ES2582640T3 - Derivados aminobutíricos sustituidos como inhibidores de neprilisina - Google Patents

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Melissa Fleury
Roland Gendron
Adam D. Hughes
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Theravance Biopharma R&D IP LLC
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Un compuesto de la fórmula I:**Fórmula** donde: R1 se selecciona de entre -OR7 y -NR8R9; R2a se selecciona de entre -CH2OH, -10 CH2OP(O)(OH)2 y -CH2OC(O)CH(R37)NH2; o R2a se toma conjuntamente con R7 para formar -CH2O-CR18R19-; R2b se selecciona de entre H y -CH3; Z se selecciona de entre -CH- y -N-; X es un -heteroarilo C1-9; R3 está ausente o se selecciona de entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-2-O-alquilo C1-6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; >=O; -NO2; -C(CH3)>=N(OH); fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados independientemente de entre halo, -OH, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftalenilo; piridinilo; pirazinilo; pirazolilo opcionalmente sustituido con metilo; tiofenilo opcionalmente sustituido con metilo o halo; furanilo; y -CH2-morfolinilo; y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono; R4 está ausente o se selecciona de entre H; -OH; -alquilo C1-6; -alquileno C1-2-COOR35; -CH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH(R36)NH2; -OCH2OC(O)CH3; -CH2O P(O)(OH)2; -CH2CH(OH)CH2OH; -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)Oalquilo C1-6; piridinilo; y fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de entre halo, -COOR35, -OCH3, -OCF3 y -SCF3; y R4, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono o de nitrógeno; o R3 y R4 se toman conjuntamente para formar -fenileno-O-(CH2)1-3- o -fenileno-O-CH2-CHOH-CH2-; a es 0 o 1; R5 se selecciona de entre halo, -CH3, -CF3 y -CN; b es 0 o un número entero de 1 a 3; cada R6 se selecciona independientemente de entre halo, -OH, -CH3, -OCH3 y -CF3; R7 se selecciona de entre H, -alquilo C1-8, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R10,-alquileno C1-6-NR12R13, -alquileno C1-6-C(O)R31, -alquileno C0-6- morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6;**Fórmula** R10 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR12R13, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y bencilo, o R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R31 se selecciona de entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR12R13; y R32 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10; R8 se selecciona de entre H, -OH, -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, -piridilo y -OC(S)NR15R16; R14 se selecciona de entre H, -alquilo C1-6, -arilo C6-10, -OCH2-arilo C6-10, -CH2O-arilo C6-10 y -NR15R16; y R15 y R16 se seleccionan independientemente de entre H y -alquilo C1-4; R9 se selecciona de entre H, -alquilo C1-6 y -C(O)-R17; y R17 se selecciona de entre H, -alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -arilo C6-10 y -heteroarilo C1-9; R18 y R19 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y -O-cicloalquilo C3-7, o R18 y R19 se toman conjuntamente para formar >=O; R20 se selecciona de entre H y -alquilo C1-6; R21 y R35 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3- heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R25, -alquileno C1-6-NR27R28, -alquileno C1-6- C(O)R33, -alquileno C0-6-morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6,**Fórmula** R25 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR27R28, -CH[CH(CH3)2]-NH2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y -CH(NH2)CH2COOCH3; R27 y R28 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y bencilo; o R27 y R28 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3- o -(CH2)2O(CH2)2-; R33 se selecciona de entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR27R28; y R34 es -alquilo C1-6 o -alquileno C0-6-arilo C6-10; R22 y R23 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6, -CH2COOH, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2SO2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -alquileno C0-1-cicloalquilo C3-7 y -(CH2)2-imidazolilo; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un -heterociclo C3-5 saturado o parcialmente insaturado opcionalmente sustituido con halo, -OH, -COOH o -CONH2; y que contiene opcionalmente un átomo de oxígeno en el anillo; R24 se selecciona de entre -alquilo C1-6; -alquileno C0-1-O-alquilo C1-6; fenilo opcionalmente sustituido con halo o -OCH3; y -heteroarilo C1-9; R36 se selecciona de entre H, -CH(CH3)2, fenilo y bencilo; y R37 se selecciona de entre H y -CH(CH3)2; donde cada grupo alquilo en R1, R3 y R4 está opcionalmente sustituido con 1 a 8 átomos de flúor; y; donde el conector de metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-6 o ciclopropilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

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En esta realización, los compuestos tienen la configuración (S,S) en los átomos de carbono * y ** o están enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (S,S) en estos átomos de carbono. En otro estereoisómero más del compuesto de la fórmula Ia, el átomo de carbono identificado mediante el símbolo * tiene la configuración (S) y el átomo de carbono identificado mediante el símbolo ** tiene la configuración (R). Esta realización de la invención se muestra en la fórmula Ia-5 (para R2b = H) y la fórmula Ia-6 (para R2b = -CH3):
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10 En esta realización, los compuestos tienen la configuración (S,R) en los átomos de carbono * y ** o están enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (S,R) en estos átomos de carbono. En aún otro estereoisómero del compuesto de la fórmula Ia, el átomo de carbono identificado mediante el símbolo * tiene la configuración (R) y el átomo de carbono identificado mediante el símbolo ** tiene la configuración (S). Esta
15 realización de la invención se muestra en la fórmula Ia-7 (para R2b = H) y la fórmula Ia-8 (para R2b = -CH3):
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En esta realización, los compuestos tienen la configuración (R,S) en los átomos de carbono * y ** o están 20 enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (R,S) en estos átomos de carbono.
Las siguientes estructuras se representan con R2a como -CH2OH. En un estereoisómero del compuesto de la fórmula Ib, el átomo de carbono identificado mediante el símbolo * tiene la configuración (R). Esta realización de la invención se muestra en la fórmula Ib-1:
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En esta realización, los compuestos tienen la configuración (R) en el átomo de carbono * o están enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (R) en este átomo de carbono. En otro estereoisómero del compuesto de la fórmula Ib, el átomo de carbono identificado mediante el símbolo * tiene la configuración (S). Esta realización de la invención se muestra en la fórmula Ib-2:
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10 En esta realización, los compuestos tienen la configuración (S) en el átomo de carbono * o están enriquecidos en una forma estereoisomérica que tiene la configuración (S) en este átomo de carbono.
Las siguientes estructuras se representan con R2a y R2b que se toman conjuntamente para formar -CH2-O-CH2-, por lo tanto, el átomo de carbono identificado por el símbolo * no es quiral. En un estereoisómero del compuesto de la
15 fórmula Ia, el átomo de carbono identificado por el símbolo ** tiene la configuración (R) y I otro estereoisómero, el átomo de carbono identificado por el símbolo ** tiene la configuración (S), que se muestra en la fórmula Ia-9 y la fórmula Ia-10, respectivamente:
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Cuando R2a y R2b se toman conjuntamente para formar -CH2-O-CH2-y Z es -N-, entonces la fórmula puede ser aquiral, tal como se muestra en la fórmula Ib-3:
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En algunas realizaciones, con el fin de optimizar la actividad terapéutica de los compuestos de la invención, por ejemplo, para tratar hipertensión, puede ser deseable que los átomos de carbono identificados mediante los
5 símbolos * y ** tengan una configuración particular o estén enriquecidos en una forma estereoisomérica que tenga tal configuración. De ese modo, en ciertos aspectos, la presente invención se refiere a cada enantiómero individual o a una mezcla de enantiómeros enriquecida en un enantiómero que comprende principalmente un enantiómero o el otro enantiómero. En otras realizaciones, los compuestos de la invención están presentes en forma de mezclas racémicas de enantiómeros.
10 Los compuestos de la invención, así como los compuestos que se usan en su síntesis, también pueden incluir compuestos marcados isotópicamente, es decir, en los que uno o más átomos se han enriquecido con átomos que tienen una masa atómica diferente de la masa atómica encontrada predominantemente en la naturaleza. Algunos ejemplos de isótopos que se pueden incorporar a los compuestos de la fórmula I incluyen, por ejemplo, pero sin
15 limitación, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 35S, 36Cl y 18F. Son de particular interés los compuestos de la fórmula I enriquecidos en tritio o carbono-14 que se pueden usar, por ejemplo, en estudios de distribución tisular; los compuestos de la fórmula I enriquecidos en deuterio especialmente en un sitio de metabolismo que dan como resultado, por ejemplo, compuestos que tienen una mayor estabilidad metabólica; y los compuestos de la fórmula I enriquecidos en un isótopo emisor de positrones, tal como 11C, 18F, 15O y 13N, que se pueden usar, por ejemplo, en
20 estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET).
La nomenclatura que se usa en el presente documento para nombrar los compuestos de la invención se ilustra en los Ejemplos del presente documento. Esta nomenclatura se ha obtenido usando el soporte lógico disponible en el mercado AutoNom (MDL, San Leandro, California).
25 REALIZACIONES REPRESENTATIVAS
Se pretende que los siguientes sustituyentes y valores proporcionen ejemplos representativos de diversos aspectos y realizaciones de la invención. Se pretende que estos valores representativos definan e ilustren adicionalmente
30 tales aspectos y realizaciones y no se pretende que excluyan otras realizaciones o que limiten el alcance de la invención. A este respecto, la representación de que un valor o sustituyente particular es preferente no pretende excluir de ningún modo otros valores o sustituyentes de la invención a menos que se indique de forma específica.
En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I: 35
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R1 se selecciona de entre -OR7 y -NR8R9. El resto R7 se selecciona de entre:
40 H; -alquilo C1-8, por ejemplo, -CH3, -CH2CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH(CH3)2, -(CH2)3CH3, -(CH2)4CH3, -(CH2)2CH(CH3)2, -(CH2)5CH3 y -(CH2)6CH3;
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tal como -O-CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona:
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5 haciendo el compuesto un éster de medoxomilo. El resto “Z” es -CH-o -N-. En una realización, Z es -CH-y en otra realización Z es -N-. El resto R2a puede ser -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2, o -CH2OC(O)CH(R37)NH2, donde R37 se selecciona de entre H y
10 -CH(CH3)2. Como alternativa, R2a se puede tomar conjuntamente con R7 para formar -CH2O-CR18R19-. El resto R2b
R18
se selecciona de entre H y -CH3. y R19 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y -Ocicloalquilo C3-7, o R18 y R19 se toman conjuntamente para formar =O.
En una realización, R2a es -CH2OH y R2b es H. En otra realización, R2a es -CH2OH y R2b es -CH3. Estas se pueden 15 representar como las fórmulas III y IV, respectivamente:
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En una realización Z es -CH-, R2a es -CH2OH y R2b es H, y en otra realización Z es -CH-, R2a es -CH2OH y R2b es 20 -CH3. Estas realizaciones se pueden representar como las fórmulas IIIa y IVa, respectivamente:
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En otra realización, Z es -N-, R2a es -CH2OH y R2b es H, y en otra realización Z es -N-, R2a es -CH2OH y R2b es -CH3. 25 Estas realizaciones se pueden representar como las fórmulas IIIb y IVb, respectivamente:
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En otra realización, R2a es -CH2OP(O)(OH)2 y R2b es H. En otra realización, R2a es -CH2OP(O)(OH)2 y R2b es -CH3. Estas se pueden representar como las fórmulas V y VI, respectivamente:
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En una realización Z es -CH-, R2a es -CH2OP(O)(OH)2 y R2b es H, y en otra realización Z es -CH-, R2a es -CH2OP(O)(OH)2 y R2b es -CH3. Estas realizaciones se pueden representar como las fórmulas Va y VIa, 10 respectivamente:
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En otra realización, Z es -N-, R2a es -CH2OP(O)(OH)2 y R2b es H, y en otra realización Z es -N-, R2a es 15 -CH2OP(O)(OH)2 y R2b es -CH3. Estas realizaciones se pueden representar como las fórmulas Vb y VIb, respectivamente:
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anillos de tiazol:
ejemplos específicos de los cuales incluyen:
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anillos de isotiazol:
anillos de oxadiazol, incluyendo [1,2,4]oxadiazoles tales como:
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así como [1,2,3]oxadiazoles tales como:
y [1,3,4]oxadiazoles:
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anillos de tiadiazol, incluyendo [1,2,4]tiadiazoles tales como:
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así como [1,2,3]tiadiazoles tales como:
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un ejemplo específico de los cuales incluye:
5y anillos de piridiltriazol tales como:
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ejemplos específicos de los cuales incluyen:
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En una realización particular, X se selecciona de entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, furano, pirrol, tetrazol,
15 pirazina, tiofeno, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, oxadiazol, tiadiazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirano, benzoimidazol, benzoxazol, benzotiazol, piridilimidazol y piridiltriazol. En otras realizaciones, estos compuestos tienen las fórmulas III -IX.
Se entiende que algunos anillos -heteroarilo C1-9 pueden existir en una forma tautomérica y que tales formas
20 tautoméricas son parte de la invención y se incluyen en el término “heteroarilo”. Por lo tanto, si un compuesto se representa con un anillo -heteroarilo C1-9, se entiende que el compuesto también puede existir en una forma tautomérica, y viceversa, y que ambas formas están cubiertas por la invención.
anillo de -heteroarilo C1-9
anillo a modo de ejemplo tautómero o tautómeros a modo de ejemplo
pirazol
imidazol
triazol
oxazol
anillo de -heteroarilo C1-9
anillo a modo de ejemplo tautómero o tautómeros a modo de ejemplo
tiazol
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isotiazol
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oxadiazol
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tiadiazol
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piridazina
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En una realización particular, X se selecciona de entre pirazol, imidazol, triazol, benzotriazol, oxazol, isoxazol, pirimidina, piridazina, bencimidazol, pirano y piridiltriazol. En otras realizaciones, estos compuestos tienen las fórmulas III -VIII. En aún otra realización X es triazol y, en una realización específica, tienen la fórmula X:
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donde Z, R1, R2a, R2b, R3 -R6, a y b son tal como se definen para la fórmula I. En todavía otra realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula Xa:
donde Z, R1, R2b, R3 -R6, a y b son tal como se definen para la fórmula I. En todavía otra realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula Xb:
donde R1, R3 -R6, a y b, son tal como se define para la fórmula I. En aún otra realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula Xc:
donde R1, R5 -R6, a y b, son tal como se define para la fórmula I. En aún otra realización, los compuestos de la invención tienen la fórmula Xd:
donde R1, R5 -R6, a y b, son tal como se define para la fórmula I.
