HU204069B - Process for producing new spergualin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient - Google Patents

Process for producing new spergualin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU204069B
HU204069B HU871442A HU144287A HU204069B HU 204069 B HU204069 B HU 204069B HU 871442 A HU871442 A HU 871442A HU 144287 A HU144287 A HU 144287A HU 204069 B HU204069 B HU 204069B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
leu
butanoyl
phg
Prior art date
Application number
HU871442A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT44577A (en
Inventor
Teruya Nakamura
Tetsushi Saino
Katsutoshi Takahashi
Tamio Takeuchi
Hamao Umezawa
Masao Yoshida
Original Assignee
Microbial Chem Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Microbial Chem Res Found filed Critical Microbial Chem Res Found
Publication of HUT44577A publication Critical patent/HUT44577A/hu
Publication of HU204069B publication Critical patent/HU204069B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/18—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
  • Train Traffic Observation, Control, And Security (AREA)
  • Electric Propulsion And Braking For Vehicles (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás űj spergualinszáimazékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A spergualint először a 4 416 899 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetik 5 Umezawa (a jelen találmány egyik feltalálója) és munkatársai. Később Umezawa és munkatársai többek között a 4 259 549 és 4 556 735 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban számos spergualinszármazékot ismertettek. 10
Felismertük, hogy a későbbiekben közelebbről ismertetett találmány szerinti spergualinszáimazékok immunomoduláns hatásúak csekély toxicitás mellett és így gyógyászati célokra hasznosíthatók.
A jelenleg ismert immunomoduláns hatóanyagok- 15 nak általában erős a mellékhatása, így régóta fennáll az igény csökkentett mellékhatású és toxicitású, erős immunomoduláns hatóanyagokra.
Immunomoduláns hatóanyagok alatt egyébként immunoszupresszív vagy immunostimuláns ható- 20 anyagokat értünk. Az immunoszupresszív hatóanyagokat például szervátültetés idején az immunválasz elnyomására vagy autoimmun megbetegedéseknél terápiás ágensként használják. Ugyanakkor az immunostimuláns hatóanyagok a lecsökkent immunitás ál- 25 tál okozott megbetegedések gyógyítására használhatók.
Széles körű, intenzív kutatási tevékenységünk eredményeképpen felismertük tehát, hogy az (I) általános képletű új spergualinszáimazékok - a képletben 30
XT jelentése -(CH2)3- vagy (XE) képletű csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy L-konfígurációjú hidroxi-metil-csoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy L-konfígurációjú (XIV) vagy (XV) képletű csoport, 35
R2 jelentése Gly, β-Ala, L-Ala, L- vagy D-PhG, y-ABA, 2S.3R-AHPA, L-Phe, L- vagy D-Leu,
L-Ser, L-Tyr, L-Pro, L-Lys, L-Asn, L-Asp, LGIu, L-Leu-L-Leu és L-Pro-L-Pro aminosavak vagy dipeptidek karhoxilcsoportjáből a hidroxil- 40 csoport eltávolításával kapott maradék, és ha Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R2 jelentése azonos Rí jelentésével -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik kiváló hatásúak, csekély toxicitásúak és nagy biz- 45 tonsággal hasznosíthatók terápiás ágensként.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek képletében X jelentése (XE) képletű csoport, R jelentése hidroxi-metil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy 50 L- vagy D-konfigurációjú (XIV) képletű csoport vagy (XV) képletű csoport és R2 jelentése L- vagy D-konfíguráciőjú (XTV) képletű csoport, (XXH) képletű csoport, (XXE) képletű csoport, L-konfígurációjú (XXIV) képletű csoport, (XV) képletű csoport vagy 55 (XXV) képletű csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek savakkal képezhetnek sót. Az e célra használható sav bármely szervetlen vagy szerves sav lehet, feltéve, hogy nem toxikus.
A szervetlen savakkal kapcsolatosan nincs korlátozás, 60 előnyösen azonban a hidrogén- kloridot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat használhatjuk Aszerves savakkal kapcsolatosan sincs korlátozás, előnyösen azonban az ecetsavat, propionsavat, borostyánkősavat, fiimársavat, maleinsavat, almasavat, borkősavat, glutársavat, citromsavat, benzol-szulfonsavat, toluol-szulfonsavat, meíán-szulfonsavat, etán-szulfonsavat, propán-szulfonsavat, aszparaginsavat vagy a glutaminsavat említhetjük.
A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületekre példaképpen az 1. táblázatban felsorolt (I) általános képletű vegyületeket említhetjük. A leírásban a következő rövidítéseket használhatjuk:
TAD: GP: GHep: Fon triaza-dekán guanídino-fenfí-csoport guanidino-heptanoil-csoport 4-(hidroxi-metil)-3-hidroxi-fenil- -glicil-csoport
Aminosavmaradékok
Alá: alanil
Leu: leucil
Phe: fenil-alanil
Asp: aszpartil
Asn: aszparaginil
Lys: lizil
PhG: fenil-glicil
Pro: prolii
Tyn tirozil
Ser. szeril
β-Ala: β-alanil
AHPA: 3-amino-2-hidroxi-4-fenil-butiriI
Gly: glicil
Glu: glutamil
y-ABA: y-amino-butiril
Védőcsoportok
Z: benzil-oxi-karbonil-csoport
Boc: terc-butoxi-karbonil-csoport
pMZ: 4-metoxi-benzil-oxi-karboniI-csopo
Aoc: terc-amil-oxi-karhonil-csoport
Védőcsoportokat tartalmazó aminosavak maradéka
Asp(OBzl): β-benzil-aszpartil
Asp(OBu'): β-terc-butil-aszpartil
Ser(Bzl): O-benzil-szeril
Ser(Bu‘): O-terc-butíl-szeril
Z-Lys: ε-benzil-oxi-karbonil-lizil
Tyr(Bu‘): O-terc-butil-tirozil
Az 1. táblázatban felsorolt vegyületek közül az előnyős vegyületek az I., 2., 4-8., 13. és 14. vegyületek. A leginkább előnyösek az 1., 2., 5., 13. és 14. vegyületek.
Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű, védócsoportokat tartalmazó vegyület - a képletben
HU 204069 Β
1. táblázat ' (Ί) általános képletú vegyületek
A vegyület sorszáma: X R Rt r2 R2 konfigurációja
1. (XIH) képletű csoport -ch2oh Η (XIV) képletű csoport (PhG) L
2. (XIH) képletű csoport -ch2oh Η (XV) képletű csoport (Leu) L
3. (XIH) képletű csoport -ch2oh Η (XV) képletű csoport (Leu) D
4. (xm) képletű csoport -ch2oh Η (XIV) képletű csoport (PhG) D
5. (ΧΙΠ) képletű csoport -ch2oh Η (ΧΧΠ) képletű csoport (Phe) L
6. (ΧΠΙ) képletű csoport -ch2oh Η (ΧΧΠΙ) képletű csoport (Tyr) L
7. (ΧΠΙ) képletű csoport -ch2oh Η (XXVI) képletű csoport (Asp) L
8. (XIH) képletű csoport -ch2oh Η (XXIV) képletű csoport (Alá) L
9. (ΧΙΠ) képletű csoport -CH2OH Η (XXVII) képletű csoport (Ser) L
10. (ΧΙΠ) képletű csoport -CH2OH Η (XXVIII) képletű csoport (Pro) L
11. (ΧΙΠ) képletű csoport -ch2oh Η NH2CH2CH2CO- (β-Ala)
12. (ΧΙΠ) képletű csoport -ch2oh Η (XXIX) képletű csoport (AHPA) 2S,3R
13. (ΧΙΠ) képletű csoport -ch2oh Η (XXX) képletű csoport (Leu-Leu) L, L
14. (ΧΠΙ) képletű csoport -ch2oh (XIV) képletű csoport (L-konfiguráció) (XIV) képletű csoport (PhG) L
15. (ΧΙΠ) képletű csoport -ch2oh Η (XXXI) képletű csoport (Asn) L
16. (ΧΠΙ) képletű csoport -ch2oh Η (XXXII) képletű csoport (Lys) L
17. (ΧΠΙ) képletű csoport Η Η (XV) képletű csoport (Leu) L
18. (ΧΙΠ) képletű csoport H Η (XIV) képletű csoport (PhG) L
19. -(CH2)j- H Η (XV) képletű csoport (Leu) L
20. -(CH2)3- H Η (XIV) képletű csoport (PhG) L
21. -(CH2)3- -CH20H Η (XV) képletű csoport (Leu) L
22. -(CH2)3- -ch2oh Η (XTV) képletű csoport (PhG) L
23. (XHI) képletű csoport -ch2oh Η (XXXIII) képletű csoport (Fór) DL
24. (ΧΙΠ) képletű csoport -ch2oh Η (XXXIV) képletű csoport (Pro-Pro) L, L
25. -(CH2)3- -ch2oh Η NH2(CH2)3CO- (γ-ΑΒΑ)
26. -(CH2)3- -ch2oh Η NH2CH2CO- (Gly)
HU 204069 Β
Avegyület sorszáma: X R Rí r2 R2 konfigurációja
27. -(CH2)3- -CH2OH H NHzCHCO- (CH2)2COOH (Glu) L
28. -(CH2)3- -CH2OH NH2 (CH3)2CHCH2CHCO- (XV) képletú csoport (Leu) L
X jelentése -(CH2)3- vagy (XJH) képletú csoport,
R3 jelentése hidrogénatom vagy L-konfígurációjű -CH2- O-Y általános képletú csoport és az utóbbiban Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxivédőcsoport,
Rí jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportján védett L-konfigurációjú fenil-glicil- vagy leucilcsoport,
Rs jelentése R2 jelentésének megfelelő, az oldalláncban adott esetben védőcsoportot tartalmazó maradék, és ha R4 jelentése az aminocsoportján védett fenil-glicilvagy leucilcsoport, akkor Rj jelentése is az aminocsoportján védett fenil-glicil- vagy leucilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R3, Rí és Rj közül legalább az egyik védőcsoportot tartalmaz, védőcsoportjait eltávolítjuk.
A védőcsoportok eltávolítását végezhetjük például redukálással, savval való elbontással vagy hidrolizálással.
A védőcsoportok eltávolítását rendszerint közömbös oldószerben -60 °C és az alkalmazott oldószer forráspontjának megfelelő hőmérséklet közötti, előnyösen -50 °C és +100 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Közömbös oldószerként használhatunk vizet vagy hidrofil szerves oldószereket, így például rövidszénláncú alkoholokat (például metanolt vagy etanolt), ketonokat (például acetont vagy metil-etil-ketont), amidokat (például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot), gyűrűs étereket (például tetrahidrofuránt vagy dioxánt), rövidszénláncú zsírsavakat (például ecetsavat vagy trifluor-ecetsavat), cseppfolyós ammóniát vagy cseppfolyós hidrogén-fluoridot.
