NO141262B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme tripeptider - Google Patents
Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme tripeptider Download PDFInfo
- Publication number
- NO141262B NO141262B NO740546A NO740546A NO141262B NO 141262 B NO141262 B NO 141262B NO 740546 A NO740546 A NO 740546A NO 740546 A NO740546 A NO 740546A NO 141262 B NO141262 B NO 141262B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- formula
- preparation
- acid
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 21
- -1 amino, imino Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 8
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- BVQMQRWLLWQCLL-IUCAKERBSA-N (2s)-1-[(2s)-2-amino-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoyl]pyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C1=CN=CN1 BVQMQRWLLWQCLL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N (4R)-2-oxo-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSC(=O)N1 BMLMGCPTLHPWPY-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N L-pyroglutamyl-L-histidyl-L-proline amide Natural products NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000627 Thyrotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102400000336 Thyrotropin-releasing hormone Human genes 0.000 description 3
- 101800004623 Thyrotropin-releasing hormone Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N protirelin Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CN=CN1 XNSAINXGIQZQOO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 229940034199 thyrotropin-releasing hormone Drugs 0.000 description 3
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001917 2,4-dinitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1*)[N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 3-(2-ethyl-1,2-oxazol-2-ium-5-yl)benzenesulfonate Chemical compound O1[N+](CC)=CC=C1C1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 MWOOKDULMBMMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/08—Tripeptides
- C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Neurology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye tripeptider med terapeutisk virkning og med den generelle formel:
hvor R, betegner hydrogen eller en metylgruppe og X betegner et oksygen- eller svovelatom, samt farmasøytisk akseptable syresalter derav.
I det følgende er det benyttet forkortelser for aminosyrer og peptider som er godkjent av IUPAC-IUB(International Union of Pure and Applied Chemistry-International Union of Biochemistry) Commission on Biological Nomenclature. Forkortelser som er benyttet skal eksemplifiseres som følger:
Ser: L-serin
His: L-histidin
Pro: L-prolin
Thr: L-treonin
Cys: L-cystein
Ser: L-2-okso-oksazolidin-4-karboksylsyre
Thr: L-trans-5-metyl-2-okso-oksazolidin-4-karboksylsyre Cys: L-2-okso-tiazolidin-4-karboksylsyre
DCC: N,N'-dicykloheksylkarbodiimid
Z: Benzyloksykarbonyl
BZL: Benzyl
His(im-3-Me): Imidazol-3-metyl-L-histidin
IBOC: Isobornyloksykarbonyl
0
-NHNH-COtBu: t-butyloksykarbonyl-hydrazid NONB: N-hydroksy-5_norbornen-2,3-dikarboksiimid
HOSu: N-hydroksysuccinimid
HOBT: N-hydroksybenztriazol
Me: Metyl
Por forbindelser med formel I er det funnet at:
(i) forbindelsene viser tyrotropin-frigjørende hormonvirkning, og (ii) forbindelsene gir ingen bivirkninger på sentral-nervesystemet (såkalt CNS-effekt, som skulle øke Dopa-virkning) ved en dosering som skulle foranledige effekt som tyrotropin-frigjørende hormon.
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at en forbindelse med formelen: og en forbindelse med formelen: underkastes kondensasjonsreaksjon på i og for seg kjent måte, hvorved amino-, imino- eller karboksylgrupper i utgangsforbind-elsene (II) + (III) som ikke skal delta i kondensasjonsreaksjonen, beskyttes under reaksjonen på konvensjonell måte med beskyttelsesgrupper.
Kondensasjonsreaksjonen kan utføres ved anvendelse av
i og for seg kjente konvensjonelle kondensasjonsteknikker for dannelse av peptidbindinger. Den benyttede kondensasjonsteknikk kan f.eks. være azid-, klorid-, eddiksyreanhydrid-, den blandede syreanhydrid-, DCC- og den aktive esterprosess, og videre prosessen hvor man anvender Woodward's reagens K, karbodiimidazol-prosessen og oksydasjons-reduksjonsprosessen, samt DCC/HONB-prosessen. De ovennevnte prosesser er beskrevet i "The Peptides" Vol.1(1966) av Schroder og Lubke, Academic Press, New York, U.S.A.
