PL131140B1 - Process for preparing novel derivatives of dipeptides - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych karboksyalkilodwupeptydów i ich po¬ chodnych majacych cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne, zwlaszcza jako inhibitory w procesach en¬ zymatycznego przeksztalcania i jako srodki prze¬ ciw nadmiernemu cisnieniu.Sposobem wedlug wynalazku Wytwarza sie zwia¬ zki o ogólnym wzorze 1, w którym R i R4, sa jed¬ nakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alko- ksylowe, nizsze grupy alkenoksylowe, nizsze gru¬ py dwualkiloaminoalkoksylowe, np. grupe dwume- tyloaminoetoksylowa, grupy acyloaminoalkoksylowe z nizszym rodnikiem alkoksylowym, np. grupe ace- tyloaminoetoksylowa, grupy acyloksyalkoksylowe z nizszym rodnikiem alkoksylowym, np. grupe piwa- loiloksymetoksylowa, grupy aryloksylowe, np. feno- ksyiowe, grupy aryloalkoksylowe z nizszym rod¬ nikiem alkoksylowym, np. grupe benzyloksylowa, podstawione grupy aryloksylowe lub aryloalkoksy¬ lowe z nizszym rodnikiem alkoksylowym, w któ¬ rych podstawnikiem jest grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksylowa, przy czym R4 moze tez oznaczac grupe hydroksylowa, albo R i R4 oznaczaja grupy aminowe, nizsze grupy alkiloami- nowe lub dwualkiloaminowe, grupy hydroksyami- nowe albo grupy aryloalkiloaminowe z nizszym rodnikiem alkilowym, np. takie jak grupa benzy- loaminowa, R1 oznacza atom wodoru, grupe alki¬ lowa o 1—20 atomach wegla, w tym równiez rod¬ niki alkilowe rozgalezione i cykliczne oraz niena- 10 15 20 25 30 sycone, np. rodnik allilowy, podstawiona nizsza grupe alkilowa, w której podstawnikiem moze byc atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza gru¬ pa alkoksylowa, grupa aryloksylowa, np. feno- ksylowa, albo grupa aminowa, nizsza grupa alkilo- aminowa lub dwualkiloaminowa, grupa acyloami- nowa, np. acetamidowa i Ibenzamidowa, grupa ary- loaminowa, guanidynowa, imidazolilowa, indolilowa, merkapto, nizsza grupa alkilotio lub grupa arylotio, L np. fenylotio, grupa karboksylowa lub karboksy- amidowa, nizsza grupa karboalkoksylowa, albo R* oznacza grupe, fenylowa, podstawiona grupe feny- lowa, w której podstawnikiem jest nizsza grupa al¬ kilowa lub alkoksylowa albo atom chlorowca, gru¬ pe aryloalkilowa z nizszym rodnikiem alkilowym, grupe aryloalkenylowa z nizszym^ rodnikiem alke- nylowym, grupe heteroaryloalkilowa z nizszym rod¬ nikiem alkilowym, grupe heteroaryloalkenylowa z nizszym rodnikiem alkenylowym, taka jak grupa benzylowa, styrylowa lub indoliloetylowa, podsta¬ wiona grupe aryloalkilowa z nizszym rodnikiem alkilowym, podstawiona grupe aryloalkenylowa z nizszym rodnikiem alkenylowym, podstawiona gru¬ pe heteroaryloalkilowa z nizszym rodnikiem alkilo¬ wym lub podstawiona grupe heteroaryloalkenylo¬ wa z nizszym rodnikiem alkenylowym, w których podstawnik lub podstawniki stanowia 1 lub 2 ato¬ my chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa hy¬ droksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa ami¬ nowa., amdnometyiiowa, acyloaindnowa, np. grupa 131140i3t i 3 acetyloaminowa lub be&zoiloaminowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, grupa kar¬ boksylowa, nizsza grupa chlorowcoalkilowa lub grupa cyjanowa, albo fc1 oznacza grupe aryloalkilo¬ wa lub heteroaryloalkilowa z nizszym rodnikiem 5 alkilowym, podstawionym grupa aminowa lub acy- loaminowa, np. grupe acetyloaminowa lub benzoilo- aminowa, R* i R* sa jednakowe lub rózne i ozna¬ czaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe,, R* oznacza atom wodoru, nizsza grupe alkilowa, feny- w loalkilowa, amirtdttietylofenyloalkiloWa, hydroksyfe- fe^l*alkil*Wt lub hydroksyallcLlowa, grupa acylo- MtittoaltJtteWa z nizszym rodnikiem alkilowym, tar¬ ka jak nizsza grupa benzoiloaminoalkilowa lub niz¬ sza grupa acetyloaminoalkilowa albo R* oznacza x* nizsza grupe aminoalkilowa, dwumetyloamtrroalki- lowa, chlorowcoalkilowa, guanidynoalkilowa, imi- dazoliloalkilowa, indoliloalkilowa, merkaptoalkil©- Wa lub alkilotioalkilowa.W gakreo wynalazku wchodzi równiez wytwaraft- i0 nie farmakologicznie dopuszczalnych soli zwiazków o wzorze 1.Nizsze grupy alkilowe i nizsze grupy alkenylowe, z wyjatkiem przypadku £dy zaznaczono to inaczej, oznaczaja dowolne pro^ttftafectrdhtrwe i rozgalezione ^ grupy weglowodorowe zawierajace 1—6 atomów wegla, jak np. grupe metylowa, etylowa, propylo¬ wa, izopropylowa, butylowa, izobutylowa, III-rzed. butylowa, pentylowa, izopentylowa, heksylowa lub winylowa, alliloWa, butenylowa itp. Opisane powy- M zej grupy aryloalkilowe zawieraja 1—4 atomów wegla w czesci alkilowej i oznaczaja np. grupe benzylowa, p-metoksybenzylowa itp. atomy chlo¬ rowca oznaczaja atomy chloru, bromu, jodu lub fluoru. Grupa arylowa wystepujaca w jakie jkol- ^ Wiek z tych grup, o ile nie zaznaczono tego inaczej, oznacza grupe fenylowa lub naftylowa. Wystepuja¬ ce w tych zwiazkach grupy heteroarylowe oznacza¬ ja np. grupe pirydylowa, tienylowa, furylowa, in- dolilowa, Jaenzotienylowa, imidazolilowa i tiazolilo- wa.Przykladami podstawników R1 i R8 bedacych podstawionymi nizszymi grupami alkilowymi sa grupy o wzorach 2, 3, 4 oraz grupy o wzorach JJO^CH,^, HS—CH«—, HtN—(CHa)4—, CH3—S— _ iCH&—, HiN-^CH*),—, HtN—C (=NH)—NH- 4GH*)3.-Sposród zwiazków o wzorze ogólnym 1 korzystne ^a te zwiazki, w których R oznacza nizsza grupe alko- k&ylowa, nizsza grupe alkenoksylowa, grupe arylo- -aUeUokaylowa z nizszym rodnikiem alkilowym, niz¬ sza grupe dwualkiloaminoalkoksylowa, grupe acy- Joaminoalkoksylowa z nizszym rodnikiem alkoksy- 4owym, albo grupe acyloksyalkoksylowa, której *po *ea lub grupa metoksylowa, R4 oznacza grupe hy- drol&ylowa lub aminowa, R* i Jl5 oznaczaja atomy wodoru, a Ef oznacza nizsza grupe alkilowa lub -afctaa grl^pe aminoalkilowa.Spofóód 'zwiazków o ogólnym wzorze 1 szcze- w ^0to4e korzystnymi sa te, w lktócych R1 oznacza "glom tótilowa o l-4-8 atomach wegla, podstawio- 'ifa nltoca grtipe alkilowa, w której grupa alkilowa *«a 1**aatomów -wegla. i podstawnik stanowi gru¬ pa aminowa, arylotio, aryloksylowa lub aryloami- K 4 \ nowa, aryloalkilowa lub heteroaryloalkilowa, w* której czesc alkilowa ma 1—3 atomów wegla taka jak grupa fenetylowa lub indoliloetylowa lub pod¬ stawiona grupa aryloalkilowa z nizszym rodnikiem alkilowym, np. nizsza grupa