JPH0745460B2 - 新規なスパガリン関連化合物およびその製造法 - Google Patents
新規なスパガリン関連化合物およびその製造法Info
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- JPH0745460B2 JPH0745460B2 JP62075925A JP7592587A JPH0745460B2 JP H0745460 B2 JPH0745460 B2 JP H0745460B2 JP 62075925 A JP62075925 A JP 62075925A JP 7592587 A JP7592587 A JP 7592587A JP H0745460 B2 JPH0745460 B2 JP H0745460B2
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- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
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- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明の化合物は低毒性の免疫調節作用を有し、医薬と
して期待されるものである。
して期待されるものである。
スパガリンは発明者らの一人である梅沢らにより発見さ
れた抗生物質であり（特開昭57-48957号参照）、その
後、同発明者らにより関連化合物の合成が数多く行われ
てきた。（特開昭59-42356、同60-185758号など参
照）。
れた抗生物質であり（特開昭57-48957号参照）、その
後、同発明者らにより関連化合物の合成が数多く行われ
てきた。（特開昭59-42356、同60-185758号など参
照）。
従来の免疫調節剤は概して副作用が強く、副作用や毒性
が軽減された優れた効果を有する化合物が望まれてい
る。
が軽減された優れた効果を有する化合物が望まれてい
る。
本発明者らは種々研究の結果、一般式〔Ｉ〕 （式中Ｘは−(CH2)３〜５−又は を示し、Ｒは−Ｈ又は−CH2−OH,R1は−Ｈ又は R2はアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水
酸基を除いた残基を示す。但し、R1が−Ｈ以外の基を示
すとき、R2はR1と同一な基を示す。）で表わされる新規
なスパガリン関連化合物又はその薬理学的に許容される
塩が優れた活性を有し、かつ低毒性であり安全性にすぐ
れていることを見出し、本発明を完成した。
酸基を除いた残基を示す。但し、R1が−Ｈ以外の基を示
すとき、R2はR1と同一な基を示す。）で表わされる新規
なスパガリン関連化合物又はその薬理学的に許容される
塩が優れた活性を有し、かつ低毒性であり安全性にすぐ
れていることを見出し、本発明を完成した。
本発明の一般式（Ｉ）において、R2としては例えば下記
アミノ酸もしくは下記ペプチドのカルボキシル基より水
酸基を除いた残基があげられる。なおアミノ酸残基の立
体配置はグリシン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸
を除き、L,DあるいはDL型を示す。
アミノ酸もしくは下記ペプチドのカルボキシル基より水
酸基を除いた残基があげられる。なおアミノ酸残基の立
体配置はグリシン、β−アラニンおよびγ−アミノ酪酸
を除き、L,DあるいはDL型を示す。
（１） アミノ酸 アラニン、アルギニン、オルニチン、アスパラギン酸、
アスパラギン、システイン、シスチン、グルタミン酸、
ダルタミン、ピログルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、リジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、イソロイ
シン、ロイシン、メチオニン、フエニルアラニン、フエ
ニル置換フエニルアラニン、セリン、スレオニン、トリ
プトファン、ホモセリン、チロシン、バリン、フエニル
グリシン、パラヒドロキシフエニルグリシン、４−ヒド
ロキシメチル−３−ヒドロキシフエニルグリシン、β−
アラニン、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フエニル酪酸等 （２） ペプチド 上記（１）のアミノ酸が単独あるいは組みあわさって２
〜３個のアミノ酸が縮合したジあるいはトリペプチドな
どが好ましい。例えばアラニルアラニン、ロイシルロイ
シン、バリルバリン、フエニルアラニルフエニルアラニ
ン、チロシルチロシン、フエニルグリシルフエニルグリ
シン、グリシルグリシン、イソロイシルイソロイシン、
ロイシルフエニルアラニン、フエニルアラニルロイシ
ン、ロイシルフエニルグリシン、フエニルグリシルロイ
シン、グリシルグリシルグリシン、フエニルグリシルフ
エニルグリシルフエニルグリシン、フエニルアラニルフ
エニルアラニルフエニルアラニンおよびロイシルロイシ
ルロイシン等があげられる。
アスパラギン、システイン、シスチン、グルタミン酸、
ダルタミン、ピログルタミン酸、グリシン、ヒスチジ
ン、リジン、プロリン、ヒドロキシプロリン、イソロイ
シン、ロイシン、メチオニン、フエニルアラニン、フエ
ニル置換フエニルアラニン、セリン、スレオニン、トリ
プトファン、ホモセリン、チロシン、バリン、フエニル
グリシン、パラヒドロキシフエニルグリシン、４−ヒド
ロキシメチル−３−ヒドロキシフエニルグリシン、β−
アラニン、γ−アミノ酪酸、３−アミノ−２−ヒドロキ
シ−４−フエニル酪酸等 （２） ペプチド 上記（１）のアミノ酸が単独あるいは組みあわさって２
〜３個のアミノ酸が縮合したジあるいはトリペプチドな
どが好ましい。例えばアラニルアラニン、ロイシルロイ
シン、バリルバリン、フエニルアラニルフエニルアラニ
ン、チロシルチロシン、フエニルグリシルフエニルグリ
シン、グリシルグリシン、イソロイシルイソロイシン、
ロイシルフエニルアラニン、フエニルアラニルロイシ
ン、ロイシルフエニルグリシン、フエニルグリシルロイ
シン、グリシルグリシルグリシン、フエニルグリシルフ
エニルグリシルフエニルグリシン、フエニルアラニルフ
エニルアラニルフエニルアラニンおよびロイシルロイシ
ルロイシン等があげられる。
好ましいアミノ酸もしくはペプチドとしてはフエニルグ
リシン、フエニルアラニン、ロイシン、アスパラギン
酸、トリプトファン、アラニン及びこれらのアミノ酸が
２〜３個縮合したペプチド等である。より好ましいもの
としてはフエニルグリシン、フエニルアラニン、ロイシ
ルロイシン等である。
リシン、フエニルアラニン、ロイシン、アスパラギン
酸、トリプトファン、アラニン及びこれらのアミノ酸が
２〜３個縮合したペプチド等である。より好ましいもの
としてはフエニルグリシン、フエニルアラニン、ロイシ
ルロイシン等である。
R2の代表的な基を示すと下記の通りである。
式 （式中ｎは０又は1,X1は−Ｈ又は−OH,X2は−Ｈ又は−C
H2OHを示す。）で示される基、 式 （式中ｍは０〜４の整数、X3は−H,−COOH,−OH,−NH2
又は−CONH2，X4は−Ｈ又は−NH2を示し、少なくともX3
及びX4のいずれか一方は−NH2を示す。）で示される
基、 式Ｈ−（Ａ）ｙ−（式中ｙは１又は2,Aは を示し、ｙ＝２のとき、両者はペプチド結合しているも
のとする。） で示される基または、 式 で示される基などである。
H2OHを示す。）で示される基、 式 （式中ｍは０〜４の整数、X3は−H,−COOH,−OH,−NH2
又は−CONH2，X4は−Ｈ又は−NH2を示し、少なくともX3
及びX4のいずれか一方は−NH2を示す。）で示される
基、 式Ｈ−（Ａ）ｙ−（式中ｙは１又は2,Aは を示し、ｙ＝２のとき、両者はペプチド結合しているも
のとする。） で示される基または、 式 で示される基などである。
一般式〔Ｉ〕の化合物の中で好ましい化合 である化合物又はその薬理学的に許容される塩、などが
あげられる。
あげられる。
一般式（Ｉ）で表わされる新規なスパガリン関連化合物
は酸と塩を形成するが、塩を形成するための酸として
は、非毒性のものであれば無機酸、有機酸のいずれでも
よい。無機酸としては特に制限はないが、炭酸、硫酸、
硝酸、リン酸などが好ましく、有機酸も特に制限はない
が、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などが好ましい。
は酸と塩を形成するが、塩を形成するための酸として
は、非毒性のものであれば無機酸、有機酸のいずれでも
よい。無機酸としては特に制限はないが、炭酸、硫酸、
硝酸、リン酸などが好ましく、有機酸も特に制限はない
が、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、フマル酸、マレイ
ン酸、リンゴ酸、酒石酸、グルタル酸、クエン酸、ベン
ゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン
酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸などが好ましい。
一般式〔Ｉ〕の化合物の例示 本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物としては例えば次の第一
表の化合物があげられる。
表の化合物があげられる。
上表の化合物のうち、好ましいものとしては化合物No.
