KR20030016309A

KR20030016309A - 리그난계 화합물의 아민 염

Info

Publication number: KR20030016309A
Application number: KR1020027017828A
Authority: KR
Inventors: 다케치쇼조
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date: 2000-06-30
Filing date: 2001-06-19
Publication date: 2003-02-26
Also published as: WO2002002583A1; EP1310505A4; AU2001264316A1; US20030119758A1; CN1449404A; CN1231489C; CA2412290A1; EP1310505A1; US6864241B2

Abstract

본 발명은 의약으로서 유용한 리그난계 화합물[1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산의 아민 염을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 리그난계 화합물의 정제법을 제공한다.

Description

리그난계 화합물의 아민 염{AMINE SALT OF LIGNAN COMPOUND}

하기 화학식 I의 리그난계 화합물 또는 그 염은 여러가지 의약용도, 특히 항 고지혈증제 또는 담즙산 재흡수 저해제로서 유용하다는 것이 알려져 있다(일본 특허 공개 제 97-241206호 공보). 본 발명자는 상기 화학식 I에 포함되는 하기 화학식 II의 리그난계 화합물이 특히 의약으로서 유용하다는 것을 발견했지만, 이 화합물은 결정성 물질이 아니기 때문에, 그 공업적 제조에는 수회의 컬럼 크로마토그라피에 의한 정제가 불가피했다. 또한, 그 때문에 수율도 나빴다. 또한, 상기 일본 특허 공개 제 97-241206호에는 상기 화학식 I의 염으로서, 아민 염은 구체적으로는 기재되어 있지 않다.

상기 식에서,

R⁰은 수소 또는 친수성기이고;

R¹은 치환기를 갖거나 비치환된 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 비치환된 사이클로알킬기, 치환기를 갖거나 비치환된 사이클로알킬 저급 알킬기, 치환기를 갖거나 비치환된 아릴기, 치환기를 갖거나 비치환된 아르알킬기, 또는 치환기를 갖거나 비치환된 헤테로환이고;

R'는 치환기를 갖거나 비치환된 저급 알킬기 또는 치환기를 갖거나 비치환된 아르알킬기이고;

R⁴, R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 각각 저급 알킬을 나타낸다.

하기 화학식 II의 화합물, 즉 [1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산(글루쿠론산 콘쥬게이트)을 의약으로서 사용하기 위해 공업적으로 대량 생산하는 경우, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제해야 한다는 것은 매우 부적당한 일이므로 간편한 정제법의 개발이 기대되고 있었다.

본 발명자는 상기 화학식 II의 화합물의 정제법을 다양하게 검토한 결과, 상기 화합물을 아민 염으로 변형함으로써 결정화시킬 수 있다는 것을 발견하고, 이 결정화에 의해 상기 화합물을 효율적으로 정제하는 것에 성공했다. 본 발명은 이러한 발견에 근거하여 완성된 것이다. 즉, 상기 화학식 II의 화합물을 아민 염으로 변형하여 결정화시킴으로써 상기 화합물을 순화하고, 여과 등의 방법을 사용하여 반응 혼합물로부터 간단하게 단리할 수 있다. 단리된 상기 화합물의 아민 염은 희석산 등에 의한 탈염 처리에 의해 유리 화합물로 간단하게 변환할 수 있다.

발명의 요약

본 발명은

(1)[1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산의 아민 염,

(2) 상기 (1)에 있어서, 아민 염이 디에틸아민 염인 아민 염,

(3) 상기 (1) 또는 (2)에 있어서, 결정인 아민 염,

(4) 상기 (3)에 있어서, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 2θ=9.800, 13.760, 16.960, 17.100, 18.140 및 18.340(°)에서 메인 피크를 나타내는 디에틸아민 염,

(5) 상기 (4)에 있어서, 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 2θ= 8.820, 9.800, 13.760, 14.340, 14.540, 15.560, 16.960, 17.100, 18.140, 18.340, 19.560, 21.740, 22.040 및 22.280(°)에서 메인 피크를 나타내는 디에틸아민 염,

(6) 결정성의 아민 염으로 만들어 정제하는 공정을 포함하는, [1-O-[4-(3, 4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산의 제조방법,

(7) 상기(6)에 있어서, 칼럼 크로마토그라피 처리를 실시하지 않는 제조방법,

(8) 대응하는 결정성의 아민 염을 탈염 처리하는 것을 특징으로 하는, [1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산의 제조방법, 및

(9) 상기 (1) 내지 (5)의 어느 하나에 기재된 아민 염을 함유하는 의약을 제공하는 것이다.