Før utførelse av kondensasjonsreaksjonen kan amino- og/eller karboksylgruppen i aminosyrene og/eller peptidene som anvendes som utgangsmaterialer, hvilke grupper ikke tar del i dannelsen av den ønskede peptidbinding, beskyttes ved hjelp av en konvensjonell beskyttende gruppe eller grupper under anvendelse av kjente teknikker. Karboksylgruppe i utgangsamino-syren eller -peptidet kan f.eks. beskyttes ved dannelse av metallsalter (f.eks. natrium-eller kaliumsaltet) eller under dannelse av estere (f.eks. metyl-, etyl-, benzyl-, p-nitrobenzyl-, t-butyl- eller t-amy1-ester).
Beskyttende grupper for aminogruppen i utgangsamino-syrene eller -peptidene er f.eks. formyl, ftalyl, trifluoracetyl, p-toluensulfonyl, benzyloksykarbonyl, p-metoksybenzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl, p-klorbenzyloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl, t-amyloksykarbonyl, trikloracetyl, isobornyloksykarbonyl, difenylmetyloksykarbonyl og trifenylmetyl.
Imidazolringen i forbindelsen III, kan
beskyttes før kondensasjonsreaksjonen med i og for seg kjente beskyttende grupper slik som benzyl, p-toluensulfonyl, 2,4-dinitro-fenyl, isobornyloksykarbonyl, t-butyloksykarbonyl eller benzyloksykarbonyl ved bruk av kjente metoder.
I det følgende angis forskjellige egnede metoder for ut-førelse av foreliggende fremgangsmåte. (1) Reaktanten II med en fri karboksylgruppe som sin C-endegruppe og en beskyttet aminogruppe omsettes med reaktanten III so har en fri aminogruppe som sin N-endegruppe og en beskyttet karboksylgruppe, i nærvær av et dehydratiseringsmiddel. (2) Reaktanten II med en aktivert karboksylgruppe- som sin C-endegruppe og en beskyttet aminogruppe, omsettes med reaktanten III som har en fri aminogruppe som sin N-endegruppe, og (3) Reaktanten II med en fri karboksylgruppe som sin C-endegruppe og' en beskyttet aminogruppe, omsettes med reaktanten III som har en aktivert aminogruppe som sin N-endegruppe, og en beskyttet karboksylgruppe.
Ved utførelse av foreliggende fremgangsmåte kan det hensiktsmessig anvendes konvensjonelle dehydratiseringsmidler, f.eks. de såkalte karbodiimidreagenser (f.eks. dicykloheksylkarbodiimid).
En aktivert karboksylgruppe i reaktanten III kari eksemplifiseres ved det tilsvarende syreanhydrid, azid, aktiv ester (f.eks. den tilsvarende ester av en alkohol slik som pentaklorfenol, 2,4,5-triklorfenyl, 2,4-dinitrofenol, cyanometylalkohol, p-nitrofenol, N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid, N-hydroksysuccinimid, N-hydroksyftalimid eller N-hydroksybenzotriazol). Blant disse estere foretrekkes N-hydroksy-5-norbornen-2, 3-dikarboksimid-ester.
En aktivert aminogruppe i reaktanten III omfatter det tilsvarende fosforsyreamid.
Noen utførelser av foreliggende fremgangsmåte er vist i nedenstående reaksjonsskjema.
Metode 1.
Metode 2.
Metode 4.
Reaksjonstemperaturen velges hensiktsmessig fra det området som benyttes ved konvensjonelle reaksjoner for dannelse av peptidbindinger og ligger i området fra -20 til "50°C.
Etter at kondensasjonsreaksjonen er fullstendig, kan eventuelle beskyttende grupper i sluttforbindelsen fjernes ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Eksempler på slike metoder er katalytisk reduksjon under anvendelse av palladium-sort, palladium-på-karbon eller platina; syrehydrolyse under anvendelse av f.eks. hydrogenfluorid eller trifluoreddiksyre; eller ved reduksjon med natriummetall i flytende ammoniakk.
Forbindelsen med formel (I) i den resulterende blanding oppnås fra blandingen ved hjelp av kjente metoder, f.eks. ved inndamping av den væskeformede delen av blandingen under redusert trykk. Den således oppnådde forbindelse med formel (I) kan renses f.eks. ved kolonnekromatografi på silisiumdioksyd-gel.
Forbindelsen med formel (I) kan innvinnes som et syresalt av en uorganisk syre (f.eks. saltsyre) eller en organisk syre (f.eks. eddiksyre).
