WO2002002583A1 - Sel amine de compose de lignane - Google Patents

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WO2002002583A1
WO2002002583A1 PCT/JP2001/005194 JP0105194W WO0202583A1 WO 2002002583 A1 WO2002002583 A1 WO 2002002583A1 JP 0105194 W JP0105194 W JP 0105194W WO 0202583 A1 WO0202583 A1 WO 0202583A1
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amine salt
compound
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getylamine
naphthalene
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Shozo Takechi
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Shionogi & Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/02—Acyclic radicals
    • C07H7/033—Uronic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics

Definitions

  • the present invention, c relates Amin salt Ridanan compound
  • R ° is hydrogen or a hydrophilic group
  • R 1 is a lower alkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl group which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent A lower alkyl group, an aryl group which may have a substituent, an aralkyl group which may have a substituent, or a hetero ring which may have a substituent;
  • R and may have a substituent A lower alkyl group or an optionally substituted aralkyl group;
  • R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , and R 8 each represent lower alkyl
  • the lignan compound represented by or a salt thereof is useful for various pharmaceutical uses, particularly as an antihyperlipidemic agent or a bile acid reabsorption inhibitor (Japanese Patent Application Laid-Open No. 9-241210). No. 6).
  • the present inventor has found that a redanane compound represented by the following formula (II), which is included in the above formula (I), is particularly useful as a medicament, but this compound is not a crystalline substance.
  • several purifications by column chromatography were essential. In addition, the yield was poor.
  • an amine salt is not specifically described as a salt of the compound (I). Disclosure of the invention
  • the present inventors have found that the compound can be crystallized by converting the compound into an amine salt.
  • the present invention has been completed based on these findings. That is, by crystallizing the compound represented by the formula (II) into an amine salt and crystallizing the compound, the compound can be purified and easily isolated from the reaction mixture by a method such as filtration.
  • the isolated amine salt of the compound can be easily converted to a free compound by desalting treatment with a dilute acid or the like.
  • the crude product of the compound of the formula (II) is dissolved in a suitable solvent, for example, an alcoholic solvent such as methanol / ethanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like, and an ether solvent such as ether and THF.
  • a suitable solvent for example, an alcoholic solvent such as methanol / ethanol, ethanol, isopropyl alcohol and the like, and an ether solvent such as ether and THF.
  • aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene, etc.
  • adding the amine mixing at 0 to 100 ° C, preferably from room temperature to 70 ° C, and cooling from room temperature to 0 ° C as necessary. Thereafter, the precipitated crystals may be collected by filtration and washed with the used solvent. Getylamine is preferred as the amine used.
  • the obtained amine salt of the compound of the formula (II) is treated with an acid such as a dilute acid as described above.
  • the compound can be easily converted back to the free compound.
  • the amine salt of the present invention is useful as an intermediate, but may itself be used as a pharmaceutically active ingredient. Therefore, the present invention also provides a medicine containing the amine salt, for example, an antihyperlipidemic agent.
  • the amine salt of the present invention may be a solvate such as a hydrate or an alcohol solvate.
  • the filtrate was extracted with ethyl acetate, and the extract was washed with water, a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and a saturated saline solution, and then dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 5.0 g of a crude product of compound (3). This was used for the next reaction without purification.
  • the diffraction pattern of the compound (5) by powder X-ray diffraction was as follows.
  • IR v (CHCI3) 3591, 3483, 3327, 2964, 1743, 1697, 1608, 1516, 1464, 1415, 1352, 1242, 1 138, 1095, 1065, 1030.
