JPS58126851A - 抗高血圧剤として有用なアミノアシル含有ジペプチド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は転化酵素阻害剤および抗高廂圧剤として有用な
アミノアシル含有ジペプチド誘導体および関連化合物に
関するものである。

本発明の化合ｖＩＪは次の式： 〔式中 ＲおよびＲ７は各々水素、低級アルキル、アリ−）呟　
アラルキルである。

Ｒ１は水素、 ３〜９個の炭素原子を有する分校およ び環状基を包含する１〜１２個の炭素 原子を肩するアルキル、 置換基がハロ、ヒドロキシ、カルボキ シ、カルボキサミド、低級アルキルチ オ、低級アルコキシ、低級アルコキシ カルボ゛ニル、アリールチオ、アリールオキシ、アラル
キルチオ、アラルキル オキシ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ低級アルキル
アミノ、アリールアミ ノ、アル低級アルキルアミノ、アシル アミノ、アシル低級アルキルアミノ、 アシルアリールアミノ、アシルアラル キルアミノ、＝ｏ、＝Ｓｔ４ｃはウレイドである２〜８
個の層系原子を廟する 置換低級アルキル、前述の置換基の１ 個ｌたはそれ以上によって置換するこ とができる８〜１２個の炭素原子を鳴 するベンツ融合シクロアルキルおよび ビシクロアルキル、アリール、アル低 級アルキル、ヘテロアリール、ヘテロ アル低級アルキルおよび前述の直換基 の１個またはそれ以上によって置換さ れたそれらの基であり、そのアリール またはヘテロアリール部分は所望によ り、八日、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、アミノ、アミノ低級 アルキル、置換アミノ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、アシルアミ ノ、カルボキシ、ハロ低級アルキル、 ニトロ、シアノまたはスルホンアミド によってモノ、ジ捷たはトリ置換され、該前述の置換基
のすべては芳香族環が 部分的にまたは完全に水素添加される アリールまたはヘテロアリールを含有 する。

ｎは　１〜５である。

ｒは　Ｏ〜３である。

Ｒ２は水素、低級アルキルである。

Ｒ３は水素、アリール、ヒドロキシアリール、低級アル
キル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、アミノ
、ヒドロキシ、グアニジノ、アルキルチオ、メルカプ トまたはアルキルオキシで置換された 低級アルキルである。

Ｒ４お工びＲ５は谷々水素、低級アルキルであるまたは Ｒ３お工ひＲ５は結合して式： （式中Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２、Ｓ　、−ＣＨ
（ＯＲ２ン一であり、Ｒ２は上記で足表したものと同一
のものである。） を有する５〜６員猿を形成することが できる。

Ａは　低級アルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル、Ｃ３
−Ｃ１□ビシクロアルキル、ベンゾ融合Ｃ３−Ｃ，シフ
ロア、ルキル、パーヒドロベンゾ融合Ｃ３−Ｃ８シクロ
アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘ
テロアラルキル、パルヒドロヘテロ アリールｔｉはパーヒドロヘテロアラ ルキルであり、すべてが低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロ、ヒドロキシ、 アミノまたはアシルアミノによっ装置 ６換することができる。

Ｂは　水素または低級アルキルであり、または ＡおよびＢはそれらが付いているＮお よびＣ原子と一緒に結合して式 （式中 ＸおよびＹはまとめて考えられ、−ＣＨ２−ＣＨ２−。

−ｃ−ｏ　、−ｃ−ｓ−。

９ −ＣＨ２−Ｃ”’Ｃ’あり、Ｒ，ｉ；を水素ｔ７ｃＵＲ
ＩＯ 低級アルキルである。） を有する猿を形成することができる。

Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール
、アラルキル、ヘテロアリー ル、ヘテロアラルキル、低級アルキル オキシ、低級アルキルチオ、アリール オキシ、アリールチオ、アル低級アル キルオキシ、アル低級アルキルチオ、 アシルオキシ、ア・ミノ、モノまたはジ置換低級アルキ
ルアミノお工びアル低 級アルキルアミノ、ヘテロアル低級ア ルキルアミノ、アシル基が低級アルカ ノイル、アル低級アルカノイル、７０ イル、ヘテロアロイル、ヘテロアル低 級アルカノイルであることができるア シルアミノ、カルバモイルオキシまた はＮ−置換力ルバモイルオキシであり、該前述の置換基
の芳香族環は所望によ り、低級アルキル、低級アルコキシ、 ヒドロキシ、アミノ、低級アル、キルチオ、ハロ、低級
ヒドロキシアルキル、 低級アミノアルキル、スルホンアミド、シアノ、ニトロ
、アリール、アリール オキシ、アリールチオまたはアラルキ ルによってモノ、ジまたはトリ置換さ れ、該基の芳香族環は完全にまたは部 分的に水素添加されているアリールま たはヘテロアリールを含廟する。

ＲＩＯは水素、低級アルキル、アリール、置換アリール
、アラルキルまたはシクロア ルキルであり、またはＲ９お工びＲＩＧはまとめて考え
られ、０１１または２ 個のＳまたはＯ原子を含有することが できる５または６員猿を形成すること がでさる。

ｐは　１〜３でるる。

ｑは　１〜３である。　　　　　　　　Ｏ１２ Ｗは　存在しないか、−ＣＨ２または一〇−である。

Ｚは　−（ＣＨｚ）ｍ−（ｍは０〜２である。）である
。

但し、Ｗが存在しない時ｍは０ではな い。

Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
シ、ハロ、低級アルキルチオ またはアミノである。

およびその医薬的に使用し得る塩によって表わされる。

別の方法で示される砺介を除き、 上記で列挙した低級アルキル置換基は１〜６１論の炭素
原子を有する直鎖、分枝鎖、飽和例としてメチル、エチ
ノ呟　ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチノ呟　ｉ
−ブチル、１−ブチル、ｎ−ペンチル、ｉ−ペンチル、
ｎ　−ヘキシル、ビニル、プロパルキル、アリル、ブテ
ニ・ルなどを示す。

低級アルコキシおよびアリールオキシ置換基は酸素橋に
より付いている低級ア几キルおよびアリール基を示す。

アル低級アルキル置換基は１〜６個の炭素原子を有する
直鎖または分枝鎖炭化水素に付いているフェニル、ナフ
チルまたはビフェニル、例えば具体例としてベンジルを
示ず。

ビシクロアルキルは一緒に融合した２個の５〜７員壌シ
クロアルキル、例えば具体例としてパーヒドロインダン
、パーヒドロナフタレンなどを示す。

八日はクロロ、ブロモ、ヨードまたはフルオロを示す。

アリールはフェニル、ナフチルマタはビフェニルを示ず
。

ヘテロアリール直換基はＮ、０お工びＳから選択された
１〜３イーのへテロ原子を含有する５−または６員環の
芳香族環、例えば具体例としてピリジル、チェニノ呟　
フリル、イミダゾリル、チアゾリルなど並びに前述のあ
らゆる複素環基が互いに融合される二猿基、例えば具体
例としてイングリル、主ノリニル、イソキノリニル、ベ
ンツイミダゾリノし、ペンツチアゾリル、ベンゾチェニ
ル、ナフチリジノしなどを示ず。

置換アリールはヒドロキシ、低級アルコキシ丑たはハロ
で直換されたアリール環を示す。

置換ヘテロアリールはヒドロキシ、アミノ、低級アルコ
キシまたは７１口で直換された力・カ箋る環基を示す。

部分的に捷たは完全に水累祭加されたアーノ・−ルまた
けへテロアリールは二重結合の１１固またはそれ以上が
還元されて（・る力・力・る環基、ＦＩＪえば具体例と
してインドリニル、テトラ１ノル、テトラヒドロイソキ
ノリル、ピペリジニルなどを示す。

アシルアミノは低級アルカノイルアミノ（例えばアセチ
ルアミノ）、アロイルアミノ（例えばベンゾイルアミノ
）、ヘテロアロイルアミ′ノ（例えばチェノイルアミノ
）、アラルカッイルアミノ（例えばフェニルブタノイル
アミノ）、置換基がヒドロキシ、オキソまたはアミノで
ある置換アルカノイルアミノお工び置換アラルカッイル
アミノ（例えばカルボベンジルオキシアミノ、フェニル
アラニルアミノ、グリシルアミノ、セリルアミノ、β−
アラニルアミノなど）ヲ示ス。

式ｌ２式中 ＲおよびＲ７は谷々水累、低級アルキル、アラルキルで
ある。

ＲＩは上記で定義した通シである。

ｎは　２〜５である。

ｒは　０である。

Ｒ３は水素、アリール、ヒドロキシアリール、低級アル
キル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、アミノ
、ヒドロキシ、グアニジノまたはアルキルチオ基で置 換した低級アルキルである。

Ｒ３およびＲ５は結合して式： （式中Ｖは−ＣＨ２，Ｓ　、−ＣＨ−０Ｒ２−Ｔある。

）をＭする５〜６員壌を形成することが できる。

Ｒ４は水素である。

Ａは　環中に３〜８個の炭素を含有するシクロアルキル
、ｃ９１０ビシクロアルキル、ベンゾ融合シクロアルキ
ルまたはパー ヒドロベンゾ融合シクロアルキルであ る。

Ｂは　水素であるまたはＡおよびＢは一緒に結合して禦
を形成することができる。

ｐは　１である。

ｑは　１〜２であるおよび ＸおよびＹはまとめて考えられ、−Ｃ）（２ＣＨ２−。

ＣＨＲ６Ｓ　、　ＣＯＣＨ２、ＣＲ２ＣＨ２９、ＣＨ２
Ｃ０。

ＣＲ２ＣＨＯＲ９（式中Ｒ６は水素であり、Ｒ９は水素
、低級アルキル、アリール ゛またはシクロアルキルである。）であるまたは ＸおよびＹはそれらが付いているＮお工びＣ原子が結合
して式： ％式％ を有する撰を形成することでまとめて 考えられる。

を有する化合物が好適である。

式１式中： Ｒお↓びＲ７は各々水素、低級アルキル、ベンジルであ
る。

Ｒｔｉｊ：１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アル
キル基が１〜５個の炭素原子を有 し、置換基がアミノ、アリールアミノ、アシルアリール
アミノ、アリールチオ、アリールオキシｔ７ｃはアリー
ルアミノである置換低級アルキル、 アルキル部分が１〜３個の炭素原子を 有するアラルキルまたはへテロアラル キル（例えばフェネチルまたはイミダ ゾリルエチル）またはアルキル基が１ 〜３個の炭素原子を有し、置換基が八 日、ニトロ、シアノ、スルホンアミド、アミノ、アミノ
アルキル、ヒドロキシ アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキ シまたは低級アルキルであり、アルキ ル基上の置換基は所望により７ミノ、 アシルアミノおよびヒドロキシである 置換アル低級アルキルおよび置換ヘテ ロアル低級アルキルである。

ｎは　２〜４である。

ｒは　０である。

Ｒ３は゛水素、アリール、ヒドロキシアリール、低級ア
ルキル、アリール、カルボキシ、ヘテロアリール、アミ
ノ、ヒドロキシ、グアニジノまたはアルキルチオ基で置 換された低級アルキルである。