15 El resto R3 puede estar ausente. Cuando está presente, R3 está unido a un átomo de carbono en el grupo “X”, y se selecciona de entre:
H; halo, por ejemplo, cloro y flúor;
20 -alquileno C0-5-OH, por ejemplo, -OH, -CH2OH, -CH(OH)CH3 y -C(CH3)2-OH; -NH2; -alquilo C1-6, por ejemplo, -CH3, -(CH2)2CH3, -CH(CH3)2 y -(CH2)3-CH3; -CF3; -cicloalquilo C3-7, por ejemplo, ciclopropilo y ciclohexilo;
25 -alquileno C0-2-O-alquilo C1-6, por ejemplo, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2-OCH3 y -(CH2)2-OCH3; -C(O)R20, por ejemplo, -C(O)H y -C(O)CH3; -alquileno C0-1-COOR21, por ejemplo, -COOH, -CH2-COOH, -C(O)O-CH2CH3, -C(O)O-(CH2)2OCH3 -C(O)OCH2OC(O)CH3, -CH2-C(O)O-CH2OC(O)CH3, -C(O)O-CH2OC(O)O-CH3, -CH2-C(O)O-CH2OC(O)O-CH3, -C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH2CH3, -C(O)O-CH(CH3)OC(O)O-CH(CH3)2, -C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-ciclopentilo,
30 -C(O)OCH2OC(O)O-ciclopropilo, -C(O)O-CH(CH3)-OC(O)-O-ciclohexilo, -C(O)O-CH2OC(O)O-ciclopentilo, -C(O)O-CH2CH(CH3)OC(O)-fenilo, -C(O)O-CH2OC(O)O-fenilo, -C(O)O-CH2-piridina, -C(O)O-CH2-pirrolidina,
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trifluorometilo. En otra realización, b es 1 y R6 es halo, CH3, o -OCH3, tal como 3’-cloro, 3’-metilo o 2’-metoxi. En una realización, b es 2 y R6 es 2’-fluoro-5’-cloro, 2’,5’-dicloro, 2’,5’-difluoro, 2’-metil-5’-cloro, 3’-fluoro-5’-cloro, 3’-hidroxi -5’-cloro, 3’,5’-dicloro, 3’,5’-difluoro, 2’-metoxi-5’-cloro, 2’-metoxi-5’-fluoro, 2’-hidroxi-5’-fluoro, 2’-fluoro-3’-cloro, 2’hidroxi-5’-cloro, o 2’-hidroxi-3’-cloro; y en otra realización, b es 2 y cada R6 es independientemente halo, por ejemplo, 2’-fluoro-5’-cloro y 2’,5’-dicloro. En otra realización, b es 3 y cada R6 es independientemente halo o -CH3, tal como 2’metil-3’,5’-dicloro o 2’-fluoro-3’-metil-5’-cloro. En otra realización más, a es 1 y b es 1 y R5 y R6 son independientemente halo, por ejemplo, 3-cloro y 3’-cloro. En otras realizaciones, estos compuestos tienen las fórmulas III -X. De particular interés son los compuestos de las fórmulas:
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El conector de metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con uno o dos grupos -alquilo C1-6 o ciclopropilo. Por ejemplo, en una realización, el conector de metileno en el bifenilo está sin sustituir; en otra realización, el conector de metileno en el bifenilo está sustituido con un grupo -alquilo C1-6 (por ejemplo, -CH3); y en otra realización
15 más, el conector de metileno en el bifenilo está sustituido con dos grupos -alquilo C1-6 (por ejemplo, dos grupos -CH3); en otra realización, el conector de metileno en el bifenilo está sustituido con un grupo ciclopropilo. Estas realizaciones se representan, respectivamente, como:
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En otra realización, R1 es -OR7; R7 se -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R10 , morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6,
selecciona -alquileno de entre H, -alquilo C1-8, -alquileno C1-6-NR12R13 , -alquileno C1-6-C(O)R31 , C1-3-arilo C6-10, -alquileno C0-6
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R10 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6; -O-cicloalquilo C3-7, -CH[CH(CH3)2]-NH2 y -CH[CH(CH3)2]NHC(O)O-alquilo C1-6; R12 y R13 son -alquilo C1-6 o se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-, -C(O)-(CH2)3-, o -(CH2)2O(CH2)2-; R31 se selecciona de entre -O-alquilo C1-6, -O-bencilo y -NR12R13; y R32 es -CH3; R2a es -CH2OH y R2b es H; o R2a se selecciona de entre -CH2OH, -CH2OP(O)(OH)2 y -CH2OC(O)CH(R37)NH2, R2b es -CH3 y R37 es
R2a R18 R19
-CH(CH3)2; o se toma conjuntamente con R7 para formar -CH20-CR18R19-, y se seleccionan independientemente de entre H y -alquilo C1-6 y R2b es -CH3; Z es -CH-; X se selecciona de entre pirazol, triazol, benzotriazol, oxazol, isoxazol, pirimidina, bencimidazol y piridiltriazol; R3 se selecciona de entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -alquilo C1-6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; fenilo sustituido con un halo; y piridinilo; R20 es -alquilo C1-6; R21 es H; y R22 y R23 se seleccionan independientemente de entre -alquilo C1-6, -(CH2)2OCH3 y -cicloalquilo C3-7; o R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un heterociclo -C3-5 saturado; R4 se selecciona de entre H, -OH, -alquilo C1-6, -CH2OC(O)CH(R36)NH2, -CH2OP(O)(OH)2, -CH[CH(CH3)2]-NHC(O)O-alquilo C1-6 y bencilo; a es 0; b es 0 o b es 1 y R6 es halo; y el conector de metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con dos grupos -CH3.
En aún otra realización, X se selecciona de entre pirazol, triazol, benzotriazol, oxazol, isoxazol y pirimidina; R3 se selecciona de entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -alquilo C1-6; -alquileno C0-1-COOR21; -C(O)NR22R23; =O; fenilo sustituido con un halo; y piridinilo; R21 es H; R22 y R23 se toman conjuntamente para formar un heterociclo -C3-5 saturado; R4 se selecciona de entre H y -OH; a es 0; b es 0 o b es 1 y R6 es halo; y el conector de metileno en el bifenilo está opcionalmente sustituido con dos grupos -CH3.
Un grupo particular de compuestos de la fórmula I son los que se divulgan en el documento de Solicitud Provisional de Estados Unidos n.º 61/443.827, presentado el 17 de febrero de 2011. Este grupo incluye los compuestos de la fórmula II:
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donde: R1 se selecciona de entre -OR7 y -NR8R9; R7 se selecciona de entre H; -alquilo C1-6; -alquileno C1-3-arilo C6-10; -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9; -cicloalquilo C3-7; -[(CH2)2O]1-3CH3; -alquileno C1-6-OC(O)R10; -CH2-piridina; -CH2pirrolidina; -alquileno C0-6-morfolina; -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6;
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donde R10 se selecciona de entre -alquilo C1-6, -O-alquilo C1-6, -cicloalquilo C3-7, -O-cicloalquilo C3-7, fenilo, -O-fenilo, -NR12R13 y -CH(NH2)CH2COOCH3; y R12 y R13 se seleccionan independientemente de entre H, -alquilo C1-6 y bencilo,
o R12 y R13 se toman conjuntamente como -(CH2)3-6-; R8 se selecciona de entre H; -OH; -OC(O)R14; -CH2COOH; -Obencilo; piridilo; y -OC(S)NR15R16; donde R14 se selecciona de entre H, -alquilo C1-6, -arilo C6-10, -OCH2-arilo C6-10, -CH20-arilo C6-10 y -NR15R16; y R15 y R16 se seleccionan independientemente de entre H y -alquilo C1-4; R9 se selecciona de entre H; -alquilo C1-6; y -C(O)R17; donde R17 se selecciona de entre H; -alquilo C1-6; -cicloalquilo C3-7; -arilo C6-10; y -heteroarilo C1-9; R2 es H o -CH3; Z se selecciona de entre -CH-y -N-; X es un -heteroarilo C1-9 o un -heterociclo C3-5 parcialmente insaturado; R3 está ausente o se selecciona de entre H; halo; -alquileno C0-5-OH; -NH2; -alquilo C1-6; -CF3; -cicloalquilo C3-7; -alquileno C0-1-O-alquilo C1-6; -C(O)R20; -alquileno C0-1-C(O)OR21; -C(O)NR22R23; -NHC(O)R24; fenilo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de entre halo, -CF3, -OCH3, -NHC(O)CH3 y fenilo; naftilo; piridina; pirazina; pirazol opcionalmente sustituido con metilo; tiofeno opcionalmente sustituido con metilo; y furano; y R3, cuando está presente, está unido a un átomo de carbono; R20 se selecciona de entre H y -alquilo C1-6; R21 se selecciona de entre H; -alquilo C1-6; -alquileno C1-3-arilo C6-10; -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9; -cicloalquilo C3-7; -[(CH2)2O]1-3CH3; -alquileno C1-6-OC(O)R25; -CH2-piridina; -CH2-pirrolidina; -alquileno C0-6morfolina; -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6;
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una etapa de desprotección opcional para formar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los métodos de preparación del compuesto 1 se describen en los Ejemplos. El compuesto 2 está generalmente disponible en el mercado o se puede preparar usando procedimientos que se conocen en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, también se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema II:
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En este método, el compuesto 3 se acopla al compuesto 4, se desprotege la amina y a continuación el compuesto intermedio se acopla a 5 para formar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los métodos de preparación del compuesto 4 se describen en los Ejemplos. Los compuestos 3 y 5 están
15 generalmente disponibles en el mercado o se pueden preparar usando procedimientos que se conocen en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, también se pueden preparar tal como se muestra en el Esquema III:
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En la primera etapa, el compuesto 1 se acopla al compuesto 6 y el compuesto 6 se acopla al compuesto 7, donde Y y Z reaccionan in situ para formar el resto R3. Por ejemplo, cuando R3 es -C(O)NR22R23, Y es -COOH y Z es 25 HNR22R23. Como alternativa, el compuesto 6 se acopla en primer lugar al compuesto 7, y el compuesto resultante se acopla a continuación al compuesto 1. Al igual que en el Esquema I, en los casos en los que R1 es un grupo tal como -OCH3 o -OCH2CH3, la etapa de acoplamiento puede estar seguida de una etapa de desprotección para proporcionar un compuesto de la fórmula I donde R1 es un grupo tal como -OH. De ese modo, un método de preparación de los compuestos de la invención implica acoplar los compuestos 1, 2 y 3, con una etapa de
30 desprotección opcional para formar un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos 6 y 7 están generalmente disponibles en el mercado o se pueden preparar usando procedimientos que se conocen en la técnica.
Los compuestos de la fórmula I, así como sus sales, también se pueden preparar tal como se muestra en el 35 Esquema IV:
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De nuevo, esta es una reacción de acoplamiento convencional entre un compuesto de la fórmula I, donde R1 es -OH y el compuesto 8, para producir un compuesto de la fórmula I, donde R1 es -NR8R9.
Se cree que ciertos compuestos intermedios descritos en el presente documento son nuevos y, por lo tanto, tales compuestos se proporcionan como aspectos adicionales de la invención incluyendo, por ejemplo, los compuestos de la fórmula 1, o una sal de los mismos:
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donde P1 es H o un grupo protector de amino seleccionado de entre t-butoxicarbonilo, tritilo, benciloxicarbonilo, 9fluorenilmetoxicarbonilo, formilo, trimetilsililo y t-butildimetilsililo; y R1, R2a, R2b, R5, R6, Z, a y b son tal como se definen para la fórmula I. En una realización específica Z es -CH-y en otra realización específica Z es -N-. Estas
15 realizaciones se pueden representar como las fórmulas 1a y 1b, respectivamente:
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Otro compuesto intermedio de la invención tiene la fórmula 9 o una sal del mismo:
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donde R3P se selecciona de entre -alquileno C0-5-O-P4, -alquileno C0-1-COO-P3 y fenilo sustituido con -O-P4; R4P se selecciona de entre -O-P4; -alquileno C1-2-COO-P3; y fenilo o bencilo sustituido con -COO-P3; P3 es un grupo protector de carboxi seleccionado de entre metilo, etilo, t-butilo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo, trimetilsililo, t-butildimetilsililo y difenilmetilo; P4 es un grupo protector de hidroxilo seleccionado de entre -alquilo C1-6, trialquil C1-6-sililo, -alcanoílo C1-6, benzoílo, bencilo, p-metoxibencilo, 9-fluorenilmetilo y difenilmetilo; y R1, R2a, R2b, R5, R6, a, b, Z y X son tal como se definen para la fórmula I. De ese modo, otro método de preparación de los compuestos de la invención implica desproteger un compuesto de la fórmula 1, 9, 10, 11, 12, o una sal del mismo.
Detalles adicionales con respecto a condiciones de reacción específicas y otros procedimientos para preparar compuestos representativos de la invención o compuestos intermedios de los mismos se describen en los Ejemplos que se exponen posteriormente.
UTILIDAD
Los compuestos de la invención poseen actividad de inhibición de neprilisina (NEP), es decir, los compuestos son capaces de inhibir la actividad catalítica de la enzima. En otra realización, los compuestos no exhiben actividad inhibitoria significativa de la enzima convertidora de angiotensina. Una medida de la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de NEP es la constante de inhibición (pKi). El valor de pKi es el logaritmo negativo en base 10 de la constante de disociación (Ki), que se informa por lo general en unidades molares. Los compuestos de la invención de interés particular son los que tienen un pKi para NEP mayor o igual que 6,0, particularmente los que tienen un pKi mayor o igual que 7,0, e incluso más particularmente los que tienen un pKi mayor o igual que 8,0. En una realización, los compuestos de interés tienen un pKi en el intervalo de 6,0 -6,9; en otra realización, los compuestos de interés tienen un pKi en el intervalo de 7,0 -7,9; en otra realización más, los compuestos de interés tienen un pKi en el intervalo de 8,0 -8,9; y en aún otra realización, los compuestos de interés tienen un pKi en el intervalo mayor o igual que 9,0. Tales valores se pueden determinar mediante técnicas que se conocen bien en la técnica, así como en los ensayos que se describen en el presente documento.
Otra medida de la capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de NEP es la constante de inhibición aparente (CI50), que es la concentración molar de compuesto que da como resultado la inhibición semimáxima de conversión de sustrato mediante la enzima NEP. El valor de pCI50 es el logaritmo negativo en base 10 de CI50. Los compuestos de la invención que son de interés particular, incluyen los que exhiben un pCI50 para NEP mayor o igual a aproximadamente 5,0. Los compuestos de interés también incluyen los que tienen un pCI50 para NEP ≥ aproximadamente 6,0 o un pCI50 para NEP ≥ aproximadamente 7,0. En otra realización, los compuestos de interés tienen un pCI50 para NEP dentro del intervalo de aproximadamente 7,0 -10,0; y en otra realización, dentro del intervalo de aproximadamente 8,0 – 11,0, tal como dentro del intervalo de aproximadamente 8,0 – 10,0.
Se ha de observar que en algunos casos, los compuestos de la invención pueden poseer una débil actividad de inhibición de NEP. En tales casos, los expertos en la materia reconocerán que estos compuestos aún tienen utilidad como herramientas de investigación.
Algunos ensayos a modo de ejemplo para determinar las propiedades de los compuestos de la invención, tales como la actividad de inhibición de NEP, se describen en los Ejemplos e incluyen a modo de ilustración y no de limitación, ensayos que miden la inhibición de NEP (descritos en el Ensayo 1). Algunos ensayos secundarios útiles incluyen ensayos para medir la inhibición de ACE (también descritos en el Ensayo 1) y la inhibición de aminopeptidasa P (APP) (descrito en Sulpizio y col. (2005) JPET 315: 1306 -1313). Un ensayo farmacodinámico para evaluar las potencias inhibidoras in vivo para ACE y NEP en ratas anestesiadas se describe en el Ensayo 2 (véase también Seymour y col. (1985) Hypertension 7 (Supl. I): I-35 -I-42 y Wigle y col. (1992) Can. J. Physiol. Pharmacol. 70: 1525 -1528), donde la inhibición de ACE se mide como la inhibición porcentual de la respuesta al vasopresor angiotensina I y la inhibición de NEP se mide como el aumento de producción urinaria de guanosina 3’,5’-monofosfato cíclica (cGMP).
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Existen numerosos ensayos in vivo que se pueden usar para determinar otras utilidades de los compuestos de la invención. El modelo de rata espontáneamente hipertensa (SHR) consciente es un modelo de hipertensión dependiente de renina, y se describe en el Ensayo 3. Véanse también Intengan y col. (1999) Circulation 100 (22): 2267 -2275 y Badyal y col. (2003) Indian Journal of Pharmacology 35: 349 -362. El modelo de rata de acetato de desoxicorticosterona-sal (DOCA-sal) es un modelo de hipertensión dependiente de volumen que es útil para medir la actividad de NEP, y se describe en el Ensayo 4. Véanse también Trapani y col. (1989) J. Cardiovasc. Pharmacol. 14: 419 -424, Intengan y col. (1999) Hypertension 34 (4): 907 -913 y Badyal y col. (2003) véase anteriormente). El modelo DOCA-sal es particularmente útil para evaluar la capacidad de un compuesto de ensayo para reducir la presión sanguínea así como para medir la capacidad del compuesto de ensayo para prevenir o retrasar un aumento en la presión sanguínea. El modelo de rata hipertensa sensible a sal de Dahl (DSS) es un modelo de hipertensión que es sensible a la salud de la dieta (NaCl), y se describe en el Ensayo 5. Véase también Rapp (1982) Hypertension 4: 753 -763. El modelo de monocrotalina de rata de hipertensión pulmonar arterial descrito, por ejemplo, en Kato y col. (2008) J. Cardiovasc. Pharmacol. 51 (1): 18 -23, es un predictor fiable de eficacia clínica para el tratamiento de hipertensión pulmonar arterial. Los modelos animales de insuficiencia cardiaca incluyen el modelo de rata DSS para insuficiencia cardiaca y el modelo de fístula aortocava (derivación AV), el último de los cuales se describe, por ejemplo, en Norling y col. (1996) J. Amer. Soc. Nephrol. 7: 1038 -1044. Otros modelos de animales, tales como los ensayos de placa caliente, golpe en la cola y formalina, se pueden usar para medir las propiedades analgésicas de los compuestos de la invención, así como el modelo de ligadura de nervio espinal (SNL) de dolor neuropático. Véase, por ejemplo, Malmberg y col. (1999) Current Protocols in Neuroscience 8.9.1 -8.9.15.
Se espera que los compuestos de la invención inhiban la enzima NEP en cualquiera de los ensayos enumerados anteriormente, o los ensayos de naturaleza similar. De ese modo, los ensayos mencionados anteriormente son útiles en la determinación de la utilidad terapéutica de los compuestos de la invención, por ejemplo, su utilidad como agentes antihipertensivos o agentes antidiarreicos. Otras propiedades y utilidades de los compuestos de la invención se pueden demostrar usando otros ensayos in vitro e in vivo bien conocidos por los expertos en la materia. Los compuestos de la fórmula I pueden ser fármacos activos así como profármacos. De ese modo, cuando se discute la actividad de los compuestos de la invención, se entiende que cualquiera de tales profármacos puede no exhibir la actividad esperada en un ensayo, pero se espera que exhiba la actividad deseada una vez se ha metabolizado.
