DE2256445C3 - Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents

Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate

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DE2256445C3 DE2256445A DE2256445A DE2256445C3 DE 2256445 C3 DE2256445 C3 DE 2256445C3 DE 2256445 A DE2256445 A DE 2256445A DE 2256445 A DE2256445 A DE 2256445A DE 2256445 C3 DE2256445 C3 DE 2256445C3
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Description

HOOC-(CH2)3-CO-Ala-Tyr-Gly-Trp-X-Asp-Phe-NH2 (D
in der X für Leu oder Met steht, dadurch gekennzeichnet, daß man jeweils in an sich bekannter Weise Heptapeptide der allgemeinen Formel II
H-Ala-Tyr(Bu')-Gly-Trp-X-Asp(OBu')-Phe-NH2 (II)
in der Bu1 den tert. Butylrest bedeutet und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzt, mit Glutarsäureanhydrid umsetzt und aus den Reaktionsprodukten der allgemeinen Formel III
HOOC-tCHjh-CO-Ala-TyriBu'J-Gly-Trp-X-AspfOBu'J-Phe-NH;, (III)
die Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure abspaltet.
3. Pharmazeutische Präparate mit anregender Wirkung auf die Magensaftproduktion, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1.
Die Erfindung betrifft neue Heptapeptide der allgemeinen Formel 1
HOOC-tCHjJj-CO-Ala-Tyr-Gly-Trp-X-Asp-Phe-NHj (I)
in der X für Leucin oder Methionin steht, ferner ein Verfahren zu ihrer Herstellung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man jeweils in an sich bekannter Weise Heptapeptide der allgemeinen Formel Il
H-Ala-Tyr(Bu')-Gly-Trp-X-Asp(OBu')-Phe-NH2 (II)
in der Bu1 den tert. Butylrest bedeutet und X die oben angegebene Bedeutung besitzt, mit Glularsäureanhydrid umsetzt und aus den Reaktionsprodukten der allgemeinen Formel III
HOOC-(CH2)3-CO-Ala-Tyr(Bul)-Gly-Trp-X-Asp(OBu')-Phe-NH2 (III)
die Schutzgruppen mit Trifluoressigsäure abspaltet. Dagegen übertrifft das erfindungsgemäße Peptid der
Die Erfindung betrifft außerdem pharmazeutische Formel 1, in der X für Methionin steht, das Peptid der
Präparate mit anregender Wirkung auf die Magensaft- Formel IV (Pentagastrin) in seiner biologischen
produktion, die durch einen Gehalt an einer Verbindung Wirkung um das l,3fache, das erfindungsgemäße Peptid
gemäß Formel I gekennzeichnet sind. w der Formel I mit X = Leucin das Peptid der Formel IV
Es sind zahlreiche synthetische Peptide aus dem sogar um das 3fache, auf molarer Basis berechnet.
C-terminalen Bereich des Gastrins beschrieben worden, Die biologische Wirkung wurde am perfundierten
die ähnlich dem natürlichen Hormon Gastrin die Rattenmagen nach Brit. J. Pharmacol. 38 (1970), Seite
Stimulation des Magens hinsichtlich Säureproduktion 206—213, bestimmt.
und Volumenausschüttung bewirken. Unter diesen v-, Zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
synthetischen Peptiden ragt das Pentapeptid der Formel Formel I setzt man die Peptide der Formel II mit
IV Glutarsäure-anhydrid bei Raumtemperatur in Dime-
r. OAiT- w α „ι ν,,, ,,,,* thylformamid um, wobei Reaktionszeiten von etwa
Boc-/)-Ala-Trp-Met-AsP-Phe-NH2 (IV) ^ Stunden be; 0_5„c ausreichend sind desti||iert
hervor, in dem Boc für den tert.-Butyloxycarbonylrest bo das Lösungsmittel i. Vak. ab und verreibt den Rückstand
steht (The Lancet 1966, Seite 993), und das die stärkste mit Äther. Die Schutzgruppen werden mit 90proz.
stimulierende Wirkung, verglichen mit anderen synthe- Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur (Reaktionszeit
tischen Peptiden, zeigt. etwa 1 Stunde) abgespalten. Zur Reinigung der Peptide
Mit diesem Pentapeptid IV wurde auch bereits ein der allgemeinen Formel I genügt z. B. Umfallen aus
Heptapeptid verglichen, das sich von der erfindungsge- t,1; Alkohol/Äther.