본 발명은 리그난계 화합물의 아민 염에 관한 것이다.

본 발명의 아민 염을 제조하기 위해서는 화학식 II의 화합물의 조생성물을 적당한 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등의 알콜계 용매, 에테르, THF 등의 에테르계 용매, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소에 용해하고, 아민을 첨가한 후 0 내지 100℃, 바람직하게는 실온 내지 70℃에서 혼합 후, 필요에 따라 실온 내지 0℃의 온도로 냉각한 후, 석출한 결정을 여과하고, 사용한 용매로 세정할 수 있다. 사용하는 아민으로서는 디에틸아민이 바람직하다.

수득된 화학식 II의 화합물의 아민 염은 기술한 한 바와 같이, 희석산 등의 산으로 처리함으로써 간단히 유리 화합물로 형성될 수 있다.

본 발명의 아민 염은 상기한 바와 같이 중간체로서 유용하지만, 그것 자체를 의약 활성 성분으로서 사용할 수도 있다. 따라서, 본 발명은 또한 상기 아민 염을 포함하는 의약, 예컨대 항 고지혈증제를 제공한다. 또한, 본 발명의 아민 염은 수화물 또는 알콜화물 등의 용매화합물일 수도 있다.

이하, 실시예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 의해 전혀 한정되지 않는다.

실시예 1

제 1 공정:

질소 기류하에, 일본 특허 공개 제 93-310634호의 실시예 1에 기재된 화합물(1) 3.00g (5.56mmo1)의 퀴놀린 27mL 용액에 탄산은(I) 2.58g을 첨가하고, 실온 하에서 42분간 교반했다. 반응액에 브롬화물(2) 3.53g(8.89mmo1)을 첨가하여 20시간 교반한 후, 얼음과 6N 염산 40mL 및 에틸 아세테이트를 첨가하여 여과했다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 물, 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증발 제거하고 화합물(3)의 조생성물 5.0g을 수득했다. 이것은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

R_f값: 0.22(n-헥산: EtOAc=1:1, SiO₂TLC)

제 2 공정:

상기에서 수득한 화합물(3)의 조생성물 5.0g을 메탄올 50mL에 용해하고, 빙냉하 60% 수소화나트륨 145mg을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 2시간 교반했다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액 2mL을 첨가하고, 감압 하에서 메탄올을 증발 제거했다. 잔사에 물을 첨가하여 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증발 제거하고 잔사 4.2g를 수득했다. 이 잔사 4.2g을 메탄올 120mL에 용해하고, 빙냉하 탄산리튬수용액(탄산리튬 425mg과 물 60mL에 의해 조제)를 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 3일간 교반했다. 감압 하에서 용매를 증발 제거한 잔사에 빙냉하 1N 염산 13.5mL을 첨가하여 pH 4로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출액을 물, 포화 식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증발 제거하고 화합물(4)의 조생성물 3.1g을 수득했다. 이를 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.

R_f값: 0.27(톨루엔: CH₃CN:AcOH:n-BuOH=10:10:1:1, SiO₂TLC)

제 3 공정:

상기에서 수득한 화합물(4)의 조생성물 3.1g을 이소프로필알콜 40mL에 용해하고, 약 50℃에서 디에틸아민 0.63mL을 첨가하고, 실온으로 되돌리면서 1시간 교반했다. 석출한 결정을 여과한 후, 이소프로필 알콜로 3회 세정하여 목적으로 하는 화합물(5)을 결정으로서 2.57g(59%, 3 공정 통산 수율)을 수득했다. mp 205-206℃(분해)

¹H NMR: δ(DMSO-d₆) 0.78-0.85(m,6H) 1.12(t,J=7.2H_z,6H) 1.21-1.38(m, 4H) 1.78-1.84(m,1H) 2.83(q,J=7.2Hz,4H) 2.99-3.80(m,22H) 3.95(s,3H) 4.74(d 유사, lH) 5.13(br.s,1H) 5.83-6.00(m, lH) 6.59-6.93(m, 3H) 8.13&8.14(각 s, 계 1H)

IR:υ(CHCl₃)3587, 3170, 3008, 2964, 1722, 1682, 1608, 1516, 1464, 1414, 1352, 1240, 1138, 1066.

