CN1154654C - N-(1(s)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-l-丙氨酰-l-脯氨酸马来酸盐的结晶方法 - Google Patents

N-(1(s)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-l-丙氨酰-l-脯氨酸马来酸盐的结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种从水性溶液中简便而且高收率的析出高品质的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸(依那普利)马来酸盐晶体的方法，将含有N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸、马来酸及碱的pH4以上的水性溶液与酸混合，其中酸的量可以使该碱实质上全部形成中性盐，从而使N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸以马来酸盐的形式析出晶体。

Description

N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰- L-脯氨酸马来酸盐的结晶方法
技术领域
本发明涉及在商业规模下以高质量、高收率而且经济、有效地使式(I)所示N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸(以下也称作依那普利)的马来酸盐析出晶体、进行精制的方法。
N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸(I)马来酸盐(马来酸依那普利)，作为降压药是一种非常有用的化合物。
背景技术
作为使上述依那普利(I)的可药用盐(特别是可药用盐为马来酸盐的马来酸依那普利)析出晶体的方法，例如在美国专利第4442030号说明书、第4374829号说明书及第5359086号说明书中记载了乙腈等有机溶剂中重结晶的方法。但是，由于考虑到该有机溶剂在最后的成品中保留有痕迹量，为了使人类摄取的马来酸依那普利不具有这种不期望具有的特性，就应该尽量避免使用有机溶剂。从这一点考虑，使用水性溶液可以得到较好的结果。
关于使依那普利马来酸盐从水性溶液中结晶出来的方法，例如在有机化学杂志(J.Org.Chem.)  53、836-844、(1988)中，记载了通过依那普利的马来酸盐在水中重结晶，得到依那普利马来酸盐的方法，其中乙氧基羰基结合的碳原子立体构型与依那普利不同的光学异构体N-(1(R)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐含量较少。但是，对于操作方法、收率、精制结果等都没有详细记载。
另外，在美国专利第4374829号说明书中记载了依那普利在水中形成其可药用盐，通过浓缩水分、冷冻干燥等方法，获得其盐的方法。但是，由于这些操作需要很长时间，所以存在浪费时间、生产率低下、浪费大量能量及操作复杂等缺点，在商业规模的生产中必须进行多方面的改善。
因此，希望出现一种有利于以高收率、高质量且经济的使依那普利马来酸盐直接从水性溶液中析出晶体的方法。
一般的，上述依那普利(I)的马来酸盐可以通过下述方法得到：在适当溶剂(优选水性溶液)中将依那普利与马来酸混合，使之生成依那普利马来酸盐，通过浓缩、冷冻干燥等手段，先形成高浓度的浆，再得到其晶体。但是，如果不附加特殊操作直接从该水性溶液中获得晶体时，由于溶解度的问题，所以很难得到大量晶体。特别是依那普利的马来酸盐一旦溶解于水性溶液中，再采用重结晶方法精制时，由于该马来酸盐本身的溶解度特性，所以提高晶体量是很困难的。为了在重结晶时提高晶体的量，就必须增大溶液与析出结晶时溶解量的差，例如冷却析出晶体时，由于依那普利马来酸盐因温度差而产生的溶解度变化基本上很小，所以不能期望析出大量晶体，必须与浓缩同时进行，通过减少母液量，从而增加析出晶体的量。但是，这种操作需要的时间长，所以存在浪费时间、生产率低下、浪费大量能量、操作复杂等问题，因而不能说是一种很好的方法。进一步的说，由于即使是在高温下，依那普利马来酸盐的溶解度一般也很低，所以溶液的量相对就会增加，这样就导致了溶解设备巨大、生产率低下、废水量增加等缺点，因而必须进一步改善以适应商业规模的生产。另外，经过这些溶解、浓缩操作使受热过程增加，导致生成杂质增加的重大问题，因而是不优选的。但是，目前尚不知道克服这些缺点的有效手段。
另外，在溶剂中，由依那普利和马来酸形成依那普利马来酸盐，使该马来酸盐析出晶体时，存在副反应产生二酮哌嗪衍生物及残留羧基衍生物的问题。