1,2,4〜8,13および14などがあげられ、そのうち、更に
好ましいものとしては化合物No.1,2,5,13および14など
があげられる。
1,2,4〜8,13および14などがあげられ、そのうち、更に
好ましいものとしては化合物No.1,2,5,13および14など
があげられる。
本発明の一般式〔Ｉ〕の化合物は次のようにして合成さ
れる。
れる。
一般式〔II〕 〔式中Ｘは−(CH2)３〜５−又は を示し、R3は−Ｈ又は−CH2−Ｏ−Ｙ（ここでＹは−Ｈ
又は水酸基の保護基を示す。）、R4は−Ｈ、アミノ基の
保護されたフェニルグリシル基又はアミノ基の保護され
たロイシル基、R5は保護されたアミノ基を有するアミノ
酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基を除い
た残基（これらの残基は側鎖が保護されていてもよ
い。）を示す。但しR4が−Ｈ以外の基を示すとき、R5は
R4と同一なアミノ酸のカルボキシル基より水酸基を除い
た残基を示す。〕で表わされる保護基を有する化合物か
ら保護基を除去することによって得られる。
又は水酸基の保護基を示す。）、R4は−Ｈ、アミノ基の
保護されたフェニルグリシル基又はアミノ基の保護され
たロイシル基、R5は保護されたアミノ基を有するアミノ
酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基を除い
た残基（これらの残基は側鎖が保護されていてもよ
い。）を示す。但しR4が−Ｈ以外の基を示すとき、R5は
R4と同一なアミノ酸のカルボキシル基より水酸基を除い
た残基を示す。〕で表わされる保護基を有する化合物か
ら保護基を除去することによって得られる。
保護基の除去は還元、酸分解、加水分解等の方法によっ
て行うことができる。
て行うことができる。
反応は通常不活性溶媒中で−60℃〜溶媒の沸点、好まし
くは−50℃〜100℃程度で行われる。不活性溶媒として
は、水および親水性有機溶媒例えばメタノール、エタノ
ールなどの低級アルコール、アセトンおよびメチルエチ
ルケトンなどのケトン、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの環状エーテル、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などの低級脂肪酸、液体アンモニア、液体フッ化
水素などである。
くは−50℃〜100℃程度で行われる。不活性溶媒として
は、水および親水性有機溶媒例えばメタノール、エタノ
ールなどの低級アルコール、アセトンおよびメチルエチ
ルケトンなどのケトン、ジメチルホルムアミドおよびジ
メチルアセトアミドなどのアミド類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンなどの環状エーテル、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸などの低級脂肪酸、液体アンモニア、液体フッ化
水素などである。
保護基を除去した反応液から一般式（Ｉ）の新規なスパ
ガリン関連化合物の単離は、例えばパラジウム黒での接
触還元により保護基を除去した場合は触媒を別し、
液を減圧濃縮し、残渣をCM−セファデックス （Na+）
およびセファデックス LH−20を用いる公知の精製法
（T.Takeuchi et.al.,J.Antibiotics,34,1619（1981）
参照）で精製することにより、また、トリフルオロ酢酸
により保護基を除去した場合は反応液を減圧で濃縮し、
残渣を上述と同様の公知の精製法で精製することにより
単離することができる。
ガリン関連化合物の単離は、例えばパラジウム黒での接
触還元により保護基を除去した場合は触媒を別し、
液を減圧濃縮し、残渣をCM−セファデックス （Na+）
およびセファデックス LH−20を用いる公知の精製法
（T.Takeuchi et.al.,J.Antibiotics,34,1619（1981）
参照）で精製することにより、また、トリフルオロ酢酸
により保護基を除去した場合は反応液を減圧で濃縮し、
残渣を上述と同様の公知の精製法で精製することにより
単離することができる。
上記の精製法により、一般式（Ｉ）の新規なスパガリン
関連化合物は塩酸塩として得られるが、他の塩に導く場
合は、例えば塩酸塩を水に溶かし、その水溶液を強塩基
性イオン交換樹脂に通し、目的物を含むフラクションを
集め、目的とする酸、それを含む水溶液またはメタノー
ル、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのような親水性有機溶媒溶液を加えて中和し、中
和液を減圧乾固するか、有機溶媒を含む場合は有機溶媒
を減圧留去後凍結乾燥することにより行うか、または一
般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に水酸化銀または酸化銀水
溶液を加えて塩酸を中和し、不溶の塩化銀を別後液
に所望の酸を加えて塩とし、凍結乾燥することにより行
われる。
関連化合物は塩酸塩として得られるが、他の塩に導く場
合は、例えば塩酸塩を水に溶かし、その水溶液を強塩基
性イオン交換樹脂に通し、目的物を含むフラクションを
集め、目的とする酸、それを含む水溶液またはメタノー
ル、エタノール、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのような親水性有機溶媒溶液を加えて中和し、中
和液を減圧乾固するか、有機溶媒を含む場合は有機溶媒
を減圧留去後凍結乾燥することにより行うか、または一
般式（Ｉ）の化合物の塩酸塩に水酸化銀または酸化銀水
溶液を加えて塩酸を中和し、不溶の塩化銀を別後液
に所望の酸を加えて塩とし、凍結乾燥することにより行
われる。
上記の方法により得られる目的物は、処理条件により水
和物を有する場合がある。
和物を有する場合がある。
本発明の原料である一般式〔II〕の保護されたスパガリ
ン関連化合物は次のようにして合成される。
ン関連化合物は次のようにして合成される。
（ａ） R4は水素原子、R5が保護されたアミノ基を有す
るアミノ酸のカルボキシル基より水酸基を除いた残基
（側鎖が保護されていてもよい）の場合、特開昭59-423
56号及び特開昭60-185758号公報に記載された方法に従
って得られた一般式〔III〕 （式中Ｘ及びＲは前記と同じ意味を表わす。）で表わさ
れるスパガリン関連化合物と一般式〔IV〕 Ｒ′5−OH 〔式中Ｒ′5は保護されたアミノ基を有するアミノ酸の
カルボキシル基より水酸基を除いた残基（側鎖が保護さ
れていてもよい。）〕で表わされるＮ−保護−α−また
はω−アミノ酸又はその反応性誘導体を縮合させること
により一般式〔II〕の保護された新規なスパガリン誘導
体を得ることができる。
るアミノ酸のカルボキシル基より水酸基を除いた残基
（側鎖が保護されていてもよい）の場合、特開昭59-423
56号及び特開昭60-185758号公報に記載された方法に従
って得られた一般式〔III〕 （式中Ｘ及びＲは前記と同じ意味を表わす。）で表わさ
れるスパガリン関連化合物と一般式〔IV〕 Ｒ′5−OH 〔式中Ｒ′5は保護されたアミノ基を有するアミノ酸の
カルボキシル基より水酸基を除いた残基（側鎖が保護さ
れていてもよい。）〕で表わされるＮ−保護−α−また
はω−アミノ酸又はその反応性誘導体を縮合させること
により一般式〔II〕の保護された新規なスパガリン誘導
体を得ることができる。
（ｂ） R4が水素原子、R5が保護されたペプチドのカル
ボキシル基から水酸基を除いた残基（側鎖が保護されて
いてもよい。）の場合、一般式〔III〕の化合物にまず
第１番目のＮ−保護アミノ酸もしくはその反応性誘導体
を縮合させ次いでＮ−保護基を除去し、第２番目のＮ−
保護アミノ酸もしくはその反応性遊動体を縮合させ、次
いでＮ−保護基を除去し、第２番目のＮ−保護アミノ酸
もしくはその反応性誘導体を縮合させ、次いでＮ−保護
基を除去することにより、R5がＮ−保護ジペプチドのカ
ルボキシル基から水酸基を除いた残基である化合物が得
られる。
