DE2408324A1

DE2408324A1 - Tripeptide und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2408324A1
Application number: DE19742408324
Authority: DE
Inventors: Masahiko Fujino; Tsunehiko Fukuda; Chitoshi Hatanaka
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1973-02-23
Filing date: 1974-02-21
Publication date: 1974-08-29
Also published as: GB1434147A; FR2219154B1; FR2219154A1; NL7402487A; US3912705A; AU475886B2; HU170645B; JPS49108075A; NO740546L; AT335085B; CH594609A5; JPS5714337B2; SE400074B; BE811467A; AU6584474A; NO141262C; ATA138074A; HK15479A; NO141262B; CA1032934A

Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD

DR.-ING. TH. MEYER DR.FUES DI PL.-C H EM. ALE K VON K R EIS LE R DIPL.-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLDPSCH DIPL.-ING. SELTING

5 KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

20. Februar 1974 Kl/Br.

Takeda Chemical Industries, Ltd.,

'27, Doshoraachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka (Japan).

Tripeptide und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Tripeptid der allgemeinen Formel

CH₂

CQHH J COiIH—S

(D

CONH,

worin R₁ , R_? und R„ Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffstomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, und dessen pharmazeutisch verträglichen Säuresalze.

In der vorliegenden Beschreibung und den Patent-

—1—

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ansprüchen sind Aminosäuren und Peptide mit den auf diesem Gebiet anerkannten oder von IUPAC-IUB (international Union of Pure and Applied Chemistry-International Union of Biochemistry) Commission on Biological Nomenclature.übernommenen Abkürzungen wie folgt bezeichnet:

Ser: L-Serin

His: L-Histidin

Pro: L-Prolin

Thr: L-Threonin

Cys: L-Cys t e in

^OssC

Ser: L-2-0xo-oxazolidin-4-carbonsäure

Thr: L-trans-5-Methyl-2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure

⁰^C

Cys: L-2-Oxo-thiazolidin-4-carbonsäure

DCC:, Ν,Ν^-Dicyclohexylcarbodiimid Z: Benzyloxycarbon3^rl

ZL: Benzyl

His(im-3-Me): Imidazol-3-methyl-L-histidin IBOC: Isobornyloxycarbonyl

-NHNH-COtBu: tert.-Butyloxycarbonyl-hydrazid HONB: N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboxiimid HOSu: N-Hydroxysuccinimid

HOBT: N-Hydroxybenztriazol

Me: Methyl

In den oben angeführten Definitionen steht das mit R , Rp und R„ bezeichnete Alkyl beispielsweise für Methyl, Äthyl oder Isopropyl.

Bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung der allgemeinen Formel (i) wurde überraschend gefunden, daß

(l) die Verbindung der allgemeinen Formel (l)

eine Thyrotropin freisetzende Hormonwirkung

-2-

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aufweist und

(2) daß die Verbindung der allgemeinen Formel (l) keine Nebenwirkung auf das Zentral-Nervensystem wie die Virksanunachung von Dopa/^ ß-(3,4-Dihydroxyphenyl)^L-alanin_>i_7 bei jener Dosierungsmenge j welche die Thyjpotropin freisetzende Hormonwirkung hervorruft, aufweist, welche ihrerseits von dem bekannten Thyrotropin freisetzenden Hormon begleitet ist.

Die vorliegende Erfindung beruht auf diesen Erkenntni s s en.

Hauptziel der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (i)·

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (l).

Die Verbindung der allgemeinen Formel (l) wird hergestellt, indem man eine "Aminosäure oder ein Peptidfragment, aus welcher bzw. welchem die Verbindung der allgemeinen Formel (i) hergestellt werden kann" ( der in Anführungszeichen gesetzte Teil wird im weiteren als Reaktant (a) bezeichnet) mit dem "verbleibenden Fragment, das zur Herstellung der Verbindung der Formel (i)" geeignet ist, kondensiert (der in Anführungszeichen gesetzte Teil wird im weiteren als "Reaktionsmittel (b)" bezeichnet).