mäßen Verbindung der Formel I mit X = Met nur durch Die erfindungsgemäßen neuen Peptide sind Wirkstof-
das Fehlen des Glutaroylrestes unterscheidet. Es zeigt fe. Sie sind frei von unphysiologischen Komponenten,
eine dem Peptid IV vergleichbare biologische Wirkung. dienen zur Anregung der Magensaftproduktion und
können entweder als Diagnostica zur Funktionsprüfung des Magens oder als Therapeutika bei verminderter Sekretion von Verdauungssäften in Magen, Galle und Bauchspeicheldrüse verwendet werden.
Die parenterale Verabreichungsform ist eine 0,001 bis 0,l%ige wäßrige Lösung, gegebenenfalls unter Zusatz physiologischer Mengen Kochsalz oder in gepufferter wäßriger Lösung. Als Puffer kann z. B. verwendet werden:
m/15-Phosphat-Puffer (primäres Kaliumphosphat und sekundäres Natriumphosphat nach Sörensen und Clark) mit pH-Werten von 5,0 bis 7,5. Diese Lösungen dienen zur subkutanen und intramuskulären Anwendung.
Zur nasalen Anwendung verwendet man ca. 0,l%ige r> wäßrige Lösungen, 0,1 bis 3%ige ölige Suspensionen oder ein 0,1 bis 3%iges Trockenpulver, z. B. mit Lactose oder Mannit als Träger.
Beispiele ,
Zur Reinheitsprüfung der nachfolgend hergestellten Verbindungen dient die Dünnschicht-Chromatographie mit folgenden Laufmittelsystemen:
1) tert-Butanol/Pyridin/Petroläther, 1 :1 :8
2) Methanol/Wasser80:20
3) Methyläthylketon/Pyridin/Wasser/Eisessig 70:15:15:2
4) Butanol/Essigsäure/Wasser 2:1:1
Es werden die in der Peptidchemie üblichen «> Abkürzungen verwendet; Dicyclohexylcarbodiimid = DCC; Dimethylformamid = DMF.
Beispiel 1
Glutaroyl-Ala-Tyr-Gly-Trp-Leu-Asp-Phe-NH2 a) Z-Tyr(BuO-Gly-OCH3
Man löst 74 g (0,2 Mol) Z-Tyr(OBviO-OH und 54 g (0,4 Mol) 1-Hydroxy benzotriazol in 300 ml Tetrahydrofuran, kühlt auf -5° C und gibt dann die Lösung von 42 g (0,2 Mol) DCC in 50 ml Tetrahydrofuran zu. Anschließend wird eine Stunde bei 0°C und eine Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Dann wird vom ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff abgesaugt. Zu der verbleibenden Lösung gibt man bei 0° eine Lösung von 25 g (0,2 Mol) Glycin-methylester-hydrochlorid und 27 ml (0,2 Mol) N-Äthylmorpholin in 150 ml Tetrahydrofuran. Anschließend wird noch 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, dann destilliert man das Lösungs- so mittel im Vakuum bei Raumtemperatur ab, nimmt den Rückstand in Essigester auf, und schüttelt die Essigesterlösung mit 0,2 η-Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonlösung und Wasser. Nach dem Trocknen der Essigesterlösung über Magnesiumsulfat wird das Endprodukt durch Abdampfen des Lösungsmittels i. V. als schwach gelbliches öl erhalten. Das Produkt ist dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1,2,3 und 4.
Ausbeute: 64 g (73% d. Th.) M
b) H-Tyr(BuO-Gly-OCH3, HCl
60 g Z-Tyr(BuO-Gly-OMe in 1 I Methanol werden 10 g lOproz. Pd/BaSO4 unter Zugabe von 1 n-Methanol. HCI bei pH 3 katalytisch hydriert. Nach Abtrennen des b5 Katalysators wird das Lösungsmittel abdestilliert. Das zurückbleibende Harz wird beim Verreiben mit Äther fest.