  • Powder X-ray diffraction of compound (1) The diffraction pattern was as follows. The measurement conditions are the same as in Example 1. 9 ⁇ 062 S62I ⁇ 99 ⁇ 0 009 '82

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Description

リダナン系化合物のァミン塩 技術分野
本発明は、 リダナン系化合物のァミン塩に関する c
背景技術
明
下記式 I ：
田
Figure imgf000002_0001
(式中、 R °は水素または親水性基； R 1は置換基を有してもよい低級アルキル 基、 置換基を有してもよいシクロアルキル基、 置換基を有してもよいシクロアル キル低級アルキル基、 置換基を有してもよいァリール基、 置換基を有してもよい ァラルキル基、 または置換基を有してもよいへテロ環； R， は置換基を有しても よい低級アルキル基または置換基を有してもよいァラルキル基； R 4、 R 5、 R 6、 R 7、 および R 8はそれぞれ低級アルキルを表す）
で示されるリグナン系化合物またはその塩が、 種々の医薬用途、 特に抗高脂血症 剤または胆汁酸再吸収阻害剤として有用であることが知られている （特開平 9 _ 2 4 1 2 0 6号公報） 。 本発明者は、 上記式 ( I ) に包含される下記式 （I I ) で示されるリダナン系化合物が特に医薬として有用であることを見出したが、 こ の化合物は結晶性物質ではなく、 従って、 その工業的製造には、 数回のカラムク 口マトグラフィ一による精製が不可欠であった。 また、 そのために収率も悪かつ た。 なお、 上記特開平 9 _ 2 4 1 2 0 6号には、 化合物 （ I ) の塩として、 アミ ン塩は具体的には記載されていない。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
式 （I I ) ：
Figure imgf000003_0001
の化合物、 即ち [1一 O- [4一 （3， 4ージメ トキシフ 二ノレ) -2- (3- ェチノレペンタノィル) 一 5, 6， 7—トリメ トキシー 3— (メ トキシカノレポ二 ル） ナフタレン一 1一ィル] —J3—D—ダルコピラノシド] ゥロン酸 （グルクロ ン酸包含体） を医薬として使用する為に工業的に大量生産する場合、 カラムクロ マトグラフィ一により精製しなければならないということは極めて不都合なこと であり、 簡便な精製法の開発が望まれていた。
課題を解決するための手段
本発明者は、 式 （I I ) で示される化合物の精製法を種々検討した結果、 該化 合物をァミン塩にすることにより結晶化させることができることを見い出し、 こ の結晶化により該化合物を効率よく精製することに成功した。 本発明は、 これら の知見に基づき完成されたものである。 即ち、 式 （I I ) で示される化合物をァ ミン塩にして結晶化させることにより、 該化合物を純化し、 濾過等の方法を用い て反応混合物から簡単に単離することができる。 単離された該化合物のァミン塩 は、 希酸等による脱塩処理により、 遊離の化合物に簡単に変換することができる。 本発明は、
( 1) [1一 0— [4一 （3， 4ージメ トキシフエエル) 一 2— ( 3—ェチ ルペンタノィル） 一5， 6, 7—トリメトキシ一 3_ (メトキシカルボエル） ナ フタレン一 1ーィノレ] 一 |3—D—ダルコピラノシド] ゥロン酸のアミン塩、
(2) ァミン塩がジェチルァミン塩である、 上記 （1) 記載のアミン塩、
(3) 結晶である、 上記 (1) または （2) 記載のアミン塩、 ·
(4) 粉末 X線回折による回折パターンが 20 = 9.800、 13. 760、 16.960、 17. 100、 18. 140、 および 18. 340 (度） に主ピーク を示す、 上記 (3) 記載のジェチルァミン塩、
(5) 粉末 X線回折による回折パターンが 2 Θ = 8.820、 9.800、 1 3.760、 14. 340、 14. 540、 15. 560、 16.960、 17. 10 0、 18. 140、 18.340、 19.560、 21.740、 22.040、 お よび 22. 280 (度） に主ピークを示す、 上記 （4) 記載のジェチルァミン塩、
(6) 結晶性のアミン塩にして精製する工程を包含する、 [1一 O— [4— (3, 4ージメトキシフエ二ノレ) -2- (3—ェチルペンタノィル) 一 5, 6,
7—トリメ トキシ _ 3— (メ トキシカルボニル) ナフタレン一 1—イスレ] — β— D -ダルコビラノシド] ゥ口ン酸の製造方法、
(7) カラムクロマト処理を行わない、 上記 (6) 記載の製造方法、
(8) 対応する結晶性のァミン塩を脱塩処理することを特徴とする、 [ 1― Ο— [4一 （3， 4ージメ トキシフエ二ノレ) —2— (3—ェチルペンタノィル) —5， 6, 7—トリメ トキシー 3— (メ トキシカルボ-ル） ナフタレン一 1ーィ ル] 一 ]3— D—ダルコピラノシド] ゥロン酸の製造方法、 および
(9) 上記 （1) 〜 （5) のいずれかに記載のアミン塩を含有する医薬、 を提供するものである。
本発明のアミン塩を製造するには、 式 （I I) の化合物の粗生成物を適当な溶 媒、 例えばメタノー/レ、 エタノール、 イソプロピルアルコール等のアルコール系 溶媒、 エーテル、 THF等のエーテル系溶媒、 トルエン、 キシレン等の芳香族炭 化水素に溶解し、 アミンを加えた後、 0 ~ 100 °C、 好ましくは室温から 70 °C で混合後、 必要に応じて室温から 0°Cに冷却した後、 析出した結晶を濾取し、 使 用した溶媒で洗浄すればよい。 使用するアミンとしては、 ジェチルァミンが望ま しい。
得られた式 （I I) の化合物のアミン塩は、 既述した通り、 希酸等の酸で処理 することにより簡単に遊離の化合物に戻すことができる。
本発明のアミン塩は、 上記の通り、 中間体として有用であるが、 それ自身を医 薬活性成分として使用してもよい。 よって、 本発明は、 該ァミン塩を含む医薬、 例えば抗高脂血症剤も提供する。 なお、 本発明のアミン塩は、 水和物やアルコー ル和物等の溶媒和物であってもよい。
発明を実施するための最良の形態
以下に、 実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、 本発明は、 これらの 実施例により何ら限定されるものではない。
実施例 1
第一工程
Figure imgf000005_0001
窒素気流下、 特開平 5— 310634号の実施例 1に記載の化合物 (1) 3. 00 g (5.56 raraol) のキノリン 27 mL溶液に炭酸銀 （ I ) 2. 58 gを加え、 室温下で 42分間攪抨した。 反応液に臭化物 (2) 3. 53 g (8.89mmol) を 加え 20時間攪拌した後、 永と 6規定塩酸 4 OmLおよび酢酸ェチルを加え濾過 した。 濾過液を酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を水、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒 を留去して化合物 (3) の粗生成物 5.0 gを得た。 このものは精製することな く次の反応に用いた。
Rf値： 0.22 (n—へキサン： EtOAc= 1 ： 1 , Si02TLC) 第二工程：
Figure imgf000006_0001
上記で得た化合物 ( 3 ) の粗生成物 5.0 gをメタノーノレ 50 mLに溶角军し、 氷 冷下 60%水素化ナトリウム 145mgを加え、 室温に戻しながら 2時間攪拌し た。 反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液 2 mLを加え、 減圧下でメタノールを 留去した。 残渣に水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水で 洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去して残渣 4. 2 gを得た。 この残渣 4.2 gをメタノール 120 mLに溶解し、 氷冷下炭酸リチ ゥム水溶液 （炭酸リチウム 425mgと水 6 OmLより調製） を加え、 室温に戻し ながら 3日間攪拌した。 減圧下で溶媒を留去した残渣に氷冷下 1規定塩酸 13. 5mLを加え pH4に調整し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水、 飽和食塩水 で洗浄した後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去して化合 物 （4) の粗生成物 3. 1 gを得た。 このものは精製することなく次の反応に用 いた。
R f値： 0.27 (トルエン： CH3CN： AcOH： n— BuOH=l 0 ： 1 0 : 1 : 1, Si02TLC)
第三工程：
Figure imgf000006_0002
上記で得た化合物 （4) の粗生成物 3.1 gをイソプロピルアルコール 4 OmL に溶解し、 約 50°Cでジェチルァミン 0.63mLを加え、 室温に戻しながら 1時 間攪拌した。 析出した結晶を濾取し、 イソプロピルアルコールで 3回洗浄して目 的とする化合物 （5) を結晶として 2.57 g (59%、 三工程通算収率） を得 た。
mp 205-206°C (分解）
XH NMR： δ (DMSO- d 6) 0.78— 0.85 (m, 6 H) 1. 12 (t, J = 7.2 Hz, 6H) 1.21-1.38 (m, 4H) 1. 78— 1.84 (m, 1 H) 2.83 (q, J = 7. 2 Hz, 4 H) 2.99-3. 80 (m， 22 H) 3.9 5 (s, 3H) 4.74 (d様， 1H) 5. 13 (b r . s, 1 H) 5. 83-6.
00 (m, 1 H) 6. 59-6.93 (m, 3 H) 8. 13 & 8. 14 (各 s， 計 1 H)
1 R： v (CHC13) 3587, 3170, 3008, 2964, 1722，
1682, 1608， 1516, 1464, 1414, 1352， 1240， 1 138, 1066.
元素分析：計算値 C40H55NO15として： C, 6 Θ.82 ； H, 7.02 ； N, 1.77 :計算値 C40H55NO15 · 3/10 H20として： C， 60.41 ; H， 7.05 ； N, 1.76.実測値： 。， 60. 23 ； H, 7.01 ； N, 2.04. カーノレフィッシヤー：計算値じ401^5；^015■ 3/10H2Oとして： H20, 0.68.実測値： H20， 0.68.
化合物 （5) の粉末 X線回析による回析パターンは以下の通りであった。
2 Θ 半価幅 d値 強度 相対強度
6.820 0.118 12.9501 80 7
7.340 0.141 12.0338 102 9
8.500 0.188 10.3940 495 43
Figure imgf000007_0001
9.800 0.306 9.0179 982 85
10.200 0.141 8.6651 435 37
10.840 0.141 8.1549 130 11
11.080 0.118 7.9788 135 12
Figure imgf000008_0001
l76lS0/l0df/X3d f 蒙 0 Ο/Α 28.160 0.141 3.1663 288 25
28.380 0.165 3.1422 205 18
28.760 0.118 3.1016 268 23
29.120 0.118 3.0640 308 26
29.260 0.118 3.0497 362 31
29.680 0.118 3.0075 242 21
31.220 0.165 2.8626 248 21
32.020 0.118 2.7928 230 20
33.160 0.118 2.6994 200 17
38.380 0.141 2.3434 225 19
38.520 0.118 2.3352 135 12 粉末 X線回析測定条件
機種：理学電機社 RAD— I I C型粉末 X線回析測定装置 X線： Cu K-AL PHA 1/40 k V/4 OmM ゴニォメーター：広角ゴェォメータ
アタッチメント ：回転試料台 （反射法）
フィノレタ ：無
カウンタモノクロメーター：湾曲結晶モノクロメータ 発散スリット： 0. 5°
散乱スリット： 0.5°
受光スリット ： 0.3 mm
カウンタ ：シンチレーションカウンタ
走査モード：連続
スキャンスピード： 3° /min
スキャンステップ： 0.02°
走査軸： 20ノ 0
走査範囲： 5〜40°
Θ才フセット ： 0°
固定角： 0° !l定セノレ： 5παι Φ
第四工程：
Figure imgf000010_0001
上記で得た化合物 (5) 1.0 O g (12. 7mmol) に酢酸ェチル (3 OmL) 、 水 （3 OmL) を加え、 0. 1規定塩酸を加えて pH 4.0に調整した。 反応液を 酢酸ェチルで抽出し、 抽出液を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗净後、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下で溶媒を留去した残渣をエーテル （4 OmL) に溶 解し、 再び減圧下で溶媒を留去した。 残渣をエーテル一 n—ペンタンから粉末化 し、 目的とするィ匕合物 （4) を非晶系物質として 806mg (87%) 得た。
XH NMR： δ (DMSO- d 6) 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3 H) 0.88 (t， J = 7.5 Hz, 3H) 1. 18-1.41 (m， 4 H) 1. 78— 1.89 (m, 1 H) 2.69-2.80 (m, 1 H) 3. 17-3.80 (m， 20 H) 3. 96 (s, 3H) 4. 71 (t様， 1 H) 5. 34 (b r . s， 1 H) 5.36 (d様， 1H) 6. 19 & 6.23 (各 d, J = 5. 1 Hz, 計 1H) 6. 57-6. 95 (m， 3H) 8. 17 (s, 1 H) 12.60 (b r . s, 1 H)
I R : v (CHCI3) 3591, 3483, 3327, 2964, 1743, 1697, 1608, 1516， 1464， 1415, 1352, 1242, 1 138, 1095, 1065, 1030. 化合物 (1) の粉末 X線回析による回析パターンは以下の通りであった。 尚、 測定条件は実施例 1の場合と同じである。 9ΐ 062 S62I ·ε 99Τ ·0 009 '82