A védőcsoport eltávolítására szolgáló reakció befejeződése után a reakcióelegyet a következőkben ismertetett tisztítási folyamatok valamelyikének vetjük alá az (I) általános képletú új spergualinszármazék elkülönítésére. Ha például a védőcsoport eltávolítását palládiumkorom alkalmazásával katalitikus redukálás útján ; végezzük, a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából, a szúrletet vákuumban bepároljuk és a maradékot ismert tisztítási módszerrel Na* formájú CM-Sephadex és Sephadex LH-20 gyantákat [Takeuchi, T. és munkatársai: J. Antibiotics, 34.1619 (1981)] i használva tisztítjuk, a kívánt terméket kapva. Ha a védőcsoport eltávolítását trifluor-ecetsavat használva végezzük, a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot az előbb ismertetett tisztítási módszerrel tisztítjuk, a kívánt terméket kapva. (
Az előzőekben ismertetett tisztítási módszerrel az új (I) általános képletú spergualinszármazékokat hidrokloridsó formájában kapjuk. A hidrokloridsókat más sókká alakíthatjuk például a következőkben ismertetett módszerek valamelyikével. A hídrokloridsót feloldjuk vízben, a kapott vizes oldatot átbocsátjuk erősen bázikus ioncserélő gyantán a kívánt terméket tartalmazó frakció elkülönítése céljából, a kapott frakcióhoz hozi záadjuk az előállítani kívánt sónak megfelelő savat vagy a savnak vízzel vagy egy hidrofil szerves oldószenei (például metanollal, etanollal, acetonnal, tetrahidrofuránnal vagy dioxánnal) alkotott oldatát semlegesítés céljából és az így kapott reakcióelegyet vákuumban szárítjuk vagy - ha szerves oldószert tartalmaz - vákuumdesztillálásnak vetjük alá az oldószer eltávolítása céljából és ezután liofilizálást végzünk. Alternatív módon a hidrokloridsőt összekeverjük ezüst-hidroxiddal vagy vizes ezüst-oxid-oldattal a hidroldoridsó hidrogén-kloridjának semlegesítése céljából, a reakcióelegyet szűrjük az oldhatatlan ezüst-klorid eltávolítása céljából a szúrletet összekeverjük az előállítani kívánt sónak megfelelő savval és a reakcióelegyet liofilizálásnak vetjük alá.
A fentiekben ismeríetettmódon előállított, hidrokloridsótól eltérő só képződhet hidrát formájában, a kezelési körülményektől függően.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (Π) általános képletú védett spergualinszármazékokat a következőképpen állíthatjuk elő:
(a) Olyan (Π) általános képletú vegyületek előállítása, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent és Rs jelentése R2 jelentésében említett védett aminocsoportokat tartalmazó aminosav karboxilcsoportjának hidroxilcsoportja eltávolításával kapott, az oldalláncban adott esetben védett maradék.
A 42 356/1984 és 185 758/1985 számú japán közrebocsátási iratokban ismertetett eljárással előállítható (ΙΠ) általános képletú védett spergualinszármazékok a képletben X és R jelentése a korábban megadott valamelyikét valamely (IV) általános képletú N-védett a- vagy ω-amrnosavval - a képletben Rs’ jelentése R2 jelentésében említett védett aminocsoportokat tartalmazó aminosav karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott, az oldalláncban adott esetben védett maradék - vagy ennek reakcióképes származékával kondenzáljuk, amikor az (a) pontban említett vegyületet kapjuk.
(b) Olyan (Π) általános képletú vegyületek előállítása, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent és
HU 204 069 Β
Rj jelentése R2 jelentésében említett védett aminocsoportokat tartalmazó peptid karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott, az oldalláncban adott esetben védett maradék.
Valamely (Hl) általános képletú vegyületet először egy első (IV) általános képletú, N-védett aminosavval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, ezután az N-védőcsoportot eltávolítjuk, a kapott vegyületet egy második (IV) általános képletú, N-védett aminosavval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk és ezután az N-védőcsoportot eltávolítjuk, amikor olyan (Π) általános képletú vegyületet kapunk, amelyben R5 jelentése N-védett dipeptid karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott maradék.
(c) Olyan (H) általános képletú vegyületek előállítása, amelyek képletében R4 és R5 egyaránt N-védett fenil-glicil- vagy leucilcsoportot jelent.
Valamely (V) általános képletú vegyületet - a képletben R4’ és Rj” jelentése egyaránt N-védett fenil-glicil- vagy leucilcsoport - valamely (VI) általános képletú védett aminosavval - a képletben P2 jelentése védőcsoport és R3 jelentése a korábban megadott - vagy ennek reakcióképes származékával kondenzálunk, egy (VII) általános képletú vegyületet - a képletben P2, R3, R4’ és Rj” jelentése a korábban megadott - kapva. Ezután a P2 védőcsoportot eltávolítjuk szelektíven, majd a kapott vegyületet egy (VIH) általános képletú ω-guanidinosav-származékkal - a képletben X jelentése a korábban megadott - vagy ennek reakcióképes származékával kondenzáljuk, a címben megjelölt vegyületet kapva.
Az (V) általános képletú vegyületeket rendszerint a következő eljárással állíthatjuk elő:
mól (IX) általános képletú, N-védett spermidinszármazékot - a képletben Pi jelentése védőcsoport valamely (IV) általános képletú, N-védett aminosav - a képletben Rj” jelentése a korábban megadott - és 1,3tiazolidin-2-tion reagáltatása útján kapott reakcióképes származék 1 móljával kondenzálunk, a kondenzációs terméket ezután valamely (X) általános képletú, N-védett aminosavval - a képletben Rí’ jelentése védett R2 jelentésében említett aminocsoportokat tartalmazó aminosav karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott, az oldalláncban adott esetben védett maradék - reagáltatjuk és végül a Pi védőcsoportot szelektíven eltávolítjuk, a kívánt (V) általános képletú vegyületet kapva.
Ha R4’ és Rj” jelentése azonos, az (V) általános képletú vegyületek úgy is előállíthatók, hogy 1 mól (IX) általános képletú, N-védett spermidinszánnazékot legalább két mól (IV) vagy (X) általános képletú védett aminosavval vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatunk, majd a Pi védőcsoportot szelektíven eltávolítjuk.
A (IX) általános képletú N-védett spermidinszármazékok előállíthatók úgy, hogy valamely (XI) általános képletú vegyületet - a képletben Pi jelentése a korábban megadott - akril-nitrillel reagáltatunk, majd a nitrilcsoportot redukáljuk.
A fentiekben említett (a), (b) és (c) címszavak alatt ismertetett kondenzálást a peptidkötés kialakítására jól ismert módszerek valamelyikével hajthatjuk végre. E módszerekre példaképpen a következőket említhetjük: savkloridos módszer; diciklohexil-karbodiimidet vagy l-etil-8-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimidet használó karbodiimides módszer; hidrazidot alkalmazó azidos módszer; klór-szénsav-etilésztert vagy klór-szénsav-izobutil-észtert tartalmazó vegyes savanhidrides módszer; egy ciano-metil-észtert, vinil-észtert, adott esetben helyettesített fenilésztert, tiofenil-észtert vagy hidroxi-borostyánkősavimido-észtert használó reakcióképes észteres módszer; acetoximot vagy ciklohexanon-oximot használó O-acil-hidroxil-amin-származékos módszer; karbonil-diimidazolt használó N-acilvegyületes módszer; l,3-tiazolidin-2-tiont használó karbonsav-aktiválásos módszer.
A kondenzáláshoz használt oldószert a peptidkötés kialakításához szokásosan alkalmazott oldószerek közül választhatjuk ki. E célra használhatunk például étereket (így például dietil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt), észtereket (például etil-acetátot), ketonokat (így például acetont vagy metil-etil-ketont), halogénezett szénhidrogéneket (így például metilén-kloridot vagy kloroformot), amidokat (így például dimetil-formamidot vagy dimetil-acetamidot) és nitrileket (így például acetonitrilt). Ezek az oldószerek önmagukban vagy - ha vízzel elegyednek - vízzel alkotott elegyük formájában használhatók.
A találmány szerinti eljárásban használható aminovédőcsoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-karbonil-csoportot, helyettesített benzil-oxikarbonil-csoportokat (például a 4- metoxi-benzil-oxikarbonil-csoportot), terc-butoxi-karbonil-csoportot, terc-amil-oxi-karbonil-csoportot, formilcsoportot, tritilcsoportot vagy a 2-nitro-fenil-szulfenil-csoportot.
Az aminosavak oldalláncának védőcsoportjai a következők lehetnek: a karboxivédőcsoport lehet például rövidszénláncú alkil-, terc-butil-, benzil- vagy helyettesített benzilcsoport; a hidroxivédőcsoport tercbutil- vagy benzilcsoport; a merkaptovédőcsoport például benzil- vagy 4-metoxi-benzilcsoport; az imidazol-védőcsoport például benzil-oxi-karbonil-, benzil- vagy tozilcsoport; és a guanidino-védőcsoport például nitro-, tozil- vagy terc-butoxi-karbonil-csoport. Az aminosavak oldallánca védőcsoportjainak körét azonban nem kívánjuk az említett csoportokra korlátozni.
A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt (II) általános képletú vegyületekre jellegzetes példákként a 2. táblázatban felsorolt vegyületeket említhetjük.
Az (I) általános képletú vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik szokásos módon gyógyászati készítményekké alakíthatók az e célra jól ismert hordozó- és/vagy segédanyagok felhasználásával. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyászati készítmények orálisan vagy parenterálisan adhatók be.