ボキシル基から水酸基を除いた残基（側鎖が保護されて
いてもよい。）の場合、一般式〔III〕の化合物にまず
第１番目のＮ−保護アミノ酸もしくはその反応性誘導体
を縮合させ次いでＮ−保護基を除去し、第２番目のＮ−
保護アミノ酸もしくはその反応性遊動体を縮合させ、次
いでＮ−保護基を除去し、第２番目のＮ−保護アミノ酸
もしくはその反応性誘導体を縮合させ、次いでＮ−保護
基を除去することにより、R5がＮ−保護ジペプチドのカ
ルボキシル基から水酸基を除いた残基である化合物が得
られる。
同様にＮ−保護基を除いた後、第３番目のＮ−保護アミ
ノ酸を更に縮合させ、Ｎ−保護基を除去することによ
り、R5がＮ−保護トリペプチドのカルボキシル基から水
酸基を除いた残基の場合の化合物が得られる。
ノ酸を更に縮合させ、Ｎ−保護基を除去することによ
り、R5がＮ−保護トリペプチドのカルボキシル基から水
酸基を除いた残基の場合の化合物が得られる。
（ｃ） R4およびR5がともにＮ−保護フェニルグリシル
基又はＮ−保護ロイシル基である化合物の合成 一般式〔Ｖ〕 （式中Ｒ′4およびＲ″5はともにＮ−保護フェニルグリ
シル基又はＮ−保護ロイシル基を表わす。）で表わされ
る化合物に一般式〔VI〕 （式中P2は保護基を示し、R3は前記と同じ意味を表わ
す。） で表わされる保護アミノ酸又はその反応性誘導体を縮合
させ、一般式〔VII〕 （式中P2，R3,R′4およびＲ″5は前記と同じ意味を表わ
す。） の化合物を得、保護基P2を選択的に除去した後一般式
〔VIII〕 （式中Ｘは前記と同じ意味を表わす。） で表わされるω−グアニジノ脂肪酸又はその反応性誘導
体を縮合させることにより、一般式〔II〕においてR4お
よびR5がともにＮ−保護フェニルグリシル基又はＮ−保
護ロイシル基である化合物を得ることができる。
基又はＮ−保護ロイシル基である化合物の合成 一般式〔Ｖ〕 （式中Ｒ′4およびＲ″5はともにＮ−保護フェニルグリ
シル基又はＮ−保護ロイシル基を表わす。）で表わされ
る化合物に一般式〔VI〕 （式中P2は保護基を示し、R3は前記と同じ意味を表わ
す。） で表わされる保護アミノ酸又はその反応性誘導体を縮合
させ、一般式〔VII〕 （式中P2，R3,R′4およびＲ″5は前記と同じ意味を表わ
す。） の化合物を得、保護基P2を選択的に除去した後一般式
〔VIII〕 （式中Ｘは前記と同じ意味を表わす。） で表わされるω−グアニジノ脂肪酸又はその反応性誘導
体を縮合させることにより、一般式〔II〕においてR4お
よびR5がともにＮ−保護フェニルグリシル基又はＮ−保
護ロイシル基である化合物を得ることができる。
なお一般式〔Ｖ〕の化合物は常法に従って、次のように
して得られる。例えば、一般式〔IX〕 P1-NH-(CH2)4-NH(CH2)3NH2 （式中R1は保護基を表わす。） で表わされるＮ−保護スペルミジン１モルに対し、前記
一般式〔IV〕 Ｒ″5−OH （Ｒ″5は前記と同じ意味を表わす。） のＮ−保護アミノ酸と1,3−チアゾリジン−２−チオン
とから得られる反応性誘導体１モルの割合で縮合させた
後、次いで一般式〔Ｘ〕 Ｒ′4−OH （式中Ｒ′4は保護されたアミノ基を有するアミノ酸
（側鎖が保護されていてもよい。）から−OHを除いた残
基を示す。） で表わされるＮ−保護アミノ酸を反応させ、次いで保護
基P1を選択的に除去することによって得ることができ
る。
して得られる。例えば、一般式〔IX〕 P1-NH-(CH2)4-NH(CH2)3NH2 （式中R1は保護基を表わす。） で表わされるＮ−保護スペルミジン１モルに対し、前記
一般式〔IV〕 Ｒ″5−OH （Ｒ″5は前記と同じ意味を表わす。） のＮ−保護アミノ酸と1,3−チアゾリジン−２−チオン
とから得られる反応性誘導体１モルの割合で縮合させた
後、次いで一般式〔Ｘ〕 Ｒ′4−OH （式中Ｒ′4は保護されたアミノ基を有するアミノ酸
（側鎖が保護されていてもよい。）から−OHを除いた残
基を示す。） で表わされるＮ−保護アミノ酸を反応させ、次いで保護
基P1を選択的に除去することによって得ることができ
る。
またＲ′4およびＲ″5が同一であるときは、上記の方法
によっても得られるが、一般式〔IX〕のＮ−保護スペル
ミジン１モルに対し、２モル以上の一般式〔IV〕又は一
般式〔Ｘ〕の保護アミノ酸もしくはその反応性誘導体を
反応させ、次いで保護基P1を選択的に除去することによ
って得られる。
によっても得られるが、一般式〔IX〕のＮ−保護スペル
ミジン１モルに対し、２モル以上の一般式〔IV〕又は一
般式〔Ｘ〕の保護アミノ酸もしくはその反応性誘導体を
反応させ、次いで保護基P1を選択的に除去することによ
って得られる。
また一般式〔IX〕のＮ−保護スペルミジンは一般式〔X
I〕 P1-NH(CH2)4NH2 （式中P1は前記と同じ意味を表わす。） で表わされる化合物とアルリロニトリルを反応させたの
ちニトリル基を還元することにより得ることができる。
I〕 P1-NH(CH2)4NH2 （式中P1は前記と同じ意味を表わす。） で表わされる化合物とアルリロニトリルを反応させたの
ちニトリル基を還元することにより得ることができる。
上記（ａ），（ｂ）および（ｃ）における縮合は、ペプ
チド結合に使用される通常の方法が使用できる。即ち、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなど
を用いるカルボジイミド法、ヒドラジドからのアジド
法、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルなどを用
いる混合酸無水物法、シアノメチルエステル、ビニルエ
ステル、置換および未置換フエニルエステル、チオフエ
ニルエステル、ヒドロキシコハク酸イミドエステルなど
の活性エステル法、アセトキシム、シクロヘキサノンオ
キシムなどを用いるＯ−アシルヒドロキシルアミン誘導
体法、カルボニルジイミダゾールなどを用いるＮ−アシ
ル化合物法および1,3−チアゾリジン−２−チオンを用
いるカルボン酸活性化法などがあげられる。また縮合に
用いる溶媒としては通常のペプチド結合に用いられる溶
媒を使用できる。たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル
などのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、などのアミド類、アセトニトリルなどのニト
リル類などを単独であるいは水と混ざる溶媒の場合は水
との混合溶媒として使用できる。
チド結合に使用される通常の方法が使用できる。即ち、
ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドなど
を用いるカルボジイミド法、ヒドラジドからのアジド
法、クロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルなどを用
いる混合酸無水物法、シアノメチルエステル、ビニルエ
ステル、置換および未置換フエニルエステル、チオフエ
ニルエステル、ヒドロキシコハク酸イミドエステルなど
の活性エステル法、アセトキシム、シクロヘキサノンオ
キシムなどを用いるＯ−アシルヒドロキシルアミン誘導
体法、カルボニルジイミダゾールなどを用いるＮ−アシ
ル化合物法および1,3−チアゾリジン−２−チオンを用
いるカルボン酸活性化法などがあげられる。また縮合に
用いる溶媒としては通常のペプチド結合に用いられる溶
媒を使用できる。たとえばジエチルエーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エチル
などのエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなど
のケトン類、塩化メチレン、クロロホルムなどのハロゲ
ン化炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセ
トアミド、などのアミド類、アセトニトリルなどのニト
リル類などを単独であるいは水と混ざる溶媒の場合は水
との混合溶媒として使用できる。
本発明で使用できるアミノ基の保護基としてはベンジル