Aus Tabelle 1 sind grundlegende Kombinationen der Reaktanten (a) und (b) ersichtlich. In der Tabelle sind die entsprechenden Anteile der Verbindung der Formel (i) wie unten angeführt abgekürzt, z.B. (a) , (b) , (je) , und(d) ;

-3-

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CQNH—

CQNH₂

(D

Tabelle 1

Reakiant Kombination

(a)- OH

H -ι

- ic) -

(a)-®- OH

H -φ Cd.

Die erfindungsgemäße Kondensationsreaktion

kann durch Anwendung an sich bekannter geeigneter Kondensationsverfahren zur Bildung von Peptidbindungen durchgeführt werden. Beispiele für solche Kondensationsverfahren sind Azid-, Chlorid, Säureanhydrid-Verfahren, das gemischte Säure-Anhydrid-Verfahren, das DCC-Verfahren, das Aktiv-Ester-Verfahren, das Verfahren unter Einsatz von Woodward Reagens K, das Carbodiimidazol-Verfahren, das Oxidations-Reduktions-Verfahren und das DCC/HONB-Verfahren. Diese Verfahren sind in der Publikation "The Peptides" Band 1 (1966) von Schröder und Lubke, Academic Press, New York, U.S.A. beschrieben.

Vor der Durchführung des erfindungsgemäßen Kondensatxonsverfahrens können die Amino- und/oder Carboxylgruppen der Ausgangs-Aminosäuren und/oder Peptide, welche nicht an der beabsichtigten Peptidbindungsbildung beteiligt sind,

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nach herkömmlichen Verfahren mit üblichen Schutzgruppen geschützt werden. So z.B. kann die Carboxylgruppe der Ausgangs-Aminosäure oder des Ausgangs-Peptids mit einem Metallsalz wie z.B. einem Natrium- oder Kaliumsalz oder als -Ester wie z.B. Methyl-, Äthyl-,. Benzyl-, p-Nitrobenzyl-, tert.-Butyl- oder tert.-Amylester geschützt werden.

Als Beispiele für Schutzgruppen der Aminogruppe der Ausgangs-Aminosäuren bzw. der Ausgangs-Peptide sind Formyl, Phthalyl, Trifluoracetyl, ρ-Toluolsulfonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl, tert.-Amyloxycarbonyl, Trichloracetyl, Isobornyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl oder Triphenylmethyl zu nennen.

Der Imidazolring im Anteil Γο) , worin R Wasserstoff bedeutet, kann vor der erfindungsgemäßen Kondensationsreaktion nach an sich bekannten Verfahren mit an sich bekannten herkömmlichen Schutzgruppen wie Benzyl, p-Toluolsulfonyl, 2,4-Dinitrophenyl, Isobornyloxycarbonyl, tert.-Butyloxycarbonyl .oder Benzyloxycarbonyl geschützt werden.

Nachstehend werden einige Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens angeführt:

(i) Der Reaktant (Α) , welcher eine freie Carboxylgruppe als endständige C-Gruppe und eine geschützte Aminogruppe aufweist wird mit dem Reaktanten (b), der eine freie Aminogruppe als endständige N-Gruppe und eine geschützte Carboxylgruppe aufweist in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels umgesetzt.

(ii) Der Reaktant (a) mit einer aktivierten

Carboxylgruppe als endständige C-Gruppe und einer geschützten Aminogruppe wird mit dem Reaktanten (b), welcher eine freie Aminogruppe als endständige N-Gruppe aufweist, umgesetzt, und

(iii)der Reaktant (a) mit einer freien Carboxylgruppe als endständige C-Gruppe und einer geschützten Aminogruppe wird mit dem Reaktanten (b), welcher eine

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aktivierte Aminogruppe als endständige N-Gruppe und eine geschützte Carboxylgruppe aufweist, umgesetzt.

In dem erfindungsgemäßen Verfahren können geeignete herkömmliche Dehydratisierungsmittel wie die sogenannten Carbodiimidreagenzien, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid eingesetzt werden.