因此，本发明的目的在于提供一种通过将依那普利的马来酸盐以高浓度在水性溶液中溶解，以高收率、高质量使依那普利马来酸盐直接从该溶液中析出晶体，适合工业生产、简便而且经济、有效的方法。
而且，本发明的目的还在于提供一种以高收率、高效率由依那普利和马来酸得到高质量依那普利马来酸盐的方法。
发明描述
本发明者们发现：(i)作为使依那普利马来酸盐以高浓度溶解于水性溶液中得到溶液的方法，使用碱在pH4以上的条件下使之溶解是有效的，(ii)将高浓度溶解依那普利马来酸盐的(i)pH为4以上的水性溶液与酸混合，通过降低pH，优选调节为pH2～3，可以得到依那普利马来酸盐的较大溶解度差，(iii)结果，只降低(i)水性溶液的pH，即使不再附加其它操作，也能够直接、简便、高收率、高质量且经济、有效地使依那普利马来酸盐析出晶体，这时使用由酸生成的中性盐(特别是无机盐)的盐析效应有助于增大晶体的析出量，以及(iv)通过使用上述方法，抑制了生成式(II)所示二酮哌嗪衍生物的副反应，同时得到式(III)所示N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸(下面也称作羧基衍生物(III))等杂质含量少的依那普利马来酸盐。
Figure C9980118900051
Figure C9980118900061
因此，本发明提供一种使N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸马来酸盐析出晶体的方法，包括将含有式(I)所示N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸、马来酸和碱的pH4以上的水性溶液与酸混合，其中酸的量可以使该碱实质上全部形成中性盐。
Figure C9980118900062
通过将水性溶液和酸混合，使碱形成中性盐，这样降低溶解度，使化合物(I)以马来酸盐的形式析出晶体。而且，生成的中性盐通过盐析效应有助于析出马来酸盐晶体。采用本发明的方法，可以抑制生成式(II)所示二酮哌嗪衍生物的副反应，同时得到式(III)所示N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸含量少的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸(I)马来酸盐。
Figure C9980118900063
实施发明的最佳方式
含有依那普利、马来酸和碱的pH4以上的水性溶液，例如可以通过在pH4以上的条件下将依那普利的马来酸盐溶解于水性溶液中得到。或者也可以将依那普利和马来酸分别溶解于水性溶液中得到。由于将依那普利的马来酸盐溶解于水时，所得水溶液的pH为2～3，所以通常用碱将水性溶液的pH调节到4以上。
使用的依那普利(I)及其马来酸盐，例如可以按照特开昭62-48696号公报、美国专利第4374829号说明书或国际公开第99/05164号单行本等记载的方法制备。
为了在pH4以上的条件下将依那普利马来酸盐溶解于水性溶液中所使用的碱并没有特别的限定，可以从无机碱和有机碱中选择。例如碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐及碳酸氢盐等无机碱，以及氢氧化季铵等有机碱等。这些碱的具体例子有氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂等碱金属氢氧化物，碳酸钠、碳酸钾及碳酸锂等碱金属碳酸盐，碳酸氢钠及碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，氢氧化镁及氢氧化钙等碱土金属氢氧化物，氢氧化四甲铵、氢氧化四乙铵、氢氧化四丙铵、氢氧化四丁铵、氢氧化四戊铵、氢氧化四己铵和氢氧化苯甲基三甲基铵等的各种氢氧化季铵等，也可以是这些以外的碱。
上述碱中优选使用价格便宜、容易处理、容易进行废水处理，同时与酸混合生成中性盐带来的盐析效应更高的物质。例如无机碱，特别优选氢氧化钠、氢氧化钾及氢氧化锂等碱金属氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾及碳酸锂等碱金属碳酸盐；碳酸氢钠及碳酸氢钾等碱金属碳酸氢盐，其中优选碱金属氢氧化物，特别优选氢氧化钠及氢氧化钾。上述无机碱从可操作性的观点来看，优选使用其水溶液，例如通常使用2～20N(优选5～20N)的碱金属氢氧化物水溶液。另外，上述碱可以单独使用，也可以同时使用2种以上。