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基のような置換ベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミノオキシカルボ
ニル基、ホルミル基、トリチル基、Ｏ−ニトロフエニル
スルフエニル基などがあげられる。
オキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジルオキシカル
ボニル基のような置換ベンジルオキシカルボニル基、ｔ
−ブチルオキシカルボニル基、ｔ−アミノオキシカルボ
ニル基、ホルミル基、トリチル基、Ｏ−ニトロフエニル
スルフエニル基などがあげられる。
また、アミノ酸側鎖の保護基としてのカルボキシル基の
保護基として低級アルキル基、ｔ−ブチル基、ベンジル
基、置換ベンジル基、水酸基の保護基としてｔ−ブチル
基、ベンジル基、メルカプト基の保護基としてベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、イミダゾール基の保護基
としてベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、トシ
ル基およびグアニジン基の保護基としてニトロ基、トシ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等があげられるが
必ずしもこれらに限定されるものではない。
保護基として低級アルキル基、ｔ−ブチル基、ベンジル
基、置換ベンジル基、水酸基の保護基としてｔ−ブチル
基、ベンジル基、メルカプト基の保護基としてベンジル
基、ｐ−メトキシベンジル基、イミダゾール基の保護基
としてベンジルオキシカルボニル基、ベンジル基、トシ
ル基およびグアニジン基の保護基としてニトロ基、トシ
ル基、ｔ−ブチルオキシカルボニル基等があげられるが
必ずしもこれらに限定されるものではない。
原料として使用される一般式〔II〕の代表的化合物を第
２表に示す。第２表中のアミノ酸残基、保護基および保
護基を含むアミノ酸残基の略号は以下の通りである。な
おアミノ酸残基の立体配置はグリシン、β−アラニン、
γ−アミノ酪酸を除きL,DあるいはDL型を示す。
２表に示す。第２表中のアミノ酸残基、保護基および保
護基を含むアミノ酸残基の略号は以下の通りである。な
おアミノ酸残基の立体配置はグリシン、β−アラニン、
γ−アミノ酪酸を除きL,DあるいはDL型を示す。
アミノ酸残基 Ala:アラニル残基 Leu:ロイシル残基 Phe:フエニルアラニル残基 Asp:アスパルチル残基 Asn:アスパラギニル残基 Lys:リジル残基 PhG:フエニルグリシル残基 Pro:プロリル残基 Tyr:チロシル残基 Ser:セリル残基 β−Ala:ベータアラニル残基 AHPA:3−アミノ−２−ヒドロキシ−４−フエニルブチリ
ル残基 Gly:グリシル残基 Glu:グルタミル残基 γ−ABA:γ−アミノブタノイル残基 保護基 Z:ベンジルオキシカルボニル基 Boc:t−ブチルオキシカルボニル基 pMz:パラメトキシベンジルオキシカルボニル基 Aoc:t−アミルオキシカルボニル基 保護基を含むアミノ酸残基 Asp（OBzl）：β−ベンジルアスパルチル Asp（OBut）：β−ｔ−ブチルアスパルチル Ser（Bzl）:O−ベンジルセリル Ser（But）:O−ｔ−ブチルセリル 以上のようにして得られた本発明化合物を医薬として使
用する場合、必要に応じ医薬用担体とともに常法により
製剤化し、経口投与または非経口投与すればよい。
ル残基 Gly:グリシル残基 Glu:グルタミル残基 γ−ABA:γ−アミノブタノイル残基 保護基 Z:ベンジルオキシカルボニル基 Boc:t−ブチルオキシカルボニル基 pMz:パラメトキシベンジルオキシカルボニル基 Aoc:t−アミルオキシカルボニル基 保護基を含むアミノ酸残基 Asp（OBzl）：β−ベンジルアスパルチル Asp（OBut）：β−ｔ−ブチルアスパルチル Ser（Bzl）:O−ベンジルセリル Ser（But）:O−ｔ−ブチルセリル 以上のようにして得られた本発明化合物を医薬として使
用する場合、必要に応じ医薬用担体とともに常法により
製剤化し、経口投与または非経口投与すればよい。
注射液の場合には、通常0.1乃至30重量％、好ましくは
１乃至10重量％の有効成分を含むようにすることがよ
い。経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、顆粒、粉剤は一般に５乃至100重量％、
好ましくは25乃至100重量％の有好成分を含む。
１乃至10重量％の有効成分を含むようにすることがよ
い。経口投与する場合には、錠剤、カプセル剤、粉剤、
顆粒剤、液剤、ドライシロップ剤等の形態で用いられ
る。カプセル、顆粒、粉剤は一般に５乃至100重量％、
好ましくは25乃至100重量％の有好成分を含む。
投与量は、患者の年齢、体重、症状、治療目的等により
決定されるが治療量は一般に、非経口投与で１乃至100m
g/kg・日、経口投与で５〜500mg/kg・日である。
決定されるが治療量は一般に、非経口投与で１乃至100m
g/kg・日、経口投与で５〜500mg/kg・日である。
次に本発明化合物の毒性及び生理活性を実験例により示
す。
す。
1.実険方法 （ａ） 毒性 本発明の化合物を生理食塩水で各種濃度で希釈し、CDF1
‐SLC雌性マウス（１群２〜３匹）に、体重10g当り0.1m
lずつ腹腔内投与した。濃度は400mg/10ml/kgから公比２
で希釈し、死亡例が見られた最低濃度の投与量をもって
急性毒性の投与量とした。
‐SLC雌性マウス（１群２〜３匹）に、体重10g当り0.1m
lずつ腹腔内投与した。濃度は400mg/10ml/kgから公比２
で希釈し、死亡例が見られた最低濃度の投与量をもって
急性毒性の投与量とした。
（ｂ） 抗体産生抑制作用 CDF1‐SLC系雌性マウス（１群５匹）に羊赤血球（SRB
C）１×108/0.2mlをi.V.感作する。本発明化合物を生理
食塩水で各種濃度に希釈し、感作した翌日から１日１回
体重10g当り0.1ml（0.1ml/10g/1日）ずつ３日間連続投
与する。対照群には生理食塩水を投与する。
C）１×108/0.2mlをi.V.感作する。本発明化合物を生理
食塩水で各種濃度に希釈し、感作した翌日から１日１回
体重10g当り0.1ml（0.1ml/10g/1日）ずつ３日間連続投
与する。対照群には生理食塩水を投与する。
感作後４日目にマウスを屠殺し脾細胞中の抗SRBC抗体産
生細胞（plaque-forming cell,PFC）数を測定し、脾細
胞106個あたりのPFC数を算出した。本発明化合物の効果
は対照群のPFC数に対する本発明の化合物投与群のPFC数
の抑制率（％）で表わした。
生細胞（plaque-forming cell,PFC）数を測定し、脾細
胞106個あたりのPFC数を算出した。本発明化合物の効果
は対照群のPFC数に対する本発明の化合物投与群のPFC数
の抑制率（％）で表わした。
（ｃ） 本発明化合物のマウス白血病L1210に対する延
命効果及びその毒性 （１） 実験方法 CDF1‐SLC系雌性マウス（１群４匹）に白血病細胞L1210
を１×105/0.2ml腹腔内に移植する。本発明の化合物を
生理食塩水で各種濃度に希釈し、移植した翌日より１日
１回体重10g当り0.1ml（0.1ml/10g/1日）ずつを９日間
連続投与する。対照群には生理食塩水を投与する。
命効果及びその毒性 （１） 実験方法 CDF1‐SLC系雌性マウス（１群４匹）に白血病細胞L1210
を１×105/0.2ml腹腔内に移植する。本発明の化合物を
生理食塩水で各種濃度に希釈し、移植した翌日より１日
１回体重10g当り0.1ml（0.1ml/10g/1日）ずつを９日間
連続投与する。対照群には生理食塩水を投与する。
L1210を移植した日の翌日から30日間観察し、各マウス
の生存日数より本発明の化合物投与群の平均生存日数を
計算する。これを対照群の平均生存日数で割り、100を
掛けて延命率（T/C（％））を算出する。