HU 204069 Β
2. táblázat (Π) általános képletű vegyületek
X r3 R4 Rs
(ΧΠΙ) képletű -CHzOH H Z-Leu-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Boc-Leu-
csoport (XH) képletű -CH2OH H pMZ-Leu-
csoport (XH) képletű -CHzOH H Z-PhG-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Boc-PhG-
csoport (XH) képletű -CH2OH H pMZ-PhG-
csoport (XH) képletű -CHzOH H Z-Phe-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Boc-Phe-
csoport (ΧΠ) képletű -CH2OH H pMZ-Phe-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Z-Tyr-
csoport (ΧΠ) képletű -CH2OH H Aoc-TyrCBu1)-
csoport (XH) képletű -CHzOH H pMZ-Tyr(Bu')-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Z-Asp(OBzl)-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Boc-Asp(OBu‘)-
csoport (ΧΠ) képletű -CH2OH H pMZ-Asp(OBu')-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Z-Ala-
csoport (XH) képletű -CHzOH H Boc-AIa-
csoport (XH) képletű -CH2OH H pMZ-Ala-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Z-Ser(Bzl)-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Boc-Ser(Bu‘)-
csoport (XH) képletű -CH2OH H pMZ-Ser(Bu')-
csoport (XH) képletű -CHzOH H Z-Pro-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Boc-Pro-
csoport (XH) képletű -CH2OH H pMZ-Pro-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Z-Asn-
csoport (XH) képletű -CH2OH H Boc-Asn-
csoport (XH) képletű -CHjOH H pMZ-Asn-
csoport
HU 204069 Β
X r3 R4 R5
Z
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Z-Lys-
csoport
Z
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Boc-Lys-
csoport
Z
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H pMZ-Lys-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Z-Leu-Leu-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Boc-Leu-Leu-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H pMZ-Leu-Leu-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Z-PhG-PhG-
csoport
(ΧΙΠ) képletű -ch2oh H Boc-PhG-PhG-
csoport
(ΧΙΠ) képletű -ch2oh H pMZ-PhG-PhG-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Ζ-β-Ala-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Boc-P-Ala-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H ρΜΖ-β-Ala-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H ' Z-AHPA-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H Boc-AHPA-
csoport
(ΧΠΙ) képletű -ch2oh H pMZ-AHPA-
csoport
(ΧΙΠ) képletű H H Z-Leu-
csoport
(XHI) képletű H H Boc-Leu-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H pMZ-Leu-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H Z-PhG-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H Boc-PhG-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H pMZ-PhG-
csoport
(ΧΙΠ) képletű H H Z-Leu-Leu-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H Boc-Leu-Leu-
csoport
(ΧΙΠ) képletű H H pMZ-Leu-Leu-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H Z-Phe-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H Boc-Phe-
csoport
(ΧΠΙ) képletű H H pMz-Phe-
csoport
HU 204069 Β
X r3 Rí Rs
-(CH2)3- -ch2oh H Z-Leu-
-(CH2)3- -ch2oh H Boc-Leu-
-(CH2)3- -ch2oh __ H pMZ-Leu
-(CH2)3- -ch2oh H Z-PhG-
-(CH2)3- -ch2oh H Boc-PhG-
-(CH2>3- -ch2oh Η pMZ-PhG-
-(CH2)3- -ch2oh H Z-Leu-Leu-
-(CH2)3- -ch2oh Η Boc-Leu-Leu-
-(CH2)3- -ch2oh Η pMZ-Leu-Leu-
-(CH2)j- -ch2oh Η Z-GABA
-(CH2)3- -ch2oh Η Z-Gly
-(CH2)3- -ch2oh Η Boc-Asp(OB2e)
-(CH2)3- Η Η Z-Leu-Leu-
-(CH2)3- H Η Boc-Leu-Leu-
-(CH2)3- Η Η pMZ-Leu-Leu-
-(CH2)3- Η Η Z-Leu-
-(CH2)3- Η Η Boc-Leu-
-(CH2)3- Η Η pMZ-Leu-
-(CH2)3- Η Η Z-PhG-
-(CH2)3- Η Η Boc-PhG-
-(CH2)3- Η Η pMZ-PhG-
(ΧΠΙ) képletű -CH2OBzl Z-PhG- Z-PhG-
csoport
(XIH) képletű -CH20Bu' Boc-PhG- Boc-PhG-
csoport
(XM) képletű -CHiOBu1 pMZ-PhG- pMZ-PhG-
csoport
(XHt) képletű -CH2OBzl Z-Leu- Z-Leu-
csoport
(XM) képletű -CH20Bu‘ Boc-Leu- Boc-Leu-
csoport
(XM) képletű -CHOBu' pMZ-Leu- pMZ-Leu-
csoport
(XM) képletű -CH2OBzl Z-Leu-Leu- Z-Leu-Leu-
csoport
(XM) képletű -CH2OBu‘ Boc-Leu-Leu- Boc-Leu-Leu-
csoport
(XM) képletű -CHOBu* pMZ-Leu-Leu- pMZ-Leu-Leu-
csoport
(XM) képletű H Z-PhG- Z-PhG-
csoport
(XM) képletű H Boc-PhG- Boc-PhG-
csoport
(XM) képletű H pMZ-PhG- pMZ-PhG-
csoport
(CH2)3 H Z-PhG- Z-PhG-
(CH2)3 H Boc-PhG- Boc-PhG-
(CH2)3 H pMZ-PhG- pMZ-PhG-
(CH2)3 -CH2OBzl Z-PhG- Z-PhG-
(CH2)3 -CH2OBu‘ Boc-PhG- Boc-PhG-
(CH2)j -CH20Bul pMZ-PhG- pMZ-PhG-
Ha injektálható készítményt állítunk elő, célszerűen az ilyen készítmény 0,1-30 tömeg%, előnyösen 1-10 tömeg% hatóanyagot tartalmaz. Orális beadásra használhatunk tablettát, kapszulát, port, szemcsés ké- 60 szítményt, folyadékot vagy száraz szirupot A kapszulák, szemcsés készítmények és porok általában 5-100 tömeg%, előnyösen 25-100 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
HU 204069 Β
A beadott mennyiséget számos tényező, például a páciens kora és tömege, a betegség állapota és a gyógyítás célja alapján a gyakorló orvos állapítja meg. Ez a mennyiség parenterális beadás esetén rendszerint napi 1-100 mg/testsúly kg és orális beadás esetén rendszerint 5-500 mg/testsúly kg.
A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek toxicitásával és fiziológiai aktivitásával kapcsolatos kísérleteket ismertetünk.
1. Kísérleti módszerek (a) Toxicitás
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek valamelyikét különböző koncentrációkban feloldjuk fiziológiás konyhasóoldatban. Ezeknek az oldatoknak mindegyikét intraperitoneálisan CDFi-SLC törzsbe tartozó nőstény egerek (egy csoport: 2-3 egér) közül egynek adjuk be 0,1 ml/10 testsúly g arányban. A kísérleti vegyület legmagasabb koncentrációja az oldatban 400 mg/10 ml/kg, és e legmagasabb koncentrációjú oldatból kiindulva egyre alacsonyabb koncentrációjú oldatokat készítünk, minden egyes alkalommal kétszeresre hígítva. Az akut toxicitás beadási értékének azt a beadási értéket vesszük, amelynél a lehető legkisebb koncentrációjú oldat legalább egy egér pusztulását okozza.
(b) Antitestképződés elleni gátló hatás
CDFi-SLC törzsbeli nőstény egerekből kísérleti csoportokat és egy kontrollcsoportot (mindegyik csoport 5-5 állatból áll) intravénásán 1·108/0,2 ml koncentrációban vett juh-vörösvérsejtekkel (SRBC) érzékenyítünk. Az érzékenyítést követő naptól kezdve három egymást követő napon át naponta 0,1 ml/10 testsúly g mennyiségben egy-egy kísérleti csoportnak beadjuk a kísérleti vegyület különböző koncentrációjú, fiziológiás konyhasóval készült oldatait. A kontrollcsoportnak fiziológiás konyhasóoldatot adunk be.
Az érzékenyítés negyedik napján mindegyik egeret leöljük, majd mindegyik egér lépjének sejtéiben mérjük az anti-SRBC plakk-képző sejtek (PFC) számát. Ebből a számból kiszámítjuk a 106 lépsejtre eső PFC számát. A kísérleti vegyület hatását mint a kísérleti csoport PFC számának a kontrollcsoport PFC számához képest jelentkező százalékos gátlásában adjuk meg.
Százalékos gátlás=
- (kísérleti csoport PFC száma) kontrollcsoport PFC száma •100 (c) A találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek az L1210 egér leukémia ellenében kifejtett élettartamnövelő' hatása és toxicitásuk (1) Kísérleti módszer
CDFi-SLC törzsbe tartozó nőstény egerek 4-4 egyedből álló csoportjainak 1405 sejt/0,2 ml arányban L 1210 leukémiasejteket transzplantálunk intraperitoneálisan. A találmány szerinti vegyületekből külön-külön fiziológiás konyhasóoldattal különböző koncentrációjú hígításokat készítünk, majd a transzplantációt követő naptól kezdve 9 egymást követő napon át mindegyik hígítást napi 0,1 ml/10 testsúly g arányban beadjuk. A kontrollcsoportnak csak fiziológiás konyhasóoldatot adagolunk.
Az L 1210 sejtek transzplantációját követő naptól kezdve az egereket megfigyeljük és a mindegyik kezelt egér által túlélt napszámot átlagoljuk, hogy megkapjuk mindegyik kezelt csoportra az átlagos túlélési időt (T). Ezt az átlagszámot osztjuk a kontrollcsoport átlagával (C) és az eredményt százzal szorozva kapjuk a százalé10 kos élettartamnövekedést. A 125-néí nagyobb T/C értékeket tekintjük hatásosnak.
2. Kísérleti eredmények
A 3. táblázatban megadjuk a találmány szerinti eljá15 rással előállított vegyületek azon beadási értékeit, amelyek egereknél akut elpusztulást okoznak. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül néhány tipikus vegyülettel az antitestképzésnél kapható gátlási hatást a 4. táblázatban mutatjuk be. A tumor elleni aktivitás adatait az 5. táblázat tartalmazza. A 4. és 5. táblázatban kontrollvegyületre vonatkozó adatok is találhatók. Ez a vegyület olyan (I) általános képletű vegyület, amelynél X jelentése (ΧΙΠ) képletű csoport, R jelentése hidroxi-metil-csoport, míg Rí és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent.