Ｒ２，Ｒ，およびＲ５は水素である。

Ａは　シクロペンチルまたはインタ゛ニルである。

Ｂは　水素であるおよび ｐは　１である。

ｑは　１〜２であるおよび ＸおよびｙＶｉまとめて考えられ、−ＣＨ２ＣＨ２１Ｃ
ＨＲ６Ｓ　、　ＣＨ２ＣＨＲｇ　、　ＣＯＣＨ２、ＣＨ
２ＣＨＯＲ９（式中Ｒ６は水素であり、Ｒ９はアリ ールまたはシクロアルキルである。） である または Ｘお工びＹはそれらが付いているＮお工びＣ原子が結合
して式： を有する虜を形成することでまとめて 考えられる。

を有する化合物がなおさらに好適である。

式１式中： Ｒお工びＲ７は谷々水累、低級アルキル、ペンシルであ
る。

Ｒ１は　１〜８個の炭素原子を有するアルキル、アルキ
ル基が１〜５個の炭素原子を有 し、置換基が７ミノ、アロイルアミノ、７０イルアリー
ルアミノ、７０イルア ラルキルアミノ、アリールチオまたは アリールオキシである置換低級アルキ ル、アルキル部分が１〜３個の炭素原 子を有するアラルキルまたはへテロア ラルキル（例えばフェネチルまたはイ ミダソリルエチル）またはアルキル基 が１〜３個の炭素を有し、置換基がア ミノ、ヒドロキシ、アロイルアミノま たはへテロ７０イルアミノであり、ア リールおよびヘテロアリール直換基が ヒドロキシ、アミノ、アミノメチル、 ニトロ、シアノ、ハロまｆｃ、はスルホンアミドである
置換アラルキルおよび置 換ヘテロアラルキルである。

ｎは　２〜４である。

ｒは　０である。

Ｒ２は水素である。

Ｒ３は水素、低級アルキル、アリール、カルボキシ、ヘ
テロアリール、グアニジノ、アミノまたはヒドロキシで
置換された 低級アルキルである。

Ｒ３およびＲ５は結合してピロリジン環を形成すること
ができる。

Ｒ４は水素である。

Ａは　シクロペンチルまタハインタ゛ニルである。

Ｂは　水素であるまたは ｐｌｄ　　１である。

ｑは　１〜２で改）るおよび ＸおよびＹはまとめて考えられ、ＣＨｚＣＨｚ　＋ＣＨ
２５、ＣＨ２ＣＨＯＨ、ＣＨ２ＣＨＲ９（式中Ｒ９はシ
クロヘキシルまたはフェニルであ るまたはＸお工びＹはそれらが結合し ているＮお工びＣ）Ｍ子と１とめて考えられ式： ％式％ を有する環を形成する。

を有する化合物が最も好適である。

好適な、さらに好適なおよび最も好適な化合物はまたそ
の医薬的に使用し得る塩を包含する。

式（１）の生成物はＲｐ　Ｒ１＋　Ｒ２ｔ　Ｒ３＋　Ｒ
４ｒ　Ｒ５＋Ｒ６，Ｒ７，ＲＢ、Ｒｇ、ｎ、ｐ、ｑ、ｒ
、Ａ、Ｂ。

Ｕ、ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙおよび２が上記で定義した通シであ
る次の反応機構で描かれる方法によって製造することが
できる。これらの基の反応作用性はペプチド化学におけ
る当業者に公知である適当な保護基で必要とされる程度
に保護される。

一般に本発明の化合物は式： （式中Ｒ９ＲＩ　、Ｒ２＋Ｒ７、Ａ、Ｂおよびｎは上記
で定義した通りである。） を有する化合物を式： （式中Ｒ３お工びＲ４は上記で定義した通りであり、Ｑ
Ｕｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
などのような適当な保護基である。） を有する化合物のカルボキシ活性化誘導体と反応させる
ことによって製造することができる。カルボキシ誘導体
Ｉの活性化は典型的にＮ−ヒドロキシスクシンイミドま
たはＮ−ヒドロ革ジベンゾトリアプールエステルで達成
される。次に標準状態を用いてＱ保護基を除去して式夏
の化合物を生成する。

アミノ酸誘導体筒はまたジシクロへキシルカルボジイミ
ドまたはジフェニルホスフオリルアジドを用いてＲかＲ
７が水素である場合、中間体化合物Ｕのカルボキシルは
除去し得るエステルとして、例えば具体例としてＲお工
び／またはＲ７ベンジルまたはｔ−ブチル基で保護され
るべきである。

活性化アミノ酸誘導体Ｉの１当量をわずかに超える量を
Ｒ，ＣＨＣＯ２Ｒが付いている中間体■のＮＨとの反応
を最小にするために用いられる。他方、このＮＨは除去
し得る基例えば具体例としてホルミル官能でこの段階中
保護することができる。

さらに式■の化合物は次の反応機構で示される工うに段
階方法で合成することができる。

反応図表１ ＨＲ２ Ｒ４Ｑ ＩＶ　　　　　　　　　　　　１ ＺＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ２ＨＶＩ ■ Ｂ 反応図表■ ２Ｎ　Ｊ ■ ■ ２ＮＨ ＺＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ−Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ２Ｈ，十■ Ｒ４Ｑ ■ 反応図表厘 （■ 反応図表Ｉにおいて、ＺおよびＱはｔ−ブトキシカルボ
ニルまたはベンジルオキシカルボニル官能の↓うな適当
な除去し得る窒素保護基であり、ＲＩＧはベンジルまた
はｔ−ブチルのような除去し得るカルホキシル保護基で
ある。これらの保護基の范加お工び除去は標準状態で達
成されろ。同様に中同体量と■お工び■と■とのペプチ
ドカップリング反応はペプチド化学で標準のカップリン
グ試薬で行なわれ、あるものは上記で百及され、他のも
のは以下で示される笑施別で？り示される。

中間体Ｍｌ　（Ｚ　＝　Ｈ）　ヘ（７Ｊ）　ＲＩ　Ｃ０
Ｃ０２Ｒ（７）還元的カップリングはナトリウムシアノ
ボロハイドライドの使用によってまたはパラジウムまた
はラネーニッケルのような触媒の存在下水素で達成され
る。

反応図表Ｈにおいて、ジペプチド■は中間体Ｖおよび■
のカップリングから生じ、保護基Ｊは次に保護基２の存
在下で除去される。

次いで中間体重は反応機構ｌにおいて■と■のカップリ
ングからＶの合成に対して記載されるのと同様の方法で
中間体Ｖｆｉにカップリングされる。

反応図表■はさらに適当に保護された尺が中間体■に結
合されて式Ｉの生成物を生成するようにカップリングの
順序が変化する合成の変形を示す。このカップリング反
応において、ＲもＱも水素ではないが、もし望まれる呼 ならば次に標準の方法で水素に転化されることができる
。

Ｒ２二低級アルキルの式Ｉの化合物は中間体■、■およ
び■（Ｒ２二Ｈ）をアルデヒド（１モル当量）とＮ　ａ
　ＣＮ　Ｂ　Ｈａの存在下で反応させることによってま
タハまず１当量のベンツアルデヒドお工びＮａＣＮＢＨ
３を用いてＮ−ベンジル誘導体を生成し、次にＮｎ　Ｃ
ＮＢＨｓを有するホルムアルデヒドまたは低級アルキル
アルデヒドで処理し、最後にＰ　ｄ／Ｃ触好を用いる水
素化分解によるベンジル保護基を除去することによって
段階的に製造することができる。

上記で記載した合成は出発物質または中間体としてラセ
ミ化合物またはジアステレオマーを利用することができ
る。ジアステレオマー生成物が合成操作から生じる時、
ジアステレオマー生成物は通常のクロマトグラフィまた
は分別結晶方法によって分離することができる。

一般式Ｉの生成物において、基、 （ＣＨ２）１　ＮＲ２ＣＱＣＲ３Ｒ４（ＣＨｚ）・、　
ＮＲｓ　Ｈが付いている炭素原子はＲ，Ｒ３，Ｒ４およ
びＢがこれらの釉が水素でない場合に付いている炭素の
ように不斉である。一般にＬ−アミノ酸配置は十分に好
ましい。しかしながらＲ３、Ｒ４お工びＢが付いている
炭素においてＤ−アミノ酸配置はしばしば良好な活性と
一致し、さらに代謝安定性を与える。はとんどの場合に
Ｌ−アミノ・酸装置を他方では（緩−配置と同様に（Ｓ
ｌおよびＤ−アミノ酸と示すことができる。

本発明の化合物は種々の無機お工ひ有機酸および塩基で
塩を形成しそれらもｔｉ本発明の範囲内である。かか塩
はアーモニウム塩、ナトリウムおよびカリウム塩のよう
なアルカリ金属塩、カルシウムお工びマグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属、有機塩基での塩、例えはジシ
クロヘキシルアミン塩、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、
アルキニン、リジンのようなアミノ酸での塩などを包含
する。また有機お工び無機酸、例えばＨａ、　ＨＢｒ　
、Ｈ２ＳＯ４。

Ｈ３ＰＯ４、メタンスルホンハ、トルエンスルホン酸、
マレイン酸、フマル敵、カンファスルホン酸での地基乞
製造することができる。無毒性の生理的に使用し得る塩
が好適であるが、他の塩もまた例えば生成物を分離また
はＮ製して有用である。

塩は生成物の遊離酸または遊・離塩基形態を適当な塩基
または版の１またはそれ以上の当量と塩が不溶の溶媒ま
たは媒質中でまたは水のような溶媒中で反応させること
によるような通例の手段で生成することができ、次に溶
媒を真空内でまたは凍結乾燥することによってまたは存
仕する塩のカチオンを適当なイオン交換樹脂で他のカチ
オンに交換することによって除去する。

本発明の化付物はアンギオテンシン転化酵累を阻害し、
従ってデカペプチドアンギオテンシン■のアンヤオテン
シン■への転化を遮断する。アンギオテンシン■は有効
な昇圧物質である。従って血圧低下、は＾血圧症が関連
されたアンギオテンシン゛■である特に動物お工びヒト
の生合成の阻害から生じることができる。さらにその上
転化−紫は血管拡張因子、ブラディキニンを減少させる
。それ故アンギオテンシン転化酵累の阻害剤はブラデロ
キニンの相乗作用によっても血圧を低下させることがで
きる。これらのおよび他の可能な機構の関係のある重要
性は確立されたままであるが、アンギオテンシン転化酵
素の陪筈剤は様様な動物モデルに有効な抗高血圧剤であ
り、臨床上、例えば腎血管、悪性＠瘍お工び本態性高血
圧症にかかつている多くのヒトの患者におよび値開性心
麻痺の治療に有用である。

具体的にはり、　Ｗ、カッシュマン等、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ　第１６巻、第５４８４頁（１９７７）参照
。