fenyloalkilowa lub naftyioalkilowa i podstawiona grupa heteroaryloal¬ kilowa, w której rodniki alkilowe zawieraja 1—3 atomów wegla i podstawnik lub podstawniki sta¬ nowia atom chlorowca, dwa atomy chlorowca, gru¬ pa aminowa, aminoalkilowa, hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkilowa.Najkorzystniejsze sposród zwiazków o ogólnym wzorze 1 sa te, w których R oznacza nizsza grupe alkoksylowa, R4 oznacza grupe hydroksylowa, R* i R5 oznaczaja atomy wodoru, R* oznacz* grtrpe me¬ tylowa lub nizsza grupe aminoalkilowa i i& *im- cza grupe alkilowa o 1—8 atomach wegla, podsta¬ wiona nizsza grape alkilowa, w której gHU|a alki¬ lowa zawiera 1—4 atomów wegla, a podstawnik smarni "grapa minowa, arylotio lub aTytokaytowa, aryloalkilowa lub heteroaryloalkilowa, w której czesc alkilowa zawiera 1^3 atomów wegla, np, grupa taka jak feftetylowa lub tofloUtotetylowa, albo R1 oznacza podstawiona grupe aryloalkilowa, taka jak nizsza grupa fenyloalkflowa lub naftyloalkilo- wa, lub R1 oznacza podstawiona grupe heteroary¬ loalkilowa, w której grupy alkilowe zawieraja 1—3 atomów wegla i podstawnik (podstawniki) stanowia atom chlorowca, dWa atomy chlorowca, grupa ami¬ nowa, aminoalkilowa, hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa lub nizsza grupa alkilowa.Te korzystne, korzystniejsze i najkorzystniejsze zwiazki obejmuja równiez ich farmakologicznie do¬ puszczalne sole.ZwAzki o wzorze 1, w którym wszystkie symbo¬ le maja Wyzej podane znaczenie, zgodnie z wyna¬ lazkiem wytwarza sie w ten sposób, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R, R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, kondensuje sie w obecnosci srodka redu¬ kujacego ze zwiazkiem o wzorze 6, w którym Rs, R4 i R6 maja wyzej podane znaczenie. Reakcje pro¬ wadzi sie w srodowisku wodnym, korzystnie o od¬ czynie zblizonym do obojetnego, albo W rozpusz¬ czalniku organicznym, np. w CH3CN, w obecnosci cyjanoborowodorku sodowego. Jako srodek reduku¬ jacy mozna tez stosowac wodór w obecnosci ka¬ talizatora, np. palladu na weglu lub niklu Raneya.W zaleznosci od doboru katalizatora mozna zmie¬ niac stosunek otrzymywanych diastereoizomerycz- nych produktów.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1 wy¬ twarza sie tez w ten sposób, ze zwiazek o opisa¬ nym wyzej wzorze 5 alkiluje sie odpowiednio pod¬ stawionym a-chlorowcoaeetyloaminokwasem lub a^ulfonyloksyacjetyloaminoSkwiasem o wzorze 7, w którym R«, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe sulfonyloksylowa. Reakcje te prowadzi sie w zasadowym srodowisku wodnym lub organicznym.Wariant tego procesu polega na tym, ze dwupep- tyd o wzorze 8, w którym R*, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenie, alkiluje sie za pomoca a-chla- rowcokwasu lub a-sulfonyloksykWasu o wzorze ,9 w którym R, R1, R* i X maja wyzej podane *zna- czenie. Równiez i te reakcje prowadzi sie w zasa-5 131140 6 dowym srodowisku Wodnym lub w rozpuszczalniku organicznym.Produkty wyjsciowe stosowane w reakcjach pro¬ wadzonych zgodnie z wynalazkiem moga zawierac grupy funkcyjne nie biorace udzialu w tych reak¬ cjach, takie jak np. grupa aminowa, karboksylowa lub merkaptanowa. Grupy takie zabezpiecza sie przed reakcja metodami stosowanymi w chemii peptydów i po reakcji usuwa sie znanymi sposo¬ bami grupy zabezpieczajace. Otrzymany zwiazek o wzorze ii ewentualnie przeprowadza sie w jego sól i/albo wyosobnia sie metodami chromatogra¬ ficznymi lub przez frakcjonowana krystalizacje izo¬ mer tego zwiazku o wiekszej aktywnosci biolo¬ gicznej.Produkty wyjsciowe stosowane w reakcjach pro¬ wadzonych sposobem wedlug wynalazku sa zwiaz¬ kami znanymi z literatury lub moga byc wytwa¬ rzane znanymi sposobami ze znanych produktów wyjsciowych.W zwiazkach o wzorze ogólnym 1 atomy wegla, do których przylaczone sa grupy R1 i Rf, moga byc niesymetryczne, totez zwiazki te moga wystepowac w postaci diastereoizomerów lub ich mieszanin. Ja¬ ko substancje wyjsciowe w opisanych powyzej me¬ todach syntezy mozna stosowac racematy, enancjo- mery lub diastereoizomery. Jesli w wyniku tych reakcji otrzymuje sie diastereoizomery, to mozna je rozdzielac typowymi metodami chromatografii lub krystalizacji frakcjonowanej. W zwiazkach o wzo¬ rze ogólnym 1 korzystne sa na ogól czesciowe struktury o wzorach 10, 11 i 12 w konfiguracji S.We wzorach tych R, R1, ;R2, R* i R« maja wyzej podane znaczenie.Zwiazki Wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku tworza sole z rozmaitymi kwasami i zasadami nieorganicznymi oraz organicznymi i wytwarzanie tych soli wchodzi równiez w zakres wynalazku.Do takich soli naleza sole amonowe, sole metali alkalicznych, takich jak sód i korzystnie potas, so¬ le metali ziem alkalicznych, takich jak wapn i ma¬ gnez, sole z organicznymi zasadami, takie jak sole dicykloheksyloaminy, N-metylo-D-glikaminy, sole z aminokwasami, takimi jak arginina, lizyna itp. Moz¬ na wytwarzac równiez sole z organicznymi i nie¬ organicznymi kwasami, np. z HC1, HBr, H2S04, H3PO4, kwasem metanosulfonowym, toluenosulfono- wym, maleinowym, fumarowym, kamforosulfono- wym. Korzystne sa nietoksyczne i dopuszczalne fi¬ zjologiczne sole, choc uzyteczne sa równiez inne sole, np. do celów wydzielania lub oczyszczania.Sole te mozna wytwarzac typowymi metodami, np. na drodze reakcji wolnego kwasu lu!b wolnej zasady o wzorze 1 z jednym lub wiecej równowaz¬ nikami odpowiedniej zasady lub kwasu w rozpusz¬ czalniku lub w srodowisku, w którym sól jest nie rozpuszczalna albo w rozpuszczalniku, takim jak woda, która usuwa sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem lub przez wymrazanie. Stosujac odpo¬ wiednia zywice jonowymienna mozna tez przepro¬ wadzac wymiane kationów istniejacej soli na inny kation.