Se espera que los compuestos de la invención sean útiles para el tratamiento y/o la prevención de afecciones médicas sensibles a la inhibición de NEP. De ese modo, se espera que los pacientes que padecen una enfermedad
o trastorno que se trata mediante inhibición de la enzima NEP o mediante el aumento de los niveles de sus sustratos peptídicos, se puedan tratar por administración con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Por ejemplo, mediante la inhibición de NEP, se espera que los compuestos potencien los efectos biológicos de péptidos endógenos que se metabolizan mediante NEP, tales como péptidos natriuréticos, bombesina, bradiquininas, calcitonina, endotelinas, encefalinas, neurotensina, sustancia P y péptido intestinal vasoactivo. De ese modo, se espera que estos compuestos tengan otras acciones fisiológicas, por ejemplo, en los sistemas renal, nervioso central, reproductor y gastrointestinal.
En una realización de la invención, los pacientes que padecen una enfermedad o trastorno que se trata mediante inhibición de la enzima NEP, se tratan por administración de un compuesto de la invención que está en su forma activa, es decir, un compuesto de la fórmula I donde R1 se selecciona de entre -OR7 y NR8R9, R7 es H, R8 es H o -OH, R9 es H y R2a, R2b, R3 -R6, a, b, Z y X son tal como se definen para la fórmula I.
En otra realización, los pacientes se tratan por administración de un compuesto que se metaboliza in vitro para formar un compuesto de la fórmula I donde R1 se selecciona de entre -OR7 y -NR8R9, R7 es H, R8 es H o -OH, R9 es H y R2a, R2b, R3 -R6, a, b, Z y X son tal como se definen para la fórmula I. En una realización a modo de ejemplo, los pacientes se tratan mediante la administración de un compuesto que se metaboliza in vitro para formar un compuesto de la fórmula VI donde R1 es -OR7 y R7 es H.
En otra realización, los pacientes se tratan por administración de un compuesto de la invención que está en su forma de profármaco en el grupo R1, es decir, un compuesto de la fórmula I donde:
R1 es -OR7; y R7 se selecciona de entre -alquilo C1-8, -alquileno C1-3-arilo C6-10, -alquileno C1-3-heteroarilo C1-9, -cicloalquilo C3-7, -[(CH2)2O]1-3CH3, -alquileno C1-6-OC(O)R10, -alquileno C1-6-NR12R13, -alquileno C1-6-C(O)R31, -alquileno C0-6-morfolinilo, -alquileno C1-6-SO2-alquilo C1-6,
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o R1 es NR8R9; R8 se selecciona de entre -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR15R16; y R9 es H; o R1 es -NR8R9; R8 se selecciona de entre -OC(O)R14, -CH2COOH, -O-bencilo, piridilo y -OC(S)NR15R16; y R9 es -alquilo C1-6 o -C(O)R17; R1 es -NR8R9; R8 se selecciona de entre H u -OH; y R9 se selecciona de entre -alquilo C1-6 y -C(O)R17; R1 es -OR7 y R2a se toma conjuntamente con R7 para formar -CH2O-CR18R19-; o R1 es -NR8R9 y R2a se toma conjuntamente con R8 para formar -CH2O-C(O)-; y R2b, R10, R12 -R17, R31, R32, R3 -R6, a, b, Z y X son tal como se definen para la fórmula I. En una realización ejemplar, los pacientes se tratan por administración de un compuesto de la invención que está en su forma de profármaco en el grupo R1 y tiene la fórmula III, IV, V o VI.
Enfermedades cardiovasculares
Mediante la potenciación de los efectos de péptidos vasoactivos tales como los péptidos natriuréticos y bradiquinina, se espera que los compuestos de la invención encuentren utilidad en el tratamiento y/o la prevención de afecciones médicas tales como enfermedades cardiovasculares. Véase, por ejemplo, Roques y col. (1993) Pharmacol. Rev. 45: 87 -146 y Dempsey y col. (2009) Amer. J. of Pathology 174 (3): 782 -796. Algunas enfermedades cardiovasculares de interés particular incluyen hipertensión e insuficiencia cardiaca. La hipertensión incluye, a modo de ilustración y no de limitación: hipertensión primaria, que también se denomina hipertensión esencial o hipertensión idiopática; hipertensión secundaria; hipertensión con acompañamiento de enfermedad renal; hipertensión grave con o sin acompañamiento de enfermedad renal; hipertensión pulmonar, incluyendo hipertensión arterial pulmonar; e hipertensión resistente. La insuficiencia cardiaca incluye, a modo de ilustración y no de limitación: insuficiencia cardiaca congestiva; insuficiencia cardiaca aguda; insuficiencia cardiaca crónica, por ejemplo con fracción de eyección ventricular izquierda reducida (también denominada enfermedad cardiaca sistólica) o con fracción de eyección ventricular izquierda conservada (también denominada insuficiencia cardiaca diastólica); e insuficiencia cardiaca descompensada aguda y crónica, con o sin acompañamiento de enfermedad renal. De ese modo, una realización de la invención encuentra utilidad en un método para tratar hipertensión, particularmente hipertensión primaria o hipertensión arterial pulmonar, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención.
Para el tratamiento de hipertensión primaria, la cantidad terapéuticamente eficaz es por lo general la cantidad que es suficiente para disminuir la presión sanguínea del paciente. Esta debería incluir tanto hipertensión de suave a moderada como hipertensión grave. Cuando se usa para tratar hipertensión, el compuesto se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos tales como antagonistas de aldosterona, inhibidores de aldosterona sintasa, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e inhibidores de acción doble de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina, activadores y estimuladores de la enzima 2 convertidora de angiotensina (ACE2), vacunas de angiotensina II, agentes antidiabéticos, agentes antilipídicos, agentes antitrombóticos, antagonistas del receptor AT1 y antagonistas del receptor AT1/inhibidores de neprilisina de doble acción, antagonistas del receptor adrenérgico β1, antagonistas del receptor adrenérgico β/antagonistas del receptor α1 de doble acción, bloqueantes del canal de calcio, diuréticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de la enzima convertidora de endotelina, inhibidores de neprilisina, péptidos natriuréticos y sus análogos, antagonistas del receptor de eliminación de péptidos natriuréticos, donadores de óxido nítrico, agentes antiinflamatorios no esteroideos, inhibidores de fosfodiesterasa (específicamente inhibidores de PDE-V), agonistas del receptor de prostaglandina, inhibidores de renina, estimuladores y activadores de guanilato ciclasa soluble, y las combinaciones de los mismos. En una realización particular de la invención, un compuesto de la invención se combina con un antagonista del receptor AT1, un bloqueante del canal de calcio, un diurético, o una combinación de los mismos, y se usa para tratar hipertensión primaria. En otra realización particular de la invención, un compuesto de la invención se combina con un antagonista del receptor AT1, y se usa para tratar hipertensión con enfermedad renal acompañante. Cuando se usa para tratar hipertensión resistente, el compuesto se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos tales como inhibidores de aldosterona sintasa.
Para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar, la cantidad terapéuticamente eficaz es por lo general la cantidad que es suficiente para disminuir la resistencia vascular pulmonar. Otros objetivos de la terapia son mejorar la capacidad de ejercicio del paciente. Por ejemplo, en una configuración clínica, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser la cantidad que mejora la capacidad del paciente para caminar cómodamente durante un periodo de 6 minutos (cubrir una distancia de aproximadamente 20 -40 metros). Cuando se usa para tratar hipertensión arterial pulmonar el compuesto se puede administrar en combinación con otros agentes terapéuticos tales como antagonistas del receptor adrenérgico α, antagonistas del receptor adrenérgico β1, antagonistas del receptor adrenérgico β2, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, anticoagulantes, bloqueantes del canal de calcio, diuréticos, antagonistas del receptor de endotelina, inhibidores de PDE-V, análogos de prostaglandinas, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, y las combinaciones de los mismos. En una realización particular de la invención, un compuesto de la invención se combina con un inhibidor de PDE-V o un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y se usa para tratar hipertensión arterial pulmonar.
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procedimientos y reactivos convencionales. En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de adenosina, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, naxifilina, rolofilina, SLV-320, teofilina y tonapofilina.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agonista receptor adrenérgico α, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, doxazosina, prazosina, tamsulosina y terazosina.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con un antagonista de receptor adrenérgico β1 (“β1 bloqueantes”). Algunos β1 bloqueantes representativos incluyen, pero no se limitan a, acebutolol, alprenolol, amosulalol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol, bunitrolol, bupranolol, bubridina, butofilolol, carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol, dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol, metoprolol tal como succinato de metoprolol y tartrato de metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol, nebivalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, perbutolol, pindolol, practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sufinalol, talindol, tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol, xibenolol, y las combinaciones de los mismos. En una realización particular, el agonista de β1 se selecciona de entre atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, sotalol, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el β1 bloqueante se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2 -900 mg por dosis.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agonista de receptor adrenérgico β2, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, albuterol, bitolterol, fenoterol, formoterol, indacaterol, isoetarina, levalbuterol, metaproterenol, pirbuterol, salbutamol, salmefamol, salmeterol, terbutalina, vilanterol, y similares. Por lo general, el agonista de receptor adrenérgico β2 se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 0,05 -500 μg por dosis.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un destructor del producto final de glicación avanzada (AGE), algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, alagebrio (o ALT-711) y TRC4149.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista de aldosterona, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a, eplerenona, espironolactona, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el antagonista de aldosterona se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5 -300 mg por día.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de aminopeptidasa N o dipeptidil peptidasa III, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, bestatina y PC18 (2-amino-4-metilsulfonil butano tiol, metionina tiol).
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). Algunos inhibidores de ACE representativos incluyen, pero no se limitan a, acupril, alacepril, benazepril, benazeprilat, captopril, ceranapril, cilazapril, delapril, enalapril, enalaprilat, fosinopril, fosinoprilat, imidapril, lisinopril, moexipril, monopril, moveltipril, pentopril, perindopril, quinapril, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, acetato de saralasina, espirapril, temocapril, trandolapril, zofenopril, y las combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de ACE se selecciona de entre: benazepril, captopril, enalapril, lisinopril, ramipril, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el inhibidor de ACE se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 1 -150 mg por día.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de doble acción de la enzima convertidora de angiotensina/neprilisina (ACE/NEP), algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a: AVE-0848 (ácido (4S,7S,12bR)-7-[3-metil-2(S)-sulfanilbutiramido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12boctahidropirido[2,1-a][2]-benzazepina-4-carboxílico); AVE-7688 (ilepatril) y su compuesto precursor; BMS-182657 (ácido 2-[2-oxo-3(S)-[3-fenil-2(S)-sulfanilpropionamido]-2,3,4,5-tetrahidro-1H-1-benzazepin-1-il]acético); CGS-35601 (N-[1-[4-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]ciclopentilcarbonil]-L-triptófano); fasidotril; fasidotrilato; enalaprilat; ER-32935 (ácido (3R,6S,9aR)-6-[3(S)-metil-2(S)-sulfanilpentanamido]-5-oxoperhidrotiazolo[3,2-a]azepina-3-carboxílico); gempatrilat; MDL-101264 (ácido (4S,7S,12bR)-7-[2(S)-(2-morfolinoacetiltio)-3-fenilpropionamido]-6-oxo1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxílico); MDL-101287 (ácido [4S-[4α,7α(R*),12bβ]]-7-[2(carboximetil)-3-fenilpropionamido]-6-oxo-1,2,3,4,6,7,8,12b-octahidropirido[2,1-a][2]benzazepina-4-carboxílico); omapatrilat; RB-105 (N-[2(S)-(mercaptometil)-3(R)-fenilbutil]-L-alanina); sampatrilat; SA-898 ((2R,4R)-N-[2-(2hidroxifenil)-3-(3-mercaptopropionil)tiazolidin-4-ilcarbonil]-L-fenilalanina); Sch-50690 (N-[1(S)-carboxi-2-[N2(metanosulfonil)-Llisilamino] etil]-L-valil-L-tirosina); y también se pueden incluir las combinaciones de los mismos. En una realización particular, el inhibidor de ACE/NEP se selecciona de entre: AVE-7688, enalaprilat, fasidotril, fasidotrilato, omapatrilat, sampatrilat, y las combinaciones de los mismos.
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En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un activador o estimulador de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con una vacuna de angiotensina II, algunos ejemplos de la cual incluyen, pero no se limitan a ATR12181 y CYT006-AngQb.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un anticoagulante, algunos ejemplos representativos del cual incluyen, pero no se limitan a: cumarinas tales como warfarina; heparina; e inhibidores directos de trombina tales como argatrobán, bivalirudina, dabigatrán y lepirudina.
En otra realización más, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente antidiabético. Algunos agentes antidiabéticos representativos incluyen fármacos inyectables así como fármacos eficaces por vía oral, y las combinaciones de los mismos. Algunos ejemplos de fármacos inyectables incluyen, pero no se limitan a, insulina y derivados de insulina. Algunos ejemplos de fármacos eficaces por vía oral incluyen, pero no se limitan a: biguanidas tales como metformina; antagonistas de glucagón; inhibidores de α-glucosidasa tales como acarbosa y miglitol; inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (inhibidores de DPP-IV) tales como alogliptina, denagliptina, linagliptina, saxagliptina, sitagliptina y vildagliptina; meglitinidas tales como repaglinida; oxadiazolidinadionas; sulfonilureas tales como clorpropamida, glimepirida, glipizida, gliburida y tolazamida; tiazolidinadionas tales como pioglitazona y rosiglitazona; y las combinaciones de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con tratamientos antidiarreicos. Algunas opciones de tratamiento representativas incluyen, pero no se limitan a, soluciones de rehidratación oral (ORS), loperamida, difenoxilato y subsalicilato de bismuto.
En otra realización más, un compuesto de la invención se administra en combinación con un agente antiglaucoma. Algunos agentes antiglaucoma representativos incluyen, pero no se limitan a: agonistas α adrenérgicos tales como brimonidina; antagonistas de receptor adrenérgico β1; β1 bloqueantes tópicos tales como betaxolol, levobunolol y timolol; inhibidores de anhidrasa carbónica tales como acetazolamida, brinzolamida, o dorzolamida; agonistas colinérgicos tales como cevimelina y DMXB-anabaseina; compuestos de epinefrina; mióticos tales como pilocarpina; y análogos de prostaglandina.
En otra realización más, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente antilipídicos. Algunos agentes antilipídicos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de proteína de transferencia de éster de colesterilo (CETP) tales como anacetrapib, dalcetrapib y torcetrapib; estatinas tales como atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina; y las combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agente antitrombótico. Algunos agentes antitrombóticos representativos incluyen, pero no se limitan a: aspirina; agentes antiplaquetarios tales como clopidogrel, prasugrel y ticlopidina; heparina, y las combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor AT1, también conocidos como bloqueantes del receptor de tipo 1 de angiotensina II (ARB). Algunos ARB representativos incluyen, pero no se limitan a, abitesartán, azilsartán (por ejemplo, azilsartán medoxomilo), bencillosartán, candesartán, candesartán cilexetilo, elisartán, embusartán, enoltasosartán, eprosartán, EXP3174, fonsartán, forasartán, glicilosartán, irbesartán, isoteolina, losartán, medoximilo, milfasartán, olmesartán (por ejemplo, olmesartán medoxomilo), opomisartán, pratosartán, ripisartán, saprisartán, saralasin, sarmesin, TAK-591, tasosartán, telmisartán, valsartán, zolasartán, y las combinaciones de los mismos. En una realización particular, el ARB se selecciona de entre azilsartán medoxomilo, candesartán cilexetilo, eprosartán, irbesartán, losartán, olmesartán medoxomilo, saprisartán, tasosartán, telmisartán, valsartán, y las combinaciones de los mismos. Algunas sales y/o profármacos a modo de ejemplo incluyen candesartán cilexetilo, mesilato de eprosartán, sal de potasio de losartán y olmesartán medoxomilo. Por lo general, el ARB se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 4 -600 mg por dosis, con dosificaciones diarias a modo de ejemplo que varían de 20 -320 mg por día.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con un agente de doble acción, tal como un antagonista del receptor AT1/inhibidor de neprilisina (ARB/NEP), algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, los compuestos que se describen en los documentos de Publicación de Patente de Estados Unidos con números 2008/0269305 y 2009/0023228, ambos de Allegretti y col. presentados el 23 abril de 2008, tales como el compuesto, ácido 4’-{2-etoxi-4-etil-5-[((S)-2-mercapto-4-metilpentanoilamino)-metil]imidazol-1-il-metil}-3’fluorobifenil-2-carboxílico.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con bloqueantes multifuncionales del receptor de angiotensina tal como se describe en Kurtz & Klein (2009) Hypertension Research 32: 826 -834.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de bradiquinina, por ejemplo, icatibant (HOE-140). Se espera que está terapia de combinación pueda presentar la ventaja de prevenir angioedema u otras consecuencias no deseadas de niveles elevados de bradiquinina.