Ausbeute 45 g, Schmp. ab 97° unter Aufschäumen. [«] = +27,0° (c = 1 in Methanol).
c) Z-AIa-TyI-(BuO-GIy-GCH3
Zu einer Lösung von 29 g (0,13 Mol) Z-AIa-OH und 35 g 1-Hydroxybenzotriazol in 240 ml DMF werden bei 5° 29 g DCC gegeben. Man rührt 1 h bei 0° und 1 h bei Raumtemperatur, filtriert vom aissgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und gibt die Lösung von 44,8 g (0,13 Mol) H-TyI-(BuO-GIy-OCH3, HCl und 16,5 ml N-Äthylmorpholin in 300 ml DMF zu. Nach dreistündiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel i. Vak. abdestilliert, der Rückstand in Essigester aufgenommen, die Essigesterlösung mit 1 n-HCl gesättigt. Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und 1. Vak. eingedampft. Das halbfeste Reaktionsprodukt wird beim Digerieren mit Äther fest.
Ausbeute 46,5 g (70%), Schmp. 107°. [ac] '■; = -34.9° (c = 1 in Methanol)
C27H35N 3O7(513)
Ber. C 63,1 H 6.8 N 8,2
Gef. C 63,4 H 6,9 N 8,1
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1 und 2.
d) Z-AUi-TyI-(BuO-GIy-OH
44,6 g Methylester in 150 ml Dioxan und 89 ml 1 η-Natronlauge werden 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man neutralisiert mit 1 n-HCl, dampft i. Vak. auf 1/3 des ursprünglichen Volumens ein und stellt mit 1 n-HCl auf pH 3. Das ausgefallene öl wird in 700 ml Äther aufgenommen. Die über MgSO4 getrocknete Lösung wird mit 250 ml Petroläther versetzt. Der Niederschlag kristallisiert innerhalb einiger Tage bei 0° durch.
Ausbeute: 37,4 g (88%), Schmp. 89°.
[λ] »■ 42,7C (c = 1 in Methanol)
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1 und 2.
e)Z-Trp-Leu-OH
83 g Z-Trp-Leu-OMe, hergestellt nach J. Org. Chem. 31 (1966), Seite 3400, werden in einer Mischung aus 500 ml Dioxan und 100 ml 2 n-NaOH 100 Min. gerührt. Man bringt mit 1 n-HCl auf pH 6, engt ein, versetzt mit etwas Wasser und stellt das pH mit 1 n-HCl auf 3. Das ausgefallene Produkt wird aus Methanol/Wasser umkristallisiert.
Ausbeute: 72,5 g, Schmp. 70°.
[<χ]ΐ 3 -27,5° (c = 1 in Methanol).
f) Z-Trp-Leu-Asp(OBuO-Phe-NH2
Zu der Lösung von 23,8 g (52 mMol) Z-Trp-Leu-OH, 19,5 g (52 mMol) H-Asp(OBuO-Phe-NH2· HCl, hergestellt nach J. Chem. Soc. (C) 1966, Seite 555, 12 g N-Hydroxysuccinimid und 6,65 ml N-Äthylmorpholin in 400 ml Tetrahydrofuran gibt man bei -5° unter Rühren die Lösung von 10,8 g DCC in 18 ml Tetrahydrofuran. Man läßt unter Rühren auf Raumtemperatur kommen. Nach Stenen über Nacht filtriert man ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und bringt die Lösung i. Vak. zur Trockene. Das zurückbleibende öl wird mit 5proz. Citronensäure gesättigt. Natriumhydrogencarbonat und V isser digeriert, i. Vak. über P2O5 getrocknet und mit wenig Äthanol ausgekocht.
Ausbeute: 31,5 g, Schmp. 212°.
[λ];: = -36,7° (c= 1 in DMF).
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1,2,3 und 4.
g) H-Trp-Leu-Asp(OBu')-Phe-NH2, HCl
7,68 g Z-Tetrapeptid werden in 350 ml Methanol analog Beispiel Ib) katalytisch hydriert. Nach üblicher Aufarbeitung werden 6,5 g eines amorphen Produkts erhalten.