3. táblázat
Egereknél akut elhullást okozó beadási értékek
30 A vegyület száma: Beadási érték (mg/kg)
1. 100
3. 100
4. 100
35 5. 100
6. 100
7. 100
9. >100
10. 100
40 12. 100
13. 100
14. 200
45 4. táblázat Antitestképződés elleni gátló hatás
A vegyület száma: Százalékos gátlás Beadási Beadási
50 mennyiség (1,56 mg/kg) mennyiség (6,25 mg/kg)
1. 87 97
2. 60 92
55 4. 68 95
13. 53 88
14. -50* -75*
Kontrollvegyület 39 86
gQ * - (mínusz) az antitestképződés növekedésére utal
HU 204069 Β
5. táblázat Egér leukémia L1210 ellenében kifejtett A vegyület száma: Beadási mennyiség (mg/kg/nap) T/0100 (%)
éllettartamnövelő hatás
A vegyület száma: Beadási
i/LAiUU □
mennyiség 0,78 86
(mg/kg/nap) 0,39 96
8. 25,00 362
1. 50,00 327 10 12,50 290
25,00 294 6,25 272
12,50 278 3,13 312
6,25 315 1,56 164
3,13 269 0,78 130
1,56 296 15 0,39 102
0,78 195 0,20 109
0,39 146 9. 100,00 103
2. 50,00 53 50,00 250
25,00 281 20 25,00 241
12,50 272 12,50 276
6,25 300 6,25 191
3,13 331 3,13 155
1,56 244 1,56 125
0,78 152 25 0,78 118
0,39 136 13. 50,00 303
4. 50,00 197 25,00 274
-- 25,00 247 12,50 257
12,50 243 30 6,25 247
6,25 237 3,13 283
3,13 228 1,56 201
1,56 195 0,78 149
0,78 149 0,39 132
0,39 125 35
kontrollvegyület 25,00 191
5. 50,00 253 12,50 261
25,00 284 6,25 254
12,50 290 3,13 243
6,25 290 40 1,56 211
3,13 265 0,78 158
1,56 146 0,39 129
0,78 0,39 133 123 0,20 109
45
6. 50,00 162 Miként a fenti táblázatokból látható, a találmány
25,00 270 szerinti eljárással előállított vegyületeknek akut el-
12,50 250 pusztulást okozó beadási értékei nagyobbak és így be-
6,25 250 adásuk nagyobb biztonsággal jár együtt. Az is nyilván-
3,13 267 50 való, hogy a találmány szerinti eljárással előállított
1,56 201 vegyületeknek kiváló a fiziológiai hatásuk. így tehát
. 0,78 158 felhasználhatók gyógyászati készítmények, például im-
0,39 125 munoszupresszív és tumor elleni hatású készítmények
hatóanyagaiként. Ezek közül a vegyületek közül kiváló
7. 50,00 284 55 hatásuk és csekély toxicitásuk következtében előnyö-
25,00 284 sek azok, amelyek (I) általános képletében R2 jelentése
12,50 265 semleges aminosavból vagy semleges aminosavakból
6,25 216 felépülőpeptidből leszármaztatható maradék.
3,13 152 A találmányt közelebbről a következő kiviteli pél-
1,56 99 60 dákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban megadott
HU 204 069 Β vékonyréteg-kromatográfiás (TLC) Rf-értékeket a következőképpen határozzuk meg: a Merck & Co. amerikai egyesült államokbeli cég által gyártott, 0,25 mm vastag, 60 F254 jelzésű szilikagéllemezen a megadott oldószerekkel közel 8 cm-ig futtatunk, majd a kiindulá- 5 si pont és az adott vegyület adta folt közepe közötti távolságot osztjuk a kiindulási pont és az oldószer legközelebbi végpontja közötti távolsággal. Az előhívást ibolyántúli fénnyel, illetve a láthatóvátételt ninhidrinnel és Sakaguchi-féle reagenssel végezzük.
1. példa
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-PhG-l,5,10-TAD-trihidroklorid (1. vegyület)
0,76 g (0,98 mmól) fehér kristályos formájú 10-{N[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Z-L-PhG)-l,5,10-TAD-dihidrokloridot feloldunk 30 ml ecetsavas metanolban, majd a kapott oldathoz 0,15 g palládiumkormot adunk. Az így kapott reakcióelegyet ezt követően katalitikus redukálásnak vetjük alá 5 órán át szobahőmér- 20 sékleten és normál nyomáson. (Dolgozhatunk -20 ’Con, ekkor a reakcióidő 7 óra, vagy 60 ’C-on, ekkor a reakcióidő 2 óra.)
A reakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet váku- 25 umban bepároljuk, amikor 0,7 g mennyiségben olajos anyagot kapunk (a hozam kvantitatív).
Ezt az olajos anyagot feloldjuk 6 ml desztillált vízben, majd kromatografálásnak vetjük alá 105 ml Na+ formájú CM-Sehadex C-25 gyantával töltött oszlopon. Ezután gradiens eluálást végzünk 500 ml desztillált víz és 500 ml vizes 1,0 mólos nátríum-klorid-oldat segítségével. Az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat elkülönítjük, majd vákuumban szárazra pároljuk.
A maradékhoz metanolt adunk, majd a kapott oldatot szűrjük a nátrium-klorid eltávolítása céljából. A visszamaradó olajos anyagot a következőképpen tisztítjuk:
A visszamaradt kis mennyiségű nátrium-klorid eltávolítása céljából az olajos anyagot feloldjuk 4 ml metanolban, majd a kapott oldatot 70 ml Sephadex LH-20 40 gyantával töltött oszlopon kromatografálásnak vetjük alá. Az eluálást metanollal végezzük, majd az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A még mindig visszamaradt kis mennyiségű szennyezőanyag eltávolítása céljából az ekkor kapott olajos anyagot feloldjuk 4 ml desztillált vízben, majd a kapott oldatot 70 ml HP-20 gyantával (előállítója a Mitsubishi Chemical Industries, Ltd. japán cég) töltött oszlopon kromatografálásnak vetjük alá. Az eluálást desztillált vízzel végezzük, majd az előállítani kívánt terméket tartalmazó frakciókat vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot feloldjuk 5 ml desztillált vízben, majd az oldatot szűrjük az oldhatatlan 10 rész eltávolítása céljából. A szűrletet ezután liofilizálva 0,37 g (55,63%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk.
NMR (D2O, külső TMS):
δ-1,6-4,0 (m, 21H), 4,1-4,5 (d, 2H, J=5 Hz), 4,615 4,9 (t, H, J=5 Hz), 5,63 (s, H), 7,5-8,1 (m, 4H), 8,05 (s, 5H).
IR (KBr):
7(^)=3325,2950,1650,1510,1250.
Vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat (a következőkben rövidítve: TLC; futtatószer=kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v).
Rf-0,15 [cc]£°- +15,3’ (c-1,03, H2O)
Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon állíthatók elő megfelelő (Π) általános képletű kiindulási anyagokból a 2-24. példákban felsorolt vegyületek.
A 2-24. példákban amennyiben a (Π) általános kép30 letű kiindulási anyag 1 -helyzetű aminosavjának aminovédócsoportja nem benzil-oxi-karbonil-csoport, hanem terc-butil-oxi-karbonil-, 4-metoxi-benzil-oxi-karbonilvagy terc-amil-oxi-karbonil-csoport és ha a karboxivagy hidroxi-védőcsoport terc-butil-csoport, akkor a 35 védőcsoport eltávolítását nem katalitikus redukálással, hanem (a) trifluor-ecetsavas kezeléssel vagy - ha a (Π) általános képletű vegyület mind benzil-oxi-karbonilcsoportot, mind terc-butil-csoportot tartalmaz - (b) katalitikus redukálással, majd trifluor-ecetsavas kezeléssel végezzük. Az ezután végrehajtandó kezeléseket ugyanúgy végezzük, mint az 1. példában.
A 2-24. példák eredményeit a 6. táblázatban adjuk meg.
6. táblázat
A példa (H) általános képletű vegyület sorszáma:
(I) általános képletű vegyület
2. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoíl]-L-Ser}-l-(Z-L-Leu)-l,5,10-TAD-dihidroklorid NMR (D2O, külső TMS)
5-1,1-1,6 (m, 6H), 1,7-4,0 (m,
23H), 4,1-5,0 (m, 4H), 5,53 (s, 2H),
7,4-8,1 (m, 4H), 7,81 (s, 5H) IR(KBr) v (cm'1)=3290,2965,1650,1520,
1445,1250,1040
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil)-L-Ser}-1 -L-Leu-1,5,10-TAD-trihidroklorid (2. vegyület)
NMR (D2O, külső TMS) δ-1,2-1,7 (széles, 6H), 1,8-4,1 (m, 23H), 4,1-4,5 (ra, 3H),
4,6-4,9 (t, H, J-5 Hz), 7,5-8,1 fa, 4H) IR(KBr)
V (cm’l)-3320,2960,1650,1545,
1515,1455,1255
HU 204069 Β
A példa Hl) általános képletű vegyület sorszáma:
(I) általános képletű vegyület
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat- 6:4:1 v/v)
Rí=0,48
3. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoiI]-L-Ser}-l-(B oc-D-Leu)-l ,5,10-TAD-dihidroklorid NMR (D2O, külső TMS)
5=1,1-1,6 (m, 6H), 1,7-4,0 (m,
23H), 1,88 Cs, 9H), 4,1-5,0 (m, 4H),
7,5-8,0 (m, 4H)
4. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoü]-L-Ser}-l-(Boc-D-PhG)-l,5,10-TAD-dihidroklorid NMR (D2O, külsőTMS)
5-1,6-4,0 (m, 20H), 1,84 (s, 9H),
4,1-4,5 (d, 2H, J-5 Hz), 4,5-5,0 & H, J-5 Hz), 5,5 (s, H), 7,5-8,0 (m, 4H), 7,83 (s, 5H)
IR(KBr) v (cmO-3280,2930,1650,1510,
1450,1365,1245,1160,
1045
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:1 v/v)
Rí-0,36
5. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Z-L-Phe)-l,5,10-TAD-dihidrokIorid NMR (D2O, külsőTMS)
5=1,4-4,0 (széles, 22H), 4,0-4,5 (széles, 2H), 4,5-5,0 (széles,
2H), 5,33 (s, 2H), 7,65 (s, 14H)
IR (önmagában) v (0^)=3390,2950,1640,1445,
1350,1045
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammőnium-hidroxid-oldat-6:4:1 v/v)
Ri-0,37
6. 10-{N-[4-(4-GP)-butanofl]-L-Ser}-l-(Aoc-O-terc-butil-L-Tyr)-l ,5,10-TAD-dihidroklorid NMR (D2O, külsőTMS)