Forbindelsen med formel (I) har thyrotropin-frigjørende hormonvirkning uten at den gir uønskede bivirkninger slik som Dopa-potensierende virkning. Den ønskede effekt er betydelig spesielt for L-konfigurasjonen av forbindelsen med formel (I).
De fremstilte forbindelser kan administreres ved injeksjon eller gis oralt til pattedyr inkludert menneske for å fremme laktasjon eller inhibere gestasjon. Forbindelsen (I) kan administreres i konvensjonelle doseringsformer slik som tabletter, kapsler, pulvere, granulater og vanlige injeksjonsoppløsninger. Ved fremstilling av en injeksjonsoppløsning oppløses lOOy av forbindelsen i 1 ml fysiologisk saltvann. Forbindelsen kan oppbevares i frosset tilstand etter å være lyofilisert sammen med mannitol og kan anvendes etter å være oppløst i fysiologisk saltvann. Dosen kan varieres avhengig av forbindelsen med formel (I), sykdomssymptom osv. En vanlig dose kan variere fra ca. ly til ca. 1 mg/kg legemsvekt pr. administrasjon ved injeksjon og fra 10y til ca. 100 mg ved oral administrasjon.
Aminosyrer og peptider som kan anvendes i foreliggende fremgangsmåte, fremstilles ved hjelp av kjente metoder som eksemplifisert i det nedenstående.
Fremgangsmåte til fremstilling av utgangsforbindelser.
Fremstilling av L-2-okso-oksazolidin-U-karboksylsyre.
I 960 ml av en 12,5% vandig oppløsning av kaliumhydroksyd, oppldses 27,3 g (0,26 mol) L-serin og under avkjøling ved 4-5°C og kraftig omrøring tilsettes dråpevis en oppløsning av 5 8 g fosgen i 40 ml toluen i løpet av 75 minutter. Blandingen omrøres ved 4-7°C i 1 time, hvoretter toluenlaget separeres. Vannlaget vaskes to ganger med 250 ml eter. Vannlagene blir deretter surgjort til pH 3 med 3N saltsyre, hvoretter vannet inndampes under redusert trykk. Resten ekstraheres med 800 ml varm metanol, og metanolen fjernes ved inndampning. Resten oppløses i vann og oppløsningen helles på en kolonne (3,5x38 cm) inneholdende en sterk syreion-utvekslingsharpiks
("Dowex-50"). Avløpet og vaskevannet oppsamles og konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten tørkes godt og omkrystal-liseres fra etylacetat-petroleumbensin. Dette gir 16,6 g (48%) L-2-okso-oksazolidin-4-karboksylsyre.
Smeltepunkt: 112-113°C /~a_7p8 = -18,7° (c = 1,0,vann) Elementæranalyse for C^H^O^N
Ved en tilsvarende metode fremstilles følgende utgangsforbindelser: L-2-oksotiazolidin-4-karboksylsyre, smp. 170-172°C.
L-trans-5-metyl-2-okso-oksazolidin-4-karboksylsyre,
smp. 134-136°C.
Eksempel 1.
Fremstilling av L-2-okso-oksazolidin-4-karbony1-L-histidyl-L-prolinamid (^Sa=*Cc, ... „ .... x
^ Ser-His-Pro-NH2).
I nærvær av 0,1 ml anisol oppløses 1,1 g (2,55 mmol isobornyloksykarbonyl-L-histidy1-L-prolinamid I 10 ml trifluoreddiksyre og reaksjonen får forløpe ved romtemperatur i 40 minutter.
Til slutt tilsettes 2 ml 4N HCl-dioksan, fulgt av inndampning.