[λ] = -22° (c= 1 in Methanol). hi
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1,2,3 und 4.
hJZ-Ala-TyriBu'J-Gly-Trp-Leu-Asp-iOBuO-Phe-NHj
0,5 g (ImMoI) Z-Ala-Tyr(Bu')-Gly-OH, 0,64 g r> (1 mMol) H-Trp-Leu-Asp(OBu')-Phe-NH2. HCI hergestellt aus der Z-Verbindung durch katalytische Hydrierung (Beispiel g), 0,27 g (2 mMol) 1-Hydroxybenzotriazol und 0,13 ml N-Äthylmorpholin werden in 10 ml DMF gelöst, bei 0° mit 0,24 g DCC versetzt und 15 h bei Raumtemperatur gerührt. Man filtriert vom ausgefallenen Dicyclohexylharnstoff ab und engt die Lösung i. Vak. ein. Der Rückstand wird in Essigester aufgenommen und unterhalb 5° mit lOproz. Citronensäure extrahiert, dann bei Raumtemperatur mit gesättigtem r> Natriumhydrogencarbonat und Wasser gewaschen. Nach Trocknen der Essigesterlösung über MgSO4 wird eingeengt. Dabei fallen 450 mg des Z- Hepta-peptids aus. Weitere 193 mg lassen sich aus der Mutterlauge durch Fällen mit Äther gewinnen. Schmp. 192°. J11
[α] = -27,8° (c= 1 in DMF).
Aminosäureanalyse:
Asp 1.0, GIy 0,99, AIa 1,02,
Leu 0,98, Tyr 0,90, Phe 0,99.
Tyr/Trp =1,03 ''
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 1,3 und 4.
i) H-Ala-Tyr(Bu')-Gly-Trp-Lcu-
Asp(OBu')-Phe-NH2,NCl ■"'
4 g Z-Heptapeptid werden in 1,3 1 Methanol analog Beispiel Ib katalytisch hydriert. Nach Abdcstilliercn des Lösungsmittels digeriert man den Rückstand mit Äther und erhält 2,8 g vom Schmp. 199-200° (Zers.). 4-,
k)Glutaroyl-Ala-Tyr(Bu')-Gly-Trp-Lcu-Asp-OBu')-Phc-NH,
Zur Lösung von 8,8 g (12 mMol) des H-Heptapeptidhydrochlorids in 50 ml DMF werden innerhalb 40 Min. "»» 2,3 g (20 mMol) Glutarsäurcanhydrid und 2,56 ml N-Äthylmorpholin bei 0° unter Rühren portionsweise eingetragen. Man rührt 5 h bei 0° und läßt 16 h bei 4" stehen, destilliert das Lösungsmittel i. Vak. ab und digeriert den Rückstand mit Äther. v>
Ausbeute 8,8 g, Schmp. 230-232" (Zcrs.).
[λ] 31°(c= 1 in DMF).
IJGlutaroyl-Ala-Tyr-Gly-Trp-Leu-Asp-Phe-NHj
1,27 g des geschützten Glutaroyl-heplapeplids wer- wi den in 5 ml 90proz. Trifluoressigsäure 90 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Dann dcstillicrl man die Trifluoressigsäure i. Vak. ab, digeriert den Rückstund mit Äther und fällt aus Äthanol/Äther um.
Ausbeute620 mg,Schmp. 213" (/.eis.). ir.
Ul = -33,8° ic= I in DMI).
Aminosäureanalyse:
Asp 1,09, GIy 1,00, Ala 1,07,
Leu 1,08, Tyr 0,69, Phe 1,02,
Tyr/Trp = 1,02
Dünnschichtchromatographisch einheitlich in den Systemen 2,3 und 4.
Beispiel 2
Glutaroyl-Ala-Tyr-Gly-Trp-Met-Asp-Phe-NHi
a) Z-Ala-Tyr-(Bu')-Gly-Trp-Met-Asp-(OBu')-Phe-NH2
17,7 g Z-Ala-Tyr(Bu')-Gly-OH. hergestellt nach Beispiel Id), 23g H-Trp-Met-Asp(OBu')-Phe-NH2 hergestellt nach J. Chem. Soc. (C). 1967, Seite 2410, und 9,6 g 1-Hydroxybenzotriazol werden in 120 ml DMF gelöst. Man gibt bei 0° 8 g DCC zu und rührt dann über Nacht bei Raumtemperatur. Nach Abfiltrieren des Dicyclohexylharnstoffs wird die Lösung i. Vak. eingeengt, der Rückstand mit Wasser, 0,2 n-HCI, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Wasser verrieben und im Hochvak. über P2O5 getrocknet.