5=1,0-1,4 (széles, t, 3H, J=6 Hz),
1,73 (s, 15H), 1,6-4,0 (m, 22H),
4,1-4,5 (d, 2H, J-5 Hz), 4,5-5,0 (m, 2H), 7,1-7,8 (q, 4H, J=8,5 Hz),
7,5-8,0 (m, 4H)
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:1 v/v)
Rf-0,19 [a]?P=-7,9° (c=l,05, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-D-Leu-1,5,10-TAD-trihidroklorid (3. vegyület)
IR(KBr) v (cm- 0-3330,2960,1645,1515,
1455,1255 [a]g^-19,0 (c-1,15, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-D-PhG-1,5,10-TAD-trihidroklorid (4. vegyület)
NMR (D2O, külsőTMS)
5-1,7-4,0 (m, 21H), 4,1-43 (d, 2H, J-5 Hz), 4,6-4,9 (t, H,
J-5 Hz), 5,63 (s,H), 73-8,1 (m,4H), 8,05 (s,5H)
Ír (KBr) v (cm-0-3290,2950,1650,1510,
1450,1250,1055 TLC (kIoroform:metanol.T7%-os vizes ammőnium-hidoxid-oldat-6:4:1 v/v)
Rf-0,15 [ctgP- -10,5° (c-l, 0,H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Phe-1,5) 10-TAD-trihidroklorid (5. vegyület)
NMR (D2O, külsőTMS)
5=1,8-4,0 (m, 22H), 4,1-4,5 (széles, 3H), 4,6-5,0 (t, 3H, J=5 Hz), 7,5-8,2 (m, 9H)
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat-6:4:1 v/v)
Rf-0,18 [a]?P- -9,5° (c-l,05, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Tyr-1,5,10-TAD-trihidroklorid (6. vegyület)
NMR (D2O, külsőTMS)
5-1,7-4,0 (m, 22H), 4,1-4,4 (d, 2H, J-5 Hz), 4,4-5,0 (m, 2H),
7,2-7,7 (q, 4H, J-8 Hz), 7,5-8,1 (m,4H)
HU 204 069 Β
0) általános képletű vegyület
A példa (Π) általános képletű vegyület sorszáma:
ER0CBr) v (cm1)-3290,2980,1650,1510,
1440,1365,1235,1155,1060 TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v) Rí=0,45
7. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Z-p-O-terc-butil-L-Asp)-l,5,10-TAD-dihidroklorid
IR(KBr) v (cm-I)-3240,1620,1510,1240,
1145,1040
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rt-0,43
8. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(B oc-L-Ala)-1,5,10-TAD-dihidroklorid
NMR (D2O, külső TMS) δ-1,5-4,0 (m, 23H), 1,6-2,0 (d, 3H,J-7Hz),l,9(s,H), 4,1-5,0 (m,4H), 7,5-8,0 (m,4H)
IR(KBr) v (cm4)=3310,2940,1635,1425,
1245,1150,1040
TLC (kloroform: metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf=0,34
9. lO-{N-(4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Z-O-terc-butil-L-Ser)-l ,5,10-TAD-dihidroklorid ER(KBr) v (cm4)-3300,2980,1655,1525,
1455,1365,1255,1190,1075 TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat»6:4:l v/v) Rf-0,31
10. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(B oc-L-Pro)-1,5,10-TAD-dihidroklorid
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat-6:4:l v/v) Rf—0,19
IR(KBr) v (cm4)=3250,2940,1645,1510,
1440,1250,1055 [<x]2P= +13,7° (c=l,04, H2O)
10-(N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Asp-1,5,10-TAD-trihidroklorid (7. vegyület)
NMR (D2O, külső TMS)
6=1,5-4,0 (m, 22H), 4,1-4,5 (d, 2H, J=5 Hz), 4,5-5,0 (m, 2H), 7,4-8,1 (m, 4H)
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf=0,23 [cx]2P- -10,2° (c-1,1, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Ala-1,5,10-TAD-trihidroklorid (8. vegyület)
NMR (D2O, külső TMS)
6-1,9-2,2 (d, 3H, J-7 Hz), 1,8-4,1 (m, 20H), 4,1-4,5 (d, 2H, J-5 Hz),
4,5-4,9 (m, 2H), 7,5-8,1 (m, 4H)
IR(KBr) v (cm4)=3290,2950,1650,1540,
1510,1445,1255,1060
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidoxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf=0,18 [α]έ°= -9,1° (c=0,97, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Ser-1,5,10-TAD-trihidroklorid (9. vegyület)
IR(KBr) v (cm4)-3280,2945,1650,1545,
1510,1455,1260,1060
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rí-0,11 [a]2P- -9,2° (c-l,08, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Pro-1,5,10-TAD-trihidroklorid (10. vegyület)
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat»6:4:l v/v)
Rí-0,23 [a]g>- -25,8° (c-l,04, H2O)
HU 204069 Β (I) általános képletű vegyület
A példa (H) általános képletű vegyület sorszáma:
11. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Boc-6-Ala)-l,5,10-TAD-dihidroklorid
IR(KBr) v (^)=3300,2940,1645,1515,
1445,1365,1250,1160,1055 TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v) Rf=0,2
12. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser)-l-[(2S,3R)-3-N-Z-amino-2-hidroxi-4-feniI-butanoil]-l,5,10-TAD-dihidroklorid IR(KBr) v (^)=3300,2950,1645,1535,
1445,1255,1045
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónxum-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf-0,34
13. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Boc-L-Leu-L-Leu)-l,5,10-TAD-dihidroklorid
NMR (aceton-dg) δ-0,6-1,0 (m, 12H), 1,1-4,7 (m,
31H), 1,4 (s, 9H), 6,0-6,6 (széles,
H), 7,0-7,5 (m, 4H), 7,4-9,0 (m, 4H) (széles, 10H)
IR (KBr) IR (KBr) v (^)-3300,2950,1655,1510,
1365,1250,1175,1130,1040 TLC (klorofonmmetanokl7%-os vizes ammőninm-hidroxid-oldat=6:4:l v/v) Rf=0,66
14. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-O-benzil-L-Ser}-l,5-(di-N-Z-L-PhG)-l,5,10-TAD-dihxdroklorid NMR(CDC13) δ-0,8-3,5 (széles, 20H), 3,5-4,1 (széles, 2H), 4,3-4,8 (széles, H),
4,47 (s, 2H), 5,03 (s, 4H), 5,1-8,1 (széles, UH), 7,33 (s, 29H)
IR(KBr) v (cm-')-3300,2930,1645,1515,
1450,1235,1045 TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammőnium-hxdroxid-oldat-6:l,5:0,25 v/v) Rf-0,28
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-O-terc-butil-L-Ser}-l,5-(di-N-Boc-L-PhG)-I,5,I0-TAD* * Szobahőmérsékleten trifluor-ecetsavval kezelve
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-β-Ala-1,5,10-TAD-trihidrokIorid (11. vegyület)
IR(KBr) v (cm-1)- 3280,2950,1645,1510,1450,1250 [a]F=-13,5° (c-1,02, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-[(2S,3R)-AHPA]4,5,10-TAD-trihidroklorid (12. vegyület)
IR(KBr) v (0^)=3290,2945,1645,1535,
1515,1445,1255,1065
TLC (kloroform:metanokl7%-os vizes ammőnxum-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf-0,17 [a]?P--18,5° (c-1,03, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser)-l-(L-Leu-L-Leu)-l,5,10-TAD-trihidroklorid (13. vegyület)
NMR (D2O, külső TMS) δ-1,2-1,7 (m, 6H), 1,7-4,1 (m, 26H), 4,1-5,0 (m, 5H), 7,5-8,1 v (^)-3290,2950,1650,1545,
1460,1365,1255,1060
TLC (klorofomrmetanol:17%-os vizes ammónixnn-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf=0,14 [a]2>- -11,0° (c-1,05, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l,5-di-L-PhG-l,5,10-TAD-trihidroklorid (14. vegyület)
NMR (D2O, külső TMS) δ-1,4-4,0 (m, 20H), 4,1-4,5 (d, 2H, J-5 Hz), 4.6-5,0 (t, H,
J-5 Hz), 5,5-5,8 (d, H, J-4 Hz),
5,8-6,1 (d, H, J-4 Hz), 7,5-8,1 (m, 4H), 8,13 (s, 5H), 8,06 (s, 5H)
IR(KBr) v (cm-1)- 3270, 3050,2930,1640,
1510,1370,1250,1185,1070,700 TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammőnium-hidroxíd-oldat«6:4:l v/v) Rí-0,47 [a]£°-+39,0’(c-1,01, H2O)
HU 204069 Β
A példa (Π) általános képletú vegyület sorszáma:
(I) általános képletú vegyület
15. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Boc-L-Asn)-l,5,10-TAD-dihidroklorid
IR(KBr) v (cm-‘)=3300,2980,1655,1515,
1390,1370,1250,1165,1050
TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav=6:4:3:2 v/v)
Rf—0,84
16. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Na,NE-di-Z-L-Lys)-l,5,10-TAD-dihidroklorid
IR(KBr) v (cm'l)=3280,2940,1645,1515,
1445,1245,1130,1040
1LC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat-6:4:l y/v)
Rí-0,22
17. 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-Gly}-l-(Boc-L-PhG)-l,5,10-TAD-dihidroklorid
IR(KBr)
- v (¢^0-3275,2830,1660,1510,
1450,1360,1240,1160
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf-0,16
18. lO-[N-(7-GHep)-Gly]-l-(Boc-L-PhG)-1,5,10-TAD-dihidroklorid
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat-6:4:l v/v)
Rf-0,53
19. 10-[N-(7-GHep)-L-Ser]-l-(Z-L-PhG)-1,5,10-TAD-dihidroklorid
IR(KBr) v (cm-1)=3275,2925,1640,1520,
1442,1240,1042,738,695 TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat-6:4:l v/v) Rf=0,56
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Asn-1,5,10-TAD-trihidroklorid (15. vegyület)
IR (KBr) v (cm4)=3300,2940,1650,1550,
1440,1255,1060 [ct]2>°= -4,3° (c=l,08, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-L-Lys-1,5,10-TAD-trihidroklorid (16. vegyület)
IR(KBr) v (0^)=3280,2940,1645,1540,
1515,1450,1250,1055 TLC (n-propanol:piridin:víz: :ecetsav-6:4:3:2 v/v)
Rf-0,24 [a]2P--3,7° (c-1,02, H2O)
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-Gly}-l-L-PhG-1,5,10-TAD-trihidroklorid (18. vegyület)
ÍR (KBr) v (cm-0-3250,2853,1642,1540.