碱的用量是将含有依那普利和马来酸的水性溶液pH调节到4以上所必需的量，例如在pH4以上的条件下将依那普利马来酸盐溶解于水性溶液所必需的量。一般来说，可以使用与所用马来酸等当量数(酸/碱当量)以上的量，在以依那普利马来酸盐溶解状态下可以使用与该马来酸盐等摩尔数以上的量。但是，从提高晶体析出量的角度来看，优选使用在以后的操作中，可使与酸混和所生成中性盐带来的盐析效应达到最大的必要量的碱。
从这种观点来看，溶解时水性溶液的pH在4以上可以很好的实施，但更优选pH5以上。水性溶液的pH在上述范围时，能够使依那普利马来酸盐以高浓度溶解。溶解时的pH如果过高，超过必要的值，会导致乙氧基羰基的水解副产物——羧基衍生物(III)产生，因而不优选，所以一般来说上限优选在pH10以下，更优选pH8以下，特别优选pH7以下。
水性溶液实质上是水，但是如果必要在没有不良影响的范围内也可以使用含有有机溶剂的混合物。
该水性溶液中依那普利的浓度因操作温度、所用碱的种类和用量、水性溶液的组成、共存无机盐的种类和浓度等有所不同，不能一概而定，可以在形成匀质溶液状态的浓度范围内自由选择。为了提高以后晶体析出时析出的晶体量，优选尽可能高浓度的溶液。例如可以在操作pH和温度等各种条件下的饱和浓度及其附近与过饱和状态下使用。实际应用中，可以在10％以上，更优选20％以上，最优选30％以上的高浓度下进行操作。
马来酸的浓度至少是使所有依那普利形成马来酸盐的量，也就是说，在实际操作中没有妨碍的浓度范围内，可以使用与依那普利相同摩尔数以上的量。将依那普利马来酸盐溶解于水性溶液的方式中，就是使用与依那普利相同的摩尔数。
由于采用本发明的方法不需要高温即可得到高浓度的溶液，即使在较低温度下也能够溶解达到高浓度，所以制备含有依那普利、马来酸和碱的pH4以上的水性溶液时，其操作温度没有特别限定。实际应用中，一般可以在70℃以下，优选60℃以下，更优选50℃以下，溶剂不结冰的温度下进行操作，特别优选在20～40℃左右进行。即使是溶解依那普利马来酸盐进行制备的方式中，也可以在相同温度下操作。
将所得含有高浓度依那普利、马来酸和碱的pH4以上的水性溶液及酸混合，通过降低pH，能够使依那普利马来酸盐以高收率析出晶体。
这里酸的用量是实质上能够使水性溶液中的碱全部形成中性盐的量。用这个量的酸，可以使依那普利全部形成马来酸盐，而且使该水性溶液的pH值达到依那普利马来酸盐本身具有的pH值附近。一般来说该pH值约为2～3，是晶体析出量最大的pH值。使用比这个量多的酸，多由于析出的依那普利的马来酸盐转变成所用的酸的盐而溶解导致析出晶体的量减少，这不见得是优选的。另外，如果使用比这个量少的酸，多由于依那普利在不能以马来酸盐析出，残留在水性溶液中，从而导致析出晶体的量降低，这也不见得是优选的。
使用的酸并没有特别限定，但从实用角度来看优选强酸。特别有利的是组合使用可以提高与所用碱生成中性盐的盐析效应的酸与碱。从这点来看，优选盐酸、硫酸及磷酸等无机酸。另外，从经济及易于废水处理的角度来看，更优选盐酸及硫酸，最优选盐酸。另外，为了达到这些目的，使用马来酸也比较适合。酸可以单独使用，也可以同时使用2种以上。另外，酸可以直接使用，也可以使用在水性溶液中稀释后的溶液。
碱与酸的优选组合为氢氧化钠与盐酸、氢氧化钾与盐酸。
将上述水性溶液与酸混合，使依那普利马来酸盐析出晶体的操作温度因水性溶液的组成、操作方法等不能一概而论，但是在实际操作中为水性溶液沸点以下不结冰的温度。没有必要特意调到高温，但是在较高温度下使之析出晶体，可以使得到的晶体具有易过滤、易干燥、以及易除去杂质等优良的晶体特性。从这个观点来看，操作温度优选40～70℃，特别优选60℃左右。在该温度下进行晶析操作后，最终将水性溶液冷却到20℃以下，优选10℃以下，可以增加析出晶体的量。
作为混合该水性溶液与酸的操作方法，一般来说可以通过向含有依那普利、马来酸及碱的pH4以上的水性溶液中添加酸来实施，另外，也可以采用向酸中添加该水性溶液的方法。特别是后面一种方法，在较高温度下进行添加时，直到该马来酸盐析出晶体对溶液放热都较少，从这点来看也优选使用。
混合操作中，酸或该水性溶液的添加时间，作为全部添加的时间，一般是1/4小时以上，优选1/3小时以上，特别优选1/2小时以上，上限没有限定，但从生产性的角度来看，一般在20小时以下，优选10小时以下，特别优选5小时以下。
在水性溶液中使依那普利马来酸盐析出晶体的操作中，能够有效地利用水性溶液中碱与酸生成的中性盐，特别是无机盐带来的盐析效应，这也是增加析出晶体的量的重要因素。水性溶液中无机盐的浓度因晶析操作的浓度、温度、方法以及无机盐的种类不同，不能一概而论，为了促进结晶良好成长，其成长过程中无机盐的浓度不能过高是很重要的，一般在15重量％以下，特别是在10重量％以下，通常在3～8重量％比较合适。本发明的方法中，通过混合水性溶液与酸的操作使该马来酸盐析出晶体的同时，适当提高无机盐浓度也是有利的。最终无机盐浓度必然提高可以得到充分的盐析效应，必要时也可以进一步添加无机盐。氯化钠、氯化钾等无机盐带来的盐析效应特别优良。