の生存日数より本発明の化合物投与群の平均生存日数を
計算する。これを対照群の平均生存日数で割り、100を
掛けて延命率（T/C（％））を算出する。
T/C125以上が有効と考えられる。
（２） 実験結果 本発明化合物をマウスに投与した時に急性死をひきおこ
す投与量を第３表に、また本発明化合物の代表例の抗体
産生抑制作用を第４表に、抗腫瘍作用を第５表に示す。
対照物質としては一般式〔Ｉ〕において Ｒ＝−CH2OHでありR1＝R2＝Ｈである化合物を挙げた。
す投与量を第３表に、また本発明化合物の代表例の抗体
産生抑制作用を第４表に、抗腫瘍作用を第５表に示す。
対照物質としては一般式〔Ｉ〕において Ｒ＝−CH2OHでありR1＝R2＝Ｈである化合物を挙げた。
以上の試験例から明らかなように、本発明化合物は急性
死をおこす投与量が増大した結果、安全性が上昇し、か
つ優れた生物活性を有し、免疫抑制剤もしくは抗腫瘍剤
などの医薬として期待されるものである。これらの化合
物の中で、一般式〔Ｉ〕において、R2が中性アミノ酸又
は中性アミノ酸より成るペプチドである化合物群は、よ
り優れた活性を有しかつ低毒性であり好ましい。
死をおこす投与量が増大した結果、安全性が上昇し、か
つ優れた生物活性を有し、免疫抑制剤もしくは抗腫瘍剤
などの医薬として期待されるものである。これらの化合
物の中で、一般式〔Ｉ〕において、R2が中性アミノ酸又
は中性アミノ酸より成るペプチドである化合物群は、よ
り優れた活性を有しかつ低毒性であり好ましい。
次に実施例により本発明を具体的に説明する。なお、実
施例中に記載した薄層クロマトグラフィー（TLC）のRf
値はシリカゲル60F254プレート（厚さ0.25mm;メルク社
製）を用い、記載の展開溶媒で約8cm展開し、原点から
目的物のスポットの中心までの距離を原点から展開溶媒
の先端までの距離で割って算出した。検出はUV（2537
Å）、ニンヒドリン及び坂口試薬を用いて行った。
施例中に記載した薄層クロマトグラフィー（TLC）のRf
値はシリカゲル60F254プレート（厚さ0.25mm;メルク社
製）を用い、記載の展開溶媒で約8cm展開し、原点から
目的物のスポットの中心までの距離を原点から展開溶媒
の先端までの距離で割って算出した。検出はUV（2537
Å）、ニンヒドリン及び坂口試薬を用いて行った。
実施例1. 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,
10−トリアザデカン・３塩酸塩（化合物No.1） 白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザ
デカン・２塩酸塩0.76g（0.98mmol）をメタノール30ml
に溶かし、パラジウム黒0.15gを加えて室温、常圧で５
時間接触還元を行う。
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,
10−トリアザデカン・３塩酸塩（化合物No.1） 白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザ
デカン・２塩酸塩0.76g（0.98mmol）をメタノール30ml
に溶かし、パラジウム黒0.15gを加えて室温、常圧で５
時間接触還元を行う。
反応後触媒を別し、液を減圧濃縮すると油状物0.7g
（収率定量的）が得られる。
（収率定量的）が得られる。
この油状物を蒸留水6mlに溶かし、CM−セファデックス
Ｃ−25（Na+）105mlを充填したカラムに付し、蒸留水
500mlと1.0M塩化ナトリウム水溶液500mlとの間のグラジ
ェント溶出法で溶出し、目的物を含むフラクションを集
め減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶
物の塩化ナトリウムを別する。得られた油状物からの
目的物の精製は、次のようにして行う。
Ｃ−25（Na+）105mlを充填したカラムに付し、蒸留水
500mlと1.0M塩化ナトリウム水溶液500mlとの間のグラジ
ェント溶出法で溶出し、目的物を含むフラクションを集
め減圧で濃縮乾固し、乾固物にメタノールを加えて不溶
物の塩化ナトリウムを別する。得られた油状物からの
目的物の精製は、次のようにして行う。
残存する少量の塩化ナトリウムを除去するために得られ
た油状物をメタノール4mlに溶かし、セファデックス L
H-20 70mlを充填したカラムに付し、メタノールで溶出
し、目的物を含むフラクションを集め、減圧で濃縮す
る。さらに少量の不純物を除去するために得られた油状
物を蒸留水4mlに溶かし三菱化成HP-20 70mlを充填した
カラムに付し、蒸留水で溶出し、目的物を含むフラクシ
ョンを集め、減圧で濃縮する。得られた油状物を蒸留水
5mlに溶かし、不溶物を別後凍結乾燥すると目的物0.3
7g（収率55.63％）が得られる。
た油状物をメタノール4mlに溶かし、セファデックス L
H-20 70mlを充填したカラムに付し、メタノールで溶出
し、目的物を含むフラクションを集め、減圧で濃縮す
る。さらに少量の不純物を除去するために得られた油状
物を蒸留水4mlに溶かし三菱化成HP-20 70mlを充填した
カラムに付し、蒸留水で溶出し、目的物を含むフラクシ
ョンを集め、減圧で濃縮する。得られた油状物を蒸留水
5mlに溶かし、不溶物を別後凍結乾燥すると目的物0.3
7g（収率55.63％）が得られる。
NMR（D2O,external TMS） δ＝1.6〜4.0（m.21H）,4.1〜4.5（d,2H,J＝5Hz）,4.6
〜4.9（t,H,J＝5Hz）,5.63（s,H）,7.5〜8.1（m,4H）,
8.05（s,5H） IR（KBr） ν（cm-1）＝3325,2950,1650,1510,1250. TLC（クロロホルム：メタノール:17％アンモニア水＝6:
4:1v/v） Rf＝0.15 ▲〔α〕20 D▼＋15.3（Ｃ＝1.03,H2O）． 以下、一般式〔II〕で表わされる化合物を実施例１と同
様に処理することによって一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物を得ることができる。
〜4.9（t,H,J＝5Hz）,5.63（s,H）,7.5〜8.1（m,4H）,
8.05（s,5H） IR（KBr） ν（cm-1）＝3325,2950,1650,1510,1250. TLC（クロロホルム：メタノール:17％アンモニア水＝6:
4:1v/v） Rf＝0.15 ▲〔α〕20 D▼＋15.3（Ｃ＝1.03,H2O）． 以下、一般式〔II〕で表わされる化合物を実施例１と同
様に処理することによって一般式〔Ｉ〕で表わされる化
合物を得ることができる。
ただし、一般式〔II〕で表わされる化合物の１位のアミ
ノ酸のアミノ基の保護基としてベンジルオキシカルボニ
ン基の代わりにtert−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基あるいは、ｔ−ア
ミルオキシカルボニル基、またカルボキシル基あるいは
ヒドロキシル基の保護基としてはtert−ブチル基にて実
施例を行ったが、その場合の処理法としては接触還元の
代わりにトリフルオロ酢酸で処理した後、あるいはベン
ジルオキシカルボニル基とtert−ブチル基の両方の保護
基を有している一般式〔II〕の化合物に対しては、まず
接触還元を行い、ついでトリフルオロ酢酸で処理した
後、実施例１と同様に処理することによって目的物を得
ることができる。
ノ酸のアミノ基の保護基としてベンジルオキシカルボニ
ン基の代わりにtert−ブチルオキシカルボニル基、ｐ−
メトキシベンジルオキシカルボニル基あるいは、ｔ−ア
ミルオキシカルボニル基、またカルボキシル基あるいは
ヒドロキシル基の保護基としてはtert−ブチル基にて実
施例を行ったが、その場合の処理法としては接触還元の
代わりにトリフルオロ酢酸で処理した後、あるいはベン
ジルオキシカルボニル基とtert−ブチル基の両方の保護
基を有している一般式〔II〕の化合物に対しては、まず
接触還元を行い、ついでトリフルオロ酢酸で処理した
後、実施例１と同様に処理することによって目的物を得
ることができる。
以下、次表に示す通り一般式〔II〕の化合物を用い一般
式〔Ｉ〕で表わされる化合物が得られた。
式〔Ｉ〕で表わされる化合物が得られた。
参考例1. 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデカン・２塩酸塩
の合成 （１） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル）1,3−チアゾリジン−２−チオン Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン10g
（43.23mmol）を塩化メチレン100mlに溶かし、チアゾリ
ジン−２−チオン5.15g（43.23mmol）を加えた後、氷冷
下ジシクロヘキシルカルボジイミド8.92g（43.23mmol）
を加え、氷冷下で６時間反応させる。析出したN,N′−
ジシクロヘキシル尿素を別し、液を減圧で濃縮する
と、淡黄色結晶が得られる。この淡黄色結晶をメタノー
ル40mlに懸濁させ、残存する結晶を取することにより
淡黄色結晶の目的物5.38g（収率41.32％）が得られる。
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデカン・２塩酸塩
の合成 （１） ３−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ
−ロイシル）1,3−チアゾリジン−２−チオン Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｌ−ロイシン10g
（43.23mmol）を塩化メチレン100mlに溶かし、チアゾリ
ジン−２−チオン5.15g（43.23mmol）を加えた後、氷冷
下ジシクロヘキシルカルボジイミド8.92g（43.23mmol）
を加え、氷冷下で６時間反応させる。析出したN,N′−
ジシクロヘキシル尿素を別し、液を減圧で濃縮する
と、淡黄色結晶が得られる。この淡黄色結晶をメタノー
ル40mlに懸濁させ、残存する結晶を取することにより
淡黄色結晶の目的物5.38g（収率41.32％）が得られる。
NMR（CDCl3） δ＝0.6〜1.2（m,6H）,1.4〜2.1（m,3H）,1.46（s,9
H）,3.1〜3.6（t,2H,J＝7Hz）,4.3〜4.8（t,2H,J＝7H
z）,4.8〜5.4（b,H）,5.8〜6.5（b,H） IR（KBr） ν（cm-1）＝3380,2930,1675,1510,1335,1250,1160,104
0,845,755. （２） 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）
ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１−tert−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデカン・
２塩酸塩 白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−1,5,10−トリアザデ
カン・３塩酸塩300mg（0.55mmol）をメタノール5mlに溶
かし、氷冷下トリエチルアミン61.2mg（0.61mmol）を加
える。氷冷下で10分間反応後、反応液に参考例１−
（１）で得られた淡黄色結晶の３−（Ｎ−tert−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）−1,3−チアゾリジ
ン−２−チオン201mg（0.61mmol）を加え、室温で５時
間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣をア
セトン30mlに懸濁させ、上澄みをデカンテーションす
る。この操作を２回くり返した後、減圧濃縮すると白色
結晶の目的物390mg（収率98.2％）が得られる。
H）,3.1〜3.6（t,2H,J＝7Hz）,4.3〜4.8（t,2H,J＝7H
z）,4.8〜5.4（b,H）,5.8〜6.5（b,H） IR（KBr） ν（cm-1）＝3380,2930,1675,1510,1335,1250,1160,104
0,845,755. （２） 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）
ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１−tert−ブチルオキシ
カルボニル−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデカン・
２塩酸塩 白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−1,5,10−トリアザデ
カン・３塩酸塩300mg（0.55mmol）をメタノール5mlに溶
かし、氷冷下トリエチルアミン61.2mg（0.61mmol）を加
える。氷冷下で10分間反応後、反応液に参考例１−
（１）で得られた淡黄色結晶の３−（Ｎ−tert−ブチル
オキシカルボニル−Ｌ−ロイシル）−1,3−チアゾリジ
ン−２−チオン201mg（0.61mmol）を加え、室温で５時
間反応させる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣をア
セトン30mlに懸濁させ、上澄みをデカンテーションす
る。この操作を２回くり返した後、減圧濃縮すると白色
結晶の目的物390mg（収率98.2％）が得られる。
NMR（D2O,external TMS） δ＝1.1〜1.6（m,6H）,1.7〜4.0（m,23H）,1.88（s,9
H）,4.1〜5.0（m,4H）,7.5〜8.0（m,4H）． ν（cm-1）＝3280,2950,1640,1510,1365,1250,1165,104
5. TLC（クロロホルム：メタノール:17％アンモニア水＝6:
4:1v/v） Rf＝0.39 以下種々の保護されたアミノ酸を用いて参考例１と同様
にして化合物No.14以外の一般式〔II〕で表わされる化
合物を得ることができる。
H）,4.1〜5.0（m,4H）,7.5〜8.0（m,4H）． ν（cm-1）＝3280,2950,1640,1510,1365,1250,1165,104
5. TLC（クロロホルム：メタノール:17％アンモニア水＝6:
4:1v/v） Rf＝0.39 以下種々の保護されたアミノ酸を用いて参考例１と同様
にして化合物No.14以外の一般式〔II〕で表わされる化
合物を得ることができる。
参考例2. 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデ
カン・３塩酸塩 実施例１で得られた白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−
グアニジノフエニル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１
−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデカン・３塩酸塩0.
84g（1.28mmol）を用いて参考例１−（２）と同様に行
うことによって実施例No.13の一般式〔II〕で表わされ
る化合物を得ることができる。
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−tert−ブチルオキシカルボニ
ル−Ｌ−ロイシル−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデ
カン・３塩酸塩 実施例１で得られた白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−
グアニジノフエニル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１
−Ｌ−ロイシル−1,5,10−トリアザデカン・３塩酸塩0.