Ausbeute 37,3 g, Schmp. 228°.
[λ] = -27.9° (c= 1 in DMF).
CwH7SNmOi2S(I 133)
Ben C 62,5 H 6,62 N 11,1 S 2,82
Gef. C 62,6 H 6,7 N 11,1 S 2,9
b)H-Ala-Tyr(Bu')-Gly-Trp-Met-Asp(OBu')-Phe-NH2
37 g des Z-Heptapeptids werden in 400 ml DMF unter Zusatz von 15 ml Cyclohexylamin und reichlich Pd katalytisch hydriert. Nach beendeter Abspaltung der Z-Gruppe wird vom Katalysator abfiltriert, die Lösung i. Vak. zur Trockene gebracht und der Rückstand mit Äther verrieben. Zur weiteren Reinigung wird aus DMF/Äther/Petroläther gefällt.
Ausbeute 24,3 g, Schmp. 209° (Z).
[ac] = -22,5° (c= 1 in DMF).
cJGlutaroyl-Ala-TyriBu'J-Gly-Trp-Mel-Asp(OBu')-Phe-NH2
Zu der Lösung von 12 g des H-Heptapeplids in 60 ml DMF gibt man innerhalb 40 Min. 3 g Glutarsäuieanhydrid und 4,3 ml N-Äthylmorpholin bei 0c' unter Rühren portionsweise zu. Man rührt noch 5 h bei 0' und läßt 16 h bei 4° stehen. Dann destilliert man das Lösungsmittel i. Vak. ab und digeriert den Rückstand mit Äther.
Ausbeute 10.3 g, Schmp. 23Γ (Zcrs.).
[tx] = -31° (C= 1 in DMF).
dJGlutaroyl-Ala-Tyr-Gly-Trp-Mel-Asp-Phe-NH.
10,1 g des geschützten Glutaroyl-heptapcptids werden in 50 ml 90proz. Trifluoressigsäure gelöst. Nach 75 Min. Stehen bei Raumtemperatur destilliert man die Trifluoressigsäure i. Vak. ab, digeriert den Rückstand mit 10 ml Äthanol und setzt dann 100 mi Äther zu. Zur Reinigung wird aus Methanol/Äther umgcfälll.
Ausbeute 9,65 g, Schmp. 216°.
[ix] = -31,2"(C-I in DMF).
Aminosäureanalyse:
Asp 0,96. GIy 0.94, Alu 0,93.
Met 0.85.Tyr 0,99, Phe 1,00,
Tyr/Trp = 1,04

Claims (2)

ι 2 Patentansprüche:
1. Heptapeptide der allgemeinen Formel I
HOOC-(CH,)3-CO-Ala-Tyr-Gly-Trp-X-Asp-Phe-NH2 (1)
in der X für Leucin (Leu) oder Methionin (Met) steht.
2. Verfahren zur Herstellung der Heptapeptide der allgemeinen Formel 1
DE2256445A 1972-11-17 1972-11-17 Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate Expired DE2256445C3 (de)

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DE2256445A DE2256445C3 (de) 1972-11-17 1972-11-17 Heptapeptide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate
NLAANVRAGE7315444,A NL181331C (nl) 1972-11-17 1973-11-12 Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat, met gastrine werking op basis van een heptapeptide en werkwijze voor het bereiden van een dergelijk heptapeptide.
ES420458A ES420458A1 (es) 1972-11-17 1973-11-12 Procedimiento para la preparacion de heptapeptidos.