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En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un bloqueante del canal de calcio. Algunos bloqueantes del canal de calcio representativos incluyen, pero no se limitan a, amlodipina, anipamilo, aranipina, barnidipina, benciclano, benidipina, bepridil, clentiazem, cilnidipina, cinarizina, diltiazem, efonidipina, elgodipina, etafenona, felodipina, fendilina, flunarizina, gallopamil, isradipina, lacidipina, lercanidipina, lidoflazina, lomerizina, manidipina, mibefradil, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, nivaldipina, perhexilina, prenilamina, riosidina, semotiadilo, terodilina, tiapamilo, verapamilo, y las combinaciones de los mismos. En una realización particular, el bloqueante del canal de calcio se selecciona de entre amlodipina, bepridil, diltiazem, felodipina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, riosidina, verapamilo, y las combinaciones de los mismos. Por lo general, el bloqueante del canal de calcio se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 2 -500 mg por dosis.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de quimasa, tal como TPC-806 y 2-(5-formilamino-6-oxo-2-fenil-1,6-dihidropirimidina-1-il)-N-[{3,4-dioxo-1-fenil-7-(2-piridiloxi)}-2heptil]acetamida (NK3201).
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un diurético. Algunos diuréticos representativos incluyen, pero no se limitan a: inhibidores de anhidrasa carbónica tales como acetazolamida y diclorfenamida; diuréticos de bucle, que incluyen derivados de sulfonamida tales como acetazolamida, ambusida, azosemida, bumetanida, butazolamida, cloraminofenamida, clofenamida, clopamida, clorexolona, disulfamida, etoxzolamida, furosemida, mefrusida, metazolamida, piretanida, torsemida, tripamida y xipamida, así como diuréticos no sulfonamidas tales como ácido etacrínico y otros compuestos del ácido fenoxiacético tales como ácido tienílico, indacrinona y quincarbato; diuréticos osmóticos tales como manitol; diuréticos ahorradores de potasio, que incluyen antagonistas de aldosterona tales como espironolactona, e inhibidores del canal de Na+ tales como amilorida y triamtereno; diuréticos de tiazida y de tipo tiazida tales como altiazida, bendroflumetiazida, bencilhidroclorotiazida, benzotiazida, butiazida, clortalidona, clorotiazida, ciclopentiazida, ciclotiazida, epitiazida, etiazida, fenquizona, flumetiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, meticrano, metolazona, paraflutizida, politiazida, quinetazona, teclotiazida y triclorometiazida; y las combinaciones de los mismos. En una realización particular, el diurético se selecciona de entre amilorida, bumetanida, clorotiazida, clortalidona, diclorfenamida, ácido etacrínico, furosemida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, indapamida, metilclotiazida, metolazona, torsemida, triamtereno, y las combinaciones de los mismos. El diurético se administrará en una cantidad suficiente para proporcionar aproximadamente 5 -50 mg por día, más habitualmente 6 -25 mg por día, siendo las dosificaciones habituales 6,25 mg, 12,5 mg o 25 mg por día.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar con un inhibidor de la enzima convertidora de endotelina (ECE), algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, fosforamidona, CGS 26303, y las combinaciones de los mismos.
En una realización particular, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista del receptor de endotelina. Algunos antagonistas del receptor de endotelina representativos incluyen, pero no se limitan
a: antagonistas selectivos del receptor de endotelina que afectan a los receptores A de endotelina, tales como avosentán, ambrisentán, atrasentán, BQ-123, clazosentán, darusentán, sitaxentán y zibotentán; y antagonistas dobles del receptor de endotelina que afectan a receptores de endotelina tanto A como B, tales como bosentán, macitentán, tezosentán).
En otra realización más, un compuesto de la invención se administra en combinación con uno o más inhibidores de HMG-CoA reductasa, que también se conocen como estatinas. Algunas estatinas representativas incluyen, pero no se limitan a, atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de recaptación de monoamina, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, inhibidores de recaptación de norepinefrina tales como atomoxetina, buproprión y el metabolito de buproprión hidroxibuproprión, maprotilina, reboxetina y viloxazina; inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (SSRI) tales como citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetilado de fluoxetina norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina desmetilsertralina; inhibidores dobles de recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI) tales como bicifadina, duloxetina, milnaciprán, nefazodona y venlafaxina; y las combinaciones de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un relajante muscular, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a: carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, diflunisal, metaxalona, metocarbamol, y las combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un péptido o análogo natriurético, algunos ejemplos del cual incluyen pero no se limitan a: carperitida, CD-NP (Nile Therapeutics), CU-NP, nesiritida, PL-3994 (Palatin Technologies, Inc.), ularitida, cenderitida, y los compuestos que se describen en Ogawa y col. (2004) J. Biol. Chem. 279: 28625 -31. Estos compuestos también se denominan antagonistas del receptor A
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En una realización particular, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor de fosfodiesterasa (PDE), particularmente un inhibidor de PDE-V. Algunos inhibidores de PDE-V representativos incluyen, pero no se limitan a, avanafilo, lodenafilo, mirodenafilo, sildenafilo (Revatio®), tadalafilo (Adcirca®), vardenafilo (Levitra®) y udenafilo.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un análogo de prostaglandina (también denominados prostanoides o análogos de prostaciclina). Algunos análogos de prostaglandina representativos incluyen, pero no se limitan a, beraprost sódico, bimatoprost, epoprostenol, iloprost, latanoprost, tafluprost, travoprost y treprostinil, siendo bimatoprost, latanoprost y tafluprost de particular interés.
En otra realización más, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agonista de receptor de prostaglandina, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, bimatoprost, latanoprost, travoprost, etc.
Los compuestos de la invención también se pueden administrar en combinación con un inhibidor de renina, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a, aliskirén, enalkirén, remikirén, y las combinaciones de los mismos.
En otra realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un inhibidor selectivo de recaptación de serotonina (SSRI). Algunos SSRI representativos incluyen, pero no se limitan a: citalopram y el metabolito de citalopram desmetilcitalopram, dapoxetina, escitalopram (por ejemplo, oxalato de escitalopram), fluoxetina y el metabolito desmetilado de fluoxetina norfluoxetina, fluvoxamina (por ejemplo, maleato de fluvoxamina), paroxetina, sertralina y el metabolito de sertralina desmetilsertralina, y las combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un agonista de receptor de serotonina 5-HT1D, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, triptanos tales como almotriptán, avitriptán, eletriptán, frovatriptán, naratriptán rizatriptán, sumatriptán y zolmitriptán.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un bloqueante del canal de sodio, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, carbamazepina, fosfenitoína, lamotrigina, lidocaína, mexiletino, oxcarbazepina, fenitoína, y las combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un estimulador o activador de guanilato ciclasa soluble, algunos ejemplos del cual incluyen, pero no se limitan a ataciguat, riociguat, y las combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antidepresivo tricíclico (TCA), algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, amitriptilina, amitriptilinóxido, butriptilina, clomipramina, demexiptilina, desipramina, dibenzepina, dimetacrina, dosulepina, doxepina, imipramina, imipraminóxido, lofepramina, melitraceno, metapramina, nitroxazepina, nortriptilina, noxiptilina, pipofezina, propizepina, protriptilina, quinupramina, y las combinaciones de los mismos.
En una realización, los compuestos de la invención se administran en combinación con un antagonista de receptor de vasopresina, algunos ejemplos del cual incluyen, a modo de ilustración y no de limitación, conivaptán y tolvaptán.
Los agentes terapéuticos secundarios combinados también pueden ser útiles en una terapia de combinación adicional con los compuestos de la invención. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden combinar con un diurético y un ARB, o un bloqueante del canal de calcio y un ARB, o un diurético y un inhibidor de ACE, o un bloqueante de canal de calcio y una estatina. Algunos ejemplos específicos incluyen, una combinación del inhibidor de ACE enalapril (en la forma de sal de maleato) y el diurético hidroclorotiazida, que se comercializa con el nombre comercial Vaseretic®, o una combinación del bloqueante de canal de calcio amlodipina (en la forma de sal de besilato) y el ARB olmesartán (en la forma de profármaco medoxomilo), o una combinación de un bloqueante de canal de calcio y una estatina, todos los cuales se pueden usar con los compuestos de la invención. También pueden ser útiles en terapia de combinación otros agentes terapéuticos tales como agonistas del receptor adrenérgico α2 y antagonistas del receptor de vasopresina. Algunos agonistas del receptor adrenérgico α2 a modo de ejemplo incluyen clonidina, dexmedetomidina y guanfacina.
Las siguientes formulaciones ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención.
Cápsulas de gelatina dura a modo de ejemplo para administración oral
Se mezclan minuciosamente un compuesto de la invención (50 g), 440 g de lactosa secada por pulverización y 10 g de estearato de magnesio. La composición resultante se carga a continuación en cápsulas de gelatina dura (500 mg de composición por cápsula). Como alternativa, se mezcla minuciosamente un compuesto de la invención (20 mg) con almidón (89 mg), celulosa microcristalina (89 mg) y estearato de magnesio (2 mg). A continuación, la mezcla se hace pasar a través de un tamiz U.S. de malla n.º 45 y se carga en una cápsula de gelatina dura (200 mg de composición por cápsula).
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Formulación líquida a modo de ejemplo para administración oral
Una formulación líquida adecuada es una con un tampón basado en ácido carboxílico tal como soluciones de tampón citrato, lactato y maleato. Por ejemplo, se mezcla un compuesto de la invención (que se puede mezclar previamente con DMSO) con un tampón de citrato de amonio 100 mM y el pH se ajusta a 5, o se mezcla con una solución de ácido cítrico 100 mM y el pH se ajusta a 2. Tales soluciones también pueden incluir un excipiente solubilizante tal como una ciclodextrina, por ejemplo la solución puede incluir un 10 % en peso de hidroxipropil-βciclodextrina.
Otras formulaciones adecuadas incluyen una solución de NaHCO3 al 5 %, con o sin ciclodextrina.
Formulación inyectable a modo de ejemplo para administración mediante inyección
Se mezcla un compuesto de la invención (0,2 g) con solución 0,4 M de tampón de acetato sódico (2,0 ml). El pH de la solución resultante se ajusta a 4 usando ácido clorhídrico acuoso 0,5 N o hidróxido sódico acuoso 0,5 N, según sea necesario, y a continuación se añade suficiente agua para inyección para proporcionar un volumen total de 20 ml. A continuación, la mezcla se filtra a través de un filtro estéril (0,22 micrómetros) para proporcionar una solución estéril adecuada para administración mediante inyección.
Composiciones a modo de ejemplo para administración mediante inhalación
Se microniza un compuesto de la invención (0,2 mg) y a continuación se mezcla con lactosa (25 mg). Esta mezcla mezclada se carga a continuación en un cartucho de inhalación de gelatina. Los contenidos del cartucho se administran usando un inhalador de polvo seco, por ejemplo.
Como alternativa, se dispersa un compuesto micronizado de la invención (10 g) en una solución preparada por disolución de lecitina (0,2 g) en agua desmineralizada (200 ml). La suspensión resultante se seca por pulverización y a continuación se microniza para formar una composición micronizada que comprende partículas que tienen un diámetro medio de menos de aproximadamente 1,5 μm. La composición micronizada se carga a continuación en cartuchos de inhalador de dosis medida que contienen 1,1,1,2-tetrafluoroetano presurizado en una cantidad suficiente para proporcionar de aproximadamente 10 μg a aproximadamente 500 μg del compuesto de la invención por dosis cuando se administra mediante el inhalador.
Como alternativa, se disuelve un compuesto de la invención (25 mg) solución salina isotónica (125 ml) tamponada con citrato (pH 5). La mezcla se agita y se somete a ultrasonidos hasta que el compuesto se disuelve. Se comprueba y se ajusta el pH de la solución, si fuera necesario, a pH 5 mediante la adición lenta de NaOH acuoso 1 N. La solución se administra usando un dispositivo nebulizador que proporciona de aproximadamente 10 μg a aproximadamente 500 μg del compuesto de la invención por dosis.
EJEMPLOS
Los siguientes Ejemplos y Preparaciones se proporcionan para ilustrar realizaciones específicas de la invención. Sin embargo, estas realizaciones específicas no se pretende que limiten el alcance de la invención de ningún modo a menos que se indique específicamente.
Las siguientes abreviaturas tienen los siguientes significados a menos que se indique otra cosa y cualquier otra abreviatura que se use en el presente documento y no se defina tiene su significado convencional generalmente aceptado:
AcOH ácido acético BOC t-butoxicarbonil CPME ciclopentil metil éter DCC 1,3-diciclohexilcarbodiimida DCM diclorometano o cloruro de metileno DIPEA N,N-diisopropiletilamina DMA N,N-dimetilacetamida DMAP 4-dimetilaminopiridina DMF N,N-dimetilformamida EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida Et3N trietil amina EtOAc acetato de etilo EtOH etanol HATU hexafluorofosfato de N,N,N’,N’-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio HCTU (2-(6-cloro-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilaminio hexafluorofosfato) HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico HOBt 1-hidroxibenzotriazol
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Mca (7-metoxicumarin-4-il)acilo MeCN acetonitrilo MeTHF 2-metiltetrahidrofurano Pd(dppf)2Cl2 cloruro de 1,1-bis(difenilfosfino) ferroceno paladio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano
A menos que se indique otra cosa, todos los materiales, tales como reactivos, materiales de partida y disolventes, se adquirieron en fuentes comerciales (tales como Sigma-Aldrich, Fluka Riedel-de Haën, y similares) y se usaron sin purificación adicional.
Las reacciones se procesaron en atmósfera de nitrógeno, a menos que se indique otra cosa. El progreso de la reacción se supervisó mediante cromatografía de capa fina (TLC), cromatografía líquida de alto rendimiento analítica (HPLC anal.) y espectrometría de masas, los detalles de las cuales se dan en los ejemplos específicos. Los disolventes usados en HPLC analítica fueron los que siguen a continuación: el disolvente A fue H2O al 98 %/MeCN al 2 %/TFA 1,0 ml/l; el disolvente B fue MeCN al 90 %/H2O al 10 %/TFA 1,0 ml/l.
Se realizó el procesamiento de las reacciones tal como se describe específicamente en cada preparación, por ejemplo; habitualmente las mezclas de reacción se purificaron por extracción u otros métodos de purificación tales como cristalización dependiente de temperatura y de disolvente y precipitación. Además, las mezclas de reacción se purificaron de forma rutinaria por HPLC preparativa, usando por lo general empaquetamientos de columna Microsorb C18 y Microsorb BDS y eluyentes convencionales. El progreso de las reacciones se midió por lo general mediante cromatografía líquida acoplada a espectrometría de masas (LCMS). La caracterización de los isómeros se llevó a cabo mediante espectroscopía de efecto Overhauser Nuclear (NOE). La caracterización de los productos de reacción se llevó a cabo de forma rutinaria mediante espectrometría de masas y RMN de 1H. Para la medida de RMN, las muestras se disolvieron en un disolvente deuterado (CD3OD, CDCl3, o DMSO-d6), y se adquirieron los espectros de RMN de 1H con un instrumento Varian Gemini 2000 (400 MHz) usando condiciones convencionales de observación. La identificación por espectrometría de masas de los compuestos se llevó a cabo por lo general usando un método de ionización por electronebulización (ESMS) con un instrumento de Applied Biosystems (Foster City, CA) modelo API 150 EX o un instrumento de Agilent (Palo Alto, CA) modelo 1200 LC/MSD.
Preparación 1
Éster etílico del ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (compuesto 7) y éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (compuesto 8)
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Etapa 1: A una solución de ácido (R)-3-bifenil-4-il-2-t-butoxicarbonilamino-propiónico (50 g, 146 mmol), ácido de Meldrum (23,3 g, 161 mmol) y DMAP (27,8 g, 227 mmol) en DCM anhidro (500 ml) se añadió una solución de DCC (33,3 g, 161 mmol) en DCM anhidro (200 ml) a lo largo de 1 hora a -5 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -5 ºC durante 8 horas, a continuación se refrigeró durante una noche, durante la cual precipitaron pequeños cristales de diciclohexilurea. Después de la filtración, la lavó la mezcla con KHSO4 al 5 % (4 x 200 ml) y NaCl acuoso saturado (1 x 200 ml), a continuación se secó con refrigeración con MgSO4 durante una noche. La solución se evaporó dando el compuesto 1 en bruto (68 g, sólido de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 490, [2M + Na]: 957. Etapa 2: A una solución del compuesto 1 en bruto (68 g, 147 mmol) en DCM anhidro (1 l) se añadió AcOH (96,7 g, 1,6 mol) a -5 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -5 ºC durante 0,5 horas, a continuación se añadió NaBH4 (13,9 g, 366 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 1 hora. Después de agitar durante 1 hora más a -5 ºC, se añadió NaCl acuoso saturado (300 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (2 x 300 ml) y agua (2 x 300 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando el producto en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos : EtOAc = 5 : 1) dando el Compuesto 2 (46 g, sólido de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 476, [2M + Na]: 929.
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Etapa 3: Una solución de Compuesto 2 (46 g, 101 mmol) en tolueno anhidro (300 ml) se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por
5 cromatografía (hexanos : EtOAc = 10 : 1) dando el Compuesto 3 (27 g, sólido de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 374, [2M + Na]: 725; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,64 -7,62 (m, 4H), 7,51 -7,46 (m, 2H), 7,42 7,39 (m, 1H), 7,39 -7,30 (m, 2H), 4,50 -4,43 (m, 1H), 3,27 -3,89 (m, 1H), 2,88 -2,80 (m, 1H), 2,48 -2,42 (m, 2H), 2,09 -1,88 (m, 2H), 1,66 (s, 9H). Etapa 4: Una mezcla de Compuesto 3 (27 g, 77 mmol) y t-butoxi-N,N,N’,N’-tetrametilmetanodiamina (40,3 g,
10 231 mmol) se calentó hasta 80 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 3 horas a 80 ºC, la mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (2 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando el Compuesto 4 en bruto (29,7 g, aceite de color amarillo claro). CL-EM: [M + H]: 425, [2M + H]: 835.
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Etapa 5: A una solución del compuesto 4 en bruto (29,7 g, 73 mmol) en THF (200 ml) se añadió HCl 1 M (81 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se ajustó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc
20 (2 x 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (1 x 150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se evaporaron dando el Compuesto 5 en bruto (29,4 g, aceite de color amarillo). CL-EM: [M + Na]: 402, [2M + Na]: 781. Etapa 6: A una solución de Compuesto 5 (29,4 g, 77 mmol) en THF anhidro (300 ml) se añadió EtOH anhidro (30 ml) y AcOH (92,5 g, 1,5 mol) a -5 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -5 ºC durante 0,5 horas,
25 a continuación se añadió NaBH3CN (19,4 g, 308 mmol) en pequeñas porciones a lo largo de 1 hora. Después de agitar durante una hora adicional a -5 ºC, la mezcla se ajustó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 7. Las fases acuosas se extrajeron con EtOAc (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (1 x 150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron dando el producto en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos : EtOAc = 5 : 1) dando el
30 Compuesto 6 (11,2 g, sólido de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 404, [2M + Na]: 785.
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Etapa 7: A una solución de Compuesto 6 (11,2 g, 29 mmol) en EtOH anhidro (500 ml) se añadió K2CO3 anhidro (8,0 g, 58 mmol) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a 0 ºC, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró y el residuo se diluyó con agua (150 ml), DCM (200 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml). Después de la separación,
la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (2 x 200 ml), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron dando el producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (hexanos : EtOAc = 5 : 1) dando los Compuestos 7 y 8 (8,3 g, sólido de color amarillo claro).
5 Compuesto 7: CL-EM: [M + Na] = 450, [2M + Na] = 877; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,58 -7,23 (m, 9H), 4,46 -4,43 (d, 1H), 4,20 -4,13 (m, 2H), 3,94 (s, 1H), 3,82 -3,70 (m, 2H), 2,85 -2,70 (m, 3H), 2,25 -2,22 (d, 1H), 2,01 -1,92 (m, 1H), 1,47 (s, 9H), 1,26 -1,24 (m, 3H). Compuesto 8: CL-EM: [M + Na] = 450, [2M + Na] = 877; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,58 -7,55 (m, 4H), 7,50 -7,43 (m, 2H), 7,40 -7,30 (m, 1H), 7,26 -7,23 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,21 -4,13 (m, 2H), 3,94 (m, 1H), 3,82
10 -3,77 (m, 2H), 2,83 -2,81 (d, 2H), 2,66 -2,63 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,83 -1,81 (m, 2H), 1,38 (s, 9H), 1,30 -1,25 (m, 3H).
Preparación 2
15 Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (R7 = H; P2 = BOC) y éster etílico del ácido (2S,4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-pentanoico (R7 = -CH2CH3; P2 eliminado)
20 Se saponificó éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (210 mg) con LiOH dando el ácido protegido con BOC (R7 = H; P2 = BOC) (120 mg). Se sometió éster etílico del ácido (2S,4S)5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (~ 180 mg) a desprotección de HCl dando el éster de amina (R7 = -CH2CH3; P2 eliminado) como una sal de HCl (120 mg).
25 EJEMPLO 1
A. Éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (R7 = 30 -CH2CH3)
B. Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (R7 = H)
Se combinó ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (87,3 mg, 772 μmol, 1,5 equiv.) con HATU (293 mg, 772 μmol, 1,5
35 equiv.) y DIPEA (179 μl, 2,0 equiv.) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente en DCM (3 ml) dando el ácido activado. Se combinó éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetilpentanoico (220 mg, 514 μmol, 1,0 equiv.) con DCM y TFA (1 ml cada uno), y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se evaporó y se sometió a separación azeotrópica con tolueno (2 x). El ácido activado se añadió y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y se extrajo con DCM.
40 Se separaron las fases y la fase orgánica se secó y evaporó. Dos tercios del producto se purificaron mediante HPLC preparativa dando el Compuesto A (R7 = -CH2CH3) (60 mg, 98 % de pureza), EM m/z [M + H]+ calc. para C23H26N4O4, 423,40; hallado 423,2. Un tercio del producto se sometió a hidrólisis añadiendo 1 M de NaOH en agua (619 μl) en THF (1 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se evaporó y el material resultante se purificó mediante HPLC preparativa dando el Compuesto B (R7 = H) (35 mg, 99 % de pureza),
45 EM m/z [M + H]+ calc. para C21H22N4O4, 395,16; hallado 395,2.
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C. Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4carbonil)-amino]-pentanoico (R7 = -CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona)
Se disolvieron ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (75 mg, 190 μmol, 1,0 equiv.), HOBt (76 mg, 560 μmol, 3,0 equiv.) y EDCI (100 μl, 560 μmol, 3,0 equiv.) en DCM (2 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona (0,2 g, 1,5 mmol, 8,0 equiv.) y 4metilmorfolina (82 μl, 4,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con DCM, y se lavó con agua y NaCl acuoso saturado. La fase orgánica se recogió y se concentró. Se añadieron MeCN (1,9 ml) y 4 M de HCl en dioxano (190 μl, 4,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se eliminó el disolvente para proporcionar el producto intermedio sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de acoplamiento. Se disolvieron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (25 mg, 220 μmol, 1,2 equiv.) y HATU (71 mg, 190 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,5 ml), y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (650 μl) y el producto intermedio sal de HCl. La reacción se supervisó y después de 1 hora se añadió un equivalente adicional de ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico, HATU y DIPEA. La reacción se interrumpió con agua y el producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (39,5 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H26N4O7, 507,18; hallado 507,4.
D. Éster 2-metoxi-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R7 = -(CH2)2OCH3)
Se disolvió ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (20 mg, 39 μmol, 1,0 equiv.) en 2-metoxietanol (3 ml), seguido de la adición de 4 M de HCl en dioxano (295,0 μl). La mezcla se calentó y se mantuvo a 60 ºC durante 4 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (10 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C24H28N4O5, 453,21; hallado 453,3.
E. Éster 2-(2-metoxietoxi)-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R7 = -(CH2)2O(CH2)2OCH3)
Se disolvió ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (20 mg, 39 μmol, 1,0 equiv.) en 2-(2-metoxietoxi)-etanol, (3 ml), seguido de la adición de 4 M de HCl en dioxano (295,0 μl). La mezcla se calentó y se mantuvo a 60 ºC durante 4 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (13 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H32N4O6, 497,23; hallado 497,6.
F. Éster 1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R7 = -CH(CH3)OCOO-ciclohexilo)
Se combinaron ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (50 mg, 120 μmol, 1,0 equiv.), DMA (1 ml), DIPEA (0,13 ml, 0,75 mmol) y carbonato de 1-cloroetil-ciclohexilo (52 mg, 250 μmol, 2,0 equiv.). El recipiente de reacción se tapó y se sometió a microondas a 80 ºC durante 2 horas. La mezcla se secó a vacío, se disolvió en MeCN (2 ml), y se combinó con 4 M de HCl en dioxano (500 μl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se desechó, y el filtrado que contenía el producto intermedio se concentró y se sometió a la etapa siguiente. Se disolvieron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 120 μmol, 0,5 equiv.) y HATU (48 mg, 120 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (44 μl) y el producto intermedio de la última etapa. La mezcla se agitó durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con agua y el producto se secó a vacío. El producto se purificó a continuación mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (4,8 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M +H]+ calc. para C30H36N4O7, 565,26; hallado 565,4.
G. Éster 1-isopropoxicarboniloxi-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R7 = -CH(CH3)OCOO-CH(CH3)2)
Se combinaron ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (50 mg, 120 μmol, 1,0 equiv.), DMA (1 ml), DIPEA (0,13 ml) y carbonato de 1-cloroetil-isopropilo (83 mg, 0,5 mmol, 4,0 equiv.). El recipiente de reacción se tapó y se sometió a microondas a 80 ºC durante 2 horas. La mezcla se secó a vacío, se disolvió en MeCN (2 ml), y se combinó con 4 M de HCl en dioxano (500 μl). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El precipitado se filtró y se desechó, y el filtrado que contenía el producto intermedio se concentró y se sometió a la siguiente etapa. Se disolvieron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 120 μmol, 0,5 equiv.) y HATU (48 mg, 120 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (44 μl) y el producto intermedio de la última etapa. La mezcla se agitó durante 5 minutos. La reacción se interrumpió con agua y el producto se secó a vacío. El producto se purificó a continuación mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (6 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C27H32N4O7, 525,23; hallado 525,4.
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H. Éster 2-metanosulfonil-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R7 = -(CH2)2SO2CH3)
Se disolvieron ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (100 mg, 250 μmol, 1,0 equiv.), HOBt (0,1 g, 750 μmol, 3,0 equiv.) y EDCI (130 μl, 3,0 equiv.) en DCM (2 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 2-(metilsulfonil)-etanol (250 mg, 2,0 mmol, 8,0 equiv.) y 4-metilmorfolina (110 μl, 4,0 equiv.). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La reacción se interrumpió con agua. La fase de DCM se separó, se concentró, y el producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 70 100 %/hexanos a lo largo de 15 minutos). Las fracciones limpias se combinaron y se concentraron. Se añadieron MeCN (2,5 ml) y 4 M de HCl en dioxano (250 μl, 4,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente para proporcionar el producto intermedio sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de acoplamiento. Se disolvieron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (28,3 mg, 250 μmol, 1,0 equiv.) y HATU (95,2 mg, 250 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (2,0 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (131 μl) y el producto intermedio sal de HCl. Después de 5 minutos, la reacción se interrumpió con agua y el producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (64 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C24H28N4O6S, 501,17; hallado 501,4.
I. Éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R7 = -O-(CH2)2-morfolina)
Se disolvieron ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (100 mg, 250 μmol, 1,0 equiv.), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol, 6,0 equiv.) y EDCI (260 μl, 6,0 equiv.) en DCM (2 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 4-morfolinaetanol (330 mg, 2,5 mmol) añadió. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (~ 3 horas). La mezcla se diluyó a continuación con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó, y se concentró. Se añadieron MeCN (2,5 ml) y 4 M de HCl en dioxano (250 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente para proporcionar el producto intermedio sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de acoplamiento. Se disolvieron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (28,3 mg, 250 μmol, 1,0 equiv.) y HATU (95 mg, 250 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (2,0 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (87,2 μl) y el producto intermedio sal de HCl. Después de 5 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc a continuación se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (60 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C27H33N5O5, 508,25; hallado 508,4.
EJEMPLO 2
A. Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico (R7 = H)
Se disolvieron ácido 5-cloro-2H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (51,8 mg, 351 μmol, 1,5 equiv.) y HATU (133 mg, 351 μmol, 1,5 equiv.) en DMF (3,0 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos dando el ácido activado. Se disolvió éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-pentanoico (100 mg, 234 μmol, 1,0 equiv.) en MeCN (2 ml), seguido de la adición de 4 M de HCl en dioxano (0,5 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se concentró hasta sequedad. El ácido activado se añadió y la mezcla resultante se agitó durante 2 minutos, seguido de la adición de DIPEA (81,5 μl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se interrumpió con agua, y el disolvente se eliminó a vacío. El sólido secado se disolvió en EtOH (2,0 ml), seguido de la adición de 1,0 M de LiOH en agua (2,0 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, y la reacción se interrumpió con AcOH. Se eliminó el disolvente a vacío, el residuo se disolvió en AcOH/MeCN y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se liofilizaron dando el compuesto del título (61 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M + H]+ calc. para C21H21ClN4O4, 429,13; hallado 429,4.
Obsérvese que, como se explica en el presente documento, compuestos como estos pueden existir en una forma tautomérica, por ejemplo, como ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-2hidroximetil-pentanoico.
B. Éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetilpentanoico (R7 = -CH2CH3)
Se disolvieron ácido 5-cloro-2H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (60,8 mg, 412 μmol, 1,5 equiv.) y HATU (157 mg,
5 412 μmol, 1,5 equiv.) en DMF (4,0 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente dando el ácido activado. Se añadieron DIPEA (95,7 μl) y ácido (2S,4S)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetilpentanoico (sal de HCl, 100 mg, 275 μmol, 1,0 equiv.) al ácido activado y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La reacción se interrumpió con agua y el producto se secó a vacío. El sólido secado se disolvió en AcOH y se purificó mediante HPLC preparativa. Las fracciones limpias se combinaron y se liofilizaron dando el compuesto del título (88 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M + H]+ calc. para C21H25ClN4O4, 457,16; hallado 457,4.
C. Éster 2-metoxi-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetilpentanoico (R7 = -(CH2)2OCH3)
15 Se disolvió ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico (10 mg, 23 μmol, 1,0 equiv.) en 2-metoxietanol (0,8 ml), seguido de la adición de 4 M de HCl en dioxano (117 μl). La mezcla resultante se calentó y se mantuvo a 80 ºC durante aproximadamente 3,5 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (7,2 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M+ H]+ calc. para C24H27ClN4O5, 487,17; hallado 487,4.
D. Éster 2-(2-metoxi-etoxi)-etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil)-amino]-2hidroximetil-pentanoico (R7 = -(CH2)2O(CH2)2OCH3
Se disolvió ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]-triazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico
25 (10 mg, 23 μmol, 1,0 equiv.) en 2-metoxietanol (0,8 ml), seguido de la adición de 4 M de HCl en dioxano (117 μl). La mezcla resultante se calentó y se mantuvo a 80 ºC durante aproximadamente 6 horas. La mezcla se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (6,6 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H31ClN4O6, 531,19; hallado 531,4.
Preparación 3
Éster etílico del ácido (2S,4S)-4-amino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico (compuesto 11) y ácido (2S,4S)-4-t-Butoxicarbonilamino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico (compuesto 11)
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Etapa 1: A una solución de ácido (R)-3-(4-bromofenil)-2-t-butoxicarbonilamino propiónico (50 g, 145 mmol), ácido de Meldrum (23 g, 160 mmol) y DMAP (27,8 g, 227 mmol) en DCM anhidro (500 ml) se añadió una solución de DCC (33,3 g, 161 mmol) en DCM anhidro (200 ml) a lo largo de 1 hora a -5 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -5 ºC durante 8 horas, a continuación se refrigeró durante una noche, durante la cual precipitaron pequeños cristales de diciclohexilurea. Después de la filtración, la lavó la mezcla con KHSO4 al 5 % (4 x 200 ml) y NaCl acuoso saturado (1 x 200 ml), a continuación se secó con refrigeración con MgSO4 durante una noche. La solución se evaporó dando el compuesto 1 en bruto (65,9 g, sólido de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 493, [2M + Na]: 963. Etapa 2: A una solución del compuesto 1 en bruto (65,9 g, 140 mmol) en DCM anhidro (1 l) se añadió AcOH (92,5 g, 1,5 mol) a -5 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -5 ºC durante 0,5 horas, a continuación NaBH4 (13,2 g, 350 mmol) se añadió en pequeñas porciones a lo largo de 1 hora. Después de agitar durante 1 hora más a -5 ºC, se añadió NaCl acuoso saturado (300 ml). La fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (2 x 300 ml) y agua (2 x 300 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró, y se concentró dando el producto en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos : EtOAc = 6 : 1) dando el Compuesto 2 (33 g, sólido de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 479, [2M + Na]: 935.
imagen84
Etapa 3: Una solución de Compuesto 2 (33 g, 72,3 mmol) en tolueno anhidro (300 ml) se sometió a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 3 horas. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó por
5 cromatografía (hexanos : EtOAc = 10 : 1) dando el Compuesto 3 (21 g, aceite de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 377, [2M + Na]: 731. Etapa 4: A una solución de Compuesto 3 (21 g, 60 mmol) en 1,4-dioxano (250 ml) se añadió ácido 3fluorofenilborónico (8,8 g, 63 mmol) y Pd(dppf)2Cl2 (4,4 g, 6 mmol) a temperatura ambiente en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 10 minutos, se añadió una solución de K2CO3 (16,6 g, 120 mmol) en agua
10 (250 ml). La mezcla se calentó hasta 100 ºC y se agitó durante una noche. Después de la evaporación del disolvente, agua (200 ml) se añadió y el material se extrajo con EtOAc (3 x 200 ml Χ 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (250 ml), se secaron sobre Na2SO4, y se concentraron dando el producto en bruto, que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (hexanos : EtOAc = 4 : 1) dando el Compuesto 4 (16,2 g, aceite de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 392,
15 [2M + Na]: 761.
imagen85
Etapa 5: Una mezcla de Compuesto 4 (16,2 g, 43,8 mmol) y t-butoxi-N,N,N’,N’-tetrametilmetanodiamina (22,9 g,
20 131 mmol) se calentó hasta 80 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 3 horas a 80 ºC, la mezcla se diluyó con EtOAc (300 ml), se lavó con agua (2 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (2 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando el Compuesto 5 en bruto (18,6 g, aceite de color amarillo claro). CL-EM: [M + H]: 425, [2M + H]: 849. Etapa 6: A una solución del compuesto 5 en bruto (18,6 g, 43,8 mmol) en THF (200 ml) se añadió HCl 1 M
25 (48 ml) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con EtOAc (100 ml) y se ajustó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 150 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (1 x 150 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se evaporó dando el Compuesto 6 en bruto (17,4 g, aceite de color amarillo). CL-EM: [M + Na]: 420, [2M + Na]: 817.
30
imagen86
Etapa 7: A una solución de Compuesto 6 (17,4 g, 43,8 mmol) en THF anhidro (300 ml) se añadió EtOH anhidro (30 ml) y AcOH (52,6 g, 867 mmol) a -5 ºC en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a -5 ºC durante 0,5 horas, a continuación NaBH3CN (6,9 g, 110 mmol) se añadió en pequeñas porciones a lo largo de 1 hora. Después de agitar durante una hora adicional a -5 ºC, la mezcla se ajustó con NaHCO3 acuoso saturado a pH 7. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 200 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 150 ml) y NaCl acuoso saturado (1 x 150 ml), se secaron sobre MgSO4, se filtraron, y se concentraron dando el producto en bruto, que se purificó adicionalmente por cromatografía (hexanos : EtOAc = 6 : 1) dando el Compuesto 7 (6,7 g, sólido de color amarillo claro). CL-EM: [M + Na]: 422, [2M + Na]: 821.
imagen87
Etapa 8: A una solución de Compuesto 7 (6,7 g, 16,7 mmol) en EtOH anhidro (500 ml) se añadió K2CO3 anhidro (4,6 g, 33,3 mmol) a 0 ºC en atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 1 hora a 0 ºC, la mezcla se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Después de la filtración, el filtrado se concentró
10 y el residuo se diluyó con agua (150 ml), DCM (200 ml) y NaCl acuoso saturado (50 ml). Después de la separación, la fase acuosa se extrajo con DCM (2 x 150 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con NaCl acuoso saturado (2 x 200 ml), se secaron sobre MgSO4, y se concentraron dando el producto en bruto que se purificó adicionalmente mediante cromatografía en columna (hexanos : EtOAc = 5 : 1) dando los Compuestos 8 y 9 (5,2 g, sólido de color amarillo claro).
15 Compuesto 8, éster etílico del ácido (2R,4S)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetilpentanoico: CL-EM: [M + Na] = 468, [2M + Na] = 913; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,50 -7,48 (m, 2H), 7,39 -7,34 (m, 3H), 7,27 -7,23 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,20 -4,13 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,78 -3,74 (m, 2H), 2,84 -2,82 (m, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,22 (s, 1H), 2,02 -1,95 (m, 1H), 1,59 -1,50 (m, 1H), 1,39 (s, 9H), 1,27 1,23 (m, 3H).
20 Compuesto 9, éster etílico del ácido (2S,4S)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetilpentanoico: CL-EM: [M + Na] = 468, [2M + Na] = 913; RMN de 1H (300 MHz, CDCl3): δ 7,50 -7,48 (m, 2H), 7,39 -7,34 (m, 3H), 7,25 -7,23 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 4,42 (s, 1H), 4,19 -4,13 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,79 -3,75 (m, 2H), 2,83 -2,81 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,21 (s, 1H), 1,79 -1,74 (m, 2H), 1,37 (s, 9H), 1,29 -1,23 (m, 3H).
25
Se disolvió el Compuesto 9 (700 mg) en MeCN (10 ml) y 4 M de HCl en dioxano (2 ml). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, a continuación se concentró dando el Compuesto 10 como una sal de HCl.
30 Se disolvió el Compuesto 9 (700 mg) en EtOH (8 ml) y LiOH 1 M (8 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se concentró, a continuación se diluyó con agua y se acidificó con HCl 1 M. Los sólidos se separaron por filtración, se secó y se liofilizó dando el Compuesto 11.
EJEMPLO 3 35
A. Éster etílico del ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)amino]-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetilpentanoico (R7 = -CH2CH3)
B. y ácido (2S,4S)-4-[(5-Cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)amino]-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico 40 (R7=H)
Se disolvieron ácido 5-cloro-2H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (29,0 mg, 196 μmol, 1,5 equiv.) y HATU (74,7 mg, 196 μmol, 1,5 equiv.) en DMF (1,9 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron DIPEA (45,6 μl) y éster etílico del ácido (2S,4S)-4-amino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico (sal de HCl, 50 mg, 130 μmol, 1,0 equiv.), y la mezcla resultante se agitó durante 10 minutos. La mezcla se diluyó con EtOAc y se lavó con agua. La fase orgánica se separó y se concentró dando el producto intermedio de éster, compuesto A. Este producto intermedio se disolvió en EtOH (1,0 ml) y 1 M de LiOH en agua (786 μl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto B (29,2 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M + H]+ calc. para C21H20ClFN4O4, 447,12; hallado 447,2.
C. Éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (2S,4S)-4-[(5-Cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-5-(3’-fluorobifenil-4-il)2-hidroximetil-pentanoico (R7 = -O-(CH2)2-morfolina)
Se disolvieron ácido (2S,4S)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico (150 mg, 359 μmol, 1,0 equiv.), HOBt (290 mg, 2,2 mmol, 6,0 equiv.) y EDCI (380 μl, 6,0 equiv.) en DCM (3 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 4-morfolinetanol (470 mg, 3,6 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción (~ 2 horas). La mezcla se diluyó a continuación con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó, y se concentró. Se añadieron MeCN (4,5 ml) y 4 M de HCl en dioxano (719 μl) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente para proporcionar el producto intermedio sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de acoplamiento. Se disolvieron ácido 5-cloro-2H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (79,5 mg, 539 μmol, 1,5 equiv.) y HATU (205 mg, 539 μmol, 1,5 equiv.) en DMF (3,0 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (313 μl) y el producto intermedio sal de HCl. Después de 5 minutos, la mezcla se diluyó con EtOAc a continuación se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se concentró y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (43 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M + H]+ calc. para C27H31ClFN5O5, 560,20; hallado 560,0.
D. Éster 2-metanosulfonil-etílico del ácido (2S,4S)-4-[(5-Cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-5-(3’-fluorobifenil4-il)-2-hidroximetil-pentanoico (R7 = -(CH2)2SO2CH3)
Se disolvieron ácido (2S,4S)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico (100 mg, 240 μmol, 1,0 equiv.), HOBt (970 mg, 720 μmol, 3,0 equiv.) y EDCI (130 μl, 3,0 equiv.) en DCM (2 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadieron 2-(metilsulfonilo)etanol (240 mg, 1,9 mmol, 8,0 equiv.) y 4-metilmorfolina (100 μl, 4,0 equiv.). La mezcla se diluyó a continuación con DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se separó, se secó, y se concentró. Se añadieron MeCN (2,4 ml) y 4 M de HCl en dioxano (240 μl, 4,0 equiv.) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente para proporcionar el producto intermedio sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de acoplamiento. Se disolvieron ácido 5-cloro-2H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (35,3 mg, 240 μmol, 1,0 equiv.) y HATU (91,1 mg, 240 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (1,9 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (125 μl) y el producto intermedio sal de HCl. Después de 5 minutos, la reacción se interrumpió con agua y el producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (42 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M + H]+ calc. para C24H26ClFN4O6S, 553,12; hallado 553,4.
E. Éster 2-metoxi-etílico del ácido (2S,4S)-4-[(5-Cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-5-(3’-fluorobifen-4-il)-2hidroximetil-pentanoico (R7 = -(CH2)2OCH3)
Se disolvió ácido (2S,4S)-4-t-Butoxicarbonilamino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico (80 mg, 190 μmol, 1,0 equiv.) en 2-metoxietanol (2,0 ml), seguido de la adición de 4 M de HCl en dioxano. La mezcla se calentó y se mantuvo a 75 ºC durante 2 horas. La mezcla se secó a vacío para proporcionar el producto intermedio sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de acoplamiento. Se disolvieron ácido 5-cloro-2H-1,2,4-triazol-3-carboxílico (28,3 mg, 192 μmol, 1,0 equiv.) y HATU (72,9 mg, 192 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (2,0 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (66,8 μl) y el producto intermedio sal de HCl. Después de 5
imagen88
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
7
-OH H -OH 0 - C21H22N4O5 411,16 411,2
8
-OH H -OH 1 2’-F C21H21FN4O5 429,15 429,2
9
-OH H H 1 3’-Cl C21H21ClN4O4 429,13 429,2
10
-OH H -OH 1 3’-Cl C21H21ClN4O5 445,12 445,4
7.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico
8.
Ácido (2S,4S)-5-(2’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico
9.
Ácido (2S,4S)-5-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico
10.
Ácido (2S,4S)-5-(3’-cloro-bifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(1-hidroxi-1-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico
11.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(1H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
12.
Ácido (S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
13.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(5-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
14.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(5-hidroxi-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
11
-OH H H 0 - C21H22N4O4 395,16 395,2
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
12
-OH H H 0 - C21H22N4O4 395,16 395,0
13
-OH -CH3 H 0 - C22H24N4O4 409,18 409,5
14
-OH -OH H 0 - C21H22N4O5 411,16 411,4
15
-OCH2CH3 -OH H 0 - C23H26N4O5 439,19 439,4
16
-OH Cl H 1 2’-F C21H20ClFN4O4 447,12 447,2
20 15. Éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(5-hidroxi-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]pentanoico
16.
Ácido (2S,4S)-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-5-(2’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico
17.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(5-hidroxi-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
18.
Ácido 5-((1S,3S)-1-bifenil-4-ilmetil-3-carboxi-4-hidroxi-butilcarbamoil)-1H-pirazol-3-carboxílico
19.
Ácido (2S,4S)-4-[(5-acetil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-pentanoico
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
17
-OH -OH H 0 - C22H23N3O5 410,16 410,4
18
-OH -COOH H 0 - C23H23N3O6 438,16 438,4
19
-OH -C(O)CH3 H 0 - C24H25N3O5 436,18 436,4
20
-OH -C(O)-N(CH3)2 H 0 - C25H28N4O5 465,21 465,4
21
-OH -C(O)-N(CH3)2 H 0 - C25H28N4O5 465,21 465,4
22
-OH -C(O)-N(CH3)-(CH2)2OCH3 H 0 - C27H32N4O6 509,23 509,4
23
-OH -C(O)NH-ciclopropilo H 0 - C26H28N4O5 477,21 477,2
24
-OH imagen89 H 0 - C26H28N4O5 477,21 477,4
25
-OH imagen90 H 0 - C27H30N4O5 491,22 491,4
26
-OH imagen91 H 0 - C27H30N4O6 507,22 507,4
27
-OH 2-cloro-fenilo H 0 - C28H26ClN3O4 504,16 504,4
28
-OH -(CH2)3CH3 H 0 - C26H31N3O4 450,23 450,4
29
-OH 2-clorofenilo H 1 3’-F C28H25ClFN3O4 522,15 522,2
30
-OH imagen92 H 1 3’-F C27H25FN4O4 489,19 489,2
5 20. Ácido (2R,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-dimetilcarbamoil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico
21.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-dimetilcarbamoil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico
22.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-({5-[(2-metoxi-etil)-metil-carbamoil]-2H-pirazol-3-carbonil}-amino)pentanoico
23.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-ciclopropilcarbamoil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico 10 24. Ácido (2S,4S)-4-{[5-(azetidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-pentanoico
25.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-{[5-(pirrolidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-pentanoico
26.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-{[5-(morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-pentanoico
27.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-{[5-(2-cloro-fenil)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-2-hidroximetil-pentanoico
28.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(5-butil-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico 15 29. Ácido (2S,4S)-4-{[5-(2-clorofenil)-2H-pirazol-3-carbonil]-amino}-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-pentanoico
30.
Ácido (2S,4S)-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-4-[(5-piridin-2-il-2H-pirazol-3-carbonil)-amino]-pentanoico
31.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(2-hidroxi-1H-imidazol-4-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
31
-OH -OH H 0 - C22H23N3O5 410,16 410,4
68
imagen93
42.
Éster etílico del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-[(2,7-dimetil-1H-benzoimidazol-5-carbonil)-amino]-2-hidroximetilpentanoico
43.
Ácido (S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-6-carbonil)-amino]-pentanoico
44.
Éster etílico del ácido (R)-5-bifenil-4-il-4-[(7-cloro-3H-benzotriazol-5-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico
45.
Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico
46.
Éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-4-[(3-hidroxi-isoxazol-5-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-pentanoico
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
43
-OH H H 0 - C24H23N5O4 446,18 446,0
44
-O-CH2CH3 Cl H 0 - C27H27ClN4O4 507,17 507,3
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
45
-OH -OH H 0 - C22H22N2O6 411,15 411,2
46
-O-CH2CH3 -OH H 0 - C24H26N2O6 439,18 439,4
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
47
-OH -OH H 0 - C23H23N3O5 422,16 422,2
48
-O-CH2CH3 -OH H 0 - C25H27N3O5 450,20 450,2
47. Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(2-hidroxi-pirimidin-5-carbonil)-amino]-pentanoico20 48. Éster etílico del ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(2-hidroxi-pirimidin-5-carbonil)-amino]-pentanoico
Ej.
R1 R3 R4 b R6 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
49
-OH -OH H 0 - C23H23N3O5 422,16 422,2
25 49. Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(6-hidroxi-piridazina-3-carbonil)-amino]-pentanoico 70
imagen94
imagen95
imagen96
imagen97
reacción se interrumpió con agua y el producto se secó a vacío y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (4 mg, > 95 % de pureza. EM m/z [M + H]+ calc. para C24H28N4O4, 437,21; hallado 437,3.
C. Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-il-metílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H5 [1,2,3]triazol-4-carbonil)-aminol-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (100 mg, 245 μmol, 1,0 equiv.), EDCI (52 μl, 294 μmol, 1,2 equiv.) y HOBt (39,7 mg, 294 μmol, 1,2 equiv.) en DCM (5 ml). Después de agitar durante 10 minutos, se añadió 4-hidroximetil-5-metil-[1,3]dioxol-2-ona (127 mg, 979 μmol,
10 4,0 equiv.). La mezcla se agitó durante 1 hora y se añadió 4-metilmorfolina (40,4 μl, 1,5 equiv.). Después de 1 hora, el material en bruto se disolvió en AcOH y se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (20 mg). EM m/z [M + H]+ calc. para C27H28N4O7, 521,20; hallado 521,4.
Obsérvese que, como se explica en el presente documento, compuestos como estos pueden existir en una forma
15 tautomérica, por ejemplo, como éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico.
Preparación de éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico cristalino
20 Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[1H-[1,2,3]triazol-4carbonil)-amino]-pentanoico (50 mg) se disolvió en una cantidad mínima de EtOAc en un vial pequeño. Este vial se colocó en un vial más grande que contenía hexanos (difusión de vapor). El vial más grande se tapó a continuación y se dejó reposar durante una noche, dando gotas vidriosas oleosas. La sonicación convirtió las gotas en un sólido
25 gomoso. El sólido gomoso se dejó reposar a temperatura ambiente (cerrado) durante 3 días, dando sólidos crujientes de color blando formados sobre las paredes. La sonicación proporcionó cristales aciculares birrefringentes finos (usados como cristales de siembra más adelante).
Éster 5-metil-2-oxo-1,3-dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(1H-[1,2,3]triazol-4
30 carbonil)-amino]-pentanoico (18,0 g, 34,6 mmol) se disolvió en MeOH (110 ml, 2700 mmol). Se añadió lentamente agua (100 ml) hasta que la solución se volvió turbia (70 ml). Se añadieron semillas y la mezcla se agitó durante dos horas, dando una pasta fluida que se espesó de forma gradual. El agua restante se añadió gota a gota y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los sólidos resultantes se filtraron y se secaron (16,2 g). El producto se analizó mediante difracción de rayos X de polvo, calorimetría diferencial de barrido y análisis
35 termogravimétrico, tal como se describe en los ejemplos a continuación, y se determinó que era el material cristalino del título.
Preparación alternativa de éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metol4-[(1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino)-pentanoico cristalino
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Se combinaron éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-4-Amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2metil-pentanoico (350 g, 757,7 mmol) y DCM (4 l) y la mezcla resultante se enfrió a 0 ºC. Se añadieron dihidropirano
45 (173 ml, 1,9 mol) y ácido p-toluenosulfónico (19,6 g, 113,6 mmol) y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 18 horas (> 95 % de conversión). Se añadió diisopropil éter (2 l) y la solución se concentró mediante evaporación rotatoria. La pasta resultante se agitó a 4 ºC durante 4 horas. La filtración y el secado produjeron el Compuesto 1 (312 g; > 98 % de pureza).