원소 분석: 계산치 C₄₀H₅₅NO₁₅로서: C, 60.82; H, 7.02; N, 1.77:계산치 C₄₀H₅₅NO₁₅·3/10H₂O로서: C, 60.41; H, 7.05; N, 1.76. 실측치: C, 60.23; H, 7.01; N, 2.04.

카를 피셔(Karl Fisher): 계산치 C₄₀H₅₅NO₁₅·3/10H₂O로서: H₂O, 0.68. 실측치: H₂O, 0.68.

화합물(5)의 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴은 이하와 같았다.

분말 X선 회절 측정 조건

기종: 이학 전기사 RAD-IIC형 분말 X선 회절 측정 장치

X선: Cu K-ALPHA1/40kV/40mM

고니오미터(Goniometer) :광각 고니어미터

어태치먼트:회전 시료대(반사법)

필터: 없음

카운터 모노크롬 미터: 만곡 결정 모노크롬 미터

발산 슬릿: 0.5°

산란 슬릿: 0.5°

수광 슬릿: 0.3mm

카운터: 신틸레이션 카운터

주사 모드: 연속

스캔 스피드: 3°/min

스캔 스텝: 0.02°

주사 축: 2θ/θ

주사 범위: 5 내지 40°

θ 오프셋: 0°

고정각: 0°

측정셀: 5 mmΦ

제 4 공정:

상기에서 수득한 화합물(5) 1.00g(12.7mmol)에 에틸 아세테이트(30mL), 물(30mL)을 첨가하고, 0.1 N 염산을 첨가하여 pH 4.0으로 조정했다. 반응액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출액을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 감압 하에서 용매를 증발 제거한 잔사를 에테르(40mL)에 용해하고, 다시 감압 하에서 용매를 증발 제거했다. 잔사를 에테르-n-펜탄으로부터 분말화하고, 목적으로 하는 화합물(4)을 비정계 물질로서 806mg(87%) 수득했다.

¹H NMR:δ(DMSO-d₆) 0.81(t,J=7.5H_z,3H) 0.88(t,J=7.5Hz,3H) 1.18-1.41(m, 4H) 1.78-1.89(m,1H) 2.69-2.80(m,1H) 3.17-3.80(m,20H) 3.96(s,3H) 4.71(t 유사, 1H) 5.34(br.s,1H) 5.36(d 유사, 1H) 6.19&6.23(각 d,J=5.1Hz,계 1H) 6.57-6.95(m, 3H) 8.17(s,1H) 12.60(br.s,1H)

IR:υ(CHCl₃)3591, 3483, 3327, 2964, 1743, 1697, 1608, 1516, 1464, 1415, 1352, 1242, 1138, 1095, 1065, 1030.

참고예 1

화합물(1)의 분말 X선 회절에 의한 회절 패턴은 이하와 같았다. 또한, 측정 조건은 실시예 1의 경우와 동일하다.

의약으로서 유용한 [1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산을 아민 염으로서 결정화시킴으로써, 상기 화합물을 용이하게 정제할 수 있게 되어, 의약으로서 이용하는 길을 열 수 있었다. 또한, 화합물(1)로부터의 통산 수율도 대폭 개선되었다.

Claims

[1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산의 아민 염.
제 1 항에 있어서,

디에틸아민 염인 아민 염.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

결정인 아민 염.
제 3 항에 있어서,

분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 2θ=9.800, 13.760, 16.960, 17.100, 18.140 및 18.340(°)에서 메인 피크를 나타내는 디에틸아민 염.
제 4 항에 있어서,

분말 X선 회절에 의한 회절 패턴이 2θ=8.820, 9.800, 13.760, 14.340, 14.540, 15.560, 16.960, 17.100, 18.140, 18.340, 19.560, 21.740, 22.040 및 22.280(°)에서 메인 피크를 나타내는 디에틸아민 염.
결정성의 아민 염으로 만들어 정제하는 공정을 포함하는, [1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산의 제조방법.
제 6 항에 있어서,

칼럼 크로마토그라피 처리를 수행하지 않는 제조방법.
대응하는 결정성의 아민 염을 탈염 처리하는 것을 특징으로 하는, [1-O-[4-(3,4-디메톡시페닐)-2-(3-에틸펜타노일)-5,6,7-트리메톡시-3-(메톡시카보닐)나프탈렌-1-일]-β-D-글루코피라노사이드]우론산의 제조방법.
제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 따른 아민 염을 함유하는 의약.