転化酵素眠害剤の評価は試験管内酵累阻害検定によって
導かれる。具体的には有用な方法はカルボベンジルオキ
シフェニルアラニルヒス４ジニルロイシンの加水分解が
測定されるＹ、ビキロウド、Ａ、レインハルツお工びＭ
、！ロス、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙａ、　Ａ
ｃｔａ、第２０６巻、第１３６頁（１９７０年）の方法
でめる。生体内の評価は例えばＪ、　Ｒ，ウィークスお
よびＪ、　Ａ、ジョンズ、Ｐｒｏｃ、　Ｓｏｈ、　Ｅｘ
ｐ、　ＢｉｏｌｅＭｅｄ、第１０４巻、第・６４６頁（
１９６０年）の技術によってアンギオテンシンで攻撃し
た常圧性のラットでまｆ７：、はＳ６コレツキー等、Ｐ
ｒｏｃ、　Ｓｏｃ、　Ｅｘｐ、　Ｂｉｏｌ、　Ｍｅｄ＊
第１２５巻、第９６頁（１９６７年）のような高レニン
ラットモデルで行なわれることができる。

従って本発明の化合物はヒトを包含する高血圧哺乳動物
の治療に抗高血圧剤として有用でアリ、経口投与に対し
て錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような組成物
または非経口投与に対して滅菌溶液または懸濁液の処方
に工って血圧低下を得るために利用するこ番とができる
。本発明の化合物は一般に数回投与される患者１人当り
０．５〜１００ｍ９の用量範囲でかかる治療の必要とす
る患者に投与することができ、従って１“日当り、全日
用量０．５〜４００〜が投与される。日用蓋は疾患の重
さ、患者の体重および当業者が認める他の因子に依存に
変化させる。

他の抗高血圧剤お工び／マタは利尿剤と併用して本発明
の化合物を投与することがしばしば有利である。例えば
本発明の化合物はアミロライド、アテノロール、ペンド
ロフルメチアジド、クロロタリドレ、クロロチアジド、
クロニジン、クリプテナミンアセテートおよびクリプテ
ナミンタンネート、デセルビジン、ジアゾキサイド、エ
タクリニックアシツド、フロセミド、グアネチデンスル
フエート、ヒドララジンハイドロクロライト、ハイドロ
クロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メトラゾン、
メトプロロールターテート、メチクロチアジド、メチル
ドパ、メチルドペートハイドロクロライト、ミノキシジ
ル、（Ｓ）−１−（（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチルコアミノ）−３−（［４−（２−チェニル）
−１Ｈ−イミダゾルー２−イル〕フェノキシ）−２−プ
ロパツール、ポリチアジド、メチルドパのピバロイルオ
キシエチルエステル、インダクリノンお↓ひその釉々の
比率のエナンチオマー、ニフェジピン、ベラパミル、ジ
ルチアザム、フルメチアジド、ペンドロフルメチアジド
、アデノロール、（＋）　−４・−（３−（−［２−（
１−ヒドロキシ−シクロヘキシル）エチルクー４−オキ
ソ−２−チアゾリジニル）プロピル）安息香酸、ブメタ
ニド、プラゾシン、プロプラノロール、ラウオルフィア
セルペンチナ、レシンナミン、レセルピン、スピロノラ
クトン、チモロール、トリクロルメチアジド、ベンツチ
アジド、キネタゾン、トリクリナファン、トリアムテレ
ン、アセタゾールアミド、アミノフィリン、シクロチア
ジド、メレトキシリンプロ力インなど並びにその混５Ｆ
ｌ］物および混合物と併用して投与することができる。

典型的にはこれらの併用剤に対する個々の日用量は最少
限に勧めら、れる臨床用量の約１１５から単独で投与さ
れる場合の本体に対して厳大限勧められるレベルまでの
範囲であることができる。

これら゛の併用剤を例示するために、１日当シ２．５〜
１００ｍ９の臨床上有効な本発明の抗高血圧剤の１種は
１日当りで示された服用量の範囲で次の化合物と１日当
、９０．５〜１００■のレベルベ有効に混合することが
できる。

ハイドロクロロチアジド（１０〜１００Ｔｎ９）、チモ
ロール（５〜６０〜）、メチルドパ（６５〜２０００ダ
）、メチルドパのピバロイルオキシエチルエステル（３
０〜１０００　ｙｎｇｔ　）、インダクリノンおよびそ
の種々の比率のエナンチオマー（２５〜１５（ＨＱ）お
よび（＋）　−４−（３−［２−（１−ヒドロキシシク
ロヘキシル）エチルクー４−オキソ−２−チアゾリジニ
ル）プロピル）−安息香酸（１０〜１００■）。

さらにハイドロクロロチアジド（１０〜＋ｏ０１ｖ）と
チモロール（５〜６０啼）と本発明の転化酵素阻害剤（
０，５〜１００　ｍ９）またはハイドロクロロチアジド
（１０〜１００ｍｙ）とアミロライド（５〜２０〜）と
本発明の転化酵素阻害剤（０，５〜１００■）の三重薬
剤併用は高血圧症の患者の血圧を制御するために有効な
併用である。当然これら−の服用量範囲は分割日用量を
可能にするために必要とする単位主成分で調節すること
ができ、上記で言及した通シ、服用量は疾病の性質およ
び重さ、患者の体重、特定の食餌および他の因子に依存
して変化する。

典型的には上記で示した併用は以下で論じるような医薬
組成物に処方される。

式■の化合物または混合物または生理的に使用し得る塩
約０．５〜１００７’９を生理的に使用し得る賦形薬、
担体、賦形剤、結合剤、防腐剤、安定剤、香味剤などと
認められた医薬実施によって要求される単位用量形態で
調合される。これらの組成物または製剤の活性物質の蓋
は指示された範囲′の適当な用量が得ら扛るような量で
おる。

錠剤、カプセル剤などに混合することができる補助薬の
具体例は次のものである。トラガントゴム、アラビアゴ
ム、コーンスターチまたはゼラチンのような結合剤、微
品性セルロースの工うな賦形剤、コーンスターチ、前ゼ
ラチン化スターチ、アルギニン酸などのような崩壊剤、
ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤、スクロース
、ラクトース″！たはサッカリンのような甘味剤、ペパ
ーミント、アカモノ油またはチェリーのような香味剤。

用量単位形態がカブせルである場合、上記のタイプの材
料の他に脂肪油のような液状担体を含有することができ
る。種々の他の材料はコーティングとしてまたは用菫単
位の物理的形態を別の方法で変形するために存在させる
ことができる。例えば錠剤はシェラツク、うニガーまた
は両方で被覆することができる。

シロップまたはエリキシルは活性化合物、甘味剤として
スクロース、防腐剤としてメチルおよびプロピルパラベ
ン、染料およびヂエリまたはオレンジ香味の工うな香味
剤を含有することかできる。

注射用滅菌組ｂｙ、物は活性ヅ質を注射用水、ゴマ油、
ヤシ油、落花生油、扁笑油などのような天然の植物油の
工うな賦形薬またはオレイン酸エチルのような合成脂肪
賦形薬などに浴解丑たは懸濁させることによって通例の
医薬実施に従って処方することができる。緩衝剤、防腐
剤、抗酸化剤などは必要に応じて混和することができる
。

次の実施例は本発明を具体的に示すものであり、特に好
ましい実施態様を構成する。これらの実施例の好適なジ
アステレオマーは通ｖｌＪＱカラムクロマトグラフイマ
タは分別結晶によって分離される。

実施例Ｉ Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｎ４−グリシル−Ｌ−２，４−ジアミノ−Ｎ−ブチ
リル］−Ｌ−プロリンＮ４　　　（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｌ−２，４−ジアミノ−Ｎ−酪酸をＬ−２，
４−ジアミノ−Ｎ−酪酸およびＮ−ベンジルオキシカル
ボニルオキシ−５−ノルボレンー２゜３−ジカルボキシ
イミドからＡ、バクエトの方法（Ｃａｎ、　Ｊ、　Ｃｈ
ｅｍ＊第５４巻、第７３３頁１９７６年）によって製造
した。Ｎ２−アミノ基をジーｔｅｒｔ−プチルジカルボ
ネートを用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルで保護し
た。

生成する完全に保護されたＬ−２，４−ジアミ／−ｎ−
酪＠をＮ、Ｎ”　−ジクロヘキシルカルホジイミドの存
在下し一プロリンーｔｅｒｔ−ブチルエステルで縮合し
た。水素添加（１０４Ｐｄ／ｃ　、ＲＴ　、　４０　ｐ
ｓｉ）を経て、ベンジルオキシカルボニルをＮ４から除
去し、次に遊離アミン’（＋’Ｎ　、　Ｎ’　−ジシク
ロヘキシルカルボジイミドを用いてＮ−ベンジルオキシ
カルボニルグリシンと結合させた。完全に保護された中
間体の梢製をシリカゲル上で行な　　　　　　０つた（
ＬＰＳ−２、低圧ＬＣ，ｇｔｏＡｃ　）。Ｎ［Ｎ２−　
ｔａｒｔ、ブチオキシカルボニル−Ｎ４−（Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルグリシル）−Ｌ−２，４−ジアミノ
−Ｎ−ブチリル〕−Ｌ−プロリン−ｔａｒｔ−ブチルエ
ステルをトリフルオロ酢酸で室温で１時間処理してｔｅ
ｒｔ−フ゛トキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルエ
ステル保循基を除去した。生成したトリフルオロアセテ
ート塩（１，１１９，２，１６ミリモル）お工び２−オ
キソ−４−フェニル酪酸（１，９２，９，１０，８ミリ
モル）をメタノール／水（１：１）に溶解し、水酸化ナ
トリウムでｐＨ７に調節した。メタノール中ナトリウム
シアノボロハイドライド（４０７１ｎ９．６．４８ミリ
モル）溶液を注射器ポンプに工って１ｒｎｌ／ｈｒ　　
の速度で添加した。反応が完了した時、生成物をダウエ
ックス５０　（Ｈ）、（５０〜１００メツシユ）に吸収
させた。イオン交換カラムを水で中性にすすぎ、次に水
中２係ピリジンで俗離し、次にＬＨ−２０（ＣＨ３０Ｈ
）クロマトグラフィ処理した。生成物に富む留分を蒸発
乾固させ、次に凍結乾燥させて白色のふわふわした固体
（９００１ｎ９）’＆得た。

ベンジルオキシカルボニル基の除去を氷酢酸中３０〜３
２１ＨＢｒ（７−）で１５分間室温で処理して達成した
。生成ＨＢｒ塩をダウエックス５０（Ｈ＋）に吸収させ
た。遊離アミンを水中２０優ピリジンでカラムから溶離
した。

生成物留分を蒸発、次に凍結乾燥して白色のふわふわし
た固体としてＮ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェ
ニルプロピル）　−Ｎ　４−グリシル−Ｌ−２，４−ジ
アミノ−Ｎ−ブチリル］−Ｌ−プロリン（３５陣）を′
構成した。スペクトルデータは構造と一致した。