析出的该马来酸盐晶体不用进行特殊的操作，通过过滤等简单的操作，很容易直接以高收率得到晶体。另外，在上述操作中使用水性溶液作为溶剂，在得到依那普利(I)马来酸盐时，在使系统中共存的无机盐混入到产品中的量最小的方面，不需要进行特殊的处理即可有效实施，从这点来看是有利的。
在水性溶液中实施上述方法，在一连串的操作过程中，能够有效抑制生成式(II)所示二酮哌嗪衍生物的副反应，从这一点来看是有利的。
Figure C9980118900111
而且，采用上述方法精制，可以有效除去一般作为依那普利中所含乙氧基羰基部分进行水解产生的杂质公知的式(III)所示N-(1(S)-羧基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸，在所得依那普利马来酸盐中的含量可以降低到能够忽略不计的水平。
这样就能够简单、高收率、高质量而且有效地得到这些杂质含量很少的依那普利马来酸盐。
下面结合实施例进一步详细说明本发明，但是本发明并不仅限定于此。
另外，纯度及羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量用HPLC进行测定，采用绝对标准曲线法计算出。HPLC的测定条件如下所示。
柱：FINEPAK SIL C18-5(商品名，4.6mm×25cm，日本分光(株))
溶剂：0.1M KH2PO4(PH2.8)/CH3CN(70∶30(体积比))
流速：1.0ml/分
温度：45℃
测定条件：UV210nm
实施例1
向加温至20℃的H2O 200ml中加入含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐56.2g(0.114mol)，搅拌的条件下，向该混合物中添加30重量％的NaOH水溶液32.1g(0.241mol)，调节pH至6.0±0.5，使马来酸盐溶解。将该混合物加热至60℃，用2小时向其中滴加浓盐酸25.1g(0.241mol)，调节pH至2.3±0.5，用4小时冷却至0℃。过滤收集析出物，用冷却至0～3℃的H2O 70ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐51.0g(收率91％)。纯度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分别在0.05重量％以下。
实施例2
向加温至30℃的H2O 120ml中加入含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐33.0g(0.067mol)，搅拌的条件下向该混合物中添加30重量％的NaOH水溶液18.1g(0.136mol)，调节pH至6.0±0.5，使马来酸盐溶解。将该混合物加热至60℃，用2小时向其中滴加浓盐酸14.3g(0.137mol)，调节pH至2.3±0.5，用4小时冷却至0℃。再向该混合物中添加NaCl 12.0g，再继续搅拌2小时。过滤收集析出物，用冷却至0～3℃的H2O 40ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐30.4g(收率92％)。纯度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分别在0.05重量％以下。
实施例3
向加温至30℃的H2O 180ml中添加含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐59.7g(0.121mol)，搅拌的条件下向该混合物中添加30重量％的NaOH水溶液32.4g(0.243mol)，调节pH至6.0±0.5，使马来酸盐溶解。用4小时向加热至60℃的20重量％HCl水溶液44.4g(0.244mol)中滴加该混合物，调节pH至2.3±0.5，用3小时冷却至0℃。过滤收集析出物，用冷却至0～3℃的H2O 70ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐55.2g(收率92％)。纯度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分别在0.05重量％以下。
实施例4