Beispiele für aktivierte Carboxylgruppen des

Reagens (a) sind das entsprechende Säureanhydrid, Azid oder der aktive Ester,{z.B. der entsprechende, Alkoholester, wie z.B, Pentachlorphenol, 2,4,5-Trichlorphenol, 2,4-Dinitrophenol, Cyanomethylalkohol, p-Nitrophenol, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid, N-Hydroxysuccinimid, N-3iydroxyphthalimid oder N-Hydroxybenztriazol; insbesondere N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximidester ist bevorzugt.

Als Beispiel für eine aktivierte Aminogruppe

is des Reagens (b) istdas entsprechende PhosphoBsäureamid zu nennen.

Aus den nachstehenden Schemata sind einige

Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens ersichtlich.

Verfahrensvariante It

BzL
Z - His - OH + H - Pro - NH

I I ²

DCC

BzL
Z - His - Pro -

1) HBr/ Eisessig

2) Triäthylamin

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ο,

BzL

'Ser - OH + H - His - Pro 1 I

0,

*e

DCC/HOSu

BzL

Ser - His - Pro -

H^/Pd

Ser - His - Pro -

Verfafa.rertsvariante 2:

IBOC - His - NHNH₀ +H- Pro - NH₀ ι 2 ι

Az id-Ver f alrr en IBOC - His - Pro - NH„

1) HBr/Eisessig

2) Triäthylamin

'Thr - OH + H - His - Pro -'

DCC/HOSu

'Thr - His - Pro -

-7-

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Verfahrensvarxante 3;

^CThr - pH + H - His(im-3-Me)

Il

- HHNH - C - OtBu

DCG

'Thr - His(im-3-He) - NHNH - C - OtBu

CF₅COOH

'Thr - His(im-3-Me) - NHNH, HONO

'Thr - His(im-3-He) - JSL+ H - Pro - NH₀

\1 ι ²

O^

'Thr - His(im-3-Me) - Pro

Verfahrensvariante 4:

0,

'Cys - OH + H - His - Pro - NH.

o>

DCC/H0N3

'Cys - His - Pro - NH₂

-8-

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'Tiir

'Gmi

Verfahrensvariante

Z - His - Pro - UHe

OH.+ H - His - Pro - OMe
I i

DCC/H03T

⁰^ * BTaOH O^

'Thr - His - Pro - OMe > ^CThr - His - Pro - OH

JSH-,

0,

'Thr - His - Pro -

IiH₄OH

DCC/HONB

Thr - His - Pro - ONB

Der für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens geeignete Temperaturbereich ist der bei den herkömmlichen Peptidbindungsreaktionen übliche, er liegt von etwa -20°C bis etwa 30°C.

Nach Vollendung der Kondensationsreaktion kann eine in der entstandenen Verbindung zurückgebliebene Schutzgruppe nach an sich bekannten Verfahren aus dieser entfernt werden. Beispiele für derartige herkömmliche Verfahren sind katalytische Reduktion unter Einsatz von Palladiumschwarz, Palladium auf Kohle oder Platin als Katalysator, Säurehydrolyse beispielsweise mit Fluorwasserstoff oder Trifluoressigsäure oder Reduktion mit metallischem Natrium in flüssigem Ammoniak.

Die hergestellte Verbindung der allgemeinen Formel (i) wird aus dem Reaktionsgemisch nach an sich bekannten Verfahren wie z.B. Abdampfen des flüssigen Anteils des Reaktionsgemisches unter vermindertem Druck entfernt. Die so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (i) kann nach an sich bekannten, herkömmlichen Reinigungsverfahren wie