実施例２ Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニル
プロピル）％６−グリシル−し−リシル］−Ｌ−プロリ
ン 水３−中Ｎ−ＣＮ２−　（１（ｓ）−力ルポキシ−３−
フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリン４０
５〜（１，０ミリモル）および重炭酸ナトリウム２５２
ｇ（３，０ミリモル）溶液をアセトニトリル２ｔｎ１．
中Ｎ−ｔ−ブトキジカルボニル−グリシンＮ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステル２７２ｍ９．（１，０ミリモ
ル）浴液で処理した。生成した澄明浴液な室温で１〜１
７２時間攪拌し、真空内で３／４容量に濃縮し、２．５
ＮＨαを滴加することによって敵性にした。生成混合液
を少量の酢酸エチルで振盪し、酢酸エチル／水量は白色
不溶性ゴムを傾瀉した。不溶性ゴムを真空内でメタノー
ルで洗い、オイルポンプで吸い出し、少量の出発物質で
よごれた粗生成物３９５〜を生成した。ＬＨ−２０クロ
マトグラフイ（２，５Ｘ　２４０　ｃｖｒｚ　メタノー
ル系）処理してＮ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルボキシ
−３−フェニルプロピル）　−Ｎ’　−（Ｎ　−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−Ｌ−リシル］−Ｌ
−プロリン３０５．６■を生成した。次に上記の中間体
３０５　ｍｙ　（０，５４ミリモル）をトリフルオロ酢
酸８−（乾燥管）に溶解し、室温で２０分間撹拌した。

反応混合液を真空内で譲縮し、エチルエーテルで２×洗
い、オイルポンプで吸い出した。残渣の乾燥、白色泡沫
を水８−に溶解し、ダウエックス５０Ｗ−Ｎ２（Ｈ）樹
脂８ｄカラム上に装填した。水の洗浄後、生成物を２１
ピリジンを含有する水で溶離し、凍結乾燥した後、Ｎ−
ＣＮ２−（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｎ’　−グリシル−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン
２６５■を生成し、ｔｌｃ（酢酸エチル／ピリリジン／
酢酸／水（１０：５：１：３）糸）によりシングルスポ
ットであり、デュテロメタノールで優れたｎｍｒ　ｋ有
した（７．２ｐｐｍで芳香族単線および３．７ｐｐｍで
グリシルメチレン）。

実施例３ Ｎ”−［Ｎ２−　（カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｎ３−Ｌ−アラニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピ
ル］−Ｌ−プロリン Ｎ５−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｌ−２，３−ジ
アミノプロピオン酸な文献（Ｍ。

グツトマン、Ｊ＊　Ｍｅｄ＊　Ｃｈｅｍ、第２３巻、第
４１７頁１９８０年）に６己載されるように製造しｆｃ
ｏＮ２−７ミノ基を通常の方法でジーｔｅｒｔ　　フ゛
チルジカルホネートを用いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルで遮断した。生成−シタＮ−保護アミノ酸（２，６
３９，７，７７ミリモル）をＤＣＣ（１，７６ｇ、８．
５５ミリモル）を用いてＬ−プロリン−ｔｅｒｔ−ブチ
ルエステル（１，４６，９，８，５５ミリモル）と結合
させた。

次に水素添加して（１０１Ｐｄ−Ｃ）　Ｎ−ベンジルオ
キシカルボニル−し−アラニンと結合させて完全に保護
された中間体、Ｎ２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
−Ｎ３−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−し−アラニ
ル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピル−Ｌ−プロリン−
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１，６ｇ）を生成した。

低圧液体クロマトグラフィ（ＬＰＳ−２）、ＥｔＯＡｃ
）が良好な純度の物質を与えた。ＴＦＡで処理してＮ２
−位お工・びｔｅｒｔ−ブチルエステル（８４壬収率）
を脱遮断した。ＴＦＡ塩を確立されている方法（２−オ
キソ−４−フェニル酪酸５モル当量、ＮａＣＮＢＨ３３
モル当量、ＣＨａ　ＯＨ−Ｈ２ｏ　％　　１　”　１　
）　（収率７４幅）で還元的にアルキル化した。次に３
０〜３２壬ＨＢ　ｒ／ＨＯＡ　ｃ　　でベンジルオキシ
カルボニル基を除去して塩として所望の生成物を生成し
、ダウエックス５０（Ｈ”）で遊離し、さらにＬＨ−２
０カラムで精製して収率６０＝ＺのＮ−（Ｎ２−（１−
カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ３−Ｌ−アラ
ニル−Ｌ−２゜３−ジアミノプロピル］−Ｌ−プロリン
を生成した。

実施例４ Ｎ−［：Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）Ｎ５−グリシル−Ｌ−オルニチル］−Ｌ−プロリン 標準ＤＣＣ条件（４，６４ｇ、２２５ミリモル）を用い
てＮ２−ｔ−Ｂｏｃ−Ｎ５−Ｃｂｚ　−Ｌ−オルニチン
（７−５ｇ、ｚｏ、ｓミリモル）およびＬ−プロリン−
ｔ−ブチルエステル（３，８５，９１２２，５ミリモル
）をカツプリングさせてＮ２−ｔ−Ｂｏａ−Ｎ５−Ｃｂ
ｚ−Ｌ　−オルニチルーし一プロリンーも一ブチルエス
テルをν的収率で生成した。実施例１で記載した通り、
Ｃｂｚ７に、累添加を経て除去し、アミンをＮ　−Ｃｂ
ｚ−グリシンに結合させた。低圧ＨＰＬＣ（ＬＰＳ　−
２ＳｉＯ＋、ＥｔＯＡｃ）を行ない、純粋なトリペプチ
ドをＴＦＡで処理し、次に２−オキソ−４−フェニル酪
Ｈ／　Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｎ３で確立された方法で還元
的にアルキル化した。

ダウエックス５０（Ｈ）で混ぜ、次にＬＨ−２０で精製
してグリしル窒累中Ｃｂｚで純粋な所望の生成物を得た
。Ｃｂｚを３０〜３２憾ＨＢｒ／ＨＯＡＣで開裂させ、
次にアミンを遊離するためにダウエックス処理して高純
度Ｎ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
ル）−Ｎ５−グリシル−Ｌ−オルニチル〕−Ｌ−プロリ
ンを生成した。データはすべて（ｍｓ　、　ｎｍｒお工
ひｔｌｃ）、構造と一致した。

実施例５ Ｎ−［Ｎ２−（エトキシカルボニル−３−〕実施例４で
Ｈピ載したようにＮ−［Ｎ５−（Ｎ　−Ｃｂｚ−グリシ
ル）−Ｌ−オルニチル〕−Ｌ−プロリンを調製した。Ｔ
ＦＡ塩（１３２■、σ３１４ミリモル）をエチル２−オ
キソ−４−フェニルブチレート（３２４ｔｎ９．１．５
７ミリモル）およびナトリウムシアノボロハイドライド
（５９２■、０．９４２ミリモル）で還元的アルキル化
を通常の方法で実施した。

３０〜３２　％　ＨＢｒ／ＨＯＡｃ処理を包含する混合
は実施例１で記載したのと同様にした。ｍｓおよびｎｍ
ｒともＮ−［Ｎ２−（１−エトキシカルボニル−３−フ
ェニルプロピル）−Ｎ５−グリシル−Ｌ−オルニチル］
−Ｌ−プロリン（４７，５ｎｙ　）に対する＃ｌｌ造と
一致した。

実施例６′ Ｎ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｎ３−β−アラニル−Ｌ−２゜３−ジアミノプロピ
ル）−Ｌ−プロリン実施しｌ１３でＮ−［Ｎ２−　ｔ　
−Ｂｏｃ−Ｎ３−（Ｎ　−Ｃｂｚ　−Ｌ−アラニル）−
Ｌ−２，３−ジアミノプロピル］−Ｌ−プロリン−ｔ−
ブチルエステルを製造するために記載したのと同様の方
法でＮ−［Ｎ２−　ｔ　−ＢｏＣ−Ｎ３−（Ｎ　−Ｃｂ
ｚ−β−アラニル）−Ｌ−２，３−ジアミノプロピル］
−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルエステルを製造した。次に
トリフルオロ酢酸でｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルお工
びｔｅｒｔ−ブチルエステル基を除去してトリペプチド
および２−オキソ−４−フェニル酪酸を実施例３でｇｃ
［した方法でナトリウムシアノボロハイドライドの存在
下縮合した。反応な氷酢ば中３０〜３２４　ＨＢｒでベ
ンジルオキシカルボニル基を除去して行ない、Ｎ−［Ｎ
２−（カルホキシー３−フェニルプロピル）　−Ｎ３−
β−７ラニルーＬ−２，３−ジアミノプロピル］−Ｌ−
プロリンを生成した。ｎｍｒは構造と一致した。

実施例７ Ｎ−（Ｎ２−（１−カルホキシー３−フェニルプロピル
）−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２゜Ｎ２−）シル−Ｎ３
−ベンジルオキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミ
ノプロピオン酸なり、　Ｃ，バラスの方法（Ｊ、　Ｃ，
Ｓ、第３１３４頁、１９５７年）によってＮ−ベンジル
オキシカルボニル−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノプロピオ
ン酸お工びｐ−トルエンスルホニルクロライドから製造
した。生成物をＤＯＣを用いてＬ−プロリンベンジルエ
ステルと結合させた。次に３０〜３２４　ＨＢｒ／ＨＯ
ＡｃでＮ３−ベンジルオキシカルボニルを除去し、遊離
アミノを確立している方法でＤＣＣを用いてＮ−ｔａｒ
ｔ−ブトキシカルボニルグリシンに結合させた。ナトリ
ウムおよび液体アンモニアでＮ−［Ｎ２−）シル−Ｎ３
−（Ｎ−ｔ−ＢｏＣ−グリシル）−Ｄ、Ｌ−２゜３−ジ
アミノプロピル］−Ｌ〜プロリンベンジルエステルを処
理してトシルおよびペンジルエステル保護基を除去した
。ｐＨ＝７におし・てナトリウムシアノボロハイドライ
ドの存在下生成した生成物の−２−オキソ−４−フェニ
ル酪はでの還元的アルキル化を通常め方法で実施した。

ダウエックス５０（Ｈ）を混ぜた後、生成物を室温で１
時間トリフルオロ酢酸で処理した。ＴＦＡを除去し。、
次にタウエックス５０（Ｈ）カフム上に生成物を装填し
、次に２憾ピリジン−Ｎ２０で溶離してＮ　−［Ｎ２−
（１−力ルボキシ−３−フェニルプロピルシ）Ｎ３−グ
リシル−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノプロピル］−Ｌ−プ
ロリンを得た。サラにＬＨ−２０クロマトグラフによっ
てｎｄして純粋な生成物を生成しｌ辷。質量スペクトノ
しはＭ＋＝７８０ｍ／　ｅ　（ＭＷ＋５ＴＭＳ　）およ
び７６５　ｍ　／　ｅを示し、メチル（１５）がなかっ
た。また７　０８　ｍ　／　ｅおよび５９１　ｍ／ｅか
ら７０８ｍ／ｅ　（ＭＷ−＋４ＴＭＳ）、６９３ｍ／ｅ
　（１５（ＣＨ３）が嵌祭され、７００ｍ／ｅから１１
７　（−ＣＯ２ＴＭＳ　）の減少に相当した。ｎｍｒは
構造と一致した。