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku hamuja dzialanie enzymu przetwarzajacego angio- tensyne i tym samym blokuja konwersje dekapep- tydu angiotensyny I do angiotensyny II. Angioten- syna II jest substancja silnie zwiekszajaca cisnie¬ nie. Obnizenie cisnienia krwi mozna zatem uzyskac przez zahamowanie jej biosyntezy, a zwlaszcza w 5 organizmach zwierzecych i ludzkich, w których nadcisnienie zwiazane jest z angiotensyna II. Po¬ nadto, enzym przetwarzajacy wywoluje degradacje substancji powodujacej obnizenie cisnienia krwi, bradykininy. Dlatego tez inhibitory enzymu prze- 10 twarzajacego angiotensyne moga powodowac (ob¬ nizenie cisnienia krwi równiez poprzez zwieksze¬ nie dzialania bradykininy. Choc wzgledne znacze¬ nie tych i innych mozliwych mechanizmów nie jest jeszcze ustalone, to na wielu organizmach zwierze- 15 cych stwierdzono, ze inhibitory enzymu przetwa¬ rzajacego angiotensyne sa aktywnymi srodkami obnizajacymi cisnienie krwi i znajduja one zastoso¬ wanie kliniczne u wielu pacjentów cierpiacych na nadcisnienie naczyn nerkowych, nadcisnienie nowo- 20 tworowe i nadcisnienie podstawowe. Patrz np. D.W. Cushman i dn., Biochemistry 16, 5484 1(1977).Ocene inhibitorów enzymu przetwarzajacego pro¬ wadzono w próbach dzialania hamujacego enzymu in vitro. Uzyteczna do tego celu metode opisal Y* M Piauilloud, A. Reinharz i M. Roth, Biochem. Bio- phys Acta, 206, 136 (1970). Zgodnie z ta metoda mierzy sie przebieg hydrolizy karbobenzyloksyfe- nyloalanylohistydynyloleucyny. Ocene in vivo moz¬ na prowadzic poddajac np. szczury o normalnym 20 cisnieniu dzialaniu angiotensyny I i stosujac me¬ tode opisana przez J. R. Weeks i J. A. Jones, Proc.Soc. Exp. Biol. Med. 104, 646, (1960) lub próbke ze szczurami o znacznej zawartosci reniny, opisana przez S. Koletsky'ego i in., Proc. Soc. Exp. Biol. 35 Med., 125, 96 (1967).Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku sa zatem uzyteczne jako srodki obnizajace cis¬ nienie krwi, przy zwalczaniu nadcisnienia u ssa¬ ków, w tym u ludzi i mozna je wykorzystywac do 40 osiagniecia obnizenia cisnienia krwi przez przy¬ gotowanie odpowiednich mieszanek, takich jak ta¬ bletki, kapsulki lub eliksiry do podawania doust¬ nego lub sterylne roztwory lub zawiesiny do po¬ dawania pozajelitowego. Zwiazki wytwarzane spo- sobem wedlug wynalazku mozna podawac pacjen¬ tom (zwierzetom w tym i ludziom) potrzebujacym takiego leczenia w dawkach 5—500 mg na pacjenta, na ogól kilka razy tak, aby uzyskac calkowita dzienna dawke 5—2000 mg. Dawka zalezy od ostro¬ sci schorzenia, ciezaru pacjenta i innych czynników ustalanych przez lekarza.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna równiez podawac lacznie z innymi leka¬ mi moczopednymi lub srodkami obnizajacymi cis- 55 nienie krwi. Sa to na ogól kombinacje, które w poszczególnych przypadkach daja dzienne dawki w zakresie od 1/5 minimalnej zalecanej dawki kli¬ nicznej do maksymalnej zalecanej dawki dla leków jednostkowych, gdy podawane sa one pojedynczo. 60 Dla ilustracji takich kombinacji, jeden ze zwiaz¬ ków obnizajacy cisnienie krwi, wytwarzanych spo¬ sobem wedlug wynalazku, który dziala skutecznie klinicznie w dziennej dawce 15—200 mg, mozna skutecznie podawac w dziennychdawkach 3—200 mg 05 lacznie z nastepujacymi srodkami obnazajacymi cds-t tai 140 s ntatis krwi I srodkami naoczopednymi, dla których mwfriinuno w nawiasach dzienne dawki: hydrochlo- ttMccyd lr^at «t*krom(lwr ^W—26* mgfc amiloryd (5»—2a mg), fOIDrtnid (5-^80 Hg& pTOpanoLol (20—489 mg), ti- tftticrf (5~-fi<* ag* i rnetyiddpa (66—3900 mg). Sku- ttttftpa* ikxul3izwej6iml V zakresie ueguLacji cis- itHenta towli u pacjentów cierpLacyck na isadcisnie- rtft ta równiez potrójne kombinacje leków, tj. hy- umhfcFfuUgifOu (tS»-40ft o*} i amilorydem £—20 iftg? «r*z iafcttsttoreat przetara*zajacego enzymu wytwirzinago lyosUbcm wedfa* wynalazku 43—200 Wg) H* fey O—©# Kig* tknotah* i itatóbifcorem przetwarzajace- g* tm^ttia bqtfaej/iB xw£*zkieitt wytwarzanym s&o- MHi» wedhas wymiaztai (3—2d0 i*g. Powyzsze OlWit tnofoa pu#gri, wej' fttflft sftsbetfte jest podsMeai* dawek dziea- riptft* Dwwte nteu* sie zównwi w zaleznosci ad efttrtiti aefcOtrzfHia, «n*4*ni pacjenfc* i innych czyn¬ ników omtóaftyc* przez, lekarza.Wsftaaan* powyzej kombinacje leków przygoto¬ wac sie zfttfwyeacai jato Tiwiizatiki larmaceu&yczne w umówiona} fanizer postaci.OkolO £9~4Da itm zwózka Jub mesjaniny zwiaa- ftew o ogolaym wootze 1 albo jego farmakologicz¬ nie #q&asacza*nej soh miesza sie z fizjologicznie dopuszczalna zaróhka,. raasaikaem, rozczynnikiem, Spoiwem, srsdtaiwn lronservmijaejm, srodkiem sta- toHizu}aey«l, srodkiem zapachowym itp., uzyskujac dawke jednostkowa wymagana zgodnie z akcepto¬ wana taktyka ftaanaoeutyczna. Ilosc aktywnej frtftstancji w takich mieszankach lub preparatach j&tffe taka, aby uzyskac odpowiednia dawke we wskazanym zakresie. &efoo ifo^artlBi wspomagajace, wprowadzane do ta¬ bletek, kapeotek Itp. srodków, ttosuje ma naste¬ pcze s^MStattcje: spoiwa, takie jak guma tragan- towa, guma akacji, skrotóa kukurydziana lub ze- TaSytia, FGtaczyriniki takie jak mikrokrystaliczna ce¬ luloza, Srodki rozpraszajace, takie jak skrobia tet^kury^zia^a, wsDapmie zelatynowana skrobia, kwas alginowy itp.y srodki smarujace, takie jak stearynian magweau^ srodki slodzaca, takie jak sa- t*ttro«a, laktoza lab sacharyna, srodki zapachowe, takie jak olejek imetowy, olejek tpomocnika bal- dfetóalt&watego lub olejek wisniowy. Jesli dawka Jednostkowa ma postac kapsulki, to moze ona 0£*fcz wytniattioaych powyzej su&Btaacji zawierac cfeftly irtósnfk, 4aki jdk olej tluszczowy. Moga wy¬ stepowac takze rózne inne substancje, takie jak aitofaaraje powlekajace lub w inny sposób mody- fifctojate ^postac iiayczna dawki jednostkowej. Ta- ttfctki moga byc na przyklad pokryte szelakiem, onkawto lub obu tymi substancjami. Syrop lub eli- tefcr rnoae zawierac aktywny zwiazek, sacharoze jatko 4vodek aledzacy, anatyloparaben i propylopa- yabfen iako srodki konserwujace, srodek barwiacy i zapachowy, taki -jak olejek wisniowy lub poma- isccztrwy.Wyjalowione mieszanki do zastrzyków mozna p**&9$tBwywac zgodnie -z topowa pjsaktyka^ .1ar- li*B€teutycAna, a to popraez rozpuszczanie lub ady- #pergowaftiie aUtywanej satoetancji w rozczynniku ta- kfen 'jak woda ido zastrzyków, naturalny olej ro¬ slinny, takd jak olej: sezamowy,, olej kokosowy, olej arachidowy, olej nasion bawelny itp. lub synte¬ tyczna próbka tluszczowa, taka jak oie&uarj* etylu lub podobna substancja, W razie potrzeby srodki 5 te moga zawierac substancja buforowe, srodki kon.