RU2333916C1

RU2333916C1 - Способ получения бетулоновой кислоты

Info

Publication number: RU2333916C1
Application number: RU2007109202/04A
Authority: RU
Inventors: Тамара Ивановна Когай (RU); Тамара Ивановна Когай; Борис Николаевич Кузнецов (RU); Борис Николаевич Кузнецов
Original assignee: Институт химии и химической технологии СО РАН (ИХХТ СО РАН)
Priority date: 2007-03-12
Filing date: 2007-03-12
Publication date: 2008-09-20

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки наружного слоя коры березы (бересты), а именно к способу получения бетулоновой кислоты из бетулина. Способ заключается в окислении бетулина реактивом Джонса в ацетоне при 0°С при мольном соотношении бетулина и хромового ангидрида 1:6-1:7 в течение 20-30 минут с последующим выделением целевого продукта. Способ позволяет упростить получение бетулоновой кислоты за счет уменьшения времени окисления бетулина с 70 часов до 0,5 часа и увеличить ее выход с 47 до 55,0%. 1 н.п. ф-лы.

Description

Изобретение относится к способам получения биологически активных веществ из продуктов химической переработки наружного слоя коры березы (бересты), а именно к способам получения бетулоновой кислоты из бетулина.

Бетулоновая кислота (3β-оксо-20(29)-лупаен-28-овая) и ряд ее производных служат мощными ингибиторами репродукции ВИЧ-1 и могут быть использованы в качестве лекарственных препаратов. Ввиду того, что бетулоновая кислота обладает высокой биологической активностью, целесообразна разработка простых и эффективных способов ее получения.

В качестве окислителя для окисления бетулина в бетулоновую кислоту наиболее перспективным является оксид хрома (VI) - хромовый ангидрид - в различных растворителях.

Известен способ получения бетулоновой кислоты окислением бетулина хромовым ангидридом [Ле Банг Шон А.П., Каплун А.А., Шпилевская Ю.Э. и др. // Биоорганическая химия, 1998, т.24, № 10, с.787-793]. По этому способу к раствору бетулина в уксусной кислоте приливают раствор хромового ангидрида в 50% уксусной кислоте в количестве 4,4 моль на моль бетулина. Окисление проводят при температуре 15-20°С в течение 10 минут. По окончании реакции бетулоновую кислоту в виде эфирного раствора очищают от восстановленных соединений хрома, затем ее превращают в натриевую соль. Натриевую соль бетулоновой кислоты отделяют от органических побочных продуктов реакции, экстрагируя их эфиром. Затем натриевую соль бетулоновой кислоты растворяют в метаноле и фильтруют через слой силикагеля, очищая таким образом от следов соединений хрома. Получают 59% натриевой соли бетулоновой кислоты. Очищенную натриевую соль бетулоновой кислоты превращают в бетулоновую кислоту. Бетулоновую кислоту кристаллизуют из этанола. Получают бетулоновую кислоту, имеющую т.пл. 245-248°С (выход бетулоновой кислоты не указан).

К недостаткам данного метода можно отнести сложную и длительную схему очистки бетулоновой кислоты, а также использование при этом высокотоксичного метанола и большое количество взрывоопасного диэтилового эфира. К недостаткам метода можно отнести также невысокую чистоту полученного продукта. По литературным данным температура плавления чистой бетулоновой кислоты составляет 261-264°С [Parkashi S.C., Bhattacharyya S. Phytochemistry, V.7, N3, p.461, 1968.]

Известен способ получения бетулоновой кислоты окислением бетулина реактивом Джонса - раствором хромового ангидрида в разбавленной серной кислоте - в среде ацетона в течение 1,5 часа при 0°С с выходом 75% [US 5804575, 27.03.1997]. В данном сообщении не приводится соотношение бетулина и реактива Джонса.

К недостаткам данного метода следует отнести довольно продолжительное время окисления, использование высокотоксичного метанола для выделения бетулоновой кислоты и использование в схеме ее очистки метода хроматографии, что увеличивает время проведения процесса в целом.

Наиболее близким по технической сущности и достигаемому результату является способ, по которому бетулин окисляют реактивом Джонса в ацетоне при 0°С в течение 7 часов. В данном способе на 10 г (0,023 моль) бетулина используют 26 мл реактива Джонса, содержащего 0,069 моль хромового ангидрида, т.е. при мольном соотношение бетулина и хромового ангидрида 1: 3 [Петренко Н.И., Еланцева Н.В., Петухова В.З. и др. // Химия природных соединений, 2002, № 4, с.279-280].