1502,1450,1245,1018
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rf-0,52 [α]&°=+2,1’(c»0,95, H2O)
10-[N-(7-GHep)-Gly]-l-L-PhG-1,5,10-TAD-dihidroklorid (20. vegyület)
IR(KBr) v (0^)=3250,3050,2930,1645,
1540,1450,1370,1255
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rí-0,21 [a]2P- +1,6° (c-1,0, H2O)
10-[N-(7-GHep)-L-Ser]-l-L-PhG-1,5,10-TAD-trihidroklorid (22. vegyület)
IR (KBr) v (0^)=3225,2925,1610,1520,'
1450,1235,730,670
TLC (kloroform:metanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat-6:4:l v/v)
Rf—0,08 [a]2>°« +9,8° (c-1,0, H2O)
HU 204069 Β (0 általános képletű vegyület
A példa (H) általános képletű vegyület sorszáma:
20. lO-(N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-[(Boc-L-Pro)-L-Pro]-l,5,10-TAD-dihidroklorid
IR(KBr) v (cm4)=3280,2940,1645,1540,
1405,1365,1250,1160
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat=6:1,5:0,25 v/v)
Rf=0,18
21. 10-[N-(7-GHep)-L-Ser]-l-(N-Z-7-ABA)-1,5,10-TAD-dihidroklorid
NMR(CD3OD)
5=1,3-1,5 (széles, 4H), 1,5-2,0 (m, 12H), 2,2-2,4 (m, 4H), 2,9-3,1 (m, 4H), 3,1-3,4 (m, 8H), 3,7-3,9 (d, 2H), 4,3-4,4 (t, H), 5,08 (s, 2H), 7,3(s,5H)
IR(KBr) v (cm4)=3350,2950,1650,1540,
1460,1380,1260,1070
TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav=6:4:3:
Rt=0,65
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser)-L-(L-Pro-L-Pro)-l,5,10-TAD-tríhidroklorid (24. vegyület)
ÍR (KBr) v (cm4)=3280,2940,1645,1535, 1445,1365,1250,1050
Mi?=-66,7° (c=l,08, H2O)
10-[N-(7-GHep)-L-Ser]-l-y-ABA-1,5,10-TAD-trihidroklorid (25. vegyület)
NMR(CD3OD)
0=1,3-1,5 (széles, 4H), 1,5-1,7 (széles, 10H), 1,7-2,0 (m,4H), 2,7-2,9 (m,6H)
3,0-3,4 (m, 610,3,7-3,8
4,2-4,4 (ζΗ)
IR(KBr) v (cm4)=3350,2950,1660,1560,
1480,1380,1270,1080600
TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav=6:4:3:2 v/v)
Ré-0,39
Mi?--20,7° (c-1,0, H2O)
22. 10-[N-(7-GHep)-L-Ser]-l-(Z-GIy)-1,5,10-TAD-dihidroklorid
NMR(CD3ÖD) δ=1,3—1,5 (széles, 4H), 1,5-1,8 (m, 8H), 1,8-2,0 (m, 2H), 2,2-2,4 (t, 2H), 2,8-3,1 (m, 4H), 3,1-3,4 (m, 610, 3,7-3,9 (m, 4H), 4,25-4,4 (t, H), 5,0-5,2 (s, 2H), 7,2-7,4 (s, 5H)
IR(KBr) v (cm4)=3350,2950,1660,1540,
1460,1260,1060
TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav=6:4:3:2 v/v) Re-0,58
10-(N-(7-GHep)-L-Ser]-l-Gly-1,5,10-TAD-trihidroklorid (26. vegyület)
NMR(CD3OD)
5=1,3-1,5 (széles, 4H), 1,5-1,8 (m, 8H), 1,8-2,0 (m,2H),
2,2-2,4 (6,2H), 2,9-3,1 (m,4H), 3,1-3,4 (m,6H), 3,7 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 2H), 4,3-4,4 (t, H)
IR(KBr) v (cm4)=3400,2980,1680,1570,
1480,1290,1100,600
TLC (npropanobpiridin:víz:ecetsav=6:4:3:2 v/v) Rf-0,35
Mi?--19,5° (c-1,0, H2O)
23. 10-[N-(7-GHep)-L-Ser]-l-(Z-7-OBzl-L-Glu)-l,5,10-TAD-dihidrokIorid
NMR (CDjOD) 5=1,3-2,2 (m, 25H), 2,2-2,4 (ζ2Η), 2,4-2,6 (ζ2Η), 2,9-3,4 (m, 1010, 3,7-3,9 (m, 2H), 3,9-4,1 (m, H), 4,3-4,5 (m, H), 5,1-5,2 (s,2H), 7,2-7,5 (m,5H)
IR(KBr) v (cm4)=3350,2760,1670,1550,
1450,1380,1260,1180,1060
10-[N-(7-GHep)-L-Ser]-l-L-Glu-1,5,10-TAD-trihidroklorid (27. vegyület)
NMR(CD3OD)
5=1,4-1,5 (széles, 4H), 1,5-1,8 (m,8H), 1,9-2,0 (m,2H), (2,0-2,2 (q, 2H), 2,2-2,5 (m, 4H), 3,0-3,2 (m, 4H), 3,2-3,3 (t, 2H), 3,3-3,5 (m, 4H), 3,7-3,9 (m, 2H), 3,9-4,0 (m, H), 4,3-4,4 (m, H) IR(KBr) v (cm4)-3450,3000,1680,1580,
1490,1280,1100
HU 204 069 Β
Apélda sorszáma: (H) általános képletű vegyület © általános képletű vegyület
TLC (n-propanol:piridin:víz:ecetsav= =6:4:3:2 v/v) Ri-0,72 TLC (n-própanol:piridin:víz:ecetsav= =6:4:3:2 v/v) Rf=0,35 [a]2,°= -13,3° (c=l,0, H2O)
24. lO-{N-[4-(4-GP)-butiril]-OBzl-L-Ser>- -l,5-(di-N-Z-L-Leu)-l,5,10-TAD -trihidroklorid NMR (CD3OD) 5=0,6-1,1 (d, 12H, J=5 Hz), 3,9-4,9 (m, 3H), 3,9-7,6 (széles, 9H), 4,47 (s, 2H), 5,04 (s, 4H), 6,8-7,4 (m, 4H), 7,26 (s, 15H) IR(KBr) v (cm4)=3260,2930,1630,1525, 1445,1245,1100,1035, TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat= =6:2,5:1,5 v/v) Rf=0,64 10-{N-[4-(4-GP)-butiril]-L-Ser}-l,5-(di-N-L-Leu)-l,5,10-TAD(28. vegyület) NMR (D2O, külső TMS) 5=1,2-1,8 (széles, d, 12H, J=5 Hz), 1,8-3,4 (m, 18H), 3,4-4,1 (m, 8H), 4,1-4,4 (d, 2H, J=6 Hz), 4,2-5,0 (m, 3H), 7,5-8,0 (m, 4H) IR(KBr) v (cm1)=3240,2940,1635,1510, 1460,1365,1255,1170,1125,1060 TLC (kloroformmetanol: 17%-os vizes ammónium-hidroxid-oldat= =6:2,5:0,5 v/v) R-0,41 [a]!P=-4,9° (c= 1,02, H2O)
1. referenciapélda
10-{N-[4-(4-GP)-buíanoil]-L-Ser}-l-(Boc-L-Leu)-1,5,1O-TAD-dihidrottorid előállítása (1) 3-(N-Boc-L-Leu)-l,3-tiazohdin-2-tion 100 ml metilén-kloridban feloldunk 10 g (43,23 mmól) N-Boc-L-leucint, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 5,15 g (43,23 mmól) tiazolidin-2tiont. Ezt követően jeges hűtés közben 8,92 g (43,23 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adagolunk, majd a reakcióelegyet jeges hűtés közben 6 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szűrjük a kicsapódott Ν,Ν’-diciklohexil-karbamid kiszűrése céljából. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a 40 kapott halványsárga, kristályos anyagot 40 ml metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót szűrjük, amikor 5,38 g (41,32%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR(KBr) v (cm4)-3380,2930,1675,1510,1335,1250,1160, 1040,845,755 (2) 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l -(Boc-L· -Leu)-l,5,10-TAD-díhidroklorid 300 mg (0,55 mmól) fehér kristályos 10-{N-[4-(4GP)-butanoil]-L-Ser}-l ,5,10-TAD-trihidrokloridot feloldunk 5 ml metanolban, majd az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 61,2 mg (0,61 mmól) trietil-amint adunk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 10 55 percen át reagálni hagyjuk, majd hozzáadunk 201 mg (0,61 mmól) mennyiségben halványsárga, kristályos formában a fenti (1) lépésben kapott vegyületet. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 órán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az óla- 60 jós maradékot 30 ml acetonban szuszpendáljuk, majd a felülúszó részt dekantálással eltávolítjuk, és ezt a mű30 veletsort még kétszer megismételjük. A maradékot vákuumban bepárolva 390 mg (98,2%) mennyiségben az előállítani kívánt vegyületet kapjuk fehér, kristályos formában.
IR(KBr) v (cm4)-3280,2950,1640,1510,1365,1250,1165, 1045
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat=6:4:1 v/v)
Rí=0,39
A 2-4. referenciapéldákban felsorolt (Π) általános képletű vegyületeket az 1. referenciapéldában ismertetett módon állítjuk elő különböző védett aminosavakból, kivéve a 14. példát.
2. referenciapélda
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Boc-L-Leu-L-Leu)-1,5,10-TAD-trihidroklorid előállítása
0,84 g (1,28 mmól) fehér kristályos formájú, az 1. példában ismertetett módon kapott 10-{N-[4-(4-GP)50 butanoil]-L-Ser}-1 -L-Leu-1,5, 10-TAD-trihidrokloridot ugyanannak a kezelésnek vetjük alá, mint az 1. referenciapélda (2) lépésében, amikor a cím szerinti vegyületet kapjuk, mely a 13. példa kiindulási anyaga.
3. referenciapélda
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-O-benzil-L-Ser}-l,5-di(N-Boc-L-PhG)-l ,5,10-TAD előállítása (1) 10-Boc-l ,5,10-TAD
18,9 g (100 mmól), a 192 347/1982 számú japán közrebocsátási iratban ismertetett módon előállítható
HU 204069 Β mono-N-Boc-l,4-bután-diamint feloldunk 150 ml kloroformban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 5,57 g (105 mmól) akril-nitrilt. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 napon át állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, 23,4 g mennyiségben olajos anyagot kapva.
Ezt az olajos anyagot feloldjuk 260 ml, ammóniával telített etanolban, majd az oldathoz hozzáadunk 20 g Raney-nikkelt és szobahőmérsékleten 60 atmoszférán 5 órán át hidrogénezést végzünk. Areakció befejeződése után a reakcióelegyet szűrjük a katalizátor eltávolítása céljából. A szűrletet vákuumban bepároljuk, amikor 23,7 g (96,7%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk olajos anyagként.