- serwujacey antyutleniacze itp. substancje- v (Nastepujace przyklady zilustruja wyaalazeik.. Ko¬ rzystne diastereoizomery wskazane w tych przykla- idach wydziela sie. metoda chromatografii kojjjmng- ^ wej lub krystalizacji frakcjonowanej.Przyklad L N-(l-metokscfkarbQnyIp-3-metylo- tiopropylo^-alanylo-LL-prolina. iEoztwór 1S5 mg pirogronianu L-proliny, §00 rog estru metylowego L-metioniny i 200 mg cyjanobo- n rowodorku sodowego w 20 ml metanolu zobojetnia sja rozcienczonym roziwouem wodorotlenku sodo¬ wego w metanolu i pozostawia mieszanine na okres 3. dni w temperaturze pokojowej, po czym produkt absorbuje si$ aa. zywicy wyaueniajac^jr jaoy mpc- 2^ nego kwasu i eluuje 2% roztworem pirydyny w wodzie, uzyskujac aa m& produktu. Widmo NjfR wskazuje grape OCH^ ^54, SCH* przy %2& i CH—CH* przy 1^5 % ijfa, Widmo masowe pochqd- nei allilowej wykazuje oczekiwany jon czasteczko- u wjr przy 404 m/e^ Przyklad IL N- dolilo(-etyloi-alanylo^-prolfina.Sposobem podobnym, do opisanego w przykladzie I ester metylowy tryptofaau poddaje sie koadensa- ^ cji z pirogronianem L-proliny w obecnosci cyjano-r iborowodorku sodowego. Otrzymuje sie JN- ksykaxbcmylo-2^)3-indolilc<-etylo)-alanylo-L-proline Widmo NMR w CDC1» wskazuje protony aroma¬ tyczne przy 6,9 do 7,7 protony przylegle do pier- 35 scienia aromatycznego i przylegle do atomu azo¬ tu przy 2,8 do 3,0 protony alifatycznej grupy me¬ tylenowej przy 1,4 do 2,7 i grupy metylowe alani¬ ny przy 1,0 do ,1,4. Widmo masowe pochodmej si- lilowej wykazuje jon przy 516 m/e co odpowiada ^ pochodnej dwusilijLowej pozbawionej grupy CH«.P rz y kl a d III. Nn(l-)S(-metoksykarbonylo-2-) (lH-imidazol-4-ylo(etylo)-DL-alanylo-Lnprolina Sposobem podobnym do opisanego w przykla¬ dzie I ester metylowy Lrbistydyny poddaje sie ^ kondensacji z pirogronianem L-proliny w obecnosci cyjanoborowodorku sodowego z wytworzeniem N- -DL-alanylo-L«|)roliny. Widmo NME w D2P wy¬ kazuje protony imidazolu przy 8,6 X 7^3 protony 50 przyleje do rgrupy imidazolu i protony grupy .estru metylowego przy ,3,7 oraz .grupy alanylometylowej przy 1,1 do 1,36.Praykiad IV. N^l-)6(-^€^sykar*H«iylo-5fTami- nopentytoH^^alanylo-I^p^Una 55 Da aroztworu.2,9^ g chlorowodeuku estru etylowe¬ go e-benzj^oicsyytattlbanylo-I^lizyny w 10 ml wo~ ^y dodaje sie 15 ml wodnego, nasyconego roz¬ tworu wodoroiweglaiau potasowjego i ekstrahuje CH^C12. Ekstrakt suszy sie nad MgSiO* i odpa- 60 rowuje do sucha. PoGsostatosc, to jest ester wy ie^tenzylokaykariwmytorL-Jiayny, ro^uszcza sie w 20 ml THF i dodaje sie 555 mg pirogrwianu proliny i 1,0 g sproszkowanych^ sit molekularnych nr -4A. .Miesza sie w ciagu .4 godzin ~w temperatu- m rze.pokojowej. W ciagu .2 godzin dodaje sie .630 m£l?ii40 a i<* "cyjanoborowodorku sodowego w 1 ml CH$OH i miesza sie w ciagu nocy. Mieszanine przesacza sie, odparowuje do sucha i pozostalosc wytrzasa z 10 ml wody i 15 ml CH^C12. Wodna warstwe absorbu¬ je sie na zywicy wymieniajacej jony mocnego kwa- ^ su i eluuje sie 4% roztworem pirydyny w wadzie, uzyskujac 47Q mg N-(lT)Si(-etQksykarbonylo-5-ben- zyloksykarbonylQaminopentylo)-D, L-alanylo-L-pro- liny. Grupe zabezpijeczajaca usuwa sie. przez uwo¬ dornienie w mieszaiiinie etanolu i wc?dy (1:1) przy ^ uzyciu 10% palladu na weglu jako katalizatora i pod, cisnieniem 2$ atm. Mieszanine przesacza sie i przesajcz odparowuja do sucha. Pozostalosc rozpusz¬ cza sie w metanolu i oczyszcza sie chromatograficz¬ nie W kolumnie LH-20, uzyskujac zadana N-(1-)S ^ (Te1U)ksykaxbanylo-5-aminQpentylo)-D, L-alanylOrL- jprolina. Wiosno masowe produktusililowanego wyka¬ zuje pik przy 55J m/e dla produktu trójsililowane- go i przy 427 roie dla produktu dwusililowanego.Przyklad V. N-(l-karbQksy-2-)S(-amino-3-fe- 2e !nylopropylo)k-D^-alanylo-L,-pi:Qlina Spo&obem opisanym w przykladzie I kwas 2-ami- nor.4r-lejaylo-a- je sie z pirogronianem L-proliny przy uzyciu cy- janoborowodorku sodowego, otrzymujac mieszanine 25 izomerów Nn(l-karboksy-3-fenylo-2-ftaloiloamino)- DiL-alanylo-Lrproliny. Produkt ten ogrzewa sie w temperaturze wrzenia w metanolu z jednym rów¬ nowaznikiem hydrazyny w ciagu 1,5 godziny, na¬ stepnie oziebia, odsacza hydrazyd kwasu ftalowego ^ i zadany produkt oddziela metodami chromatogra¬ ficznymi, uzyskujac wymieniony w tytule zwiazek.Produkt chromatografowany na zelu krzemionko¬ wym przy uzyciu mieszaniny octanu etylu z piry¬ dyna i kwasem octowym i woda (10:5:1:3) jako elu- S5 entu wykazuje wartosc Rf 0,15.Przyklad VI. N-(l-karboksy-2-)S(benzoiloami- no-3-fenylo-propylo)-DtL-alanylo-L-prolina Roztwór N-ftaloilo-3-amino-4-fenylo-2-hydroksybu- tyronitrylu w etanolu nasyconym bezwodnym amo- 40 niakiem pozostawia sie na okres 3 dni w tempera¬ turze pokojowej. Rozpuszczalnik usuwa sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc ogrzewa w ciagu 6 godzin w temperaturze wrzenia z dodatkiem stezonego kwasu solnego. Mieszanine odparowuje 45 sie do sucha i pozostalosc oczyszcza w kolumnie wy¬ pelnionej zywica jonowymienna Dowex 50 (H+), eluujac kolejno mieszanine wody i metanolu (10:1), wody i pirydyny (50:1) i w koncu 0,5n roztworem wodorotlenku amonowego. Zadany kwas 2,3-diami- 50 no-4-fenylopropionowy wydziela sie przez odparo¬ wanie do sucha.Przygotowuje sie roztwór kompleksu tego amino- ikwasu z miedzia i benzoiluje grupe aminowa w pozycji 3 in situ przy uzyciu chlorku benzoilu w 55 srodowisku zasadowym. Wszystkie te metody opisal R. Roeske i in., J. Am. Chem. Soc., 78, 5883 (1956).Kompleks miedzi rozklada sie siarkowodorem i poddaje obróbce opisanej w tej publikacji, otrzy¬ mujac kwas 2-am»ino-3- maslowy. Ten produkt posredni poddaje sie kon¬ densacji z pirogronianem 2-proliny przy uzyciu cy- janoborowodorku sodowego, stosujac metode opi¬ jana w przykladzie I i otrzymuje sie N-(l-karbo- ksyn2-)S(-benzoiloamino-3-fenylopropylo)-D,L-ala- ^ nylo-Lnproliny w postaci mieszaniny izomeró,w, któ¬ re rozdziela sie w razie potrzeby metodami chro¬ matograficznymi. Widmo masowe produktu dwusi- lilowanego wykazuje pik przy 598 m/e (M-15), a widmo NMR wykazuje pasma absorpcyjne oiwóch fenyli przy 7,0—7,55 i diastereoizbmerycznych me¬ tyli przy 1,18.Przyklad VII. N-(l-karboetoksy-2-)S(-benzo- iloamino-3-fenyloprQpylo)^D,L-alanylo-L-prolina Kwas 2-amino-3-benzoiloamino-4-fenylomaslowy {otrzymany wedlug przykladu YI) poddaje sie dzia¬ laniu nasyconego roztworu chlorowodoru w abso¬ lutnym alkoholu w ciagu 4 godzin. Rozpuszczalnik odpedza sie nastepnie pod zmniejszonym cisnie¬ niem, otrzymujac chlorowodorek 2-amino-3-benzo- iloamino-4-fenylomaslanu etylu. Ten produkt po¬ sredni poddaje sie kondensacji z pirogronianem L- -proliny przy uzyciu cyjanoborowodorku sodowego, stosujac metode opisana W przykladzie li metoda wskazana w tym przykladzie przeprowadza sie roz¬ dzielanie, otrzymujac wymieniony w tytule zwia¬ zek.Przyklad VIII. N-karboksymetylo-L-alanylo- L^prolina W malej kolbie zaopatrzonej w elektrode pH u- mieszcza sie 1,05 g L-alanylo-L-proliny i 1,2 ml 4n NaOH. Dodaje sie 0,53 g kwasu chlorooctowego w 1,2 ml 2n NaOH. Wartosc pH doprowadza sie do 8—9, ogrzewa do temperatury 85°C i utrzymuje sie wartosc pH 8—9 w ciagu 15 minut, dodajac w ra¬ zie potrzeby NaOH. W ciagu 15 minut dodaje sie jeszcze 0,53 g kwasu chlorooctowego i w razie po¬ trzeby NaOH. Nastepnie dodaje sie trzecia porcje 0,53 g kwasu chlorooctowego utrzymujac wartosc pH 8—9 w ciagu 15 minut i mieszanine pozostawia sie na okres 15 minut w temperaturze 85°C, po czym chlodzi.Otrzymana mieszanine przepuszcza sie przez ko¬ lumne wypelniona Dowex 50 (H-|-), przemywa wo¬ da i eluuje 2% roztworem pirydyny w wodzie.Frakcje dajace dodatnia reakcje ninhydrynowa la¬ czy sie i zateza do malej objetosci pod zmniejszo¬ nym cisnieniem oraz odparowuje sie ze stanu za¬ mrozenia, po czym rozpuszcza sie w kilku milili- trach wody i wprowadza do kolumn/ wypelnionej Dowex 50 (Na+). Eluuje sie 0,5n kwasem cytryno¬ wym i dodajac NaOH ustala sie wartosc pH 3,3.Zadany produkt pojawia sie na poczatku (test in- hydrynowy) i jest dobrze oddzielony od nieprzere- agowanej alanyloproliny. Frakcje produktu zate¬ za sie pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskujac 0- kolo 300 g substancji. Otrzymany roztwór Wprowa¬ dza sie do kolumny wypelnionej Dowex 50 (H+).Przemywa woda i produkt eluuje %% roztworem pirydyny w wodzie. Frakcje produktu zateza sie pod zmniejszonym cisnieniem do malej objetosci i odparowuje sie ze stanem zamrozenia. Otrzymuje sie 417 mg N-karboksymetylo-L-alanylo-L-proliny.Widmo NMR (PgO, wzorzec wewnetrzny NaOH): 1,58 ppm (d, J=6) z malym rozszerzeniem przy 1,53 (d, J=6) (ogólem 3H), 1,77 do 2,68 (szeroki m, 4H), 3,63 (s) w zakresie 3,28 do 3,92 (m) (ogólem 4H), 4,05^4,72 (szeroki m, 2H) zachodzacy pik wody przy 4,68.11 131140 12 Przyklad DC N-(l-karboksy-l-metyloetylo)-L- alanylo-L-prolina. 7,7 g estru benzylowego kwasu 2-bromoizomaslo- wego, 2,4 g estru in-rzed. butylowego L-alanylo-L- proliny i 7,0 g tlenku srebra miesza sie w 40 ml benzenu i utrzymuje w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin. Nastepnie dodaje sie druga porcje 7,7 g bromoestru i 7,0 g tlenku srebra i nadal utrzymu¬ je w stanie wrzenia w ciagu 24 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny przesacza sie, odparowuje rozpuszczalnik i wytworzony dwuester produktu oddziela metoda chromatografii. Grupe estru III- -rzed. butylowego odszczepia sie dzialajac kwasem trójfluorooctowym, a grupe benzylowa usuwa sie na drodze katalitycznego uwodornienia w zwykly sposób, otrzymujac kwas podany w tytule przykla¬ du.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- peptydów o ogólnym wzorze 1, w którym R i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkenyloksylowe, nizsze grupy dwualkiloaminoalkoksylowe, grupy acylo- aminoalkoksylowe o nizszych rodnikach aikoksylo- wych, grupy acyloksyalkoksylowe o nizszych rod¬ nikach alkoksylowych, grupy arylóksylowe, grupy aryloalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylo¬ wych, podstawione grupy aryloksylwe lub podsta¬ wione grupy aryloalkoksylowe z nizszym rodni¬ kiem alkoksylowym, w których podstawnikiem jest grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa me- toksylowa, przy czym R4 moze tez oznaczac gru¬ pe hydroksylowa, .albo R i R4 oznaczaja grupy aminowe, nizsze grupy alkiloaminowe, nizsze gru¬ py dwualkiloaminowe, grupy aryloalkiloaminowe z nizszym rodnikiem alkilowym lub grupy hydro- ksyaminowe, R1 oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1—20 atomach wegla, w tym równiez rod¬ niki alkilowe rozgalezione, cykliczne i nienasycone, nizszy rodnik alkilowy zawierajacy takie podstaw¬ niki jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, k nizsza grupa alkoksylowa, grupa aryloksylowa, aminowa/ nizsza grupa alkiloaminowa lub dwual- kiloaminowa, grupa acyloaminowa, aryloaminowa, guanidynowa, imidazolilówa, indolilowa, merkapto, nizsza grupa alkilotio, grupa arylotio, karboksylowa, karboksyamidowa lub nizsza grupa karboalkoksy- lowa, albo E1 oznacza grupe fenylowa, podstawio¬ na grupe fenylowa, w której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa albo atom chlorowca, grupe arylóalkilowa, heteroaryloalkilo- wa, aryloalkenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym albo alkenylowym, podstawiona grupe arylóalkilowa, heteroaryloalki¬ lowa, aryloalkenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym lub alkenylowym, w których podstawnik stanowi atom chlorowca, 2 a- tomy chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa hy¬ droksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa ami¬ nowa, amdnometylowa lub acyloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminoWa lub alkiloaminowa, gru¬ pa karboksylowa, nizsza grupa chlorowcoalkilowa lub grupa cyjanowa, albo R1 oznacza grupe aryló¬ alkilowa albo heteroaryloalkilowa o nizszym rod- niku alkilowym, zawierajaca w rodniku alkilowym jako podstawnik grupe aminowa lub acyloamino¬ wa, R1 i R* oznaczaja atomy wodoru lub nizsze 5 rodniki alkilowe, a R* oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, fenyloalkilowy, aminometylo- fenyloalkilowy, hydroksyfenyloalkilowy, hydroksy- alkilowy, acetyloaminoalkilowy, aryloaminoalkilo— wy, aminoalkilowy, dwumetyloaminoalkilowy, chlo- 10 rowcoalkilowy, guanidynoalkilowy, imidazoliloalki— Iowy, indoliloalkilowy, merkaptoalkilowy lub alki- lotioalkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym R, R1 i R* maja wyzej podane- zmaczanie i podstawnik R* moze zawierac grupe 15 zabezpieczajaca grupe zdolna do reakcji, kondensu- je sie w obecnosci srodka redukujacego z ketonem o wzorze 6, w którym Rf, R4 i R* maja wyzej po— dane znaczenie, a podstawnik R* moze zawierac grupy zabezpieczajace grupy zdolne do reakcji, pó 20 czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 usuwa sie ewentualne obecne grupy zabezpieczajace i/albo otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól i/albo wyosobnia metodami chromato¬ graficznymi lub przez frakcjonowana krystalizacje „ izomer tego zwiazku majacy wieksza aktywnosc biologiczna. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- peptydów o ogólnym wzorze 1, w-którym R i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy al- 30 koksylowe, nizsze grupy alkenyloksylowe, nizsze grupy dwualkiloaminoalkoksylowe, grupy acyloami- noalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylo¬ wych, grupy acyloksyalkoksylowe o nizszych rod¬ nikach alkoksylowych, grupy arylóksylowe, grupy 35 aryloalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylo¬ wych, podstawione grupy arylóksylowe lub podsta¬ wione grupy aryloalkoksylowe z nizszym rodnikiem alkoksylowym, w których podstawnikiem jest gru¬ pa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksy- 40 Iowa, przy czym R4 moze tez oznaczac grupe hy¬ droksylowa, albo R i R4 oznaczaja grupy aminowe,, nizsze grupy alkiloaminowe, nizsze grupy dwualki¬ loaminowe, grupy aryloalkiloaminowe z nizszym rodnikiem alkilowym lub grupy hydroksyaminowe, 45 R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—20 atomach wegla, w tym równiez rodniki alkilowe rozgalezione, cykliczne i nienasycone, nizszy rod¬ nik alkilowy zawierajacy takie podstawniki jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza gru- 50 pa alkoksylowa, grupa aryloksylowa, aminowa*, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, grupa acyloaminowa, aryloaminowa, guanidynowa, imidazolilówa, indolilowa, merkapto, nizsza grupa alkilotio, grupa arylotio, karboksylowa, karboksy- 55 amidowa lub nizsza grupa karboalkoksylow&, albo- R1 oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fe¬ nylowa, w której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa lulb alkoksylowa albo atom chlorowca, grupe arylóalkilowa, heteroaryloalkilowa, aryloal- oo kenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rod¬ niku alkilowym albo alkenylowym, podstawiona. grupe arylóalkilowa, heteroaryloalkilowa, aryloal¬ kenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym lub alkenylowym, w których. cg podstawnik stanowi atom chlorowca, 2 atomy chlo-13 l31Mfr 14 rrowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa hydroksylo¬ wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa aminowa, aminometylowa lub acyloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa lub alkiloaminowa, grupa kar¬ boksylowa, nizsza grupa chlorowcoalkilowa lub grupa cyjanowa, albo R1 oznacza grupe aryloalki- lowa albo heteroaryloalkilowa o nizszym rodniku alkilowym, zawierajaca w rodniku alkilowym ja¬ ko podstawnik grupe aminowa lub acyloaminowa, R1 i R5 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodni¬ ki alkilowe, a R* oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, fenyloalkilowy, aminometylofenyloal- kilowy, hydroksyfenyloalkilowy, hydroksyalkilowy, acetyloaminoalkilowy, acyloaminoalkilowy, amino- alkilowy, dwumetyloaminoalkilowy, chlorowcoalki- lowy, guanidynoalkilowy, imidazoliloalkilowy, in- doliloalkilowy, merkaptoalkilowy lub alkilotioalki- lowy, lub alkilowa albo farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R, R1 i Rf maja wyzej podane znaczenie i podstawnik R1 moze za¬ bierac grupe zabezpieczajaca grupe zdolna do re¬ akcji, alkiluje sie za pomoca podstawionej w po¬ zycji a pochodnej acyloaminokwasu o wzorze 7, w lctórym RJ, R4 i R* maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe sulfonyloksylowa, a podstawnik R* moze za¬ wierac grupy zabezpieczajace grupy zdolne do re¬ akcji, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 usuwa sie ewentualnie obecne grupy zabezpieczaja¬ ce i/albo otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego sól i/albo wyosobnia metodami chromatograficznymi lub przez frakcjonowana kry¬ stalizacje izomer tego zwiazku majacy wieksza ak¬ tywnosc biologiczna. 3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- peptydów o ogólnym wzorze 1, w którym R i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkenyloksylowe, nizsze grupy dwualkiloaminoalkoksylowe, grupy acylo- aminoaikoksylowe o nizszych rodnikach alkoksy- lowych, grupy acyloksyalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylowych, grupy aryloksylowe, gru¬ py aryloalkoksylowe o nizszych rodnikach alko¬ ksylowych, podstawione grupy aryloksylowe lub podstawione grupy aryloalkoksylowe z nizszym rodnikiem alkoksylowym, w których podstawni¬ kiem jest grupa metylowa, atom chlorowca lub gru¬ pa metoksylowa, przy czym R4 moze tez oznaczac grupe hydroksylowa, albo R i R4 oznaczaja grupy aminowe, nizsze grupy alkiloaminowe, nizsze grupy {lwualkiloaminowe, grupy aryloalkiloaminowe z jiizszym rodnikiem alkilowym lub grupy hydroksy- aminowe, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy o 1—20 atomach wegla, w tym równiez rodniki alkilowe rozgalezione, cykliczne i nienasycone, niz¬ szy rodnik alkilowy zawierajacy takie podstawniki i jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa aryloksylowa, aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, grupa acyloaminowa, aryloaminowa, guanidynowa, imidazolilowa, indolilowa, merkapto, nizsza grupa alkilotio, grupa arylotio, karboksylowa, karboksy- amidowa lub nizsza grupa karboalkoksylowa, albo R1 oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fe- nylowa, w której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa albo atom chlorowca, grupe aryloalkilowa, heteroaryloalkilowa, aryloal- kenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym albo alkenylowym, podstawiona grupe aryloalkilowa, heteroaryloalkilowa, arylo- alkenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym lub alkenylowym, w których podstawnik stanowi atom chlorowca, 2 atomy chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa hydroksylo¬ wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa aminowa, aminometylowa lub acyloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa lub alkiloaminowa, grupa kar¬ boksylowa, nizsza grupa chlorowcoalkilowa lub grupa cyjanowa, albo R1 oznacza grupe aryloalki¬ lowa albo heteroaryloalkilowa o nizszym rodniku alkilowym, zawierajaca w rodniku alkilowym ja¬ ko podstawnik grupe aminowa lub acyloaminowa, Ra i R5 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a R8 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, fenyloalkilowy, ^aminometylofenyloalkilo- wy, hydroksyfenyloalkilowy, hydroksyalkilowy, a- cetyloaminoalkilowy, acyloaminoalkilowy, aminoal- kilowy, dwumetyloaminoalkilowy, chlorowcoalkilo- wy, guanidynoalkilowy, imidazoliloalkilowy, indoli- loalkdlowy, merkaptoialkilowy lub lalkuotioalkMoWy albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R*, R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, przy czym podstawnik R3 moze zawierac grupy za¬ bezpieczajace grupy zdolne do reakcji, alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze 9, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe sulfonyloksy¬ lowa, po czym W otrzymanym zwiazku ó^wzorze 1 usuWa sie ewentualnie obecne grupy zabezpieczaja¬ ce i/albo otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego sól i/albo wyosobnia metodami chromatograficznymi lub przez frakcjonowana kry¬ stalizacje izomer tego zwiazku majacy wieksza ak¬ tywnosc biologiczna. 15 20 25 30 35 40 45131140 O R1 R3 ptig, O R-C- C- NH-CH-C- N- C-C- R4 ht 6 ^ INzórl CH,- O^j Wzór 3 R-C-C-NH, R2 ? ? r(CH^ 4 ?* ?, KcH^i 0=C-C-N — C-CO-R4 X-CH-C-N C-C0R4 , *R5 r5 tor5 K R3 O r(CH2)3] o HoNCHC—N C-C-R4 h' ¦ Wzór 8 *?1 9 F1 X-C-C0R R-C-C-NH- R2 R2 R3 -NH-CMCO p(CH2)3-] O - N C-G Wzór11 . I s PZGraf. Koszalin A-163 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL PL

Claims (3)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- peptydów o ogólnym wzorze 1, w którym R i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkenyloksylowe, nizsze grupy dwualkiloaminoalkoksylowe, grupy acylo- aminoalkoksylowe o nizszych rodnikach aikoksylo- wych, grupy acyloksyalkoksylowe o nizszych rod¬ nikach alkoksylowych, grupy arylóksylowe, grupy aryloalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylo¬ wych, podstawione grupy aryloksylwe lub podsta¬ wione grupy aryloalkoksylowe z nizszym rodni¬ kiem alkoksylowym, w których podstawnikiem jest grupa metylowa, atom chlorowca lub grupa me- toksylowa, przy czym R4 moze tez oznaczac gru¬ pe hydroksylowa, .albo R i R4 oznaczaja grupy aminowe, nizsze grupy alkiloaminowe, nizsze gru¬ py dwualkiloaminowe, grupy aryloalkiloaminowe z nizszym rodnikiem alkilowym lub grupy hydro- ksyaminowe, R1 oznacza atom wodoru, rodnik al¬ kilowy o 1—20 atomach wegla, w tym równiez rod¬ niki alkilowe rozgalezione, cykliczne i nienasycone, nizszy rodnik alkilowy zawierajacy takie podstaw¬ niki jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, k nizsza grupa alkoksylowa, grupa aryloksylowa, aminowa/ nizsza grupa alkiloaminowa lub dwual- kiloaminowa, grupa acyloaminowa, aryloaminowa, guanidynowa, imidazolilówa, indolilowa, merkapto, nizsza grupa alkilotio, grupa arylotio, karboksylowa, karboksyamidowa lub nizsza grupa karboalkoksy- lowa, albo E1 oznacza grupe fenylowa, podstawio¬ na grupe fenylowa, w której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa albo atom chlorowca, grupe arylóalkilowa, heteroaryloalkilo- wa, aryloalkenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym albo alkenylowym, podstawiona grupe arylóalkilowa, heteroaryloalki¬ lowa, aryloalkenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym lub alkenylowym, w których podstawnik stanowi atom chlorowca, 2 a- tomy chlorowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa hy¬ droksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa ami¬ nowa, amdnometylowa lub acyloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminoWa lub alkiloaminowa, gru¬ pa karboksylowa, nizsza grupa chlorowcoalkilowa lub grupa cyjanowa, albo R1 oznacza grupe aryló¬ alkilowa albo heteroaryloalkilowa o nizszym rod- niku alkilowym, zawierajaca w rodniku alkilowym jako podstawnik grupe aminowa lub acyloamino¬ wa, R1 i R* oznaczaja atomy wodoru lub nizsze 5 rodniki alkilowe, a R* oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, fenyloalkilowy, aminometylo- fenyloalkilowy, hydroksyfenyloalkilowy, hydroksy- alkilowy, acetyloaminoalkilowy, aryloaminoalkilo— wy, aminoalkilowy, dwumetyloaminoalkilowy, chlo- 10 rowcoalkilowy, guanidynoalkilowy, imidazoliloalki— Iowy, indoliloalkilowy, merkaptoalkilowy lub alki- lotioalkilowy, znamienny tym, ze zwiazek o wzo¬ rze 5, w którym R, R1 i R* maja wyzej podane- zmaczanie i podstawnik R* moze zawierac grupe 15 zabezpieczajaca grupe zdolna do reakcji, kondensu- je sie w obecnosci srodka redukujacego z ketonem o wzorze 6, w którym Rf, R4 i R* maja wyzej po— dane znaczenie, a podstawnik R* moze zawierac grupy zabezpieczajace grupy zdolne do reakcji, pó 20 czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 usuwa sie ewentualne obecne grupy zabezpieczajace i/albo otrzymany zwiazek ewentualnie przeprowadza sie w jego sól i/albo wyosobnia metodami chromato¬ graficznymi lub przez frakcjonowana krystalizacje „ izomer tego zwiazku majacy wieksza aktywnosc biologiczna.

2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- peptydów o ogólnym wzorze 1, w-którym R i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy al- 30 koksylowe, nizsze grupy alkenyloksylowe, nizsze grupy dwualkiloaminoalkoksylowe, grupy acyloami- noalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylo¬ wych, grupy acyloksyalkoksylowe o nizszych rod¬ nikach alkoksylowych, grupy arylóksylowe, grupy 35 aryloalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylo¬ wych, podstawione grupy arylóksylowe lub podsta¬ wione grupy aryloalkoksylowe z nizszym rodnikiem alkoksylowym, w których podstawnikiem jest gru¬ pa metylowa, atom chlorowca lub grupa metoksy- 40 Iowa, przy czym R4 moze tez oznaczac grupe hy¬ droksylowa, albo R i R4 oznaczaja grupy aminowe,, nizsze grupy alkiloaminowe, nizsze grupy dwualki¬ loaminowe, grupy aryloalkiloaminowe z nizszym rodnikiem alkilowym lub grupy hydroksyaminowe, 45 R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1—20 atomach wegla, w tym równiez rodniki alkilowe rozgalezione, cykliczne i nienasycone, nizszy rod¬ nik alkilowy zawierajacy takie podstawniki jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza gru- 50 pa alkoksylowa, grupa aryloksylowa, aminowa*, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, grupa