Полученную бетулоновую кислоту выливают на смесь льда и разбавленной соляной кислоты. Образовавшийся осадок фильтруют, промывают водой. Неочищенную бетулоновую кислоту в виде раствора в диэтиловом эфире отмывают от восстановленных соединений хрома последовательно 10% раствором соляной кислоты, водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, снова водой. Для очистки от органических примесей бетулоновую кислоту превращают в натриевую соль, обрабатывая ее 2 н. раствором гидроксида натрия. Натриевую соль бетулоновой кислоты промывают диэтиловым эфиром, насыщенным раствором хлорида натрия, затем водой. Чистую натриевую соль превращают в бетулоновую кислоту, действуя на ее метанольный раствор концентрированной уксусной кислотой. Бетулоновую кислоту осаждают из раствора водой, фильтруют, промывают водой, сушат над пятиокисью фосфора. Выход бетулоновой кислоты составляет 47%.

К недостаткам данного способа можно отнести длительность окисления бетулина (7 часов) и многостадийность процесса выделения и очистки бетулоновой кислоты.

Задачей изобретения является упрощение способа получения бетулоновой кислоты за счет уменьшения времени окисления бетулина, а также увеличение выхода бетулоновой кислоты.

Поставленная задача решается тем, что в способе получения бетулоновой кислоты путем окисления бетулина реактивом Джонса при 0°С в ацетоне с последующим выделением целевого продукта согласно изобретению окисление проводят при мольном соотношении бетулина и хромового ангидрида 1:6-1:7 в течение 20-30 минут.

Сопоставительный анализ с прототипом показывает, что в предлагаемом изобретении отличительным от прототипа признаком является мольное соотношение бетулина и хромового ангидрида (1:6-1:7, в прототипе - 1:3), а также продолжительность окисления бетулина, которое проводится в течение 20-30 минут (в прототипе 7 часов). Благодаря данным отличительным признакам удалось значительно упростить процесс получения бетулоновой кислоты и увеличить ее выход до 55,0% (в прототипе - 47%).

Способ подтверждается конкретными примерами.

Пример 1. Бетулин в количестве 2,5 г (0,0056 моль) растворяли в 100 мл ацетона, охлаждали до 0°С, а затем приливали раствор 14,7 мл реактива Джонса (соотношение бетулина и хромового ангидрида - 1:7) в 45 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали в течение 20 минут. По окончании реакции к смеси добавляли 25 мл этанола, перемешивали еще 5 минут и выливали в смесь 100 г измельченного льда и 100 мл 5% соляной кислоты. Образовавшийся осадок фильтровали, промывали на фильтре холодным 5% раствором соляной кислоты, затем водой до нейтральной реакции. Осадок растворяли в 50 мл диэтилового эфира, добавляли 25 мл 2 н. раствора гидроксида натрия. Диэтиловый эфир отделяли. Осадок натриевой соли бетулоновой кислоты промывали диэтиловым эфиром, насыщенным раствором хлорида натрия и водой. Затем к осадку натриевой соли бетулоновой кислоты добавляли 50 мл этилацетата, 10 мл воды и 2 мл концентрированной уксусной кислоты. Смесь встряхивали и после отстаивания отделяли водный слой. Органический слой промывали водой, затем 5% раствором бикарбоната натрия, затем снова водой с последующей отгонкой этилацетата. Выход бетулоновой кислоты - 55,0%, т.пл. 250-252°С.

Пример 2. Способ проводили аналогично примеру 1, но использовали 12,6 мл реактива Джонса (соотношение бетулина и хромового ангидрида - 1:6). Окисление проводили в течение 30 минут. Выход бетулоновой кислоты - 55,1%.

Предлагаемое изобретение позволило упростить способ получения бетулоновой кислоты за счет уменьшения времени окисления бетулина с 7 часов до 0,5 часа и увеличить ее выход с 47 до 55,0%.

Claims

Способ получения бетулоновой кислоты путем окисления бетулина реактивом Джонса в ацетоне при 0°С с последующим выделением целевого продукта, отличающийся тем, что окисление проводят при мольном соотношении бетулина и хромового ангидрида 1:6-1:7 в течение 20-30 мин.