CH1597273A CH587802A5 (de) 1972-11-17 1973-11-14
AU62497/73A AU480094B2 (en) 1973-11-15 Peptides having gastrin activity
IL43632A IL43632A (en) 1972-11-17 1973-11-15 Heptapeptides having gastrin activity
US05/416,012 US3931141A (en) 1972-11-17 1973-11-15 Novel heptapeptides having gastrin activity
DK620773A DK147733C (da) 1972-11-17 1973-11-16 Gastrin-analoge heptapeptidderivater til anvendelse som diagnostika
AT964673A AT329203B (de) 1972-11-17 1973-11-16 Verfahren zur herstellung von neuen heptapeptiden
SE7315561A SE394426B (sv) 1972-11-17 1973-11-16 Forfarande for framstellning av nya heptapeptider med gastrinverkan
ZA738785A ZA738785B (en) 1972-11-17 1973-11-16 Novel heptapeptides having gastrin activity
CA186,203A CA1012965A (en) 1972-11-17 1973-11-16 Heptapeptides having gastrin activity
JP12882073A JPS5724778B2 (de) 1972-11-17 1973-11-17
GB5367473A GB1429700A (en) 1972-11-17 1973-11-19 Peptides having gastrin activity
FR7341144A FR2206948B1 (de) 1972-11-17 1973-11-19
BE137907A BE807501A (fr) 1972-11-17 1973-11-19 Nouveaux heptapeptides provoquant la secretion du suc gastrique
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Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2628006C2 (de) * 1976-06-23 1986-11-27 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V., 3400 Göttingen Tridecapeptid, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
IL58849A (en) * 1978-12-11 1983-03-31 Merck & Co Inc Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3061586D1 (en) * 1979-04-30 1983-02-17 Max Planck Gesellschaft Pancreozymin-cholezystokinin active peptides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4530836A (en) * 1983-05-31 1985-07-23 Amano Pharmaceutical Co., Ltd. Peptide
JPS6194392A (ja) * 1984-10-15 1986-05-13 富士通テン株式会社 基板接続方法
IT1204430B (it) * 1986-01-10 1989-03-01 Alfio Bertolini Composizioni farmaceutiche comprendenti peptidi del gruppo colecistochinina-cerulina per il trattamento terapeutico degli stati di shock e dell'insufficienza respiratoria e cardiocircolatoria
US5023077A (en) * 1989-01-24 1991-06-11 Aphton Corporation Immunogenic compositions and methods for the treatment and prevention of gastric and duodenal ulcer disease
EP0380230B1 (de) * 1989-01-24 1994-11-17 Aphton Corporation Immunogenische Zusammensetzungen gegen Gastrin-Peptide
US6861510B1 (en) 1989-01-24 2005-03-01 Aphton Corporation Immunogenic compositions against gastrin peptides
US20040001842A1 (en) * 1997-05-12 2004-01-01 Dov Michaeli Immunogenic compositions to the CCK-B/gastrin receptor and methods for the treatment of tumors
ES2227833T3 (es) * 1997-05-12 2005-04-01 Aphton Corporation Composiciones inmunogenicas para el receptor cck-b/gastrina y metodos para el tratamiento de tumores.
PT1077721E (pt) * 1998-05-15 2007-06-21 Receptor Biologix Inc Prevenção e tratamento da hipergastrinemia.
US20030068326A1 (en) * 1998-05-15 2003-04-10 Aphton Corporation Method for the treatment of gastroesophageal reflux disease
WO2002076499A2 (en) 2001-03-23 2002-10-03 Aphton Corporation Combination treatment of pancreatic cancer
US6810583B2 (en) * 2001-08-07 2004-11-02 International Business Machines Corporation Coupling of conductive vias to complex power-signal substructures
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
AU2004225437B2 (en) 2003-03-28 2010-05-13 Cancer Advances, Inc. Gastrin hormone immunoassays
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
AU2005228897B2 (en) * 2004-03-29 2009-12-10 Cancer Advances, Inc. Monoclonal antibodies to gastrin hormone
EP2567974A3 (de) * 2004-09-22 2013-05-22 Cancer Advances, Inc., Monoklonale Antikörper gegen Progastrin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1042487A (en) * 1964-06-25 1966-09-14 Ici Ltd Polypeptide derivatives
GB1224576A (en) * 1968-08-24 1971-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel tetrapeptide amides and the preparation thereof

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Publication number Publication date
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DE2256445B2 (de) 1980-11-20
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ZA738785B (en) 1974-10-30
NL181331C (nl) 1987-08-03
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AU6249773A (en) 1975-05-15
JPS5724778B2 (de) 1982-05-26
DK147733C (da) 1985-06-17

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