NMR (DiO, külső IMS)
8=1,6-2,5 (m, 6H), 1,9 (s, 9H), 2,7-3,3 (m, 6H), 3,4-3,8 (m,2H) (2) 10-Boc-lfr-di(N-Z-L-PhG)-l,5,I0-TAD
2,85 g (11,6 mmól), a fenti (1) lépésben kapott olajos anyagot és 6,63 g (23,2 mmól) N-Z-L-fenil-glicint feloldunk 50 ml diklór-metánban. Az így kapott oldathoz jeges hűtés közben 5,3 g (27,84 mmól) 1-etil3-(N,N’-dimetil-amino-propil)-karbodiimid-hidrokloridot adunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott olajos anyagot 200 ml etilacetátban feloldjuk, majd az oldatot 5%-os vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, amikor 10,5 g mennyiségben olajos anyagot kapunk.
Az olajos anyagot ezután oszlopkromatografálásnak vetjük alá a Merck Co. cég által gyártott „Silicagel 60” márkanevű adszorbenssei töltött oszlopon. Először kloroformmal, majd kloroform és metanol 20:1 térfogatarányú elegyével eluálunk. így 4,9 g (54,44%) menynyiségben olajos anyag formájában a lépés cúnadó vegyületét kapjuk.
NMR (CDClj)
8=0,9-1,9 (m, 6H), 1,47 (s, 9H), 2,7-3,8 (m, 8H), 4,5-5,0 (széles, H), 5,2-6,0 (m, 2H), 5,23 (s, 4H), 6,1-6,6 (széles, 2H), 6,9-8,0 (széles, H), 7,5 (s, 10H), 7,53 (s, I0H)
TLC (klorofonn:metanol=10:l v/v)
Rí=0,49 (3) l,5-Di(N-Z-L-PhG)-lfr,10-1AD
4,9 g (6,28 mmól) - a fenti (2) lépésben kapott - £ anyagot feloldunk 20 ml trifluor-ecetsavban jeges hűtés közben, majd a kapott oldatot 2 órán át reagálni hagyjuk. Ezt kővetően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajos anyagot feloldjuk 150 ml etil-acetátban. Az így kapott oldatot 5%-os í vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 4,4 g (kvantitatív hozam) mennyiségben olajos anyagként a lépés címadó vegyületét kapjuk. 60
IR(KBr) v (cm3 4)=3290,3030,2920,1700,1635,1490,1445,
1325,1230,1145,1035 TLC (kloroform:metanol=l:l v/v)
I Rf=0,12 (4)10-(N-Boc-O-benzil-L-Ser)-lJ5-di(N-Z-L-PhG)-15,10-TAD
3,2 g (4,7 mmól) - a fenti (3) lépésben kapott ) vegyületet feloldunk 40 ml diklór-metánban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,8 g (7,9 mmól) trietilamint és ezután 2,39 g (6,09 mmól) N-Boc-O-benzil-Lszerin-N-hidroxi-szukcinimid-észtert. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 éjszakán át reagáli ni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk és a maradékot feloldjuk 200 ml etil-acetátban. Az oldatot 5%-os foszforsav oldattal, 5%-os vizes nátrium-kaibonát-oldattal és telített vizes nátrium-klorid-oldattal tisztítjuk a megadott sorrendben. A szerves fázist ezután vízmen1 tes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük a szárítószer eltávolítása céljából. A szűfletet vákuumban bepárolva 4,2 g (93,3%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga, olajos anyagként.
IR(KBr) v (0^)=3305,2930,1705,1650,1495,1450,1300,
1235.1160.1040
TLC (klorofonn:metanol=20:1 v/v) ....
Rf-0,43 (5) 10-(O-Benzil-L-Ser)-15-di(N-Z-L-PhG)-l,5,10-TAD
4.2 g (4,38 mmól) - a fenti (4) lépésben kapott vegyületet feloldunk 20 ml trifluor-ecetsavban jeges hűtés közben, majd a kapott oldatot 2 órán át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd az olajos anyagot 150 ml etil-acetátban feloldjuk. A kapott oldatot 5%-os vizes nátriumkarbonát-oldattal, majd telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 3,7 g (hozam kvantitatív) mennyiségben olajos anyagként a lépés címadó vegyületét kapjuk.
IR(KBr) v (cm4)=3305,2930,1710,1640,1520,1495,1450,
1325.1235.1075.1040
TLC (kloroform:metanol=10:0 v/v)
Rf-0,13 (6) 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-O-benzil-L-Ser}-15-di(N-Z-L-PhG)-l ,5,10-TAD-hidroklorid
1.2 g (5,42 mmól) barna kristályos formájú 4-(4GP)-vajsavat hozzáadunk 7 ml jéggel hűtött tionil-kloridhoz 4-5 adagban. A kapott keveréket 15 percen át reagálni hagyjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.
3,8 g (4,38 mmól), a fenti (5) lépésben kapott vegyületet feloldjuk 30 ml dimetil-formamidban, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 0,65 g (8,21 mmól) piridint. Az így kapott elegyhez ezután hozzáadjuk az előző bekezdésben ismertetett módon előállított 4-(4-GP)vajsav-klorid-hidroklorid 7 ml dimetil-foimamiddal
HU 204069 Β készült oldatát, majd ezután a reakcióelegyet jeges hűtés közben 30 percen át reagálni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a kapott olajos maradékot feloldjuk 300 ml etil-acetát és 90 ml etanol elegyében. Az így kapott elegyet 5%-os foszforsavval, 5%-os vizes nátrium- karbonát-oldattal és végül telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk. Minthogy a mosás során kis mennyiségben olajos anyag csapódik ki, etanolt adagolunk a csapadék feloldására. A szerves fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd szűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva 4,8 g (hozam kvantitatív) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga, olajos anyagként.
IR(KBr) v (0^)-3300,2930,1645,1515,1450,1235,1045
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat=6:1,5:0,25 v/v)
Rí-0,28
4. referenciapélda
10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Z-L-PhG)-1,5,10-TAD-dihidroklorid előállítása (1) 3-(N-Z-L-PhG)-l,3-tiazolidin-2-tion ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 5,7 g (20 mmól) N-Z-L-fenil-glicint, majd a kapott oldathoz először 2,38 g (20 mmól) l,3-tiazolidin-2-tiont, majd jeges hűtés közben 4,13 g (20 mmól) diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet ezután jeges hűtás közben 6 órán át reagálni hagyjuk, majd szűrjük a N,N’-diciklohexilkarbamid eltávolítása céljából. A szűrletet vákuumban bepároljuk, majd a kapott 12,0 g halványsárga, olajos anyagot a Merck cég korábban említett „Silicagel” 60 márkanevű adszorbensével töltött oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást n-hexán, kloroform és etil-acetát 6:3:1-2 térfogatarányú elegyével végezzük, amikor 4,0 g (51,28%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk halványsárga, olajos anyagként.
IR (KBr) v (0^)=3390,1690,1585,1500,1455,1335,1275,
1225,1170,1055
TLC (n-hexán:kloroform:etil-acetát=6:3:2 v/v)
Rí-0,28 (2 j 10-{N-[4-(4-GP)-butanoil]-L-Ser}-l-(Z-L-PhG)-1,5,10-TAD-dihidroklorid
0,55 g (1 mmól) fehér kristályos 10-{N-[4-(4-GP)butanoil]-L-Ser)-l ,5,10-TAD-trihidrokloridot - feloldunk 6 ml metanolban, majd a kapott oldathoz jeges hűtés közben 0,106 g (1,05 mmól) trietil-amint adunk.
A reakcióelegyet ezután jeges hűtés közben 10 percen át reagálni hagyjuk, majd hozzáadjuk 0,41 g (1,05 mmól) mennyiségben, halványsáiga, olajos anyag formájában, a fenti (1) lépésben kapott vegyületet. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 5 órán át reagálni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot 30 ml acetonban szuszpendáljuk. A felülúszót dekantálással elöntjük, majd ezt a műveletsort kétszer megismételjük. A maradékot vákuumban szárítva 0,83 g (kvantitatív hozam) mennyiségben fehér kristály formájában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
IR(KBr) v (cm-’)=3270,1620,1510,1235,1040
TLC (kloroform:metanol:17%-os vizes ammóniumhidroxid-oldat=6:4:l v/v)
Rí-0,51
Az 1. referenciapéldában ismertetett módon különböző (II) általános képletű vegyületeket állíthatunk elő különböző védett aminosavakból.
Ha az 1. referenciapélda (1) lépésében ismertetett módon előállított termék halványsárga kristály, az oszlopkromatografálással végzett további tisztításra nincs szükség. A kristályt metanolban szuszpendáljuk, majd kiszűrjük, amikor megfelelő tisztaságú terméket kapunk.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű új spergualinszármazékok - a képletben
    X jelentése -(CH2)3- vagy (XIII) képletű csoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy L-konfigurációjú hidroxi-metil-csoport,
    Rí jelentése hidrogénatom vagy L-konfigurációjú (XIV) vagy (XV) képletű csoport,
    R2 jelentése Gly, β-Ala, L-Ala, L- vagy D-PhG, γ-ΑΒΑ, 2S,3R-AHPA, L-Phe, L- vagy D-Leu, L-Ser, L-Tyr, L-Pro, L-Lys, L-Asn, L-Asp, LGlu, L-Leu-L-Leu és L-Pro-L-Pro aminosavak vagy dipeptidek karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott maradék, és ha Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R2 jelentése azonos Rí jelentésével -, valamint gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű, védőcsoportokat tartalmazó vegyület -a képletben
    X jelentése -(CH2)3- vagy (XIII) képletű csoport,
    R3 jelentése hidrogénatom vagy L-konfigurációjú
    -CH2-O-Y általános képletű csoport és az utóbbiban Y jelentése hidrogénatom vagy hidroxivédőcsoport,
    Rí jelentése hidrogénatom vagy az aminocsoportján védett L-konfigurációjú fenil-glicil- vagy leucilcsoport,
    Rj jelentése R2 jelentésének megfelelő, az oldalláncban adott esetben védőcsoportot tartalmazó maradék, és ha R4 jelentése az aminocsoportján védett fenil-glicil- vagy leucilcsoport, akkor Rj jelentése is az aminocsoportján védett fenil-glicil- vagy leucilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy R3, Rí és Rj közül legalább az egyik védőcsoportot tartalmaz, védőcsoportjait eltávolítjuk, és kívánt esetben megfelelő savval végzett kezeléssel gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sótképzünk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknél X jelentése (XIII) képletű csoport, R jelentése L-konfigurációjú hidroxi-metil-csoport, Rí jelentése hidrogénatom vagy
    HU 204069 Β
    L-konfigurációjú (XTV) képletú csoport és R2 jelentése L-PhG, L-Phe, L-Tyr, L-Leu vagy L-Pro-L-Pro aminosavak vagy dipeptid karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott maradék, és ha Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R2 jelentése azonos Rí jelentésével, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (H) általános képletú vegyületekből indulunk ki.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás R2 helyén L-PhG vagy L-Leu aminosav vagy L-Pro-L-Pro dipeptid karboxilcsoportjából a hidroxilcsoport eltávolításával kapott maradékot tartalmazó (I) általános képletú vegyületek - X, R és Rí jelentése a 2. igénypontban megadott előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített (Π) általános képletú vegyületekből indulunk ki.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-{N-[4-(4-guanidino-fenil)-butanoilJ-L-szeril}-l-L-fenil-glicil-l,5,10triaza-dekán gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10-{N-[4-(4guanidino-fenil)-butanoil]-L-szeril}-l-N-védett-L-fenil-glicil-l,5,10-triaza-dekán-só védőcsoportját eltávolítjuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-{N-[4-(4-guanidino-fenil)-butanoil]-L-szeril}-l-L-Ieucil-l,5,10-triazadekán gyógyászatilagelfogadható savaddíciós sólelőállítására, azzal jellemezve, hogy a 10-{N-[4-(4-guanidino-fenil)-butanoil]-L-szeril}-l-N-védett-L-IeuciI-1,5,10-triaza-dekán-só védócsoportját eltávolítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-{N-[4-(4-guanidino-fenil)-butanoill-L-szeril}-l-L-leucil-L-Ieucil-1,5,10-triaza-dekán gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a 10-{N[4-(4-guanidino-feniI)-butanoil]-L-szeril}-l-N-védettL-leucil-L-leucil-l,5,10-triaza-dekán-ső védőcsoportját eltávolítjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás 10-{N-[4-(4-gua- nidino-fenil)-butanoil]-L-szeril}-l,5-di-L-fenil-glicil-1,5,10-triaza-dekán gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy a I0-{N[4-(4-guanidino-fenil)-butanoil]-O-benzil-L-szeril}-l,5-di(N-védett-L-fenil-glicil)-l,5,10-triaza-dekán-só
    5 védőcsoportjait eltávolítjuk.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportok eltávolítását közömbös oldószerben, -20 ’C és +60 ’C közötti hőmérsékleteken hajtjuk végre.