84g（1.28mmol）を用いて参考例１−（２）と同様に行
うことによって実施例No.13の一般式〔II〕で表わされ
る化合物を得ることができる。
参考例3. 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−1,5−ジ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル）−
1,5,10−トリアザデカンの合成 （１） 10−tert−ブチルオキシカルボニル−1,5,10−
トリアザデカン モノ−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−1,4−ブタ
ンジアミン（特開昭57-192347号参照）18.9g（100mmo
l）をクロロホルム150mlに溶かし、氷冷下アクリロニト
リル5.57g（105mmol）を加え、室温で３日間反応させ
る。反応液は減圧濃縮すると油状物23.4gが得られる。
ル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−1,5−ジ−（Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル）−
1,5,10−トリアザデカンの合成 （１） 10−tert−ブチルオキシカルボニル−1,5,10−
トリアザデカン モノ−Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−1,4−ブタ
ンジアミン（特開昭57-192347号参照）18.9g（100mmo
l）をクロロホルム150mlに溶かし、氷冷下アクリロニト
リル5.57g（105mmol）を加え、室温で３日間反応させ
る。反応液は減圧濃縮すると油状物23.4gが得られる。
この油状物23.4gをアンモニア飽和エタノール260mlに溶
かしラネーニッケル20gを加え、室温にて60気圧で５時
間水素添加する。反応後触媒を別し、液を減圧濃縮
すると、油状の目的物23.7g（収率96.7％）が得られ
る。
かしラネーニッケル20gを加え、室温にて60気圧で５時
間水素添加する。反応後触媒を別し、液を減圧濃縮
すると、油状の目的物23.7g（収率96.7％）が得られ
る。
NMR（D2O,external TMS） δ＝1.6〜2.5（m,6H）,1.9（s,9H）,2.7〜3.3（m,6H）,
3.4〜3.8（m,2H）． （２） 10−tert−ブチルオキシカルボニル−1,5−ジ
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリ
シル）−1,5,10−トリアザデカン油状の10−tert−ブチ
ルオキシカルボニル−1,5,10−トリアザデカン2.85g（1
1.6mmol）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエ
ニルグリシン6.63g（23.2mmol）をジクロロメタン50ml
に溶かし、氷冷下１−エチル−３−（３′−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩5.3g（2784mm
ol）を加え、室温で一夜反応させる。反応液を減圧濃縮
すると油状物が得られる。得られた油状物を酢酸エチル
200mlに溶かし、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮すると油状物10.5gが得られる。
3.4〜3.8（m,2H）． （２） 10−tert−ブチルオキシカルボニル−1,5−ジ
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリ
シル）−1,5,10−トリアザデカン油状の10−tert−ブチ
ルオキシカルボニル−1,5,10−トリアザデカン2.85g（1
1.6mmol）とＮ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエ
ニルグリシン6.63g（23.2mmol）をジクロロメタン50ml
に溶かし、氷冷下１−エチル−３−（３′−ジメチルア
ミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩5.3g（2784mm
ol）を加え、室温で一夜反応させる。反応液を減圧濃縮
すると油状物が得られる。得られた油状物を酢酸エチル
200mlに溶かし、５％炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩
水で順次洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、減圧濃縮すると油状物10.5gが得られる。
得られた油状物はシリカゲル60（メルク社製）によるカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで展開
し、次いでクロロホルム−メタノール（20:1）の混液で
展開すると油状物4.9g（収率54.44％）が得られる。
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで展開
し、次いでクロロホルム−メタノール（20:1）の混液で
展開すると油状物4.9g（収率54.44％）が得られる。
NMR（CDCl3） δ＝0.9〜1.9（m,6H）,1.47（s,9H）,2.7〜3.8（m,8
H）,4.5〜5.0（b,H）,5.2〜6.0（m,2H）,5.23（s,4H）,
6.1〜6.6（b,2H）,6.9〜8.0（b,H）,7.5（s,10H）,7.53
（s,10H）． TLC（クロロホルム：メタノール＝10:1v/v） Rf＝0.49 （３） 1.5−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカン 10−tert−ブチルオキシカルボニル−1,5−ジ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,
10−トリアザデカン 4.9g（6.28mmol）に、氷冷下トリフルオロ酢酸20mlを加
えて溶かし、２時間反応させる。反応液を減圧を濃縮
し、得られた油状物を酢酸エチル150mlに溶かし、５％
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると油
状の目的物4.4g（収率、定量的）が得られる。
H）,4.5〜5.0（b,H）,5.2〜6.0（m,2H）,5.23（s,4H）,
6.1〜6.6（b,2H）,6.9〜8.0（b,H）,7.5（s,10H）,7.53
（s,10H）． TLC（クロロホルム：メタノール＝10:1v/v） Rf＝0.49 （３） 1.5−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ
−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカン 10−tert−ブチルオキシカルボニル−1,5−ジ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,
10−トリアザデカン 4.9g（6.28mmol）に、氷冷下トリフルオロ酢酸20mlを加
えて溶かし、２時間反応させる。反応液を減圧を濃縮
し、得られた油状物を酢酸エチル150mlに溶かし、５％
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると油
状の目的物4.4g（収率、定量的）が得られる。
IR（KBr） ν（cm-1）＝3290,3030,2920,1700,1635,1490,1445,132
5,1230,1145,1035. TLC（クロロホルム：メタノール＝1:1v/v） Rf＝0.12 （４） 10−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル）−1.5−ジ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリ
アザデカン 1,5−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニ
ルグリシル−1,5,10−トリアザデカン3.2g（4.7mmol）
をジクロロメタン40mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン0.8g（7.9mmol）を加え、さらにＮ−tert−ブチルオ
キシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンとＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミドとのエステル2.39g（6.09mmol）
を加え、室温で一夜反応させる。反応液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチル200mlに溶かし、５％リン酸、５％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別後液
を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的物4.2g（収率93.3
％）が得られる。
5,1230,1145,1035. TLC（クロロホルム：メタノール＝1:1v/v） Rf＝0.12 （４） 10−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ
−ベンジル−Ｌ−セリル）−1.5−ジ−Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリ
アザデカン 1,5−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニ
ルグリシル−1,5,10−トリアザデカン3.2g（4.7mmol）
をジクロロメタン40mlに溶かし、氷冷下トリエチルアミ
ン0.8g（7.9mmol）を加え、さらにＮ−tert−ブチルオ
キシカルボニル−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリンとＮ−ヒド
ロキシコハク酸イミドとのエステル2.39g（6.09mmol）
を加え、室温で一夜反応させる。反応液を減圧濃縮し、
残渣を酢酸エチル200mlに溶かし、５％リン酸、５％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。有機
層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を別後液
を減圧濃縮すると、淡黄色油状の目的物4.2g（収率93.3
％）が得られる。
IR（KBr） ν（cm-1）＝3305,2930,1705,1650,1495,1450,1300,123
5,1160,1040. TLC（クロロホルム：メタノール＝20:1v/v） Rf＝0.43 （５） 10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−1,5−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシ
ル−1,5,10−トリアザデカン 10−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−セリル）−1.5−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカ
ン4.2g（4.38mmol）に、氷冷下トリフルオロ酢酸20mlを
加えて溶かし、２時間反応させる。反応液を減圧で濃縮
し、得られた油状物を酢酸エチル150mlに溶かし、５％
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると油
状の目的物3.7g（収率定量的）が得られる。
5,1160,1040. TLC（クロロホルム：メタノール＝20:1v/v） Rf＝0.43 （５） 10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−1,5−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシ
ル−1,5,10−トリアザデカン 10−（Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｏ−ベンジ
ル−Ｌ−セリル）−1.5−ジ−Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカ
ン4.2g（4.38mmol）に、氷冷下トリフルオロ酢酸20mlを
加えて溶かし、２時間反応させる。反応液を減圧で濃縮
し、得られた油状物を酢酸エチル150mlに溶かし、５％
炭酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。有
機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮すると油
状の目的物3.7g（収率定量的）が得られる。
IR（KBr） ν（cm-1）＝3305,2930,1710,1640,1520,1495,1450,132
5,1235,1075,1040. TLC（クロロホルム：メタノール＝10:1v/v） Rf＝0.13 （６） 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）
ブタノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−1.5−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシ
ル−1,5,10−トリアザデカン・塩酸塩 茶褐色結晶の４−（４−グアニジノフエニル）酪酸1.2g
（5.42mmol）を氷冷下した塩化チオニル7ml中に少量ず
つ４〜５回に分けて加える。添加後、氷冷下で15分間反
応させ、反応液を減圧で濃縮乾固する。
5,1235,1075,1040. TLC（クロロホルム：メタノール＝10:1v/v） Rf＝0.13 （６） 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）
ブタノイル〕−Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル｝−1.5−ジ
−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシ
ル−1,5,10−トリアザデカン・塩酸塩 茶褐色結晶の４−（４−グアニジノフエニル）酪酸1.2g
（5.42mmol）を氷冷下した塩化チオニル7ml中に少量ず
つ４〜５回に分けて加える。添加後、氷冷下で15分間反
応させ、反応液を減圧で濃縮乾固する。
10−（Ｏ−ベンジル−Ｌ−セリル）−1.5−ジ−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,
10−トリアザデカン3.8g（4.38mmol）をジメチルホルム
アミド30mlに溶かし、氷冷下ピリジン0.65g（8.21mmo
l）を加え、先に合成した４−（４−グアニジノフエニ
ル）酪酸クロライドの塩酸塩をジメチルホルムアミド7m
lに溶かした溶液を加え、氷冷下で30分間反応させる。
反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル300ml
とエタノール90mlの混液に溶かし、５％リン酸、５％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。洗浄
中油状物が析出するので少量のエタノールを加えて溶か
す。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
物後、液を減圧で濃縮すると、淡黄色油状の目的物4.
