CN1449404A - 木酚素化合物的胺盐 - Google Patents

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Abstract

一种木酚素化合物，即[1－O－[4－(3，4－二甲氧基苯基)－2－(3－乙基戊酰基)－5，6，7－三甲氧基－3－(甲氧羰基)萘－1－基]－β－D－吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐。所述盐用作药物。还提供了提纯所述木酚素化合物的方法。

Description

木酚素化合物的胺盐
                            技术领域
本发明涉及木酚素化合物的胺盐。
                            背景技术
一种式I表示的木酚素化合物：其中，
R0为氢或亲水基；
R1为可被取代的低级烷基、可被取代的环烷基、可被取代的环烷基低级烷基、可被取代的芳基、可被取代的芳烷基、可被取代的杂环；
R′为可被取代的低级烷基或可被取代的芳烷基；和
R4、R5、R6、R7和R8各为低级烷基且已知其盐可用于多种临床应用，特别是作为抗高脂血药或胆汁酸重吸收抑制药(日本专利公开(未审查))号241206/1997)。本发明发现由下式II所表示的木酚素化合物(它为上式I的一个成员)是特别有用的药物。然而，所述化合物不是晶体，因此，在其工业制备上，必需经数次柱层析以提纯所述化合物。而且，因为这个原因而使该化合物的得率降低。在式I化合物的盐方面，上述日本专利公开(未审查)号241206/1997没有描述其胺盐。
            本发明要解决的问题
工业上大量制备用作药物的由式II表示的化合物：
Figure A0181461200041
即，[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基(pentanoyl))-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸(共轭葡糖醛酸)的方法由于必须进行柱层析以纯化所述化合物，因而是极不方便的，因此迫切需要开发一种提纯所述化合物的简单方法。
            解决所述问题的方法
由于对式II化合物的提纯的研究，本发明人发现通过将其转化为其胺盐可将所述化合物结晶，并继而通过所述结晶有效地提纯所述化合物。通过该发现而完成本发明。通过转化为要被结晶的胺盐，式II化合物经过滤可被提纯并易于从反应混合物中分离。通过用稀酸等处理，可使分离的所述化合物的胺盐容易地转化为游离化合物。
因此，本发明提供
(1)一种[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐；
(2)(1)的胺盐为二乙胺盐；
(3)(1)或(2)的胺盐为晶体；
(4)(3)的二乙胺盐显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝9.800、13.760、16.960、17.100、18.140和18.340(度)；
(5)(4)的二乙胺盐显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝8.820、9.800、13.760、14.340、14.540、15.560、16.960、17.100、18.140、18.340、19.560、21.740、22.040和22.280(度)；
(6)一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括将酸转化为晶状胺盐而将其提纯。
(7)(6)的方法，其中所述方法不包括用柱层析法处理。
(8)一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括处理其晶状胺盐以生成所述游离化合物；和
(9)一种包括(1)-(5)中任一项的胺盐的药用组合物。
为制备本发明的胺盐，将式(II)化合物的粗产物溶解于适当溶剂中，例如，醇溶剂例如甲醇、乙醇或异丙醇，醚溶剂例如THF，芳香烃例如甲苯或二甲苯。将胺加入到生成的混合物中，在0-100℃温度，优选在室温和70℃之间下混合，再任选地冷却到室温-0℃间。可过滤出晶状沉淀，再用上述溶剂洗涤。优选使用的胺为二乙胺。
如上所述，所生成的式II化合物的胺盐可易于用酸，例如稀酸处理，生成游离化合物。
如上所述，本发明的胺盐用作中间物，但本身可用作一种活性成分。因此，本发明进一步提供了一种含所述胺盐的药物，例如抗高脂血药。本发明的胺盐可为溶剂合物，例如水合物或醇化物。
              实现本发明的最佳方式
下列实施例进一步说明本发明，且不在任何方面限止本发明的范围。
                     实施例1步骤1：
Figure A0181461200061
在氮气流下，将2.58g碳酸银(I)加入喹啉(27mL)中的3.00g(5.56mmol)化合物1(描述于日本专利公开(未审查)号310634/1993的实施例1中)的溶液中，并在室温下搅拌所述混合物42分钟。向所生成的反应混合物中加入3.53g(8.89mmol)溴化物2，再将混合物搅拌20小时。再加入冰、6N盐酸(40mL)和乙酸乙酯，过滤该混合物。用乙酸乙酯萃取该滤液，用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。降压除去溶剂得到5.0g化合物3的粗产物。所生成的产物无需进一步提纯用于下一步反应。
Bf：0.22(正己烷∶EtOAc＝1∶1，SiO2TLC)步骤2：
在冰浴中，将前面所得的化合物3的粗产物(5.0g)溶解于甲醇(50mL)中，加入60％氢化钠(145mg)，用2小时将所生成的混合物边搅拌边加热到室温。将氯化铵的饱和水溶液(2mL)加入所述混合物中，减压除去甲醇。向残余物中加入水，用乙酸乙酯萃取所述混合物。用水和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂得到4.2g残余物。在冰浴下，将所述残余物(4.2g)溶于甲醇(120mL)，加入碳酸锂水溶液(由425mg碳酸锂和60mL水制得)。边搅拌三天边将所生成的混合物加热到室温。减压除去溶剂。在冰浴下向残余物中加入1N盐酸(13.5mL)，将pH调至4，用乙酸乙酯萃取该混合物。用水和盐水洗涤该萃取物，经无水硫酸镁干燥。减压除去溶剂，得到3.1g化合物4的粗产物。所生成的产物无需进一步提纯用于后继反应。
Rf：0.27(甲苯∶CH3CN∶AcOH∶BuOH＝10∶10∶1∶1，SiO2TLC)步骤3：
Figure A0181461200081
将上面得到的化合物4的粗产物(3.1g)溶于异丙醇(40mL)中，并于50℃下将二乙胺(0.63mL)加入所述溶液中，边搅拌1小时边将所生成的混合物冷却到室温。过滤沉淀出的结晶，用异丙醇洗涤三次，得到2.57g所需化合物5(三步骤，59％)。熔点：205-206℃(分解)1H NMR：δ(DMSO-d6)0.78-0.85(m，6H)，1.12(t，J＝7.2Hz，6H)，1.21-1.38(m，4H)，1.78-1.84(m，1H)，2.83(q，J＝7.2Hz，4H)，2.99-3.80(m，22H)，3.95(s，3H)，4.74(d样，1H)，5.13(br.s，1H)，5.83-6.00(m，1H)，6.59-6.93(m，3H)，8.13&8.14(各s，共1H)。红外：γ(CHCl3)3587、3170、3008、2964、1722、1682、1608、1516、1464、1414、1352、1240、1138、1066。对C40H55NO15的分析计算值：C，60.82；H，7.02；N，1.77：对C40H55NO15·3/10H2O的计算值：C，60.41；H，7.05；N，1.76。实测值：C，60.23；H，7.01；N，2.04。对C40H55NO15·3/10H2O的卡尔.费歇尔(Karl Fisher)计算值：H2O，0.68。实测值：H2O，0.68。化合物5的X-射线衍射花样表示如下。表1.
   2θ        半值宽度    d值      强度    相对强度
  6.820    0.118    12.9501    80         77.340    0.141    12.0338    102        98.500    0.188    10.3940    495        438.820    0.259    10.0176    580        509.800    0.306    9.0179     982        8510.200   0.141    8.6651     435        3710.840   0.141    8.1549     130        1111.080   0.118    7.9788     135        1212.280   0.165    7.2017     230        20
 12.840    0.118    6.8888    160    1413.760    0.188    6.4302    970    8314.340    0.141    6.1714    650    5614.540    0.141    6.0870    695    6015.360    0.235    5.7638    530    4615.560    0.165    5.6902    705    6116.400    0.118    5.4006    340    2916.960    0.188    5.2235    1005   8617.100    0.259    5.1811    1092   9418.140    0.235    4.8863    1162   10018.340    0.141    4.8335    982    8518.740    0.118    4.7312    492    4219.560    0.165    4.5347    678    5820.200    0.118    4.3924    320    2821.140    0.118    4.1992    382    3321.740    0.118    4.0846    625    5422.040    0.141    4.0297    675    5822.280    0.212    3.9868    632    5423.560    0.141    3.7730    382    3324.140    0.141    3.6837    415    3624.360    0.118    3.6509    282    2425.420    0.118    3.5010    288    2525.680    0.141    3.4662    270    2325.840    0.118    3.4451    282    2426.840    0.118    3.3189    298    2627.060    0.118    3.2924    308    26
 27.700    0.141    3.2178    280    2427.880    0.141    3.1974    268    2328.160    0.141    3.1663    288    2528.380    0.165    3.1422    205    1828.760    0.118    3.1016    268    2329.120    0.118    3.0640    308    2629.260    0.118    3.0497    362    3129.680    0.118    3.0075    242    2131.220    0.165    2.8626    248    2132.020    0.118    2.7928    230    2033.160    0.118    2.6994    200    1738.380    0.141    2.3434    225    1938.520    0.118    2.3352    135    12
X-射线衍射分析条件型号：RIGAKU DENKISYA RAD-IIC粉末X-射线衍射测量仪X-射线：CuK-ALPHA1/40kv/40mM晶体测角计：广角晶体测角计附件：旋转台(发射方法)过滤器：无Counter单色仪：曲线晶体单色仪发散狭缝：0.5°散射狭缝：0.5°接收狭缝：0.3mm计数器：闪烁计数器扫描方式：连续扫描速度：3°/分钟扫描阶跃：0.02°扫描轴：2θ/θ扫描范围：5-40°θ偏置：0°固定角：0°比色杯：5mmΦ步骤4：
Figure A0181461200121
将上面得到的化合物5(1.00g，12.7mmol)加入乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中，加入0.1N盐酸将pH调至4.0。用乙酸乙酯萃取所述反应混合物，用氯化钠饱和水溶液洗涤，再经无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，再将所生成的残余物溶于乙醚(40mL)中，再次减压除去溶剂。所述残余物从乙醚/正戌烷中粉末化，得到806mg(87％)的所需化合物4，为非晶形原料。1H NMR：δ(DMSO-d6)0.81(t，J＝7.5Hz，3H)，0.88(t，J＝7.5Hz，3H)，1.18-1.41(m，4H)，1.78-1.89(m，1H)，2.69-2.80(m，1H)，3.17-3.80(m，20H)，3.96(s，3H)，4.71(t同，1H)，5.34(br.s，1H)，5.36(d同，1H)，6.19&6.23(各d，J＝5.1Hz，共1H)，6.57-6.95(m，3H)，8.17(s，1H)，12.60(br.s，1H)。
红外：γ(CHCl3)3591、3483、3327、2964、1743、1697、1608、1516、1464、1415、1352、1242、1138、1095、1065、1030。
                   参考实施例1
化合物1的X-射线衍射花样如下所示。所用条件与实施例1中的相同。表2.
   2θ          半值宽度   d值      强度  相对强度
  6.520     0.165    13.5453   392      217.360     0.165    12.0011   1780     9610.540    0.282    8.3864    555      3012.060    0.212    7.3326    1338     7212.400    0.188    7.1323    540      2913.080    0.235    6.7630    338      1814.580    0.118    6.0704    212      12
 15.060    0.329    5.8780    335    1816.340    0.188    5.4203    635    3417.560    0.141    5.0464    358    1918.260    0.212    4.8545    372    2019.740    0.165    4.4937    478    2620.960    0.165    4.2348    295    1621.640    0.118    4.1033    548    3022.280    0.235    3.9868    412    2222.940    0.212    3.8736    1845   10023.480    0.212    3.7857    752    4124.380    0.212    3.6480    1292   7025.880    0.118    3.4398    410    2226.260    0.259    3.3909    355    1926.600    0.118    3.3483    218    1226.700    0.118    3.3360    185    1027.040    0.118    3.2948    245    1327.140    0.118    3.2829    220    1227.460    0.165    3.2454    170    928.240    0.188    3.1575    380    2128.500    0.165    3.1293    290    1628.940    0.141    3.0827    148    829.460    0.165    3.0294    302    1630.020    0.141    2.9742    128    730.980    0.141    2.8842    190    1031.160    0.118    2.8679    165    931.780    0.118    2.8134    182    10
 32.620    0.118    2.8134    178    1038.420    0.212    2.3411    470    2539.060    0.141    2.3042    128    7
                  本发明的效果
通过将所述化合物转化为它的待结晶的胺盐，本发明能简单地提纯用作药物的化合物，即，[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸，并因此公开了将所述化合物用作药物的方法。而且，本发明大大提高了由化合物1得到本发明化合物的总得率。

Claims (9)

1.一种[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的胺盐。
2.权利要求1的胺盐，它为二乙胺盐。
3.权利要求1或2的胺盐，它为一种晶体。
4.权利要求3的二乙胺盐，它显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝9.800、13.760、16.960、17.100、18.140和18.340(度)。
5.权利要求4的二乙胺盐，它显示出粉末X-射线衍射花样，其中的主峰出现在2θ＝8.820、9.800、13.760、14.340、14.540、15.560、16.960、17.100、18.140、18.340、19.560、21.740、22.040和22.280(度)。
6.一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括通过将所述酸转化为晶体胺盐而将其提纯。
7.权利要求6的方法，其中所述的方法不包括用柱层析法处理。
8.一种制备[1-O-[4-(3，4-二甲氧基苯基)-2-(3-乙基戊酰基)-5，6，7-三甲氧基-3-(甲氧羰基)萘-1-基]-β-D-吡喃葡糖苷]糖醛酸的方法，它包括处理其晶状胺盐以生成游离化合物。
9.一种包括权利要求1-5中任一项的胺盐的药用组合物。
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