    0
  9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a védőcsoportok eltávolítását redukálással végezzük.
  10. 10. Eljárás immunomoduláns hatású gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy vala5 mely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletú vegyületet - a képletben X jelentése -(CHzb- vagy (ΧΙΠ) képletú csoport,
    R jelentése hidrogénatom vagy L-konfígurácíójű hidroxi-metil-csoport,
    0 Rí jelentése hidrogénatom vagy L-konfigurációjú (XIV) vagy (XV) képletú csoport,
    R2 jelentése Gly, β-Ala, L-Ala, L- vagy D-PhG, γ-ΑΒΑ, 2S.3R-AHPA, L-Phe, L- vagy D-Leu, L-Ser, L-Tyr, L-Pro, L-Lys, L-Asn, L-Asp, ίο Glu, L-Leu-L-Leu és L-Pro-L-Pro aminosavak vagy dipeptidek karboxilcsoportjából a hídroxilcsoport eltávolításával kapott maradék, és ha Rí jelentése hidrogénatomtól eltérő, akkor R2 jelentése azonos Rí jelentésével ) vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozóés/vagy segédanyagokkal összekeverjük és gyógyászati készítménnyé alakítjuk.
HU871442A 1986-04-04 1987-04-03 Process for producing new spergualin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient HU204069B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7774786 1986-04-04

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT44577A HUT44577A (en) 1988-03-28
HU204069B true HU204069B (en) 1991-11-28

Family

ID=13642505

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU871442A HU204069B (en) 1986-04-04 1987-04-03 Process for producing new spergualin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4956504A (hu)
EP (1) EP0241797B1 (hu)
JP (1) JPH0745460B2 (hu)
KR (2) KR940006768B1 (hu)
CN (1) CN1016341B (hu)
AT (1) ATE64378T1 (hu)
AU (1) AU599092B2 (hu)
CA (1) CA1305827C (hu)
DE (1) DE3770680D1 (hu)
DK (2) DK171487A (hu)
ES (1) ES2039213T3 (hu)
FI (1) FI86546C (hu)
GR (1) GR3002660T3 (hu)
HU (1) HU204069B (hu)
IE (1) IE60077B1 (hu)
PT (1) PT84620B (hu)
ZA (1) ZA872440B (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0794424B2 (ja) * 1987-09-30 1995-10-11 財団法人微生物化学研究会 新スパガリン関連化合物およびその製造法
US5770625A (en) * 1988-02-08 1998-06-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Butyryl-tyrosinyl spermine, analogs thereof and methods of preparing and using same
US4990536A (en) * 1989-04-03 1991-02-05 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Immunopotentiator and spergualin-related compound therefor
YU48230B (sh) * 1989-05-29 1997-08-22 Takara Shuzo Co.Ltd. Kristalni deoksispergvalin i postupak za njegovo pripremanje
US5086069A (en) * 1990-02-05 1992-02-04 Rorer Pharmaceutical Corporation Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
DE69104291T2 (de) * 1990-07-20 1995-05-18 Takara Shuzo Co Spergulinähnliche Verbindungen und ihre Verwendung.
AU661659B2 (en) * 1991-04-11 1995-08-03 Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. Anti-thrombotic peptide and pseudopeptide derivatives
WO1994004140A1 (en) * 1992-08-19 1994-03-03 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Antiprotozoan drug
FR2698628B1 (fr) * 1992-12-02 1995-02-17 Fournier Ind & Sante Analogues de 15-déoxyspergualine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
GB9726569D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Univ Southampton Neuroprotective agents
US20020142000A1 (en) * 1999-01-15 2002-10-03 Digan Mary Ellen Anti-CD3 immunotoxins and therapeutic uses therefor
KR100604206B1 (ko) * 2005-12-01 2006-07-24 박현미 배선용 단자

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5748957A (en) * 1980-09-08 1982-03-20 Microbial Chem Res Found Novel antibiotic bmg 162-af2, its preparation and carcinostatic agent comprising it as active ingredient
JPS57185254A (en) * 1981-05-11 1982-11-15 Microbial Chem Res Found Novel carcinostatic substances and their preparation
JPS5862152A (ja) * 1981-10-08 1983-04-13 Microbial Chem Res Found Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法
JPS5942356A (ja) * 1982-09-02 1984-03-08 Microbial Chem Res Found スパガリン関連化合物およびその製造法
US4525299A (en) * 1983-05-10 1985-06-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai (-)-15-Deoxyspergualin, process for the preparation thereof, and intermediate of the same
JPS60104099A (ja) * 1983-11-09 1985-06-08 Nippon Kayaku Co Ltd スパガリン関連化合物の新規製造法
JPS60181056A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Takara Shuzo Co Ltd Ν−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２，２−ジヒドロキシエタンアミドの製造法
JPS60185758A (ja) * 1984-03-02 1985-09-21 Microbial Chem Res Found フエニレン基を有するスパガリン関連化合物およびその製造法
JPS61165322A (ja) * 1985-01-14 1986-07-26 Microbial Chem Res Found スパガリン類の注射用凍結乾燥製剤
EP0298135A1 (en) * 1987-03-30 1989-01-11 Shosuke Okamoto Phenylalanine derivative and proteinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
DK171487A (da) 1987-10-05
DE3770680D1 (de) 1991-07-18
JPS6345247A (ja) 1988-02-26
IE870864L (en) 1987-10-04
DK171487D0 (da) 1987-04-03
AU7107587A (en) 1987-10-08
AU599092B2 (en) 1990-07-12
HUT44577A (en) 1988-03-28
ZA872440B (en) 1987-12-30
DK102792A (da) 1992-08-18
KR940006768B1 (ko) 1994-07-27
EP0241797A3 (en) 1988-07-20
KR940007743B1 (ko) 1994-08-24
KR870009989A (ko) 1987-11-30
EP0241797A2 (en) 1987-10-21
CA1305827C (en) 1992-07-28
DK102792D0 (da) 1992-08-18
CN87102538A (zh) 1987-11-18
PT84620A (en) 1987-05-01
FI871445A (fi) 1987-10-05
KR890001965A (ko) 1989-04-06
PT84620B (pt) 1989-11-30
GR3002660T3 (en) 1993-01-25
IE60077B1 (en) 1994-06-01
FI871445A0 (fi) 1987-04-02
US4956504A (en) 1990-09-11
FI86546B (fi) 1992-05-29
ATE64378T1 (de) 1991-06-15
CN1016341B (zh) 1992-04-22
ES2039213T3 (es) 1993-09-16
JPH0745460B2 (ja) 1995-05-17
FI86546C (fi) 1992-09-10
EP0241797B1 (en) 1991-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3853837A (en) Novel nonapeptide amide analogs of luteinizing hormone releasing factor
HU204069B (en) Process for producing new spergualin derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
JPH06504055A (ja) ヘキサーおよびヘプタペプチドのアナフィラトキシン受容体リガンド
JPS611700A (ja) 免疫系に対する作用を有するペンタペプチドの製造方法およびこの方法のための中間体
HUT61579A (en) Process for producing polypeptides and pharmaceutical compositions with anti-hiv activity, comprising same as active ingredient
EP0644181B1 (en) Amino acid derivative and use thereof
HU185229B (en) Process for preparing pharmaceutically active peptides and acetates thereof
JPH0688968B2 (ja) トリペプチド及び医薬組成物
US6051685A (en) Peptide derivatives
US3801561A (en) Derivatives of salmon thyrocalcitonin
EP0309971A2 (en) New spergualin-related compound and pharmaceutical composition
WO1992013877A1 (en) Factor iia inhibitors
HU181008B (en) Process for producing angiotenzin-ii analogues of antagonistic activity containing sarcosyl-group at the 1-positon,and an alpha-hydroxy-carboxylic acid at the 8-position
JP2918746B2 (ja) ペプチド誘導体およびその用途
JP3190765B2 (ja) ペプチド誘導体及びその用途
JPH04506083A (ja) 連続した３個の基を有し、中央のものがα―アミノ酸性である化合物、およびその治療薬への適用
JP3190758B2 (ja) ペプチド誘導体及びその用途
JPH06298797A (ja) ペプチド誘導体およびその用途
JPH02131458A (ja) 新スパガリン関連化合物、その製造法及びその用途
US20010007016A1 (en) Peptide derivatives
JPH06128289A (ja) ペプチド誘導体およびその用途
JP3554399B2 (ja) ペプチド誘導体
JPH06321987A (ja) ペプチド誘導体及びその用途
JPS58126851A (ja) 抗高血圧剤として有用なアミノアシル含有ジペプチド誘導体
JPH07228565A (ja) スパガリン類縁体及びその用途

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee