택될 수 있고, 선택된 용매가 재현가능한 공정으로 클로피도그렐 히드로겐설페이트의 무정형 형태를 제조하기 위해 사용되는 기술에 용이하게 적용될 수 있다는 점이다.
예를들어, "A"형 용매로서의 디클로로메탄의 사용은 매우 유리한데, 이는 캠포르설폰산(camphorsulphonic acid)염으로부터 클로피도그렐 염기가 유리된 후, 수득된 염기가 디클로로메탄을 이용하여 추출될 수 있고, 본 발명에 따르면 클로피도그렐 히드로겐설페이트가 용매의 교환 없이 하나의 단계에서 무정형 형태로 수득될 수 있기 때문이다. 따라서, 요구되는 시간 및 화학제품의 비용이 또한 감소된다.
본 발명은 하기의 실시예에서 추가로 상세히 기술되나, 이는 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1
클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형 형태
130 ㎖의 아세톤중 32.2 g의 클로피도그렐 염기를 함유하는 용액을 교반시키고, 10 내지 15℃로 냉각시킨 후, 10.2 g의 96 w/w% 황산을 첨가하였다. 수득된 혼합물을 교반하며 15 내지 20분 동안 0℃에서 1000 ㎖의 디이소프로필 에테르에 적가하였다. 이후 반응 혼합물을 0℃에서 추가 시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 침전물을 2 x 100 ㎖의 냉(cold) 디이소프로필 에테르로 세척하였다. 이에 따라, 38 g(90.5%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형 형태를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.6.
실시예 2
클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형 형태
200 ㎖의 디클로로메탄중 32.2 g의 클로피도그렐 염기를 함유하는 용액을 교반시키고, 0℃로 냉각시킨 후, 9.7 g의 96 w/w% 황산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하며 15 내지 20분 동안 0℃에서 850 ㎖의 디이소프로필 에테르에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 침전물을 2 x 100 ㎖의 냉 디이소프로필 에테르로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 따라, 37 g(88.1%)의 무정형 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, IH), 7.64 (dd, J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
실시예 3
클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형 형태
200 ㎖의 디클로로메탄중 32.2 g의 클로피도그렐 염기를 함유하는 용액을 교반시키고, 얼음, 물 및 염화나트륨을 함유하는 배쓰(bath)에서 냉각시킨 후, 10.2 g의 96 w/w% 황산을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하며 5분 동안 5 내지 10℃에서 800 ㎖의 시클로헥산에 적가하였다. 반응 혼합물을 추가의 시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 침전물을 2 x 100 ㎖의 냉 시클로헥산으로 세척한 후, 실온에서 5일 동안 건조시켰다. 이에 따라, 38.9 g(92.8%)의 무정형 크로피도그렐 히드로겐설페이트를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
실시예 4
클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형 형태
200 ㎖의 디클로로메탄중 32.2 g의 클로피도그렐 염기를 함유하는 용액을 교반시키고, 실온에서 10.2 g의 96 w/w% 황산을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하며 5분 동안 0℃에서 1000 ㎖의 에틸 아세테이트에 적가하였다. 이후, 반응 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반시키고, 여과시키고, 무정형 침전물을 2 x 100 ㎖의 냉 에틸 아세테이트로 세척한 후, 건조시켰다. 이에 따라, 34.37 g(82%)의 클로피도그렐 히드로겐설페이트 무정형 형태를 수득하였다.
1H-NMR (DMSO-d6, i400): 7.88 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.64 (dd, J1=1.8 Hz, J1=7.9 Hz 1H), 7.52 (m, 2H), 7.42 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=5.1 Hz, 1H), 5.57 (b, 1H), 4.20 (b, 4H), 3.74 (s, 3H), 3.08 (b, 2H).
13C-NMR: 167.65, 134.38, 132.07, 131.89, 130.74, 128.46, 125.67, 124.92, 65.77, 53.57, 50.27, 48.86, 22.61.
Claims (10)
- "A"형 용매에 클로피도그렐 염기(clopidogrel base)를 용해시키고, 상기 혼합물에 황산 또는 황산과 "A"형 또는 "B"형 용매의 혼합물을 첨가하고, 수득된 클로피도그렐 히드로겐설페이트를 함유하는 혼합물을 "B"형 용매에 첨가하고, 여과시키고, 임의로 수득된 침전물을 세척하고 건조시키는 것을 포함하여, 하기 화학식 Ⅰ의 메틸 (S)-(+)-(2-클로로페닐)-2-(6,7-디히드로-4H-티에노[3,2-c]피리딘-5-일-아세테이트 히드로겐설페이트의 무정형 형태를 제조하는 방법:
- 제 1 항에 있어서, "A"형 용매로서 덜 극성인 비양성자성 용매 또는 양극성의 비양성자성 용매를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 2 항에 있어서, 덜 극성인 비양성자성 용매로서 할로겐화된 용매를 사용하고, 양극성의 비양성자성 용매로서 바람직하게는 케톤을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 할로겐화된 용매로서 바람직하게는 염소화된 용매, 더욱 바람직하게는 디클로로메탄을 사용하고, 케톤으로서 바람직하게는 저급 알킬 케톤, 더욱 바람직하게는 아세톤을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, "B"형 용매로서 비양성자성 용매를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 비양성자성 용매로서 에테르, 포화된 탄화수소 및 지방족 에스테르를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 에테르형 용매로서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디이소프로필 에테르, 바람직하게는 디이소프로필 에테르를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 에스테르형 용매로서 저급 알킬 에스테르형 용매, 바람직하게는 에틸 아세테이트를 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 5 항에 있어서, 비양성자성 용매로서 포화된 알킬 탄화수소, 바람직하게는 시클로헥산, 헥산 또는 헵탄, 더욱 바람직하게는 시클로헥산을 사용하는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 디클로로메탄중에 클로피도그렐 염기를 용해시키고, 상기 용액에 황산을 첨가하고, 수득된 용액과 시클로헥산을 혼합시킨 후, 수득된 침전물을 여과시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 방법.
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