Resten behandles med eter og det resulterende pulver oppsamles ved filtrering og tørkes i en eksikator over natriumhydroksyd. Dette gir et pulver av L-histidyl-L-prolinamid-dihydroklorid. (Samme forbindelse kan også oppnås ved å redusere karbobenzoksy-L-histidyl-L-prolinamid i etanol og i nærvær av 2 molekvivalenter HC1 under anvendelse av palladiumsort som katalysator, fjerning av kata-lysatoren ved filtrering og konsentrering av filtratet til tørrhet under redusert trykk). Dette pulver sammen med 400 mg (3,0 mmol) L-2-okso-oksazolidin-4-karboksylsyre og 550 mg (3,08 mmol) N-hydroksy-5-norbornen-2,3-dikarboksimid, oppløses i 5 ml dimetylformamid, og deretter, under avkjøling med is, tilsettes 0,67 ml N-etylmorfolin. Etter dette tilsettes 635 mg (3,08 mmol) N ,N'-dicykloheksy1-karbodiimid og blandingen omrøres i 12 timer. Dicykloheksylurea som utskilles, fjernes ved filtrering, og filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i en blanding av kloroform og metanol (9:1) og oppløsningen helles på en kolonne (4x8 cm) inneholdende silisiumdioksydgel. Kolonnen vaskes med en blanding av kloroform og metanol (7:3) og det ønskede produkt elueres med 60% vandig metanol. Eluatet destilleres under redusert trykk og resten oppløses i vann og absorberes på en kolonne (2x30 cm) inneholdende en svakt sur kationutveksler (karboksymetyl-sephadex). Kolonnen gjennomrisles deretter under anvendelse av gradient-elueringsmetoden, og under anvendelse av oppløsninger av ammoniumacetat fra 0,005 mol til 0,2 mol (500 ml/500 ml). Det ønskede produkt oppnås i fraksjonene tilsvarende til 390 ml til 550 ml, og derfor oppsamles disse fraksjoner og lyofiliseres. Dette gir 523 mg (56%) hvitt pulver av acetatet av L-2-okso-oksazolidin-4-karbonyl-L-histidyl-L-prolinamid.
l_ i i 2 2 = -45,3 o (c = 0,53, eddiksyre); aminosyreanalyse (5,7 N
HC1, 105°C, 16 timer): Ser : His : Pro = 0,85 : 1,03 : 1,00.
Rf-verdien oppnådd ved tynnsjiktskromatografi (oppløsnings-middel: n-butanol : etylacetat : eddiksyre : vann = 1:1:1:1, plate: Woelm-forbelagt TLC-arkformet silisiumdioksyd-gel F-2 54/366
(Woelm, Wt. Tyskland) = 0,18.
Negativt til ninhydrinreagens og positiv overfor Pauly-reagens.
Eksempel 2.
Fremstilling av L-trans-5-metyl-2-okso-oksazolidin-4-karbonyl-L-histidyl-L-prolinamid.
I 5 ml dimetylformamid oppløses 650 mg (2 mmol) L-histidyl-L-prolinamid-dihydroklorid, 311 mg (2,2 mmol) L-trans-5-metyl-2-okso-oksazolidin-4-karboksylsyre og 250 mg N-hydroksysuccinimid. Under avkjøling med is tilsettes 0,51 ml N-etylmorfolin og deretter 453 mg (2,2 mmol) N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i 15 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen filtrert for å fjerne uoppløselige stoffer og filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk. Resten oppløses i en blanding av kloroform og metanol (9:1) og adsorberes på en kolonne (3x7 cm) inneholdende silisiumdioksydgel. Kolonnen vaskes først med en blanding av kloroform og metanol (8:2), og deretter elueres det ønskede produkt med en blanding av kloroform og metanol (4:6). Oppløsningsmidlet inndampes under redusert trykk og resten oppløses i 5 ml vann. Den vandige oppløsning føres på en kolonne (2 x 50 cm) inneholdende agargel ("Sephadex LH-20") og fraksjonene inneholdende det ønskede produkt lyofiliseres. Dette gir 250 mg (33%) av et hvitt pulver av L-trans-5-mety1-2-okso-oksazolidin-4-karbonyl-L-histidyl-L-prolinamid _/~a_7^<5> = -41,1° (c = 0,52, 5% eddiksyre). Aminosyreanalyse: Thr : His : Pro = 1,00 : 1,00 : 0,97. Rf-verdien på tynnsjiktskromatografi på samme type plate og med samme type oppløsningsmiddel som i eksempel 1 var 0,24.
Eksempel 3.
Fremstilling av L-2-oksotiazolidin-4-karbonyl-L-histidyl-L-prolinamid.