実施例８ Ｎ−［Ｎ２−（１−カルホキシー３−フェニルプロピル
）　　Ｎ３−メチル−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２，３
−ジアミノプロピル〕−Ｌ−プロリン 実施例１で記載した方法でＮ３−メチル−〇、Ｌ−：２
．３−ジアミノプロピオン酸お工びＮ−ベンジルオキシ
カルボニルオキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカル
ボキシイミドからＮ３−メチル−Ｎ３−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノプロピオン酸を
装造した。ジーｔｅｒｔ−フ゛チルジカーボネートを用
いてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルでＮ２−アミノ基を
保護した。生成Ｎ−保護アミノ酸をＤＣＣを用いてレー
プロリン−ｔ　ｅ　ｒ　ｔ−７’　％　ＪＬ＝−１：２
７　Ｊｌｔ　ｈ　？ｔａ　＠　＠　＃　１１・“０７　
　！ンモニウムは水系添加（１０壬Ｐｄ−Ｃ）を行ない
　Ｎ３−メチルアミノ基をＮ−ベンジルオキシカルボニ
ルグリシンと結合させて元金に保護されたトリペプチド
、Ｎ−［Ｎ２−ｔ−ＢｏＣ−Ｎ３−メチル−Ｎ３−　（
Ｎ−Ｃｂｚ　−グリシル）−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノ
プロピル〕−Ｌ−プロリン−ｔ−メチルエステルを生成
した。室温においてトリフルオロ酢酸を用いてｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブチルエステル
基を脱保護してＮ−（Ｎ３−メチル−Ｎ３−（Ｎ−Ｃｂ
ｚ−グリシル）−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノプロピル〕
−Ｌ−プロリンのＴＦＡ塩を生成した。ナトリウムシア
ノボロハイドライドの存在下ＴＦＡ塩の２−オキソ−４
−フェニル酪葭での還元的アルキル化を通常の方法で実
施した。この反応を３０〜３２４　ＨＢｒ／ＨＯＡ　ｃ
でベンジルオキシカルボニル基を除去することによって
続け、Ｎ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプ
ロピル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２
，，３−ジアミノプロピル］　−Ｌ−プロリンを生成し
た。質量スペクトル（シリル化）はＭ＋６５０．６　’
＆５　ｍ／ｅ（Ｍ−ＣＨ３）および４３６ｍ／ｅ（Ｍ’
ＣＯプロリンＴＭＳ　）を示した。デュテロメタノール
中ｎｍｒスペクトルは７．１６　ｐｐｍで芳香族単Ｈ（
５Ｈ）、３．０　ｐｐｍでＮ−メチル（３Ｈ）および２
　ｐｐｍでプロリン多重線を示した。

実施例９ Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｎ’−（２−メチルアラニル）−Ｌ−リシ
ル］−Ｌ−プロリン 水４ｆｆ＋７！中Ｎ−（Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルボキ
シ＝３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロ
リン４０６ダ（０，００１モル）および重炭酸ナトリウ
ム２５２■（０，００３モル）溶液をアセトニトリル２
ｍｌ中Ｎ−Ｃｂｚ−α−アミノイソ酪酸Ｎ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル３３４１ｎ９（０，００１モル
）浴液で処理した。生成溶液を室温で一晩攪拌し、真空
内で最初の容箪の２７３に濃縮し２．５ＮＨαで敵性に
した。生成した不溶性ゴム（３８０ｍ９）をメタノール
１０ｒｒＬｌに浴解し、１０　％　Ｐｄ−Ｃ触媒上で水
素冷加した。沢過お↓び凍結乾脈した後、ＮＣＮ２−　
（１−（Ｓｊカルホキシー３−フェニルプロピル）　　
Ｎ４−（２−メチルアラニル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プ
ロリン１８０〜を得た。質量スペクトル（ＦＡＢ）は４
９１（Ｍ　　＋１）および５１３（Ｍ＋十Ｎａ）を示し
た。

実施例１Ｏ Ｎ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｎ’−（２−メチルアラニル）−Ｌ−２，４−ジア
ミノ−ｎ−ブチリル〕一実施例９で記載した操作を用い
てＮ　−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−２，４−ジアミノブチリル］−Ｌ−プロリ
ンお工びＮ−Ｃｂｚ−α−アミノイソ酪酸Ｎ−ヒドロキ
シスクシンイミドエステルからＮ−［Ｎ２−（１−カル
・ホキシー３−ツエニルプロピル）　−Ｎ’　−（Ｎ　
−Ｃｂｚ　−２−メチルアラニル）−Ｌ−２，４−ジア
ミノ−ｎ−ブチリル］−Ｌ−プロリンを製造し友。Ｎ−
ベンジルオキシカルボニル基を水素添加によって除去し
て白色のふわふわした固体としてＮ−［Ｎ２−（１−カ
ルボ゛キシー３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（２−メ
チルアラニルリ−Ｌ”−２，４−ジアミノ−ｎ−ブチリ
ル〕−Ｌ−プロリンを生成した（収率５８優）。質量ス
ペクトル（ＦＡＢ）はＭ　４６３を示した。

実施例１１ Ｎ−［ＮＺ　−（１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｎ６−（Ｌ−フェニルア実施？ｌＪ　２
の操作を用いてＮ−〔Ｎ２−（ｌ（Ｓ）−カルボキシ−
３−フェニルプロピル）−Ｌ−リシル］−Ｌ−プロリン
４０５■およびＮ−ｔ−Ｂｏｃ−Ｌ−フェニルアラニル
Ｎ−ヒドロキシコハク酸エステル３６３ｍ？　（０，０
０１！モル）からＮ−［Ｎ”　−（１（Ｓ）−カルボ゛
キシー３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（Ｎ−ｔ−Ｂｏ
ｃ　−Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロ
リン２１０〜を製造した。１−Ｂｏｃ保護基をトリフル
オロ酢酸５ｍｌで処理することによって除去し、生成物
を水中２憾ピリジンを用いてダウエックス５０Ｗ＝２Ｘ
でクロマトグラフィ処理し、次に凍結乾燥した。

ふわふわした白色の固体としてＮ−（Ｎ２−（１（Ｓ）
−カルボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ６−（Ｌ−
フェニルアラニル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン３８．
５　ＩＩ＋７を得た。質量スペクトル（ＦＡＢ）はＭ　
５５３である最高質量を示した。

実施例１２ Ｎ−（Ｎ２−　（１−（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニ
ルプロピル）−Ｎ６−（Ｌ−プロリル）−Ｌ−リシル−
Ｌ−プロリン 実／ｌＩ！１例９で記載した条件下でＮ−（Ｎ２−（１
（Ｓ）−力ルポキシ−３−フェニルプロピル−Ｌ−リシ
ル］−Ｌ−プ、ロリン（４０６Ｔｎ？、ｏ、ｏｏｉモル
）およびＮ　−Ｃｂｚ　−Ｌ−プロリンＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル（３４７ｍｙ、ｏ、６　ｏ　ｉ
　−Ｅ／Ｌ　）　ｔｔカ”、ｔプリングしてＮ−［Ｎ２
−　（１（Ｓ）−カルボ′キシー３−フェニルプロピル
）−Ｎ６−　（Ｎ−Ｃｂｚ−Ｌｌ−プロリル］−Ｌ−リ
シル−し一プロリンを量的収量で得た。Ｎ−Ｃｂｚ基を
記載した赳りの水素添加によって除去し、Ｎ−（Ｎ２−
（１（Ｓｌ−カルホキシー３−フェニルプロピル）−Ｎ
’−（Ｌ−プロリル）−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリン３
００ｍ９を生成した。質量スペクトル（ＦＡＢ）は５０
３（Ｍ　　＋１）を示した。

実施例１３ Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）Ｎ６−サルコシル−Ｌ−り実施例９のＮ　−
ｔ　−ＢｏｃグリシンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエ
ステル’（ＪＮ−ｔ−ＢｏｃサルコシンＮ−ヒドロキシ
スクシンイミドエステル４３０ｍ９（０，００１モル）
に直換１えることによって、Ｎ−［ＩＮ”　−（１（Ｓ
）−カルボキシー３−フェニルプロピル）Ｎ６−サルコ
シル−し−リシル〕−Ｌ−プロリンを７２優収率で得た
。質量スペクトル（ＦＡＢ）は４７７（Ｍ　　＋１）を
示した。

実施例１４ Ｎ−ＣＮ２−　（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｎ４−グリシル−し−２゜４−ジアミノ−
ｎ−ブチリル〕−Ｌ−プロリン 実施例９の操作に従い、Ｎ−〔Ｎ２−（１（Ｓｌ−カル
ボキシ−３−フェニルプロピル）−Ｌ−２，４−ジアミ
ノｎ−ブチリル〕−Ｌ−プロリン３７７１ｎ９（０，０
０１モル）およびＮ−ＣｂｚグリシンＮ−ヒドロキシス
クシンイミドエステル３０６１ｎ９（０，ＯＯ１モル）
を用いて、Ｎ−［Ｎ２−　（ｔ（ｓ）−カルボ°キシー
３−フェニルプロピル）Ｎ４−グリシル−Ｌ−２，４−
ジアミノ−ｎ−・ブチリル］−Ｌ−プロリン２９０ｍ９
を傅た。質量スペクトル（ＦＡＢ）は４３５（Ｍ　　＋
１）お工び４５７実施例１５ Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルポキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｎ４−β−アラニル−Ｌ−２，４−ジアミ
ノ−ｎ−ブチリル］−Ｌ−プ実施例２で記載した方法で
、Ｎ−［Ｎ２−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
プロピル）−Ｌ−２，４−ジアミノ−ｎ−ブチリル）〕
−〕Ｌ−プロリン３７８お工びＮ　−ｔ　−Ｂｏａ−〕
−〕β−アラニンＮ−ヒドロキシスクシンイミドエステ
ル２８６ｍを用いてＮ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルボ
キシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ４−β−アラニル−
Ｌ−２，４−ジアミノ−ｎ−ブチリル〕−Ｌ−プロリン
２０６ノタを得た。質量スペクトル（ＦＡＢ）は４４９
（Ｍ　　＋１）を示した。

実施例１６ 式■を壱する化合ｖｌＪ： ＨＲ２ Ｃ０２ＲＣ０２Ｒ７ 弐■の化合物は式： ％式％ を弔する保護アミノ酸をまずカップリングによって合成
し、式： ％式％ を有する保護ジペプチドを侍ることができる。

これらのジペプチドを順次ケト酸またはケトエステル（
ＲＩＣＯＣＯ２Ｒ）で還元的にアルキル化して式■の化
合物を得ることができろ。これらの操作は上記実施例１
で記載した操作に従って行なうことができる。両式、Ｒ
２，Ｒ７゜Ａ、Ｂお工びｎは１文で定義した通りである
。

これらの反応に必要とされるアミノ酸お工びケト酸また
はケトエステルはＲ２がメチルであるアミノ酸（■ａ）
を除いて公知である。

かかるアミノ酸は適当に保護されたα、ω−ジアミノ酸
をホルムアルデヒドおよび Ｎ　ａ　ＣＮ　Ｂ　Ｎ３　　を用いてメチル化すること
によって合成することができる。典型的に使用される保
護基はＮ−ｔ−ブトキシ力ルホニル、Ｎｏ−モノベンジ
ル、Ｃ’−ｔ−ブチル、Ｎｏ−ベンジルオキシカルボニ
ル基などを包含する。