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Säulenchromatographie an Silikagel gereinigt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (l) kann als Säuresalz einer anorganischen Säure, wie z.B. Salzsäure, oder einer organischen Säure, wie z.B. Essigsäure, erhalten werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (l) ist ein wertvolles Mittel mit Thyrotropin freisetzender Hormonwirkung, ohne daß dabei unerwünschte Nebenwirkungen, wie z.B. eine Dopa-potenzierende Wirkung auftreten. Diese Wirkung ist besonders bei der L-Konfiguration der Verbindung der allgemeinen Formel (i) beachtenswert.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (i) kann dem Menschen und Säugetieren mittels Injektionen oder peroral zur Förderung der Laktation oder Hemmung der Gestation verabreicht werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (i) kann in herkömmlicher Dosierungsform wie z.B. als Tabletten, Kapseln, Pulver, Granulate und Injektionslösungen verabreicht werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (i) kann durch Lösen von 100 γ der Verbindung I in 1 ml physiologischer Salzlösung in eine Injektionslösung übergeführt werden. Die Verbindung der allgemeinen Formel (i) kann in gefrorenem Zustand nach dem Lyophilisieren zusammen mit Mannitol gelagert und nach Lösen in einer physiologischen Salzlösung verwendet werden. Die Dosierungsmenge hängt von der eingesetzten Verbindung der allgemeinen Formel (l), den KrankheitsSymptomen, der ^rt des Wirtes u.dgl. ab.

Die übliche Dosierungsmenge liegt bei etwa 1 γ bis etwa 1 mg pro Kilogramm Körpergewicht bei einer Verabreichung mittels Injektion und etwa 10 J bis etwa 100 mg auf der gleichen Grundlage bei peroraler Verabreichung.

Nachstehend werden bekannte Verfahren zur Herstellung der für den Einsatz beim erfindungsgemäßen Verfahren geeigneten Aminosäuren und Peptide angeführt.

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Bezugsbeispiel für die Herstellung der Ausgangsprodukte:

Herstellung der L-S-Qxo-oxazolidin-^-carbon-

säure. In 96O ml einer 12,5 ?o-igen wässerigen Kaliumhydroxidlösung werden 27,3 S (O,26 Mol) L-Serin gelöst, dann wird innerhalb von 75 Minuten unter Kühlung auf 4-5 C und unter heftigem Rühren eine kalte Lösung von 58 S Phosgen in hO ml Toluol zugetropft. Das Gemisch wird eine Stunde lang bei 4-7°C gerührt, nach Ablauf dieser Zeit wird die Toluolschicht entfernt. Die Wasserschicht wird zweimal mit 25O ral Äther gewaschen. Dann wird die Wasserschicht mit 3 N Salzsäure sauer gemacht und auf einen pH-Wert von 3 eingestellt und das Wasser unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird mit 8OO ml heißem Methanol extrahiert, dann wird letzteres abgedampft. Der entstandene Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung über eine mit stark saurem lonenaustauscherharz (z.B. Dowex-50 der Dow Chemical Co., USA) gefüllten Säule (3,5 x 38 cm) geleitet. Der Effluent und das Waschwasser werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird gut getrocknet und aus Äthylacetat/Petrolbenzin (bzw . Petroläther) umkristallisiert. Nach diesem Verfahren erhält manl6,6 g (48 ⁰Jo) L-2-Oxo-oxazolidin-4-carbonsäure. Fp: 112 - 113°σ/Ια_7 d⁸⁼ —^lS»7° (c = 1,0,Wasser) Elementaranalyse für CkH_O.N
Berechnet C 36,65 H 3,85 N 10,69 Gefunden C 36,86 H 3,68 N 10,67

Nach einem dem oben beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren können folgende Ausgangsverbindungen hergestellt werden:

L-2-Oxothiazolidin-4-carbonsäure, Fp 170-172°C.

L-trans-5'-Methyl-2-oxo-oxazolidin-4- carbon-

.säure, Fp_; 134-13.6°C .