Figure imgf000011_0001
6 ΟΖΐ Z Έ Β9ΐ OQf 'LZ
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ετ fZ sfez 'ε 8ΐ ΐ ·0 Of 0 'LZ
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91 26Ζ 8f£Z 'f S9T Ό 096 OS
92 SLf L£6f 'f 991 OU '61
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61 8SS 9 0 'S ιη ·0 099 'L\
9S9 ZOZf '9 88ΐ 0 ε ·9ΐM C
8Τ SSS 08Z8 '9 6Ζ ·0 090 '9ΐ ζι ^O O '9 8Τΐ 089 1
8Τ 8εε 0S9 ·9 9£Ζ ·0 080 'ST
62 εζετ Ί 88ΐ ·0 οο τι
ZL 8εετ 9Ζ££ Ί ΖΙΖ 090 'ΖΙ οε sss 98S '8 Ζ8Ζ Ό 0 S Όΐ
96 08ZT ΠΟΟ 'Ζ\ 99ΐ Ό 09S Ί ιζ 26ε Z2 'εΐ S9T ·0 0Ζ9 ·9 糊 章 翻 θ Ζ ζ挲 οτ
l76lS0/l0df/X3d 28.940 0.141 3.0827 148 8
29.460 0.165 3.0294 302 16
30.020 0.141 2.9742 128 7
30.980 0.141 2.8842 190 10
Figure imgf000012_0001
31.780 0.118 2.8134 182 10
32.620 0.118 2.8134 178 10
38.420 0.212 2.3411 470 25
39.060 0.141 2.3042 128 7
発明の効果
医薬として有用な [l—O— [4— (3, 4—ジメ トキシフエニル） 一2— (3—ェチルペンタノィル） 一 5 6, 7—トリメ トキシ一 3— (メ トキシカル ボニル) ナフタレン一 1一^ レ] — β— Ό—ダルコビラノシド] ゥロン酸をアミ ン塩として結晶化させることにより、 この化合物を容易に精製することが可能と なり、 医薬として利用する道が開けた。 さらに、 化合物 (1) からの通算収率も 大幅に改善された。

Claims

請 求 の 範 囲
1. [1 -O- [4— (3, 4—ジメトキシフエニル） 一2— （3—ェチルぺ ンタノィル） 一5， 6， 7—トリメ トキシ一 3— （メトキシカルボ-ル） ナフタ レン一 1一ィル] _ j3—D—グノレコピラノシド] ゥロン酸のアミン塩。
2. ァミン塩がジェチルァミン塩である、 請求項 1記載のアミン塩。
3. 結晶である、 請求項 1または 2記載のアミン塩。
4. 粉末 X線回折による回折パターンが 2 0 = 9. 800、 1 3. 760、 1 6. 960、 1 7. 100、 1 8. 140、 および 1 8. 340 (度） に主ピークを示 す、 請求項 3記載のジェチルァミン塩。
5. 粉末 X線回折による回折パターンが 2 0 = 8. 820、 9. 800、 1 3. 760、 14. 340、 14. 540、 1 5. 560、 16. 960、 17. 100、 1 8. 140、 1 8. 340、 1 9. 560、 2 1. 740、 22. 040、 および 22. 280 (度） に主ピークを示す、 請求項 4記載のジェチルァミン塩。
6. 結晶性のアミン塩にして精製する工程を包含する、 [1— O— [4^· (3,
4ージメ トキシフエエル) -2- (3—ェチルペンタノィル) —5, 6, 7—ト リメ トキシ _3_ (メトキシカノレポ二ノレ） ナフタレン一 1一^ fル] 一 β— Όーグ ルコピラノシド] ゥロン酸の製造方法。
7. カラムクロマト処理を行わない、 請求項 6記載の製造方法。
8. 対応する結晶性のアミン塩を脱塩処理することを特徴とする、 [1ー0—
[4- (3， 4ージメ トキシフエエノレ） -2- ( 3—ェチルペンタノィル) 一 5，
6. 7—トリメ トキシ一 3— (メ トキシカルボニル) ナフタレン一 1一^ レ] 一 β-Ό-ダルコビラノシド] ゥ口ン酸の製造方法。
9. 請求項 1〜 5のいずれかに記載のァミン塩を含有する医薬。
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