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Se disolvió ácido 1-tritil-1H-1,2,3-triazol-4-carboxílico (2823 g, 796 mmol) en THF (6 l). Se añadió DIPEA (330 ml, 1,9 mol) y la mezcla resultante se enfrió hasta 0 ºC. Se añadió HCTU (380 g, 918 mmol) en porciones y la mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 minutos. Se añadió Compuesto 1 (312 g, 612 mmol) y la mezcla resultante se agitó a 0 ºC durante 30 minutos (conversión completa). La reacción se interrumpió con agua (5 l), seguido de la adición de EtOAc (5 l). Las fases se separaron, y la fase orgánica se lavó con NaCl acuoso saturado (5 l), se secó con Na2SO4, y se concentró mediante evaporación rotatoria. El producto en bruto se resuspendió en 5 volúmenes de MeOH dando el Compuesto 2 (400 g; > 98 % de pureza).
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Se disolvió el Compuesto 2 (40,0 g, 47,2 mmol) en HCl 1,25 M en MeOH (200 ml) y se agitó para ayudar a la disolución (> 95 % desprotección después de 2 horas a temperatura ambiente). Se añadió agua (200 ml) lentamente hasta que la solución se volvió turbia (100 ml). Se añadieron cristales de siembra y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos dando una pasta fluida. El agua restante se añadió gota a gota y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La filtración y el secado produjeron el compuesto del título como material de calidad intermedia (30 g). Este material se suspendió en EtOAc (150 ml) y se agitó durante 30 minutos. Se añadieron hexanos (150 ml) lentamente a través de embudo de adición y la pasta fluida resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La filtración y el secado produjeron el material cristalino del título (15,3 g; 99,1 % de pureza).
D. Éster 2-morfolin-4-il-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)aminol]-pentanoico (R4H; R7 = -(CH2)2-morfolina)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (300 mg, 726 μmol, 1,0 equiv.), EDCI (770 μl, 6,0 equiv.) y HOBt (590 mg, 4,4 mmol, 6,0 equiv.) en DCM (6 ml). Después de agitar durante 2 minutos, se añadió 4-morfolinetanol (879 μl, 10,0 equiv.), y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se separó, se secó y se concentró. El material se purificó (columna de fase inversa: MeCN al 5 -60 % en agua con TFA al 0,05 % a lo largo de 30 min; compuesto se eluyó entre MeCN al 35 -45 % en agua) y las fracciones limpias se combinaron y se liofilizaron. Se añadieron MeCN (7,2 ml) y 4 M de HCl en dioxano (720 μl) al material liofilizado. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 0,5 horas y a continuación se eliminó el disolvente dando el producto intermedio. Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (82 mg, 726 μmol, 1,0 equiv.), HATU (280 mg, 720 μmol, 1,0 equiv.) y DMF (5,8 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 5 minutos. Se añadieron DIPEA (505 μl, 4,0 equiv.) y el producto intermedio, y la mezcla se agitó durante 30 minutos. La reacción se interrumpió con AcOH y el producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (60 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M + H]+ calc. para C28H35N5O5, 522,26; hallado 522,4.
E. Éster 2-metoxi-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2OCH3)
Se disolvieron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (49,7 mg, 439 μmol, 0,8 equiv.), DIPEA (230 ml) y HATU (167 mg, 439 μmol, 0,8 equiv.) en DMF (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos dando el ácido activado. Se disolvió ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (218 mg, 527 μmol, 1,0 equiv.) en 4 M de HCl en dioxano (2 ml) y EtOH (4 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 70 ºC. El producto se evaporó a vacío y se sometió a separación azeotrópica con tolueno, a continuación se combinó con el ácido activado. Después de 15 minutos, la reacción se interrumpió con AcOH y el producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (40 mg). EM m/z [M + H]+ calc. para C25H30N4O5, 467,22; hallado 467,4.
F. Éster 2-(2-metoxi-etoxi)-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2O(CH2)2OCH3)
Se disolvió ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (100 mg, 245 μmol, 1,0 equiv.) en 4 M de HCl en dioxano (0,6 ml) y 2-(2-metoxietoxi)-etanol (3 ml). La mezcla resultante se agitó durante una noche a 65 ºC. El disolvente se evaporó y se añadió AcOH. El producto se purificó a continuación mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (70 mg, 95 % de pureza). EM m/z [M +H]+ calc. para C27H34N4O6, 511,25; hallado 511,4
G. Éster 2-metanosulfonil-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-U4-[(3H-[1,2,3]triazol-4carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2-SO2CH3)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (207 mg, 501 μmol, 1,0 equiv.), HOBt (0,2 g, 1,5 mmol, 3,0 equiv.) y EDCI (260 μl, 3,0 equiv.) en DCM (4 ml). Después de agitar durante 2 minutos, se añadieron 2-(metilsulfonilo)etanol (0,5 g, 4,0 mmol, 8,0 equiv.) y 4-metilmorfolina (220 μl). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua. La fase de DCM se separó y se concentró, a continuación se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 10 100 %/hexanos). Se añadieron MeCN (2 ml) y 4 M de HCl en dioxano (0,5 ml) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente para proporcionar el producto intermedio sal de HCl, que se usó en la siguiente etapa de acoplamiento. Se disolvieron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (56,6 mg, 501 μmol, 1,0 equiv.), HATU (190 mg, 501 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (1 ml) y la solución resultante se agitó durante 5 minutos, seguido de la adición de DIPEA (262 μl) y el producto intermedio sal de HCl. Después de 10 minutos, la reacción se interrumpió con AcOH y el producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (28 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C25H30N4O6S, 515,19; hallado 515,4.
H. Éster isopropílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -CH(CH3)2)
Se combinó ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (76 mg, 242 μmol) en MeCN (0,4 ml, 8 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (242 μl, 969 μmol) con propan-2-ol (0,5 ml) a 60 ºC. La mezcla resultante se agitó hasta que se observó precipitación sólida (~ 30 minutos). El disolvente se evaporó a vacío y los sólidos se sometieron a separación azeotrópica en tolueno y se secó a vacío. Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con los sólidos secados, se disolvió previamente en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (38 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C25H30N4O4, 451,23; hallado 451,4.
I. Éster 2-dimetilamino-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2-N(CH3)2)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (125 mg, 302 μmol), HOBt (240 mg, 1,8 mmol) y EDCI (320 μl, 1,8 mmol) en DCM y se agitó durante 2 minutos. Se añadió N,N-dimetilaminoetanol (304 μl, 3,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó, se concentró, a continuación se purificó (columna de cromatografía de fase inversa Interchim; MeCN al 5 70 % en agua con TFA al 0,5 %). El material purificado se combinó con MeCN (3,0 ml, 58 mmol) y HCl 4 M en dioxano (0,3 ml, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente y se sometió a separación azeotrópica con tolueno (2 x) dando éster 2-dimetilamino-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster 2-dimetilamino-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (93 mg, 240 μmol), se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (30 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H33N5O4, 480,25; hallado 480,4.
J. Éster butílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)3CH3)
Se combinó ácido (2S,4R)-4-Amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (76 mg, 242 μmol) en MeCN (0,4 ml, 8 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (242 μl, 969 μmol) con butan-1-ol (0,5 ml) a 60 ºC. La mezcla resultante se agitó hasta que se observó precipitación sólida (~ 30 minutos). El disolvente se evaporó a vacío y los sólidos se sometieron a separación azeotrópica en tolueno y se secaron a vacío. Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con los sólidos secados, se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (30 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H32N4O4, 465,24; hallado 465,4.
K. Éster propílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2CH3)
Se combinó ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (76 mg, 242 μmol) en MeCN (0,4 ml, 8 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (242 μl, 969 μmol) con propan-1-ol (0,5 ml) a 60 ºC. La mezcla resultante se agitó hasta que se observó precipitación sólida (~ 30 minutos). El disolvente se evaporó a vacío y los sólidos se sometieron a separación azeotrópica en tolueno y se secaron a vacío. Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con los sólidos secados, se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (24 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C25H30N4O4, 451,23; hallado 451,4.
L. Éster 2-piperidin-1-il-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4carbonil)aminol]-pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2-piperidinilo)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (125 mg, 302 μmol), HOBt (240 mg, 1,8 mmol) y EDCI (320 μl, 1,8 mmol) en DCM y se agitó durante 2 minutos. Se añadió N(2-hidroxietilo)piperidina (401 μl, 3,0 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La fase orgánica se separó, se secó, se concentró, a continuación se purificó (columna de cromatografía de fase inversa Interchim; MeCN al 5 70 % en agua con TFA al 0,5 %). El material purificado se combinó con MeCN (3,0 ml, 58 mmol) y HCl 4 M en dioxano (0,3 ml, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se eliminó el disolvente y se sometió a separación azeotrópica con tolueno (2 x) dando éster 2-piperidin-1-il-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster 2-piperidin-1-il-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (103 mg, 242 μmol), se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (40 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C29H37N5O4, 520,28; hallado 520,4.
M. Éster 3-metil-butílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2-CH(CH3)2)
Se combinó ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (76 mg, 242 μmol) en MeCN (0,4 ml, 8 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (242 μl, 969 μmol) con 3-metil-butan-1-ol (0,5 ml) a 60 ºC. La mezcla resultante se agitó hasta que se observó precipitación sólida (~ 30 minutos). El disolvente se evaporó a vacío y los sólidos se sometieron a separación azeotrópica en tolueno y se secaron a vacío. Se combinaron ácido 1,2,3-triazol4-carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con los sólidos secados, se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (28 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C27H34N4O4, 479,26; hallado 479,4.
N. Éster pentílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)4CH3)
Se combinó ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (76 mg, 242 μmol) en MeCN (0,4 ml, 8 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (242 μl, 969 μmol) con pentan-1-ol (0,5 ml) a 60 ºC. La mezcla resultante se agitó hasta que se observó precipitación sólida (~ 30 minutos). El disolvente se evaporó a vacío y los sólidos se sometieron a separación azeotrópica en tolueno y se secaron a vacío. Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con los sólidos secados, se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (30 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C27H34N4O4, 479,26; hallado 479,4.
O. Éster isobutílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2CH(CH3)2)
Se combinó ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (76 mg, 242 μmol) en MeCN (0,4 ml, 8 mmol) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (242 μl, 969 μmol) con 2-metil-propan-1-ol (0,5 ml) a 60 ºC. La mezcla resultante se agitó hasta que se observó precipitación sólida (~ 30 minutos). El disolvente se evaporó a vacío y los sólidos se sometieron a separación azeotrópica en tolueno y se secaron a vacío. Se combinaron ácido 1,2,3-triazol4-carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con los sólidos secados, se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (36 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H32N4O4, 465,24; hallado 465,4.
P. Éster indan-5-ílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = indanilo)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (118 mg, 290 μmol), HOBt (118 mg, 871 μmol), y EDCI (154 μl, 871 μmol) en DCM y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron 5-indanol (310 mg, 2,3 mmol) y 4-metilmorfolina (128 μl, 1,2 mmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y la fase de DCM se separó y se concentró. se añadió AcOH y el producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (1,4 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C31H32N4O4, 525,24; hallado 5254.
Q. Éster de oxetan-3-ílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = oxetanilo)
Se disolvieron ácido (2S, 4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 720 μmol), y EDCI (130 μl, 720 μmol) en DCM y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron oxetan-3-ol (140 mg, 1,9 mmol) y 4-metilmorfolina (110 μl, 970 μmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con agua y la fase de DCM se separó y se concentró. El producto se purificó a continuación (columna de cromatografía de fase inversa Interchim) y se secó a vacío. El material purificado se combinó con MeCN (1 ml, 20 mmol) y HCl 4 M en dioxano (240 μl, 970 μmol) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminó el disolvente dando (2S,4R)-4-amino-5bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico éster oxetan-3-ílico del ácido.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (0,0274 g, 0,242 mmol), DIPEA (169 μl, 969 μmol) y HATU (92 mg, 242 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster oxetan-3-ílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (89,5 mg, 242 μmol), se predisolvió en DMF (0,2 ml) y DIPEA (0,5 equiv.). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (17 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C25H28N4O5, 465,21; hallado 465,4.
R. Éster 2-morfolin-4-il-2-oxo-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2C(O)-morfolinilo)
Se añadió 4-(2-cloroacetilo)morfolina (63 mg, 387 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-tbutoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol) y Et3N (35 μl, 254 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío dando éster 2-morfolin-4-il-2-oxoetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster 2-morfolin-4-il-2-oxo-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (54 mg, 120 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (35 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C28H33N5O6, 536,24; hallado 536,2.
S. Éster dimetilcarbamoilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2C(O)-N(CH3)2)
Se añadió 2-cloro-N,N-dimetilacetamida (40 μl, 387 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-tbutoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol) y Et3N (35 μl, 254 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío dando éster dimetilcarbamoilmetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster dimetilcarbamoilmetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (49 mg, 120 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (51 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H31N5O5, 494,23; hallado 494,2.
T. Éster metoxicarbonilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2C(O)-OCH3)
Se añadió éster metílico del ácido cloroacético (34 μl, 387 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-tbutoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol) y Et3N (35 μl, 254 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío dando éster metoxicarbonilmetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster metoxicarbonilmetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (47,8 mg, 124 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (18 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C25H28N4O6, 481,20; hallado 481,2.
U. Éster acetoximetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2OC(O)CH3)
Se añadió acetato de bromometilo (38 μl, 387 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-tbutoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol) y Et3N (35 μl, 254 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío dando éster acetoximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster acetoximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (47,8 mg, 124 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (3 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C25H28N4O6, 481,20; hallado 481,2.
V. Éster butiriloximetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2OC(O)(CH2)2CH3)
Se añadió butirato de clorometilo (49 μl, 387 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-tbutoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol) y Et3N (35 μl, 254 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío dando éster butiriloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster butiriloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (51 mg, 120 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (1 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C27H32N4O6, 509,23; hallado 509,4.
W. Éster benciloxicarbonilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2C(O)O-bencilo)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 726 μmol), y EDCI (128 μl, 726 μmol) en DCM (2 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron glicolato de bencilo (274 μl, 1,9 mmol) y 4-metilmorfolina (106 μl, 967 μmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y a continuación la reacción se interrumpió con agua. La fase de DCM se separó, se concentró, se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim), y se secó a vacío. El material purificado se combinó con MeCN (1 ml, 20 mmol) y HCl 4 M en dioxano (240 μl, 970 μmmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a continuación dando éster benciloxicarbonilmetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetilo 2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster benciloxicarbonilmetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (57,2 mg, 124 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (19 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C31H32N4O6, 557,23; hallado 557,2.
X. Éster 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -(CH2)2-oxopirrolidinilo)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 726 μmol), y EDCI (128 μl, 726 μmol) en DCM (2 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron 1-(2-hidroxietil)-2-pirrolidona (218 μl, 1,9 mmol) y 4-metilmorfolina (106 μl, 967 μmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y a continuación la reacción se interrumpió con agua. La fase de DCM se separó, se concentró, se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim), y se secó a vacío. El material purificado se combinó con MeCN (1 ml, 20 mmol) y HCl 4 M en dioxano (240 μl, 970 μmmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a continuación dando éster 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster 2-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (52,6 mg, 124 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (13 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C28H33N5O5, 520,25; hallado 520,4.
Y. Éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2OC(O)OCH2CH3)
Se añadió Carbonato de clorometil-etilo (54 mg, 387 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-tbutoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol) y Et3N (35 μl, 254 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío dando éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster etoxicarboniloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (51 mg, 120 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (5 mg; pureza del 90 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C26H10N4O7, 511,21; hallado 511,6.
Z. Éster bencílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]pentanoico (R4 = H; R7 = bencilo)
Se disolvieron ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (100 mg, 242 μmol), HOBt (98 mg, 726 μmol), y EDCI (128 μl, 726 μmol) en DCM (2 ml). Después de agitar durante 15 minutos, se añadieron alcohol bencílico (200 μl, 1,9 mmol) y 4-metilmorfolina (106 μl, 967 μmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche, y a continuación la reacción se interrumpió con agua. La fase de DCM se separó, se concentró, se purificó ((columna de cromatografía de fase inversa Interchim), y se secó a vacío. El material purificado se combinó con MeCN (1 ml, 20 mmol) y HCl 4 M en dioxano (240 μl, 970 μmmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se eliminó a continuación dando éster bencílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (14 mg, 124 μmol), DIPEA (86,3 μl, 496 μmol) y HATU (47,1 mg, 124 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster bencílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (50 mg, 120 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (13 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M +H]+ calc. para C29H30N4O4, 499,23; hallado 499,4.