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Beispiel 1:

Herstellung des L^-Oxo-oxazolidin^-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid (^

In Gegenwart von 0,1 ml Anisol werden 1,1 g

(2,55 mMol) Isobornyloxy-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Reaktion wird 4θ Minuten lang bei Raumtemperatur fortgesetzt. Dann werden 2 ml 4 N HCl-Dioxan zugegeben, danach, wird abgedampft. Der Rückstand wird mit Äther behandelt und das entstandene Pulver wird abfiltriert und in einem Exsiccator über Natriumhydroxid getrocknet. Es wird L-Histidyl-L-prolinamid-Dihydrochlorid in Pulverform erhalten. Die gleiche Verbindung kann auch durch Reduktion von Carbobenzoxy-L-histidyl-L-prolinaraid in -^thanol in Gegenwart von zwei Moläquivalenten HCL unter Einsatz von Palladiumschwarz als Katalysator, Entfernen des Katalysators mittels Filtration und Einengen des Filtrats zur Trockene unter vermindertem Druck hergestellt werden. Dieses Pulver zusammen mit 400 mg (3»O8 mMol) L-2-0xo-oxazolidin-4-carbonsäure und 550 mg (3»O8 mMol) N-Hydroxy-5-norbornen-2,3-dicarboximid wird in 5 ml Dimethylformamid gelöst und dann werden unter Eiskühlung 0,67 ml N-Äthylmorpholin zugegeben. Danach werden', 635 Mg (3»O8 mMol) Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben und die Mischung wird 12 Stunden lang gerührt. Der ausgefällte Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einem Gemisch von Chloroform und Methanol (9 * l) gelöst und die Lösung wird über eine Silikagel-Kolonne (4x8 cm) geleitet. Die Kolonne wird mit einer Mischung aus Chloroform und Methanol (7 · 3) gewaschen und das gewünschte Produkt wird mit 60 ^-igem wässerigem Methanol eluiert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand in Wasser gelöst und in einer mit einem schwach

^R/ sauren Kationenaustauscher wie z.B. Carboxymethyl-Sephadex v-'

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(Produkt der Pharmacia A.S. Schweden) gefüllten Kolonne adsorbiert. Die Kolonne wird dann nach dem Gradienten-Elutions-Verfahren durchgespült, und zwar unter Einsatz wässeriger Ammoniumacetat-Lösungen mit Gehalten von 0,005 Mol bis 0,2 Mol (500 ml/500 ml). Das gewünschte Produkt liegt in den Fraktionen zwischen 390 und 550 ^ml vor, diese Fraktionen werden daher gesammelt und lyophilisiert. Das Verfahren ergibt 5^3 "ig (56 °/o) eines weißen Pulvers, welches das Acetat von L~2-0xo-oxazolidin-4-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid.

l_ α J j. = -^5,3 (c=0,53_t Essigsäure) ; Aminosäureanalyse (5,7 N HCl, 105°C, 16 Stunden): Ser : His : Pro = 0,85 : 1,03 : 1,00.

DünnschichtChromatographie im Lösungsmittelsystem von n-Butanol : Äthylacetat : Essigsäure : Wasser = l:l:l:lj Vorbeschichtete Woelm-Silikagelplatte F-254/3⁶⁶ (Woelm, BRD); ermittelter Rf-Wert betrug 0,18.

Negativ auf Ninhydrin-Reagens und positiv auf Pauly-Reagens.

Beispiel 2:

Herstellung des L-trans-5-Methyl-2-oxooxazolidin-4-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamids.

In 5 nil Dimethylformamid werden 65Ο mg (2mMol) L-Histidyl-L-prolinamid-Dihydrochlorid, 3I1 mg (2,2 tnMol) L-trans-5-Methyl~2-oxo-oxazolidin-4-carbonsäure und 250 mg N-Hydroxysuccinimid gelöst. Dann werden unter Eiskühlung 0,51 ml N-Äthylmorpholin und hierauf ^53 mg (2,2 mMol) Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Mischung wird 15 Stunden lang gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch filtriert, um die unlöslichen Substefzen zu entfernen und das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in einer Mischung aus Chloroform und Methanol (9 · l) gelöst und an einer Silikagelsäule (3x7 cm) adsorbiert. Die Kolonne wird zuerst mit einem

