CN109912486B

CN109912486B - 一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法

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Publication number: CN109912486B
Application number: CN201910336894.4A
Authority: CN
Inventors: 刘素娜; 王龙; 王玉军; 张卫军; 李洋; 韩晓丹; 白洁; 王健颖; 何艳艳
Original assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Current assignee: NORTHEAST PHARMACEUTICAL GROUP CO Ltd
Priority date: 2019-04-25
Filing date: 2019-04-25
Publication date: 2022-09-27
Anticipated expiration: 2039-04-25
Also published as: CN109912486A

Abstract

一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，涉及化合物制备技术领域，所述方法包括以下步骤：(1)化合物a在醇类有机溶剂和强碱性无机碱存在下反应，得到反应液，将反应液过滤，滤液用乙酸调节pH值至弱酸性，浓缩，得到白色固体，加入水进行搅拌打浆，对打浆液进行过滤，制得白色固体联苯甲基内酰胺化合物粗品；(2)在一定量的第二有机溶剂中加入所述联苯甲基内酰胺化合物粗品，加热溶解后过膜，缓慢降温析晶，得到纯化后的联苯甲基内酰胺化合物。该方法具有收率高、产物纯度高等特点。

Description

一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法

技术领域

本发明涉及化合物制备技术领域，具体涉及一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法。

背景技术

LCZ696(商品名Entresto)由诺华制药研发并于2015年7月获得FDA批准上市，其结合了血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂沙库比曲。对于射血分数减少型心力衰竭(HF-REF)患者有效，与依那普利相比，LCZ696显著降低了心血管疾病死亡率并显著提高患者生活质量，并且耐受性很好，没有显著安全问题。目前血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)是治疗心衰的绝对基石，而LCZ696优于黄金标准。LCZ696不仅“击败”依那普利，甚至优于依那普利加其它药物。

由于药品在临床使用中产生的不良反应除了与药品本身的药理活性有关外，有时与药品中存在的杂质也有很大关系。所以规范地进行杂质的研究，并将其控制在一个安全、合理的限度范围之内，将直接关系到上市药品的质量及安全性。

研究发现，LCZ696中可能会含有一种结构如附图1所示的联苯甲基内酰胺化合物杂质。而杂质对照品对于药品检验方法和质量标准的建立起着关键性的作用。因此，需要合成相应的杂质为药品研究提供杂质对照品。

目前，中国专利CN107311909A公开了一种联苯甲基内酰胺化合物(结构式见附图1)的制备方法，该方法利用化合物a(结构式见附图2)在有机弱碱的存在下反应，制得结构如附图1所示的联苯甲基内酰胺化合物，但该方法存在以下问题：

1.联苯甲基内酰胺化合物的收率较低；

2.联苯甲基内酰胺化合物仅为其他化合物制备过程中的中间体，并未进行分离提纯，不能作为杂质对照品使用。

因此，研究开发一种收率高、产物纯度高、适合工业化、适合作为杂质对照品的联苯甲基内酰胺化合物的制备方法是目前亟待解决的新课题。

发明内容

本发明的目的在于提供一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，该方法具有产物收率高、纯度高、适合工业化，经重结晶后的产物适合作为杂质对照品等特点。

本发明的目的是这样实现的：一种如式I所示的联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，

所述方法包括以下步骤：

(1)如式II所示的化合物a在醇类有机溶剂和强碱性无机碱存在下反应，得到反应液，将反应液过滤，滤液用乙酸调节pH值至弱酸性，浓缩，得到白色固体，加入水进行搅拌打浆，对打浆液进行过滤，制得白色固体联苯甲基内酰胺化合物粗品，