このようにして得ることができる弐■化合物は以下の表
１で具体的に示す。

表　　　１ Ｌυ２ｒｉ ｄ）　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨ４− ｅ）　　　　　　　　　　　　　　　ＮＨ２０２Ｈ ｋ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＵＮ−ＣＨ
３実施例１７ 式■の化合物： ３ Ｃｏ−Ｃ−ＮＨＲ５ ＮＲ２Ｒ。

弐■の化合物を実施例２および４に記軟し４ カルボキシル活性化アミノ酸と結合させて保護基を除去
した彼式１化合物を得る。

こうして得ることができる式Ｉ化合物の具体例を以下の
表■に例示する。

表　　　■ 式１の例示化合物 Ｏ２Ｈ Ｏ２Ｈ ＮＨ２ Ｏ２Ｈ −ＣＨ３ ＮＨ ＯＣＨ３ １１ １ ＣＯ□ＨＣＨ２Ｃ０２Ｈ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： 〔式中二 Ｒお工びＲ７は谷々水累、低級アルキノ呟アリール、ア
   ラルキルである。 Ｒ１は氷菓、 ３〜９個の炭素原子を有する分枝 および不飽オロ基および環状基を包 含する１〜１２個の炭素原子を有 するアルキル、 置換基が八日、ヒドロキシ、カル ボキシ、カルボキサミド、低級ア ルキルチオ、低級アルコキシ、低 級アルコキシ力ルホニル、アリ− ルチオ、アリールオキシ、アラル キルチオ、アラルキルオキシ、ア ミノ、低級アルキルアミノ、ジ低 級アルキルアミノ、アリールアミ ノ、アル低級アルキルアミノ、ア シルアミノ、アシル低級アルキル アミノ、アシルアリールアミノ、 アシルアラルキルアミノ、＝０、 ＝Ｓまたはウレイドである２〜８ 個の炭素原子を有する置換低級ア ルキル、 前述の直換基の１個またはそれ以 上によって置換することができる ８〜１２個の炭素原子を有するベ ンゾ融合シクロアルキルおよびビ シクロアルキル、 アリール、アル低級アルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアル低級ア ルキル、および前述の置換基の１ 個またはそれ以上によって置換さ れたそれらの基であり、そのアリ ールまたはへテロアリール部分は 所望によジハロ、低級アルキル、 ヒドロキシ、低級アルコキシ、ア ミノ、アミン低級アルキル、置換 アミノ低級アルキル、ヒドロキシ 低級アルキル、アシルアミノ、カ ルボキシ、ハロ低級アルキル、ニ トロ、シアノマタはスルホンアミ ドによってモノ、ジまたはトリ置 侯され、 該前述の置換基のすべては芳香族 壌が部分的にまたは児全に水累添 リール基を含有する。 ｎは　　１〜５である。 ｒは　　Ｏ〜３である。 Ｒ２ｎ　　水素、低級アルキルでヤ〕ろ。 Ｒ３，は　水素、アリール、ヒドロキシアリール、低級
   アルキル、アリール、 カルボ′キシ、ヘテロアリール、ア ミノ、ヒドロキシ、グアニジノ、 アルキルチオ、メルカプトまたは アルキルオキシで置換された低級 アルキルである。 Ｒ４およびＲ５は各々、水素、低級アルキルであるまた
   は Ｒ３およびＲ５は結合して式： （式中Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、Ｓ　、−Ｃ
   Ｈ（ＯＲ２）　−であり、Ｒ２は上記で定糀したものと
   同一のものである。） を有する５〜６員環を形成するこ とができる。 Ａｌ１ｆｆ、　　　低級アルキノ呟　Ｃｓ−Ｃ，シルク
   ロアルキル、Ｃｓ　−ＣＩ２ビシクロアルキル、ベンゾ
   融合Ｃ３０ｇシクロアル キル、パーヒドロベンゾ融合Ｃ３− ＣＢシクロアルキ／呟　アリーノ呟　アラルキル、ヘテ
   ロアリール、ヘテ ロアラルキル、パーヒドロへテロ アリールまたはパーヒドロヘテロ アラルキルであり、すべてが低級 アルキル、低級アルコキシ、１１口、 ヒドロキシ、アミノまたはアシル アミノによって直換することがで きる。 Ｂは　　水素または低級アルキルでありまたＡお↓びＢ
   −はそれらが付層して いるＮお工びＣ原子と一緒に粘合 して式 （式中 ＸおＬびＹはいっしょになって、−ＣＨ２−ＣＨ２−。 Ｒ，ＯＲ，ＣＨ−Ｃ−。 −ｃ−ｏ、　　−ｃ−ｓ−。 ９ −ＣＨ２−Ｃ− ＩＯ （式中Ｒ６は水素または低級アルキルである。）である
   。） を有する猿を形成することができる。 Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール
   、アラルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、低級 アルキルオキシ、低級アルキルチオ、 アリールオキシ、アリールチオ、ア ル低級アルキルオキシ、アル低級ア ルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、 モノまだはジ置換低級アルキルアミ ノおよびアル低級アルキルアミノ、 ヘテロアル低級アルキルアミノ、ア シル基が低級アルカノイル、アル低 級アルカノイル、アロイル、ヘテロ ７０イル、ヘテロアル低級アルカノ イルであることができるアシルアミ ノ、カルバモイ、ルオキシまたはＮ− 直換カルバモイルオキシであり、葭 前述の置換壷の芳香＆［は所望に工 す、低級アルキル、低級アルコキシ、 ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル チオ、八日、低級ヒドロキシアルキ ル、低級アミノアルキル、スルホン アミド、シアノ、ニトロ、アリール、 アリールオキシ、アリールチオまた はアラルキルによってモノ、ジまた はトリ置換され、アリール首だはへ テロアリール基を含有する該基の芳 香族環は完全にまたは部分的に水素 添加されている。 ＲＩＧは水素、低級アルキル、アリール、置換アリール
   、アラルキルまだはシク ロアルキルであり、またＲ９お工ひ ＲＩＧはいっしょになって０．１また は２個のＳまだは０＝子を含有する ことができる５または６員壌を形成 することができる。 ｐは　１〜３である。 ｑは　１〜３である。 Ｗは　存在しないか、−ＣＨ２か　０　である。 １ Ｃ− Ｚ　Ｈ−（ＣＨ２）　ｒＴｌ（ｍは０〜２である。）で
   ある。 但しＷが存在しない時ｍは０ではな い。 Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
   シ、八日、低級アルキ ルチオまたはアミノである。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し倚る塩。 ２４　　群： Ｎ−［ＮＺ　−（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
   プロピル）Ｎ６−グリシル−し−リシル］−Ｌ−プロリ
   ン、 Ｎ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）Ｎ５−グリシル−し−オルニチル）−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）−Ｎ４−グリシル−し−２゜４−ジアミノ−ｎ−ブチ
   リル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−（カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
   Ｎ３−Ｌ−アラニル−Ｌ−２゜３−ジアミノプロピル］
   、−Ｌ−プロリン、Ｎ−（Ｎ２−（エトキシ力ルホニル
   ー３−フェニルプロピル）、−Ｎ５−グリシル−し−オ
   ルニチル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ２−　（１−カルホキシー３−フェニルプロピ
   ル）、−Ｎ３−β−アラニル−Ｌ−２，３−ジアミノプ
   ロピル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノプロピ
   ル）−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２，３−
   ジアミノプロピル）−Ｌ−プロリン、 Ｎ　−ＣＮ２−　（１（Ｓ）−７＋Ａポ′キシ−３−フ
   ェニルプロピル）−Ｈ６−（２−メチルアラニル）−Ｌ
   −リシル）−Ｌ−プロリン、Ｎ−［Ｎ２−（１−カルホ
   キシー３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（２−メチルア
   ラニル）−Ｌ−２，４−ジアミノ−ｎ−ブチリル］−ｒ
   、−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓｉ７：＋ルボキシー３−フェニ
   ルプロピル）−Ｈ６−（ｉ、−フェニルアラニル）−Ｌ
   −リシル〕−Ｌ−プロリン、Ｎ　−［Ｎ２−　（１（８
   ）−カ／Ｌポキシー３−フェニルプロピル）−Ｈ６，−
   （Ｌ−プロリル）−Ｌ−リシル−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−　（１（ｓ）−カ／Ｌホキシー３−フェニ
   ルプロピル）−Ｈ６−サルコシル−Ｌ−リシル〕−Ｌ−
   プロリンお↓ひ Ｎ−ＣＮ２−　（１（Ｓ）−カル、ｉキシ−３−フェニ
   ルプロピル）−Ｎ〜４−グリシル−Ｌ−２，４−ジアミ
   ノ−ｎ−ブチリル〕−Ｌ−ブロリンの一員である特許請
   求の範囲第１項記載の化会吻。 ３、医薬的に使用し得る担体および抗尚ｆｌＴｌ圧的に
   有効な量の式： 〔式中 Ｒ，１＝−よびＲ７は各々水素、低級アルキル、アリー
   ル、アラルキルである。 Ｒ１は水素、 ３〜９例の炭素原子を有する分枝お ネ 工び不飽和基および環状基な包含す る１〜１２個の炭素原子を市−するア ルキル、 置換基が八日、ヒドロキシ、カルホ キシ、カルボキサミド、低級アルキ ルチオ、低級アルコキシ、低級アル コキシカルボニル、アリールチオ、 アリールオキシ、アラルキルチオ、 アラルキルオキシ、アミノ、低級ア ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ ノ、アリールアミノ、アル低級アル キルアミノ、アシルアミノ、アシル 低級アルキルアミノ、アシルアリー ルアミノ、アシルアラルキルアミノ、 二〇、二Ｓまたはウレイドである２ 〜８個の炭素原子を有する置換低級 アルキル、 前述の置換基の１個またはそれ以上 によって置換することができる８〜 １２個の炭素原子を有するベンツ融 合シクロアルキルおよびビシクロア ルキル、 アリール、アル低級アルキル、ヘテ ロアル低級アルキル、および前述の 置換基の１個またはそれ以上によっ て置換されたそれらの基、であり、 そのアリールまたはヘテロアリール 部分は所望によりハロ、低級アルキ ル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、 アミノ、アミノ低級アルキル、置換 アミノ低級アルキル、ヒドロキシ低 級アルキル、アシルアミノ、カルボ キシ、八日低級アルキル、ニトロ、 シアノまだはスルホンアミドによっ てモノ、ジまたはトリ置換され、 該前述の置換基のすべては芳香族環 が部分的にまたは元金に水素添加さ れるアリールまたはヘテロアリール 基を含有する。 ｎは　１〜５である。 ｒは　０〜３である。 Ｒ２は水素、低級アルキルである。 Ｒ３は水素、アリール、ヒドロキシアリール、低級アル
   キル、アリール、カル ボキシ、ヘテロアリール、アミノ、 ヒドロキシ、グアニジノ、アルキル チオ、メルカプトまたはアルキルオ キシで置換された低級アルキルであ る。 Ｒ４お工びＲ５は各々水素、低級アルキルであるまたは Ｒ３お工びＲ５は結合して式： （式中Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２）　　ＣＨ２ｒ　Ｓ　ｒ−Ｃ
   Ｈ（ＯＲ２）−であり、Ｒ２は上記で定義したものと同