acyloaminowa, aryloaminowa, guanidynowa, imidazolilówa, indolilowa, merkapto, nizsza grupa alkilotio, grupa arylotio, karboksylowa, karboksy- 55 amidowa lub nizsza grupa karboalkoksylow&, albo- R1 oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fe¬ nylowa, w której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa lulb alkoksylowa albo atom chlorowca, grupe arylóalkilowa, heteroaryloalkilowa, aryloal- oo kenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rod¬ niku alkilowym albo alkenylowym, podstawiona. grupe arylóalkilowa, heteroaryloalkilowa, aryloal¬ kenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym lub alkenylowym, w których. cg podstawnik stanowi atom chlorowca, 2 atomy chlo-13 l31Mfr 14 rrowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa hydroksylo¬ wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa aminowa, aminometylowa lub acyloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa lub alkiloaminowa, grupa kar¬ boksylowa, nizsza grupa chlorowcoalkilowa lub grupa cyjanowa, albo R1 oznacza grupe aryloalki- lowa albo heteroaryloalkilowa o nizszym rodniku alkilowym, zawierajaca w rodniku alkilowym ja¬ ko podstawnik grupe aminowa lub acyloaminowa, R1 i R5 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodni¬ ki alkilowe, a R* oznacza atom wodoru, nizszy rod¬ nik alkilowy, fenyloalkilowy, aminometylofenyloal- kilowy, hydroksyfenyloalkilowy, hydroksyalkilowy, acetyloaminoalkilowy, acyloaminoalkilowy, amino- alkilowy, dwumetyloaminoalkilowy, chlorowcoalki- lowy, guanidynoalkilowy, imidazoliloalkilowy, in- doliloalkilowy, merkaptoalkilowy lub alkilotioalki- lowy, lub alkilowa albo farmakologicznie dopusz¬ czalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 5, w którym R, R1 i Rf maja wyzej podane znaczenie i podstawnik R1 moze za¬ bierac grupe zabezpieczajaca grupe zdolna do re¬ akcji, alkiluje sie za pomoca podstawionej w po¬ zycji a pochodnej acyloaminokwasu o wzorze 7, w lctórym RJ, R4 i R* maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe sulfonyloksylowa, a podstawnik R* moze za¬ wierac grupy zabezpieczajace grupy zdolne do re¬ akcji, po czym w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 usuwa sie ewentualnie obecne grupy zabezpieczaja¬ ce i/albo otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego sól i/albo wyosobnia metodami chromatograficznymi lub przez frakcjonowana kry¬ stalizacje izomer tego zwiazku majacy wieksza ak¬ tywnosc biologiczna.

3. Sposób wytwarzania nowych pochodnych dwu- peptydów o ogólnym wzorze 1, w którym R i R4 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja nizsze grupy alkoksylowe, nizsze grupy alkenyloksylowe, nizsze grupy dwualkiloaminoalkoksylowe, grupy acylo- aminoaikoksylowe o nizszych rodnikach alkoksy- lowych, grupy acyloksyalkoksylowe o nizszych rodnikach alkoksylowych, grupy aryloksylowe, gru¬ py aryloalkoksylowe o nizszych rodnikach alko¬ ksylowych, podstawione grupy aryloksylowe lub podstawione grupy aryloalkoksylowe z nizszym rodnikiem alkoksylowym, w których podstawni¬ kiem jest grupa metylowa, atom chlorowca lub gru¬ pa metoksylowa, przy czym R4 moze tez oznaczac grupe hydroksylowa, albo R i R4 oznaczaja grupy aminowe, nizsze grupy alkiloaminowe, nizsze grupy {lwualkiloaminowe, grupy aryloalkiloaminowe z jiizszym rodnikiem alkilowym lub grupy hydroksy- aminowe, R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilo¬ wy o 1—20 atomach wegla, w tym równiez rodniki alkilowe rozgalezione, cykliczne i nienasycone, niz¬ szy rodnik alkilowy zawierajacy takie podstawniki i jak atom chlorowca, grupa hydroksylowa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa aryloksylowa, aminowa, nizsza grupa alkiloaminowa lub dwualkiloaminowa, grupa acyloaminowa, aryloaminowa, guanidynowa, imidazolilowa, indolilowa, merkapto, nizsza grupa alkilotio, grupa arylotio, karboksylowa, karboksy- amidowa lub nizsza grupa karboalkoksylowa, albo R1 oznacza grupe fenylowa, podstawiona grupe fe- nylowa, w której podstawnikiem jest nizsza grupa alkilowa lub alkoksylowa albo atom chlorowca, grupe aryloalkilowa, heteroaryloalkilowa, aryloal- kenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym albo alkenylowym, podstawiona grupe aryloalkilowa, heteroaryloalkilowa, arylo- alkenylowa lub heteroaryloalkenylowa o nizszym rodniku alkilowym lub alkenylowym, w których podstawnik stanowi atom chlorowca, 2 atomy chlo¬ rowca, nizszy rodnik alkilowy, grupa hydroksylo¬ wa, nizsza grupa alkoksylowa, grupa aminowa, aminometylowa lub acyloaminowa, nizsza grupa dwualkiloaminowa lub alkiloaminowa, grupa kar¬ boksylowa, nizsza grupa chlorowcoalkilowa lub grupa cyjanowa, albo R1 oznacza grupe aryloalki¬ lowa albo heteroaryloalkilowa o nizszym rodniku alkilowym, zawierajaca w rodniku alkilowym ja¬ ko podstawnik grupe aminowa lub acyloaminowa, Ra i R5 oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe, a R8 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, fenyloalkilowy, ^aminometylofenyloalkilo- wy, hydroksyfenyloalkilowy, hydroksyalkilowy, a- cetyloaminoalkilowy, acyloaminoalkilowy, aminoal- kilowy, dwumetyloaminoalkilowy, chlorowcoalkilo- wy, guanidynoalkilowy, imidazoliloalkilowy, indoli- loalkdlowy, merkaptoialkilowy lub lalkuotioalkMoWy albo farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 8, w którym R*, R4, R5 maja wyzej podane znaczenie, przy czym podstawnik R3 moze zawierac grupy za¬ bezpieczajace grupy zdolne do reakcji, alkiluje sie za pomoca zwiazku o wzorze 9, w którym R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, a X oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo grupe sulfonyloksy¬ lowa, po czym W otrzymanym zwiazku ó^wzorze 1 usuWa sie ewentualnie obecne grupy zabezpieczaja¬ ce i/albo otrzymany zwiazek ewentualnie przepro¬ wadza sie w jego sól i/albo wyosobnia metodami chromatograficznymi lub przez frakcjonowana kry¬ stalizacje izomer tego zwiazku majacy wieksza ak¬ tywnosc biologiczna. 15 20 25 30 35 40 45131140 O R1 R3 ptig, O R-C- C- NH-CH-C- N- C-C- R4 ht 6 ^ INzórl CH,- O^j Wzór 3 R-C-C-NH, R2 ? ? r(CH^ 4 ?* ?, KcH^i 0=C-C-N — C-CO-R4 X-CH-C-N C-C0R4 , *R5 r5 tor5 K R3 O r(CH2)3] o HoNCHC—N C-C-R4 h' ¦ Wzór 8 *?1 9 F1 X-C-C0R R-C-C-NH- R2 R2 R3 -NH-CMCO p(CH2)3-] O - N C-G Wzór11 . I s PZGraf. Koszalin A-163 85 A-4 Cena 100 zl PL PL PL PL