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Gemisch von Chloroform und Methanol (8 : 2) gewaschen und darauf das erwünschte Produkt mit einem Gemisch aus Chloroform und Methanol (4 : 6) eluiert. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand in 5 ^ml Wasser gelöst. Die wässerige Lösung wird über eine mit Agar-Agar-Gel gefüllte Kolonne (2 χ 50 cm, z.B. Sephadex LH-20 , Produkt der Pharmacia A.S. Schweden) geleitet und die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden lyophilisiert. Man erhält 250 mg (33 i°) L-trans-5-Methyl-2-oxo-oxazolidin-4-carbonyl-L-histidin-L-prolinamid. £~ 0.J^ = -41,1° (c=0,52, 5~$-ige Essigsäure), (weißes Pulver),, Aminosäureanalyse:Thr : His : Pro = 1,00 : 1,00 : 0,97.

Der mittels DünnschichtChromatographie unter

Einsatz der gleichen Platte und des gleichen Lösungsmittelsystems wie in Beispiel 1 beschrieben erhaltene Rf-Wert betrug 0,24.

Beispiel 3*

Herstellung des L-2-0xothiazolidin-4-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamids.

In 6 ml Dimethylformamid werden 26o mg (2 mMol)

L-2-0xothiazolidin-4-carbonsäure, 65Ο ml L-Histidyl-L-Prolinamid-Dihydrοchlorid und 271 mg N-Hydroxybenztriazol gelöst.. Dann werden unter Eiskühlung 0,3 ml Triäthylamin und darauf 46O mg N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid zugegeben. Die Mischung wird 20 Stunden lang gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingeengt und das Konzentrat in 20 ml Wasser gelöst. Die entstandene geringe Menge an unlöslichen Stoffen wird abfiltriert und das Filtrat

TJ

an einer mit Carboxymethyl-sephadex gefüllten Kolonne (2 χ 30 cm) adsorbiert. Die Kolonne wird mit wässerigen Lösungen von Atnmoniumacetat, wobei die Konzentration 0 bis 0,1 Mol betrug (5OO ml/500 ml) nach dem Gradienten-Elutions-Verfahren durchgespült. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden gesammelt und lyophilisiert, man er-

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hält 43O rag weißes Pulver.

Aminosäureanalyse:. CysH : His : Pro = 0,73 : 1,00 : 0,98.

Der mittels DünnschichtChromatographie unter Einsatz der in Beispiel 1 beschriebenen Platte und des gleichen Lösungsmittelsystems ermittelte Rf-Wert betrug 0,20.

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Claims

Patentansprüche :

CH.

yorin R₁, R_? und R„ Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis Kohlenstoffatomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeutai und dessen pharmazeutisch verträgliche Additionssalze.

2. Tripeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ für Wasserstoff und R_£ für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen stehen.

3. Tripeptid nach Anspruch 1, dadurch gekennaß R für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen steht.

h, L^-Oxo-oxazolidin-^-carbonyl-L-histidyl-L-

prolinamid.

5. L-trans-S-Methyl-S-oxo-oxazolidin-^-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid.

6. L^-Oxo'thiazolidin-^-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid.

7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel

O=,

Xx /R_n

rrz ui>r I

HF

CONH-

CH.

-CO IT

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¹XvXXq

worin R₁, Rp und R„ Wasserstoff oder ein Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, daß eine Aminosäure oder ein Peptidfragment, welche(s) die Verbindung der allgemeinen Formel I bilden kann, mit dem übrigen Fragment, das diese Verbindung bilden kann, kondensiert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein Tripeptid der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin R₁ für Wasserstoff und R₂ für Alkyl mit

1 bis 3 C-Atomen stehen.

9. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein Tripeptid der allgemeinen Formel I hergestellt wird, worin R„ für Alkyl mit 1-3 C-Atomen steht.

10. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein L-2-Oxo-oxazolidin-4-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid hergestellt wird.

11. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß ein L-trans-^-Methyl^-oxo-oxazolidin-^-carbonyl-L-histidyl-L-prolinainid hergestellt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß ein L^-Oxothiazolidin-^-carbonyl-L-histidyl-L-prolinamid hergestellt wird.

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