   一のものである。） を有する５〜６貞壌を形成すること ができる。 Ａは　低級アルキル１．Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ
   Ｂ−Ｃ１２ビシクロアルキル、ベンゾ融合ｃ３−ｃ８シ
   クロアルキル、パーヒドロベンゾ融合Ｃ３−ｃ８シクロ
   アルキル、アリール、アラルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアリルキ／Ｌ。 パーとドロヘテロアリール普たはパ ーヒドロヘテロアラルキルであり、 すべてが低級アルキル、低級アルコ キシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノま たはアシルアミノによって置換する ことができる。 Ｂは　水素または低級アルキルであり、丑たＡお工びＢ
   はそれらが付いている ＮおよびＣ原子と一緒に結合して式 （式中 ＸおよびＹはまとめて考えられ、 Ｒ６０Ｒ９ ＣＨ−Ｃ−、−Ｃ−０、−Ｃ−８−、ＣＨ２−ＣＨ。 ６ ＣＨ−ＣＨｚ　、　　Ｃ−Ｎ　または−ＣＨ２−ＣＩＯ （式中Ｒ６は水素または低級アルキルである。である。 ） を有する環を形成することができろ。 Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロアルキル、アリール
   、アラルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、低級 アルキルオキシ、低級アルキルチオ、 アリールオキシ、アリールチオ、ア ル低級アルキルオキシ、アル低級ア ルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、 モノ捷たはジ置換低級アルキルアミ ノお工びアル低級アルキルア、ミノ、 ヘテロアル低級アルキルアミノ、ア シル基が低級アルカノイル、アル低 級アルカノイル、アロイル、ヘテロ アロイル、ヘテロアル低級アルカノ イルであることができるアシルアミ ノ、カルバモイルオキシまたはＮ− 置換カルバモイルオキシであり、該 前述の置換基の芳香族環は所望によ り低級アルキル、低級アルコキシ、 ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル チオ、ハロ、低級ヒドロキシアルキ ル、低級アミノアルキル、スルホン アミド、シアノ、ニトロ、アリール、 アリールオキシ、アリールチオ１た はアラルキルによってモノ、ジまた はトリ置換され、アリールまたはヘ テロアリール基を含有する該示の芳 香族環は元金にまたは部分的に水素 添加されている。 ＲＩＯは水素、低級アルキル、アリール、置換アリール
   、アラルキルまたはシク ロアルキルであり、またＲ９−おＬび ＲＩＯはひと捷とめにして考えられ、 ０．１または２個のＳ捷たはＯ原子 を含■することができる５捷たは６ 員嬢を形成することができる。 ｐは　１〜３である。 ｑは　１〜３である。　　　　　　Ｏ Ｉ Ｗは　存在しないか−ＣＨ２または一〇−である。 Ｚは　−（ＣＮ２　）　ｍ−である（ｍは０〜２である
   ）。 但し、Ｗが存在しない時ｍは０では ない。 Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
   シ、ハロ、低級アルキ ルチオまたはアミンである。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る塩からな
   る゛高血圧症の治療に有用な組成物。 ４、該化合物が群： Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルホキシー３−フェニル
   プロピル）−Ｎ６−グリシル−Ｌ−リシ、ル〕−Ｌ−プ
   ロリン、 Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）　　Ｎ５−グリシル−Ｌ−オルニチル］−Ｌ−プロリ
   ン、 Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボキシ−３−フェニルプロピル
   ）−Ｎ４−グリシル−Ｌ−２゜４−ジアミノ−ｎ−ブチ
   リル］　−Ｌ−プロリン１ Ｎ−［Ｎ２−（カルボ゛キシー３−フェニルプロピル）
   −Ｎ３−Ｌ−アラニル−Ｌ−２゜３−ジアミノプロピル
   ］−Ｌ−プロリン、Ｎ−（Ｎ２−（エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル）−Ｎ５−グリシル−Ｌ−オル
   ニチル〕−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−（１−カルボキシ−３−〕工ニルプロビル
   ）Ｎ３−β−アラニル−Ｌ−２，３−ジアミノプロピル
   ］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−ＣＮ２−　（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル）−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノプロ
   ピル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボ゛キシー３−フェニルプロピ
   ル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２，３
   −ジアミノプロピル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
   プロピル）−Ｎ６−（２−メチルアラニル）−Ｌ−リシ
   ル］−Ｌ−プロリン、Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボキシ−
   ３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（２−メチルアラ、ニ
   ル）−Ｌ−２，４−ジアミノ−ｎ−ブチリル）−Ｌ−プ
   ロリン゛、 Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニル
   プロピル）−Ｎ６−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−リ
   シル）−Ｌ−プロリン、Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力
   ルホキシー３−フェニルプロピル）−Ｎ６−（Ｌ−プロ
   リル）−Ｌ−リシル−し−プロリン、 Ｎ−ＣＮ２−（１（Ｓｌ−カルホキシー３−フェニルプ
   ロピル）Ｎ６−サルコシル−Ｌ−リシル〕−Ｌ−プロリ
   ンお工ひ Ｎ−［Ｎ２−（１（Ｓ）−力ルポキシ−３−フェニルプ
   ロピル）、−Ｎ４．グリシル−Ｌ−２，４−ジアミノ−
   ｎ−ブチリル〕−Ｌ−プロリンの一員である特許請求の
   範囲第３項記載の組成物。 ５、　アミロライド、アテノロール、ペンドロフルメチ
   アジド、クロロタリドン、クロロチアジド、クロニジン
   、クリプテナミンアセテートおよびクリプテナミンタン
   ネート、デセルピジン、ジアゾキシド、エタクリニック
   アシツド、フロセミド、グアネチデンスルフエート、ヒ
   ドララジンハイドロクロライト、ハイドロクロロチアジ
   ド、ヒトロフルメチアジド、メトラゾン、メトロプロロ
   ールターテート、メチクロチアジド、メチルドパ、メチ
   ルドペートハイドロクロライト、ミノキシジル、（ｓ）
   −ｘ−Ｎ：２−（３，、ｉ−ジメトキシフェニル）エチ
   ルコアミノ）−３−（［４−（２−チェニル）−ＩＨ−
   イミダゾール−２−イルシフエノキシ）−２−プロパツ
   ール、ポリチアジド、メチルドパのピバロイルオキシエ
   チルエステル、インダクリノンおよびその種々の比率の
   エナンチオマー、ニフェジピン、ベラパミル、ジルチア
   ザム、フルメチアジド、ベントロフルメチアジド、アテ
   ノロール、（十１−４−　（３−（−［２−（１−ヒド
   ロキシシクロヘキシル）エチルクー４−オキンー２−チ
   アゾリジニル）プロピル）安息香酸、ブメタニド、プラ
   ゾシン、プロプラノロール、ラウォルフィアセルペンチ
   ナ、レシンナミン、レセルピン、スピロノラクトン、チ
   モローノ呟　トリクロルメチアジド、ベンツチアジド、
   キネタソン、トリクリナファン、トリアムテレン、アセ
   タゾールアミド、アミノフィリン、シクロチアジド、メ
   レトキシリンプロカインなど並びにその混和物および混
   合物からなる群から選択された抗高抑圧剤および／−！
   たは第１］尿剤化合物を包含する特許請求の範囲第３項
   ｄピ載の組成物。 ６、式： ％式％ 〔式中 ＲおよびＲ７ｒＩ′ｉ、各々水素、低級アルキル、アリ
   ール、アラルキルである。 Ｒ１は水素、 ３〜９個の炭素原子を有する分枝お 工び不飽昶基および環状基を包含す る１〜１２個の炭素原子を有するア ルキル、 直換基がハロ、ヒドロキシ、カルボ キシ、カルボキサミド、低級アルキ ルチオ、低級アルコキシ、低級アル コキシカルボニル、アリールチオ、 アリールオキシ、アラルキルチオ、 アラルキルオキシ、アミノ、低級ア ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ ノ、アリールアミノ、アル低級アル キルアミノ、アシルアミノ、アシル 低級アルキルアミノ、アシルアリー ルアミノ、アシルアラルキルアミノ、 二〇、＝Ｓまたはウレイドである２ 〜８個の炭素原子を肩する直換低級 アルキル、 前述の置換基の１個またはそれ以上 によって置換することができる８〜 １２個の炭素原子を七°するベンツ融 合シクロアルキルおよびビシクロア ルキル、アリール、アル低級アルキ ノ呟へテロアリール、ヘテロアル低 級アルキルおよび前述の置換基の１ 個またはそれ以上によって置換され たそれらの基であり、そのアリール またはヘテロアリール部分は所望に よりハロ、低級アルキル、ヒドロキ シ、低級アルコキシ、アミノ、アミ ノ低級アルキノ呟置換アミノ低級ア ルキル、ヒドロキシ低級アルキル、 アシルアミノ、カルボキシ、八日低 級アルキル、ニトロ、シアノまたは スルホンアシドによってモノ、ジま たはトリ置換され、該前述の置換基 のすべては芳香族環が部分的にまた は死金に水素添加されるアリールま たはヘテロアリール基を含有する。 ｎは　１〜５である。 ｒは　Ｏ〜３である。 Ｒ２は　水素、低級アルキルである。 Ｒ３は水素、アリール、ヒドロキシアリール、低級アル
   キル、アリール、カル ボキシ、ヘテロアリール、アミノ、 ヒドロキシ、グアニジノ、アルキル チオ、メルカプトｔｉはアルキルオ キシで置換された低級アルキルであ る。 Ｒ４お工びＲ５は各々水素、低級アルキルであるまたは Ｒ３およびＲ５は結合して式： （式中Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２−、Ｓ　、　−ＣＨ２−。 −ＣＨ（ＯＲ２）−であシ、Ｒ２は上記で定義したもの
   と同一のものである。） を有する５〜６貞壌を形成すること ができる。 Ａは　低級アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃｌ
   １−Ｃ１２ビシクロアルキル、ベンゾ融合Ｃ３−Ｃ，シ
   クロアルキル、パーヒドロベンゾ融合Ｃ３−Ｃ８シクロ
   アルキル、アリール、アラルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアラルキル、 パーヒドロヘテロアリールまたはパ ーヒドロヘテロアラルキルであり、 すべてが低級アルキル、低級アルコ キシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノま たはアシルアミノによって置換スる ことができる。 Ｂは　水素または低級アルキルであり、またＡおよびＢ