向加温至40℃的H2O 155ml中添加含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐59.7g(0.121mol)，搅拌的条件下向该混合物中添加30重量％的NaOH水溶液16.2g(0.122mol)，调节pH至5.2±0.5，使马来酸盐溶解。用1小时向加热至60℃的30重量％马来酸水溶液46.7g(0.121mol)中滴加该混合物，调节pH至2.5±0.5，用4小时冷却至0℃。过滤收集析出物，用冷却至0～3℃的H2O 70ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐56.2g(收率94％)。纯度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分别在0.05重量％以下。
实施例5
将含羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的22重量％水溶液200g(0.177mol)加温至20℃，用1小时向该水溶液中逐次添加30重量％的NaOH水溶液、马来酸13.8g(0.119mol)，保持pH6.2±0.5，该操作需要30重量％NaOH水溶液34.3g(0.257mol)。将所得水溶液用6小时滴加到加热至60℃的20重量％HCl水溶液47.1g(0.258mol)中，调节pH至2.3±0.5，用3小时冷却至0℃。过滤收集析出物，用冷却至0～3℃的H2O 70ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐52.4g(收率91％)。纯度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分别在0.05重量％以下。
比较例1
向H2O 400ml中添加含有羧基衍生物(III)0.2重量％的N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐24.4g(0.050mol)，加热至60℃，使之溶解(pH2.5±0.5)。搅拌条件下，用4小时将该水溶液冷却至0℃，再继续搅拌2小时。过滤收集析出物，用冷却至0～3℃的H2O  30ml洗涤2次。将得到的湿晶体真空干燥(20～50℃，30→1mmHg)，得到N-(1(S)乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐17.8g(收率73％)。纯度在99％以上，羧基衍生物(III)及二酮哌嗪衍生物(II)的含量分别在0.05重量％以下。
工业实用性
采用本发明的方法，可以从水性溶液中简单且高收率的析出高质量的马来酸依那普利晶体。也就是说，采用本发明的方法，可以抑制生成二酮哌嗪衍生物(II)的副反应，同时有效除去羧基衍生物(III)类杂质，从而精制马来酸依那普利。

Claims (10)

1、使N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸的马来酸盐析出晶体的方法，包括将含有式(I)所示N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸、马来酸及碱溶解于水性液的pH4～10的、且前述化合物(I)的浓度在10％以上的溶液与将该碱形成中性盐的酸在溶液沸点以下不结冰的温度混合形成pH2～3的溶液，该碱选自碱金属氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐及氢氧化季铵。
Figure C9980118900021
2、如权利要求1所述的方法，在该pH4～10的溶液中，相对于N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸(I)，马来酸的量为等摩尔数以上，碱的量为与马来酸等摩尔数以上。
3、如权利要求1或2所述的方法，该pH4～10的溶液是通过下述方法配制的：将N-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯丙基)-L-丙氨酰-L-脯氨酸(I)马来酸盐溶解于用碱保持在pH4～10的水性溶液中。
4、如权利要求1或2所述的方法，上述混合通过在溶液中加入所述酸进行，使碱形成中性盐。
5、如权利要求1或2所述的方法，上述混合通过在酸中加入溶液进行，使碱形成中性盐。
6、如权利要求1或2所述的方法，碱为碱金属氢氧化物。
7、如权利要求1或2所述的方法，酸为无机酸。
8、如权利要求7所述的方法，无机酸为盐酸。
9、如权利要求1或2所述的方法，酸为马来酸。
10、如权利要求1或2所述的方法，在40～70℃下将所述水性溶液与所述酸混合，使所述马来酸盐析出晶体。
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