I 6 ml dimetylformamid oppløses 260 mg (2 mmol) L-2-okso-tiazolidin-4-karboksylsyre og 650 mg L-histidyl-L-prolinamid-dihydroklorid, og dessuten 271 mg N-hydroksybenztriazol. Under avkjøling med is, tilsettes deretter 0,3 ml trietylamin og 460 mg N,N'-dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen omrøres i 20 timer, hvoretter reaksjonsblandingen filtreres. Filtratet konsentreres til tørrhet under redusert trykk og konsentratet oppløses i 20 ml vann. Uoppløste stoffer som dannes i små mengder, fjernes ved filtrering, og filtratet adsorberes på en kolonne (2 x 30 cm) inneholdende karboksymetyl-"Sephadex". Kolonnen gjennomrisles deretter med vandige oppløsninger av ammoniumacetat fra vann til 0,1 mol konsentrasjon (500 ml/500 ml) ved gradient eluerings-metoden. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt oppsamles og lyofiliseres og dette gir 430 mg av et hvitt pulver. Aminosyre-analyse: CysH : His : Pro = 0,73 : 1,00 : 0,98. Rf-verdien oppnådd ved tynnsjiktskromatografi på samme platetype og med samme oppløsningsmiddel som i eksempel 1, var 0,20.
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme tripeptider med den generelle formel:hvor R-^ betegner hydrogen eller en metylgruppe og X betegner et oksygen- eller svovelatom, • eller farmasøytisk akseptable syresalter derav, karakterisert ved at en forbindelse med formelen: og en forbindelse med formelen: underkastes kondensasjonsreaksjon på i og for seg kjent måte, hvorved amino-, imino- eller karboksylgrupper i utgangsforbind-elsene .(II) + (III), som ikke skal delta i kondensasjonsreaksjonen, beskyttes under reaksjonen på konvensjonell måte med beskyttelsesgrupper, og, om ønsket, omdannelse av de således erholdte forbindelser til farmasøytisk akseptable syresalter derav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2254473A JPS5714337B2 (no) | 1973-02-23 | 1973-02-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO740546L NO740546L (no) | 1974-08-26 |
| NO141262B true NO141262B (no) | 1979-10-29 |
| NO141262C NO141262C (no) | 1980-02-06 |
Family
ID=12085750
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO740546A NO141262C (no) | 1973-02-23 | 1974-02-19 | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme tripeptider |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3912705A (no) |
| JP (1) | JPS5714337B2 (no) |
| AT (1) | AT335085B (no) |
| AU (1) | AU475886B2 (no) |
| BE (1) | BE811467A (no) |
| CA (1) | CA1032934A (no) |
| CH (1) | CH594609A5 (no) |
| DE (1) | DE2408324A1 (no) |
| FR (1) | FR2219154B1 (no) |
| GB (1) | GB1434147A (no) |
| HK (1) | HK15479A (no) |
| HU (1) | HU170645B (no) |
| NL (1) | NL7402487A (no) |
| NO (1) | NO141262C (no) |
| SE (1) | SE400074B (no) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3959248A (en) * | 1974-04-03 | 1976-05-25 | Merck & Co., Inc. | Analogs of thyrotropin-releasing hormone |
| SE408300B (sv) * | 1974-10-16 | 1979-06-05 | Gruenenthal Chemie | Sett att framstella nya dipeptidderivat |
| AU504840B2 (en) | 1975-09-09 | 1979-11-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Medicinal compositions |
| AU4125578A (en) * | 1977-11-09 | 1979-05-17 | Merck & Co Inc | Tripeptides |
| US4328134A (en) * | 1980-05-06 | 1982-05-04 | Schally Andrew Victor | Anorexigenic peptides |
| US4426378A (en) | 1981-04-09 | 1984-01-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Thyrotropin releasing hormone in therapy of shock and as a central nervous system stimulant |
| JPS59155346A (ja) * | 1983-02-24 | 1984-09-04 | Itsuro Sofue | ペプタイド |
| JPS60190795A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-28 | Takeda Chem Ind Ltd | ペプタイド |
| US4608365A (en) * | 1984-03-30 | 1986-08-26 | University Of Southern California | Treatment of neurologic functions |