   はそれらが付いている Ｎお工びＣ原子と一緒に結合して式 （式中 ＸおよびＹはいっしょになって、−ＣＨ２ＣＨ２＋Ｒ，
   ＯＲ９ＣＨ−Ｃ−。 暑 −ｃ−ｏ　、−ｃ−ｓ−。 ９ −ＣＨ２−Ｃ− ＩＯ （式中Ｒ６は水素または低級アルキルである。）である
   。） をＭする猿を形成することができる。 Ｒ９は水素、゛低級アルキル、シクロアルキル、アリー
   ル、アラルキノ呟ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、低級 アルキルオキシ、低級アルキルチオ、 アリールオキシ、アリールチオ、ア ル低級アルキルオキシ、アル低級ア ルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、 モノまたはジ置換低級アルキルアミ ノおよびアル低級アルキルアミノ、 ヘテロアル低級アルキルアミノ、ア シル基が低級アルカノイル、アル低 級アルカノイル、アロイル、ヘテロ アロイル、ヘテロアル低級アルカノ イルであることができるアシルアミ ノ、カルバモイルオキシまたはＮ− を換カルバモイルオキシであシ、該 前述の置換基の芳香族環は所望によ す、低級アルキル、低級アルコキシ、 ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル チオ、八日、低級ヒドロキシアルキ ル、低級アミノアルキＪ呟　スルホン アミド、シアノ、ニトロ、アリール、 アリールオキシ、アリールチオまた はアラルキルによってモノ、ジまた はトリ直換され、アリールまたはヘ テロアリール基を含有する該、基の芳 香族環は完全にまたは部分的に水素 添加されている。 ＲＩＧは水素、低級アルキル、アリーノ呟置換アリール
   、アラルキルまたはシク ロアルキルであり、またＲ９お工び Ｒ夏０はまとめて考えられ、０、ｌま たは２個のＳまたはＯ原子を含有す ることができる５または６員壌を形 成することができる。 ｐは　１〜３である。 ｑは　１〜３である。　　　　　　　０１ Ｗは　存在しないか、−ＣＩＯ２または一〇−である。 ２は　＝（ＣＨｚ）ｍ−（ｍはｏ〜２である。）である
   。 但しＷが存在しない時ｍはＯではな い。 Ｒｇは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
   シ、ハロ、低級アルキ ルチオまたはアミノである。〕 を有する化合物およびその医薬的に使用し得る。塩の抗
   高血圧的に有効な量を治療を必要とする患者に投与する
   ことを特徴とする高血圧症の治療方法。 ７、　該化合物が群： Ｎ−ＣＮ２−　（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニル
   プロピル）Ｎ６−ゲリシルーＬ−リシル］−Ｌ−プロリ
   ン、 Ｎ−（Ｎ２−　（１−カルホキシー３−フェニルプロピ
   ル）−Ｎ５−グリシル−Ｌ−オルニチル）−Ｌ−プロリ
   ン、 Ｎ−（ＮＺ−（１−カルボ゛キシー３−フェニルプロピ
   ル）−Ｎ４−グリシル−Ｌ−２゜啼 ４−ジアミノ−ｎ−ブチ、リル）−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−（カルボキシ−３−フェニルプロピル）−
   Ｎ３−Ｌ−アラニル−Ｌ−２゜３−ジアミノプロピル］
   −ｉ、−フロリン、Ｎ−（Ｎ２−（工、トキシカルポニ
   ルー３−フェニルプロピル）−Ｎ５−グリシル−し−オ
   ルニチル）−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ２−　（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル）ＮＺ　−β−７ラニルーし−２，３−ジアミノプロ
   ピル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ”　−（１−力ルポキシ−３−フェニルプロピ
   ル）−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２，３−ジアミノプロ
   ピル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−（Ｎ２−　（１−カルボキシ−３−フェニルプロピ
   ル）−Ｎ３−メチル−Ｎ３−グリシル−Ｄ、Ｌ−２，３
   −ジアミノプロピル］−Ｌ−プロリン、 Ｎ−［Ｎ”　−（１（Ｓ）−・カルボキシ−３−フェニ
   ルプロピル）−Ｎ６−（２−メチルアラニル）−Ｌ−リ
   シル）−Ｌ−プロリン、Ｎ−（Ｎ２−（１−カルボキシ
   −３−フェニルプロピル）−Ｎ’−（２−メチルアラニ
   ル）−Ｌ−２，４−ジアミノ−ｎ−ブチリル］−Ｌ−プ
   ロリン、 Ｎ−ＣＮ”　−（ｔ（ｓ）−力ルボキシ−３−フェニル
   プロピル）−Ｎ’−（Ｌ−フェニルアラニル）−Ｌ−リ
   シル〕−Ｌ−プロリン、Ｎ−［Ｎ”　−（１（Ｓ）−力
   ルポキシ−３−フェニルプロピル）−Ｎ６−（Ｌ−プロ
   リル）−Ｌ−リシル−し−プロリン、 Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−カルボキシ−３−フェニル
   プロピル）−Ｎ６−サルコシル−Ｌ−リシル］−Ｌ−プ
   ロリンお工ひ Ｎ−［Ｎ２−　（１（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニル
   プロピル）−Ｎ４−グリシル−し−２，４−ジアミノ−
   ｎ−ブチリル〕−り一プロリンの一員である特許請求の
   範囲第６項記載の方法。 ８、式： ＨＲ２ １ ■ （式中Ｒｒ　Ｒ１ｓ　Ｒ２ｒ　Ｒ７ｔ　Ａ＋　Ｂおよび
   ｎは以下に定義される通りである。） をＭする化合′＃Ｊを式： （式中ｒ＋　Ｒ３＋　Ｒ４およびＲ５は以下に定義され
   る通りであり、Ｑは除去し侍るＮ−保護基である。） を有する化合物のカルボキシ活性化誘導体と反応させて
   所望の生、成′Ｉ／ｌヲ生成させ、次に保護基を除去し
   、所望によりクロマトグラフィまたは分別結晶によって
   生物学的にさらに活性な異性体を分離し、さらに所望に
   より通常の手段によって所望の生成物の塩を製造するこ
   とを特徴とする式： 〔式中 ＲおよびＲ７は各々水素、低級アルキル、アリール、ア
   ラルキルである。 Ｒ１は水素、 ３〜９個の炭素原子を有する分枝お よび不飽和基および環状基を包含す　　　　４る１〜１
   ２個の炭素原子′（！１′肩するアルキル、 直換基がハロ、ヒドロキシ、カルボ キシ、カルボキサミド、低級アルキ ルチオ、低級アルコキシ、低級アル コキシカルーボ゛ニル、アリールチオ、アリールオキシ
   、アラルキルチオ、 アラルキルオキシ、アミノ、低級ア ルキルアミノ、ジ低級アルキルアミ ノ、アリールアミノ、アル低級アル キルアミノ、アシルアミノ、アシル 低級アルキルアミノ、アシルアリー ルアミノ、アシルアラルキルアミノ、 ＝０、＝Ｓまたはウレイドである２ 〜８個の炭素原子を有する置換低級 アルキル、 前述の置換基の１個またはそれ以上 によって置換することができる８〜 １２個の炭素原子をＭするベンゾ融 合シクロアルキ之しおよびビシクロア ルキル、 アリール、アル低級アルキル、ヘテ ロアリール、ヘテロアル低級アルキ ルおよび前述の置換基の１個または それ以上によっ装置１換されたそれら の基であり、そのアリール捷たはヘ テロアリール部分は所望により、八 日、低級アルキル、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、アミノ、アミノ低級 アルキル、置換アミノ低級アルキル、 ヒドロキシ低級アルキル、アシルア ミノ、カルボキシ、八日低級アルキ ル、ニトロ、シアノまたはスルホン アミドによってモノ、ジまたはトリ 置換され、 該前述の置換基のずべては芳香族環 が部分的にまたは死金に水素添加さ れるアリールまたはへテロアリル基 を含有する。 ｎは　１〜５である。 ｒは　０〜３である。 Ｒ２は水素、低級アルキルである。 Ｒ３ホ　水素、アリール、ヒドロキシアリール、低級ア
   ルキル、アリール、カル ボキシ、ヘテロアリール、アミノ、 ヒドロキシ、グアニジノ、アルキル チオ、メルカプトまたはアルキルオ キシで置換された低級アルキルであ る。 Ｒ４およびＲ５は各々水素、低級アルキルであるまたは Ｒ３およびＲ５は結合して式： （式中Ｖは−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２−、Ｓ　、　−
   ＣＨ（ＯＲ２）−であり、Ｒ２は上記で駕義したものと
   同一のものである。） を有する５または６負壌を形成する ことができる。 Ａば　低級アルキル、Ｃ３−０８シクロアルキル、Ｃ８
   −Ｃ１２ビシクロアルキル、ベンゾ融合Ｃ３−Ｃ８シク
   ロアルキル、パーヒドロベンゾ融合Ｃ３−Ｃ８シクロア
   ルキル、アリール、アラルキル、ヘ テロアリール、ヘテロアラルキル、 パーヒドロヘテロアラルキルはパ ーヒドロヘテロアラルキルであり、 すべてが低級アルキル、低級アルコ キシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノま たはアシルアミノによって置換する ことができる。 Ｂは　水素または低級アルキルであり、またＡおよびＢ
   はそれらが付いている ＮおよびＣ原子と一緒に結合して式 （式中 Ｘお工びＹｆｄｔとめて考えられ、　ＣＲ２ＣＲ２−＋
   Ｒａ　　　　　ＯＲ９ＣＨ−Ｃ−。 −Ｃ−８−、ＣＨ２−ＣＨ。 ＣＨ−ＣＨ２，−Ｃ−Ｎまたは−ＣＨ２−Ｃ−ＩＯ （式中Ｒ６は水素または低級アルキルである。）である
   。） を肩する環を形成することができる。 Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロアルキノ呟アリーノ
   呟　アラルキル、ヘテロ アリール、ヘテロアラルキル、低級 アルキルオキシ、低級アルキルチオ、 アリールオキシ、アリールチオ、ア ル低級アルキル−オキシ、アル低級ア ルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、 モノまたはジ置換低級アルキルアミ ノおよびアル低級アルキルアミノ、 ヘテロアル低級アルキルアミノ、ア シル基が低級アルカノイノ呟アル低 級アルカノイル、アロイル、ヘテロ アロイル、ヘテロアル低級アルカノ イルであることができるアシルアミ ノ、カルバモイルオキシｉ　ｌｃはＮ−置換力ルバモイ
   ルオキシであり、該 前述の置換基の芳香族環は所望によ す低級アルキル、低級アルコキシ、 ヒドロキシ、アミノ、低級アルキル チオ、ハロ、低級ヒドロキシアルキ ル、低級アミノアルキル、スルホン アミド、シアノ、ニトロ、アリール、 アリールオキシ、アリールチオ１た はアラルキルによってモノ、ジまた はトリ置換され、アリール、または ヘテロアリール基を含ゼする該基の 芳香族環は完全にまたは部分的に水 素添加されている。 Ｒ１（ｌは水素、低級アルキル、アリール、置換アリー
   ル、アラルキルまタハシク ロアルキルであシ、またＲ９および ＲＩＧはまとめて考えられ、０１１ま たは２個のＳまたは０原子を含有す ることができる５または６員撰を形 成することができる。 ｐは　１〜３である。 ｑは　１〜３である。　　　　　　　０１ Ｗは　存在しないが、−ＣＨ２または一〇−である。 ２は　−（ＣＨ２）ｍ−（ｍはｏ〜２である。）である
   。 但し、Ｗが存在しない場合はｍは。 ではない。 Ｒ８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキ
   シ、ハロ、低級アルキ ルチオまたはアミノである。〕 ６有する化合物の製造方法。