ZA. Éster (S)-2-amino-3-metil-butiriloximetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2OC(O)CH(NH2)[CH(CH3)-2]
Se añadió éster clorometílico del ácido (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (232 mg, 774 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (0,2 g, 484 μmol) y Et3N (71 μl, 508 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó (columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió MeCN (2 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (2 ml, 8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a vacío y el producto se sometió a separación azeotrópica con tolueno (1 x) dando éster (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (18 mg, 156 μmol), DIPEA (81,6 μl, 468 μmol) y HATU (59,3 mg, 156 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butiriloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil2-metil-pentanoico (90 mg, 160 μmol) disuelto en DMF (1 ml). La mezcla resultante se agitó durante 20 minutos y el disolvente se evaporó. El sólido restante se disolvió en ácido fórmico al 4,4 % desgasificado-metanol (5 ml) en un matraz que contenía negro de paladio (~ 100 mg) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó continuamente a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con MeOH. El disolvente se evaporó y el producto se purificó mediante HPLC preparativa dando el compuesto del título (25 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C28H35N5O6, 538,26; hallado 538,4.
ZB. Éster (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiriloximetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH2OC(O)CH[NH(COOCH3)][CH(CH3)2]
Se añadió éster clorometílico del ácido (S)-2-Metoxicarbonilamino-3-metil-butírico (140 mg, 630 μmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-t-butoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (0,2 g, 484 μmol) y Et3N (71 μl, 508 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Cuando se había completado la reacción, el producto se purificó (columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió MeCN (2 ml) y HCl 4 M en 1,4dioxano (2 ml, 8 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a vacío y el producto se sometió a separación azeotrópica con tolueno (1 x) dando éster (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metilbutiriloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico.
Se combinaron ácido 1,2,3-triazol-4-carboxílico (45,2 mg, 400 μmol), DIPEA (209 μl, 1,2 mmol) y HCTU (165 mg, 400 μmol) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Esto se combinó a continuación con éster (S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiriloximetílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2metil-pentanoico (200 mg, 400 μmol). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos y la reacción se interrumpió con AcOH. El producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (15 mg; pureza del 95 %). EM m/z [M + H]+ calc. para C30H37N5O8, 596,26; hallado 596,4.
ZC. Éster (R)-1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-bimetil-2-meti-4-[(3H-[1,2 3]triazol-4carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo)
ZD. Éster (S)-1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (R4 = H; R7 = -CH(CH3)OC(O)O-ciclohexilo)
Se añadió carbonato de 1-cloroetil-ciclohexilo (240 mg, 1,2 mmol) a una mezcla de ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-tbutoxicarbonilamino-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (300 mg, 726 μmol) y Et3N (106 μl, 762 μmol) en acetona (10 ml). La mezcla se sometió a reflujo durante 24 horas y la reacción se supervisó para determinar la compleción. Se separaron los isómeros individuales (~ 1 : 1) y se purificó (columna de cromatografía de fase inversa Interchim) se eliminó el disolvente a vacío. Se añadió MeCN (2 ml) y HCl 4 M en 1,4-dioxano (3 ml, 10 mmol) y la mezcla resultante se agitó durante 30 minutos. El disolvente se evaporó a vacío y el producto se sometió a separación azeotrópica con tolueno (1 x) dando éster 1-ciclohexiloxicarboniloxi-etílico del ácido (2S,4R)-4-amino-5-bifenil-4-il-2hidroximetil-2-metil-pentanoico.
imagen100
Se combinaron N-(t-butoxicarbonil)-L-valina (75 mg, 340 μmol), HOBt (47 mg, 0,34 mmol), EDCI (0,061 ml, 0,34 mmol) y DCM (1,8 ml, 29 mmol) y se agitó durante 15 minutos. Se añadieron éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4ilmetílico del ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico (150 mg, 290 μmol) y 4-metilmorfolina (38 μl, 340 μmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente
5 durante 3 horas, a continuación se evaporó. El material en bruto se purificó mediante columna de fase inversa (columna de cromatografía de fase inversa Interchim) dando el compuesto del título (60,8 mg; pureza del 98 %) en forma de un sólido de color blanco. EM m/z [M + H]+ calc. para C32H37N5O8, 620,26; hallado 620,3.
EJEMPLO 6
10 Siguiendo los procedimientos que se describen en los ejemplos en el presente documento, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon compuestos que tienen la fórmula IVa-1:
Ej.
R1 R3 R4 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
1
-OH Cl H C22H23ClN4O4 443,14 443,2
2
-OH -OH H C22H24N4O5 425,17 425,2
1.
Ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-4-[(5-cloro-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
2.
Ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(5-hidroxi-2H-[1,2,4]triazol-3-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico
3.
Ácido (2R,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-pentanoico
4.
Ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-2-metil-pentanoico
Ej.
R1 R3 R4 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
3
-OH H H C22H24N4O4 409,18 409,4
Ej.
R1 R3 R4 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
4
-OH H -OH C22H24N4O5 425,17 425,2
5
-OH H -CH2O-C(O)CH-[CH(CH3)2]-NHC(O)-OCH3 C30H37N5O8 596,26 596,4
6
-OH H bencilo C29H30N4O4 499,23 499,4
7
imagen101 H -CH3 C24H26N4O4 435,20 435,2
8
imagen102 H -CH3 C25H28N4O4 449,21 449,4
9
imagen103 H -CH3 C25H28N4O4 449,21 449,4
10
-OH H -CH2O-C(O)CH-[CH(CH3)2]-NH2 C28H35N5O6 538,26 538,6
11
imagen104 H -CH2O-C(O)CH-[CH(CH3)2]-NH2 C33H39N5O9 650,27 650,4
12
imagen105 H -CH2O-C(O)CH-(fenil)-NH2 C36H37N5O9 684,26 684,6
13
imagen106 H -CH2O-C(O)CH-(bencil)-NH2 C37H39N5O9 698,27 698,4
14
imagen107 H -CH2O-C(O)CH2-NH2 C30H33N5O9 608,23 608,4
5.
Ácido (2S,4R)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-{[1-((S)-2-metoxicarbonilamino-3-metil-butiriloximetil)-1H-[1,2,3]triazol5 4-carbonil]-amino}-2-metil-pentanoico
6.
Ácido (2S,4R)-4-[(1-bencil-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
7.
[(R)-2-bifenil-4-il-1-((S)-5-metil-4-oxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-etil]-amida del ácido 1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4carboxílico
8.
[(R)-2-bifenil-4-il-1-((2S,5S)-2,5-dimetil-4-oxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)-etil]-amida del ácido 1-metil-1H-[1,2,3]triazol-410 carboxílico
9.
Ácido 1-metil-1H-[1,2,3]triazol-4-carboxílico [(R)-2-bifenil-4-il-1-((2R,5S)-2,5-dimetil-4-oxo-[1,3]dioxan-5-ilmetil)etil]-amida
10.
Ácido (2S,4R)-4-{[1-((S)-2-Amino-3-metil-butiriloximetil)-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil]-amino}-5-bifenil-4-il-2hidroximetil-2-metil-pentanoico
15 11. Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-4-{[1-((S)-2-amino-3-metil-butiriloximetil)-1H[1,2,3]triazol-4-carbonil]-amino}-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
12. Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-4-{[1-((R)-2-amino-2-fenil-acetoximetil)-1H[1,2,3]triazol-4-carbonil]-amino}-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
13. Éster 5-metil-2-oxo-[1,3]dioxol-4-ilmetílico del ácido (2S,4R)-4-{[1-((S)-2-amino-3-fenil-propioniloximetil)-1H20 [1,2,3]triazol-4-carbonil]-amino}-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico
imagen108
imagen109
Preparación 8
Ácido (2S,4R)-4-t-butoxicarbonilamino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (P2 = BOC) y ácido (2S,4R)-4-amino-5-(3’-fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (P2 eliminado)
Se purgó agua destilada (181 ml) durante 1 hora en atmósfera de nitrógeno, a continuación se canuló en un recipiente que contenía 0,1 M de diyoduro de samario en THF (800 ml). Mientras se mantenía una atmósfera de 10 nitrógeno, a se añadió a través de una cánula una solución desgasificada de forma similar de éster t-butílico del ácido [(R)-1-(3’-fluorobifenil-4-ilmetil)-2-(2,2,5-trimetil-4,6-dioxo-[1,3]dioxan-5-il)-etil]-carbámico (4,9 g, 10,0 mmol, 1,0 equiv.) y THF (20 ml). La mezcla resultante se agitó durante 15 minutos, a continuación se expuso al aire. El disolvente se evaporó, y se añadieron EtOAc (200 ml), NaCl acuoso saturado (50 ml) y ácido cítrico al 10 % (20 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos, a continuación se extrajeron ambas capas. La fase orgánica se secó sobre
15 Na2SO4 y se concentró a vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía (columna de oro de 330 g, 1 : 1 de éter : EtOAc con AcOH al 0,5 %) dando el ácido protegido con BOC. (P2 = BOC) (1,5 g). Una porción del ácido protegido con BOC se disolvió en HCl 4 M en dioxano (6 ml) y MeCN (10 ml). El disolvente se evaporó a vacío dando el ácido (P2 eliminado).
20 EJEMPLO 7
Ácido 5-[(1R,3S)-3-carboxi-1-(3’-fluorobifenil-4-ilmetil)-4-hidroxi-3-metil-butilcarbamoil]-1H-pirazol-3-carboxílico
25 Se combinaron ácido 3,5-pirazol-dicarboxílico (37,7 mg, 241 μmol, 1,0 equiv.), EDCI (42,7 μl, 241 μmol, 1,0 equiv.), 4-metilmorfolina (53,1 μl, 2,0 equiv.) y 1 HOBt (32,6 mg, 241 μmol, 1,0 equiv.) en DMF (0,2 ml) y se agitó durante 5 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución disuelta previamente de ácido (2S,4R)-4-amino-5-(3’fluorobifenil-4-il)-2-hidroximetil-2-metil-pentanoico (80 mg, 240 μmol, 1,0 equiv.) y 4-metilmorfolina (53,1 μl) en DMF
30 (0,3 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 15 minutos. La reacción se interrumpió añadiendo AcOH y el producto se purificó mediante HPLC preparativa y se liofilizó dando el compuesto del título (25 mg). EM m/z [M + H]+ calc. para C24H24FN3O6, 470,17; hallado 470,4. EJEMPLO 8
35 Siguiendo los procedimientos que se describen en los ejemplos en el presente documento, y sustituyendo los materiales de partida y reactivos apropiados, se prepararon compuestos que tienen la fórmula IVa-2:
imagen110
imagen111
imagen112
Ej.
R1 R3 R4 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
1
-OH H -OH C23H26N4O5 439,19 439,4
1. Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-4-[(1-hidroxi-1H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-5-metil-hexanoico
Ej.
R1 R3 R4 Fórmula EM m/z: [M + H]+
calc.
hallado
2
-OH H H C23H26N4O4 423,20 423,0
2. Ácido (2S,4S)-5-bifenil-4-il-2-hidroximetil-5-metil-4-[(3H-[1,2,3]triazol-4-carbonil)-amino]-hexanoico
ENSAYO 1
10 Ensayos in vitro para la cuantificación de potencias de inhibidor en NEP humana y rata y ACE humana
Las actividades inhibidoras de los compuestos en neprilisina humana y de rata (EC 3.4.24.11; NEP) y enzima convertidora de angiotensina (ACE) humana se determinaron usando ensayos in vitro tal como se describe a
15 continuación.
Extracción de actividad de NEP de riñones de rata
Se preparó en NEP de rata a partir de riñones de ratas adultas Sprague Dawley. Los riñones completos se lavaron
20 en solución salina tamponada con fosfato (PBS) fría y se pusieron en tampón de lisis enfriado en hielo (Triton X-114 al 1 %, NaCl 150 mM, tris(hidroximetil) aminometano 50 mM (Tris) a pH 7,5; Bordier (1981) J. Biol. Chem. 256: 1604 -1607) en una proporción de 5 ml de tampón por cada gramo de riñón. Las muestras se homogeneizaron en hielo usando una trituradora de tejido manual Politron. Los homogenatos se centrifugaron a 1000 x g en un rotor flotante durante 5 minutos a 3 ºC. El sedimento se resuspendió en 20 ml de tampón de lisis enfriado en hielo y se incubó en
25 hielo durante 30 minutos. A continuación las muestras (15 -20 ml) se pusieron en capas sobre 25 ml de tampón amortiguador enfriado en hielo (sacarosa al 6 % p/v, Tris 50 mM a pH 7,5, NaCl 150 mM, Triton X-114 al 0,06 %), se calentaron a 37 ºC durante 3 -5 minutos y se centrifugaron a 1000 x g en un rotor flotante a temperatura ambiente durante 3 minutos. Las dos capas superiores se retiraron por aspiración, dejando un precipitado aceitoso viscoso que contenía la fracción de membrana enriquecida. Se añadió glicerol a una concentración del 50 % y las muestras
30 se almacenaron a -20 ºC. Las concentraciones de proteínas se cuantificaron usando un sistema de detección BCA con albúmina de suero bovino (BSA) como estándar.
Ensayos de inhibición enzimática
35 Se obtuvieron NEP humana recombinante y ACE humana recombinante comercialmente (R&D Systems, Minneapolis, MN, números de catálogo 1182-ZN y 929-ZN, respectivamente). Se usó los sustratos peptídicos fluorogénicos Mca-D-Arg-Arg-Leu-Dap-(Dnp)-OH (Medeiros y col. (1997) Braz. J. Med. Biol. Res. 30: 1157 -62; Anaspec, San Jose, CA) y Abz-Phe-Arg-Lys(Dnp)-Pro-OH (Araujo y col. (2000) Biochemistry 39: 8519 -8525; Bachem, Torrance, CA) en los ensayos de NEP y ACE, respectivamente.
40 Los ensayos se llevaron a cabo en placas opacas de color blanco de 384 pocillos a 37 ºC usando los sustratos peptídicos fluorogénicos a una concentración de 10 μM en Tampón de Ensayo (NEP: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, monolaurato de polietilenglicol sorbitán al 0,01 % (Tween-20), ZnSO4 10 μM; ACE: HEPES 50 mM, pH 7,5, NaCl 100 mM, Tween-20 al 0,01 %, ZnSO4 1 μM). Las respectivas enzimas se usaron en concentraciones que
5 dieron como resultado la proteólisis cuantitativa de sustrato 1 μM después de 20 minutos a 37 ºC.
Los compuestos de ensayo se sometieron a ensayo en un intervalo de concentraciones de 10 μM a 20 pM. Los compuestos de ensayo se añadieron a las enzimas y se incubaron durante 30 minutos a 37 ºC antes de iniciar la reacción mediante la adición del sustrato. Las reacciones se terminaron después de 20 minutos de incubación a
10 37 ºC mediante la adición de ácido acético glacial hasta una concentración final de un 3,6 % (v/v).
Las placas se leyeron en un fluorómetro con las longitudes de onda de excitación y emisión ajustadas a 320 nm y 405 nm, respectivamente. Las constantes de inhibición se obtuvieron mediante regresión no lineal de los datos usando la ecuación (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA):
15
imagen113
donde v es la velocidad de reacción, v0 es la velocidad de reacción no inhibida, I es la concentración de inhibidor y K’ es la constante de inhibición aparente.
Se sometieron a ensayo los compuestos de la invención en este ensayo y se descubrió que tenían los valores de pKi para NEP humana que siguen a continuación. En general, los compuestos profármacos no inhibieron la enzima en este ensayo in vitro, o los profármacos no se ensayaron (n. d.) debido a que no se podría esperar ninguna actividad.
Ejemplo
pKi
1A
n. d.
1B
≥ 9,0
1C
n. d.
1D
n. d.
1E
n. d.
1F
n. d.
1G
n. d.
1H
n. d.
1I
n. d.
2A
8,0 -8,9
2B
n. d.
2C
n. d.
2D
n. d.
3A
n. d.
3B
≥ 9,0
3C
n. d.
3D
n. d.
3E
n. d.
3F
n. d.
4-1
8,0 -8,9
4-2
≥ 9,0
4-3
≥ 9,0
4-4
n. d.
4-5
n. d.
4-6
n. d.
4-7
≥ 9,0
4-8
≥ 9,0
4-9
≥ 9,0
4-10
≥ 9,0
4-11
8,0 -8,9
Ejemplo
pKi
4-48
n. d.
4-49
7,0 -7,9
4-50
8,0 -8,9
5-A
≥ 9,0
5-B
n. d.
5-C
n. d.
5-D
n. d.
5-F
n. d.
5-F
n. d.
5-G
n. d.
5-H
n. d.
5-I
n. d.
5-J
n. d.
5-K
n. d.
5-L
n. d.
5-M
n. d.
5-N
n. d.
5-O
n. d.
5-P
n. d.
5-Q
n. d.
5-R
n. d.
5-S
n. d.
5-T
n. d.
5-U
n. d.
5-V
n. d.
5-W
n. d.
5-X
n. d.
5-Y
n. d.
5-Z
n. d.
5-ZA
n. d.
imagen114
imagen115

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