| ES2774363T3 (es) | 2014-04-30 | 2020-07-20 | Syngenta Participations Ag | Proceso para preparar cicloserinas sustituidas |
| WO2023232560A1 (en) * | 2022-05-30 | 2023-12-07 | Syngenta Crop Protection Ag | Process for the preparation of 4-substituted 2-oxazolidinones |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3821188A (en) * | 1972-06-14 | 1974-06-28 | American Home Prod | Proline and pyroglutamic acid containing tripeptides |
-
1973
- 1973-02-23 JP JP2254473A patent/JPS5714337B2/ja not_active Expired
-
1974
- 1974-02-07 US US440537A patent/US3912705A/en not_active Expired - Lifetime
- 1974-02-12 GB GB623874A patent/GB1434147A/en not_active Expired
- 1974-02-19 NO NO740546A patent/NO141262C/no unknown
- 1974-02-19 HU HUTA1292A patent/HU170645B/hu unknown
- 1974-02-19 FR FR7405621A patent/FR2219154B1/fr not_active Expired
- 1974-02-20 AT AT138074A patent/AT335085B/de not_active IP Right Cessation
- 1974-02-20 CA CA193,009A patent/CA1032934A/en not_active Expired
- 1974-02-21 AU AU65844/74A patent/AU475886B2/en not_active Expired
- 1974-02-21 SE SE7402308A patent/SE400074B/xx unknown
- 1974-02-21 DE DE19742408324 patent/DE2408324A1/de not_active Withdrawn
- 1974-02-22 NL NL7402487A patent/NL7402487A/xx not_active Application Discontinuation
- 1974-02-22 BE BE141297A patent/BE811467A/xx unknown
- 1974-02-22 CH CH257274A patent/CH594609A5/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-03-22 HK HK154/79A patent/HK15479A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1032934A (en) | 1978-06-13 |
| NL7402487A (no) | 1974-08-27 |
| AU6584474A (en) | 1975-08-21 |
| US3912705A (en) | 1975-10-14 |
| AU475886B2 (en) | 1976-09-09 |
| FR2219154B1 (no) | 1978-01-06 |
| HU170645B (no) | 1977-07-28 |
| BE811467A (fr) | 1974-08-22 |
| FR2219154A1 (no) | 1974-09-20 |
| JPS5714337B2 (no) | 1982-03-24 |
| SE400074B (sv) | 1978-03-13 |
| JPS49108075A (no) | 1974-10-14 |
| NO141262C (no) | 1980-02-06 |
| NO740546L (no) | 1974-08-26 |
| DE2408324A1 (de) | 1974-08-29 |
| CH594609A5 (no) | 1978-01-13 |
| ATA138074A (de) | 1976-06-15 |
| HK15479A (en) | 1979-03-30 |
| AT335085B (de) | 1977-02-25 |
| GB1434147A (en) | 1976-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4229438A (en) | Nonapeptides | |
| US3853837A (en) | Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor | |
| DE2617646C2 (de) | Nonapeptid-amide und Decapeptid-amide mit Gonadoliberin-Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate | |
| US4490291A (en) | Nonapeptide amides | |
| IE912442A1 (en) | Peptide Derivatives | |
| NO141262B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk virksomme tripeptider | |
| US4487765A (en) | Peptides | |
| FUJINO et al. | Synthesis of the nonacosapeptide corresponding to mammalian glucagon | |
| Wang et al. | SOLID PHASE SYNTHESIS OF BOVINE PITUITARY GROWTH HORMONE‐(123–131) NONAPEPTIDE | |
| JPH0672155B2 (ja) | α−ｈＡＮＰ抗血清作製用ポリペプチド | |
| CN102574904B (zh) | 赋予了经粘膜吸收性的胃动素样肽化合物 | |
| EP0333071A2 (en) | Polypeptides, methods for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and use | |
| US3856770A (en) | Psychopharmacologically active tetra-, penta-, hexa-, and heptapeptides | |
| KR860001216B1 (ko) | 면역 조절 펩타이드의 제조방법 | |
| JPH0745460B2 (ja) | 新規なスパガリン関連化合物およびその製造法 | |
| CA1059994A (en) | Histidine derivatives | |
| IE42369B1 (en) | Peptide derivatives having an antihypertensive effect and process for their manufacture | |
| US4125606A (en) | Octapeptide useful for the treatment of diabetes | |
| CA1248698A (en) | Dihydroorotic acid derivative and processes for preparing the same | |
| Inouye et al. | A synthesis of thyrotropin-releasing factor | |
| AU609878B2 (en) | Cyclic grf-analogs | |
| NZ193435A (en) | Peptides having thymopoietin-like activity | |
| JPH0330599B2 (no) | ||
| US3801561A (en) | Derivatives of salmon thyrocalcitonin | |
| JPH0631314B2 (ja) | 新規なゴナドリベリン誘導体 |