8g（収率定量的）が得られる。
ンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,
10−トリアザデカン3.8g（4.38mmol）をジメチルホルム
アミド30mlに溶かし、氷冷下ピリジン0.65g（8.21mmo
l）を加え、先に合成した４−（４−グアニジノフエニ
ル）酪酸クロライドの塩酸塩をジメチルホルムアミド7m
lに溶かした溶液を加え、氷冷下で30分間反応させる。
反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣を酢酸エチル300ml
とエタノール90mlの混液に溶かし、５％リン酸、５％炭
酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄する。洗浄
中油状物が析出するので少量のエタノールを加えて溶か
す。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤を
物後、液を減圧で濃縮すると、淡黄色油状の目的物4.
8g（収率定量的）が得られる。
IR（KBr） ν（cm-1）＝3300,2930,1645,1515,1450,1235,1045. TLC（クロロホルム：メタノール:17％アンモニア水＝6:
1.5:0.25v/v） Rf＝0.28 参考例4. 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカン・２塩
酸塩の合成 （１） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フ
エニルグリシル）−1,3−チアゾリジン−２−チオン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシン
5.7g（20mmol）を塩化メチレン50mlに溶かし、1.3−チ
アゾリジン−２−チオン2.38g（20mmol）を加えた後、
氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド4.13g（20mmo
l）を加え、氷冷下で６時間反応させる。析出したN,N′
−ジシクロヘキシル尿素を別し、液を減圧で濃縮す
ると、淡黄色油状物12.0gが得られる。得られた油状物
をシリカゲル60（メルク社製）によるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−クロロホルム−酢酸エ
チル（6:3:1〜2v/v）の混液で展開することによって、
淡黄色油状の目的物4.0g（収率51.28％）が得られる。
1.5:0.25v/v） Rf＝0.28 参考例4. 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）ブタノイ
ル〕−Ｌ−セリル｝−１−ベンジルオキシカルボニル−
Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカン・２塩
酸塩の合成 （１） ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フ
エニルグリシル）−1,3−チアゾリジン−２−チオン Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−フエニルグリシン
5.7g（20mmol）を塩化メチレン50mlに溶かし、1.3−チ
アゾリジン−２−チオン2.38g（20mmol）を加えた後、
氷冷下ジシクロヘキシルカルボジイミド4.13g（20mmo
l）を加え、氷冷下で６時間反応させる。析出したN,N′
−ジシクロヘキシル尿素を別し、液を減圧で濃縮す
ると、淡黄色油状物12.0gが得られる。得られた油状物
をシリカゲル60（メルク社製）によるカラムクロマトグ
ラフィーに付し、ｎ−ヘキサン−クロロホルム−酢酸エ
チル（6:3:1〜2v/v）の混液で展開することによって、
淡黄色油状の目的物4.0g（収率51.28％）が得られる。
IR（KBr） ν（cm-1）＝3390,1690,1585,1500,1455,1335,1275,122
5,1170,1055. TLC（ｎ−ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝6:3:2
v/v） Rf＝0.28 （２） 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）
ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカ
ン・２塩酸塩 白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−1,5,10−トリアザデ
カン・３塩酸塩0.55g（1mmol）をメタノール6mlに溶か
し、氷冷下トリエチルアミン0.106g（1.05mmol）を加え
る。
5,1170,1055. TLC（ｎ−ヘキサン：クロロホルム：酢酸エチル＝6:3:2
v/v） Rf＝0.28 （２） 10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニル）
ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−１−ベンジルオキシカル
ボニル−Ｌ−フエニルグリシル−1,5,10−トリアザデカ
ン・２塩酸塩 白色結晶の10−｛Ｎ−〔４−（４−グアニジノフエニ
ル）ブタノイル〕−Ｌ−セリル｝−1,5,10−トリアザデ
カン・３塩酸塩0.55g（1mmol）をメタノール6mlに溶か
し、氷冷下トリエチルアミン0.106g（1.05mmol）を加え
る。
氷冷下で10分間反応後、反応液に参考例１−（１）で得
られた淡黄色油状の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フエニルグリシル）−1,3−チアゾリジン−２
−チオン0.41g（1.05mmol）を加え、室温で５時間反応
させる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣をアセトン
30mlに懸濁させ、上澄みをデカンテーションする。この
操作を２回くり返した後、減圧濃縮すると白色結晶の目
的物0.83g（収率定量的）が得られる。
られた淡黄色油状の３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｌ−フエニルグリシル）−1,3−チアゾリジン−２
−チオン0.41g（1.05mmol）を加え、室温で５時間反応
させる。反応液を減圧で濃縮し、油状の残渣をアセトン
30mlに懸濁させ、上澄みをデカンテーションする。この
操作を２回くり返した後、減圧濃縮すると白色結晶の目
的物0.83g（収率定量的）が得られる。
IR（KBr） ν（cm-1）＝3270,1620,1510,1235,1040. TLC（クロロホルム：メタノール:17％アンモニア水＝6:
4:1v/v） Rf＝0.51 以下、種々の保護されたアミノ酸を用いて参考例１と同
様に行うことによって目的物を得ることができる。
4:1v/v） Rf＝0.51 以下、種々の保護されたアミノ酸を用いて参考例１と同
様に行うことによって目的物を得ることができる。
また、参考例１−（１）で得られる目的物が淡黄色結晶
の場合には、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーを行わずに、結晶をメタノールに懸濁させ、残存する
結晶を取することにより淡黄色結晶の目的物を得るこ
とができる。
の場合には、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィ
ーを行わずに、結晶をメタノールに懸濁させ、残存する
結晶を取することにより淡黄色結晶の目的物を得るこ
とができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/16 9454−4Ｃ 31/40 ＡＢＢ 9454−4Ｃ 38/00 ＡＢＣ ＡＤＶ (72)発明者 中村 輝也 滋賀県草津市野村町831−６
Claims (1)
- 【請求項１】一般式〔１〕 （式中、Ｘは を示し、Ｒは−Ｈ又は−CH2−OH、R1は−Ｈ又は R2はアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水
酸基を除いた残基を示す。但し、R1が−Ｈ以外の基を示
すとき、R2はR1と同一な基を示す。） で表わされる新規なスパガリン関連化合物又はその薬理
学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP61-77747 | 1986-04-04 | ||
| JP7774786 | 1986-04-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6345247A JPS6345247A (ja) | 1988-02-26 |
| JPH0745460B2 true JPH0745460B2 (ja) | 1995-05-17 |
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