在步骤(1)中，所述的醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇中的一种或几种；所述的强碱性无机碱选自氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种；在步骤(1)中，所述的乙酸选自冰乙酸；所述调节pH值至弱酸性为调节pH值至5～6；在步骤(1)中，所述进行搅拌打浆的温度为15～30℃，优选的，所述进行搅拌打浆的温度为20～25℃；所述进行搅拌打浆的时间为0.2-0.7小时，优选的，所述进行搅拌打浆的时间为0.5小时；在步骤(1)中，所述反应的温度为60～65℃，所述反应的时间为3.5～4.5小时，优选的，所述反应的时间为4小时；所述化合物a在醇类有机溶剂和强碱性无机碱存在下反应的具体方法为：在反应器中，加入醇类有机溶剂，强碱性无机碱，搅拌溶解后加入化合物a；所述的浓缩选自减压浓缩、常压浓缩中的一种或几种；在步骤(1)中，所述醇类有机溶剂的体积、强碱性无机碱的质量、化合物a的质量比为300～500：12～17：1～25，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克；所述醇类有机溶剂与水的体积比为3～5：1；优选的，所述醇类有机溶剂的体积、强碱性无机碱的质量、化合物a的质量比为400：14.8：20，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克，所述醇类有机溶剂与水的体积比为4：1；还包括对所述联苯甲基内酰胺化合物粗品进行纯化的步骤(2)：在一定量的第二有机溶剂中加入所述联苯甲基内酰胺化合物粗品，加热溶解后过膜，缓慢降温析晶，得到纯化后的联苯甲基内酰胺化合物；在步骤(2)中，所述的第二有机溶剂选自乙醇、异丙醇、丙酮中的一种或几种；所述的膜选自有机滤膜；在步骤(2)中，所述第二有机溶剂的体积与所述联苯甲基内酰胺化合物粗品质量的4～15倍，优选的，所述第二有机溶剂的体积与所述联苯甲基内酰胺化合物粗品质量的5～12倍；所述加热达到的温度为55-75℃，所述降温达到的温度为15-25℃，优选的，所述加热达到的温度为60-70℃，所述降温达到的温度为20℃；还包括对所述缓慢降温析晶得到的产物进行过滤、洗涤、干燥的步骤；所述洗涤采用的溶剂为第二有机溶剂，所述的干燥为40℃减压干燥。

本发明的要点在于一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其原理是：(1)以结构式如附图2所示的化合物a为原料，在强碱性无机碱(尤其是KOH)和醇类有机溶剂(尤其是甲醇)的存在下反应，反应产物联苯甲基内酰胺化合物(结构式如附图1)收率高、纯度高。

(2)对化合物a在强碱性无机碱(尤其是KOH)和醇类有机溶剂(尤其是甲醇)的存在下的反应，得到的反应液过滤后用乙酸(尤其是冰乙酸)调节pH值至弱酸性(尤其是pH值至5)，一方面可有效的中和多余的碱，另一方面还可有效的保护目标产物(结构式如附图1所示的联苯甲基内酰胺化合物)在后续的浓缩过程(尤其是减压浓缩过程)中不容易被破坏，更有效的保证目标产物的收率和纯度。(3)将浓缩(尤其是减压浓缩)后得到的白色固体用适量的水在室温(尤其是20-25℃)进行搅拌(优选搅拌0.5小时)打浆处理，可有效除去目标产物中的水溶性杂质(如无机盐等)，从而可以在保证产物收率的情况下，进一步提高目标产物的纯度。(4)将反应得到的联苯甲基内酰胺化合物粗品通过丙酮、乙醇或异丙醇重结晶，可进一步提高目标产物的纯度，尤其是采用适量丙酮重结晶时，产物的纯度可从93.2％提高至99.8％，完全符合将其作为杂质对照品的要求以及其他常规需求。(5)本申请制备方法中的“醇类有机溶剂、强无机碱、反应温度、反应时间、用乙酸调pH值至弱酸性、浓缩得固体，加入适量水打浆”等技术特征，作为一个有机的技术方案整体，出乎意料的实现了目标产物收率高97.7％、产物纯度高93.2％的技术效果。(6)由于每种制备方法得到的产物中含有的杂质种类和含量可能都不尽相同，因此，对采用本申请制备方法得到的联苯甲基内酰胺化合物粗品，采用丙酮进行重结晶，可将目标产物的纯度从93.2％提高至99.8％是有一定专属性的。

一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法与现有的技术相比，具有产物收率高、纯度高、适合工业化、经重结晶后的产物适合作为杂质对照品等优点，将广泛地应用于联苯甲基内酰胺化合物的制备领域中。

附图说明

下面结合附图及实施例对本发明进行详细说明。

图1是联苯甲基内酰胺化合物的结构式图；

图2是化合物a的结构式图；

具体实施方式

以下实施例将有助于对本发明的了解，但这些实施例仅为了对本发明加以说明，本发明并不限于这些内容。

实施例一

(1)联苯甲基内酰胺化合物的制备

在反应器中，加入甲醇400mL，氢氧化钾14.8g(0.2643mol)，搅拌溶解后加入化合物a 20.0g(0.0575mol)，升温至60～65℃反应4小时，得到反应液，将反应液过滤，滤液用冰乙酸调节pH至5～6，减压浓缩后，得到白色固体，加入水100mL，20～25℃下进行搅拌打浆0.5小时，对打浆液进行过滤，50℃鼓风干燥，得到白色固体联苯甲基内酰胺化合物粗品14.9g(0.0562mol)，收率为97.7％，纯度为93.2％。

(2)联苯甲基内酰胺化合物粗品的纯化

在反应器中，加入异丙醇70mL，加入联苯甲基内酰胺化合物粗品14.0g，加热至60～70℃溶解后，过有机滤膜，缓慢降至20℃析出晶体，过滤，用冷异丙醇洗，50℃鼓风干燥，得到白色固体，即纯化后的联苯甲基内酰胺化合物11.9g，收率为85.0％，纯度为94.3％。

实施例二

(1)联苯甲基内酰胺化合物的制备

(2)联苯甲基内酰胺化合物粗品的纯化

在反应器中，加入乙醇70mL，加入联苯甲基内酰胺化合物粗品14.0g，加热至60～70℃溶解后，过有机滤膜，缓慢降至20℃析出晶体，过滤，用冷乙醇洗，50℃鼓风干燥，得到白色固体，即纯化后的联苯甲基内酰胺化合物10.5g，收率为75.0％，纯度为94.7％。

实施例三

(1)联苯甲基内酰胺化合物的制备

(2)联苯甲基内酰胺化合物粗品的纯化

在反应器中，加入丙酮170mL，加入联苯甲基内酰胺化合物粗品14.0g，加热至60～70℃溶解后，过有机滤膜，缓慢降至20℃析出晶体，过滤，用冷丙酮洗，40℃减压干燥，得到白色固体，即纯化后的联苯甲基内酰胺化合物6.9g，收率为49.3％，纯度为99.8％。

本发明联苯甲基内酰胺化合物结构确证数据如下：

MS[M+H]⁺m/z 266.03，其分子式为C₁₈H₁₉NO，分子量265.35。

Claims

1.一种如式I所示的联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，

其特征在于：所述方法包括以下步骤：

所述的醇类有机溶剂选自甲醇；所述的强碱性无机碱选自氢氧化钾；所述的乙酸选自冰乙酸；所述调节pH值至弱酸性为调节pH值至5～6；所述进行搅拌打浆的温度为15～30℃；所述进行搅拌打浆的时间为0.2-0.7小时；所述反应的温度为60～65℃，所述反应的时间为3.5～4.5小时；所述醇类有机溶剂与水的体积比为3～5：1；所述醇类有机溶剂的体积、强碱性无机碱的质量、化合物a的质量比为400：14.8：20，所述体积的单位为毫升，所述质量的单位为克。

2.根据权利要求1所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述进行搅拌打浆的温度为20～25℃；所述进行搅拌打浆的时间为0.5小时。

3.根据权利要求1所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述化合物a在醇类有机溶剂和强碱性无机碱存在下反应的具体方法为：在反应器中，加入醇类有机溶剂，强碱性无机碱，搅拌溶解后加入化合物a；所述的浓缩选自减压浓缩、常压浓缩中的一种或几种。

4.根据权利要求3所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述反应的时间为4小时。

5.根据权利要求1所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(1)中，所述醇类有机溶剂与水的体积比为4：1。

6.根据权利要求1所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：还包括对所述联苯甲基内酰胺化合物粗品进行纯化的步骤(2)：在一定量的第二有机溶剂中加入所述联苯甲基内酰胺化合物粗品，加热溶解后过膜，缓慢降温析晶，得到纯化后的联苯甲基内酰胺化合物；所述的第二有机溶剂选自丙酮。

7.根据权利要求6所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述的膜选自有机滤膜。

8.根据权利要求6所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述第二有机溶剂的体积与所述联苯甲基内酰胺化合物粗品质量的4～15倍；所述加热达到的温度为55-75℃，所述降温达到的温度为15-25℃；还包括对所述缓慢降温析晶得到的产物进行过滤、洗涤、干燥的步骤；所述洗涤采用的溶剂为第二有机溶剂，所述的干燥为40℃减压干燥。

9.根据权利要求8所述的一种联苯甲基内酰胺化合物的制备方法，其特征在于：在步骤(2)中，所述第二有机溶剂的体积与所述联苯甲基内酰胺化合物粗品质量的5～12倍；所述加热达到的温度为60-70℃，所述降温达到的温度为20℃。