CN1053437C - 赖诺普利合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于抗高血压药血管紧张素转换酶抑制剂赖诺普利(Lisinopril)的制备方法。
本法采用α-苯丁酮酸乙酯与带保护基的赖氨酸氨化还原制备成带保护基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸，再在DCCI作用下，与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三氮唑缩合得活化酯，活化酯与L-腈氨基酸盐缩合，再水解制得赖诺普利。本法可以尽量减少采用保护基及避免使用毒性高的氰化钾及光气。

Description

赖诺普利合成方法
本发明属于抗高血压药赖诺普利(Lisinopril)的制备方法。
赖诺普利是由美国Merck Sharp Dohme公司开发的新的长效血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)。临床上治疗各种类型的高血压有显著疗效，亦可用于治疗充血性心力衰竭。与同类产品卡托普利(Captopril)和依那普利(Enalapril)相比，它的作用强而持久，一天服用一次，控制24小时血压的效果优于上述两种药物。且由于它的化学结构上无巯基，所以毒副作用相对较低。它本身具有活性，不必经生物转化就能起作用，对伴有肝脏疾病患者尤为适宜。口服剂量每日一次，10-40毫克即可达治疗效果。
目前赖诺普利的主要合成路线有二条：(1)如Blacklock.T.J et al.[见J.Org.Chem.1988 Vol.53(4)836-844]和Wu.W.T.et al.[见Journal of PharmaceuticalSciences 1985，74(3)352-354]所公开，α-苯丁酮酸乙酯与带有各种保护基团的赖氨酰脯氨酸(二肽)在分子筛3作用下生成希夫氏碱后，经雷氏镍或钯炭催化氢化或氰基硼氢钠还原，生成带保护基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(化合物I)。化合物I经水解得N2-[(s)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰-L-脯氨酸二水物(赖诺普利)。见反应式(一)。
反应式(一)：
Figure C9511169800041
也有经与邻苯二酚硼甲烷和重氮乙烷作用制得化合物I的。(2)如欧洲专利说明书，EP0336368所公开，苯丙醛与带保护基的赖氨酸在氰化钾存在下，反应得带保护基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸(化合物II)。再经光气作用，与L-脯氨酸缩合得化合物I，化合物I经水解后得赖诺普利。见反应式(二)。反应式(二)：
Figure C9511169800051
在上述第一条路线中，二肽合成及反应中氨基酸的多个活性基团需引入保护基和脱去保护基，还需一些特殊试剂；在第二条路线中需采用毒性高的氰化钾及光气，给生产带来不便。
本发明的目的是提供一种能减少使用保护基，避免采用毒性高的氰化钾及光气等试剂，适合我国国情的工业化生产赖诺普利的方法。
本发明采用α-苯丁酮酸乙酯与带保护基的赖氨酸在分子筛3或5作用下生成希夫氏碱后，经雷尼镍或钯炭氢化制得带保护基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸(化合物II)，化合物II在二环己基碳二亚胺(DCCI)作用下，与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三氮唑生成活性酯，再和L-脯氨酸与四甲基氢氧化铵，或二乙胺，或三乙胺，或氢氧化钠，或氢氧化钾所成的盐作用，生成带保护基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酰-L-脯氨酸(化合物I)，化合物I水解得赖诺普利，见反应式(三)。反应式(三)：(接第4页)式中
本法中有关制成带保护基的N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-L-赖氨酸(化合物II)再与脯氨酸盐缩合的方法至今未见报导。
应用本法可减少制备二肽时引入保护基和脱去保护基的操作，革除剧毒的氰化钾及光气，给生产带来方便。
实例一、19.6克(0.095克分子)α-苯丁酮酸乙酯，23克(0.095克分子)N2-三氟乙酰赖氨酸，36克粉状5分子筛，2.5匙雷尼镍和200毫升无水乙醇混和。通氢并保持0.294Mpa压力，于20-25℃反应62小时。滤去固体，滤液调至PH4.5。减压浓缩蒸除一部份乙醇后，用水分次带醇至净，得N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-赖氨酸粗品。抽滤出固体用乙醇/水混合溶剂重结晶，真空干燥，恒重得18.5克，熔点128-130℃，收率45％。
实例二、19.6克(0.095克分子)α-苯丁酮酸乙酯，23.4克(0.095克分子)N2-叔丁氧羰酰基赖氨酸，40克粉未状3分子筛，8克10％Pd-C和200毫升无水乙醇混和。通氢并保持0.490MPa压力，于30℃反应48小时。滤去固体，滤液调至PH6。减压浓缩蒸除一部份乙醇后，用水分次带醇至净得N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-叔丁氧羰酰基-L-赖氨酸粗品，抽滤出固体，用乙醇/水混合溶剂重结晶，真空干燥，恒重得18.6克，收率40％。
实例三、11克(0.096克分子)L-脯氨酸置于500毫升茄形瓶中，加入96毫升1N四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌待全溶后，用无水乙醇带水至尽，得近白色的L-脯氨酸四甲基氢氧化铵盐固体19克。将其溶于70毫升DMF溶液中备用。
称取34.6克(0.08克分子)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-赖氨酸，置于500毫升三角烧瓶中，加入200毫升DMF，搅拌溶解后，加入10.13克(0.088克分子)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌使其溶解，在0-5℃冰浴中，缓慢地加入18.9克(0.092克分子)DCCI，同时渐渐析出白色固体，撤去冰浴，自然升温至25℃，保温反应10小时。
在冰浴中，将溶有L-脯氨酸盐的70毫升DMF溶液慢慢加入上述反应液中，加完后撤去冰浴，加热升温至30℃，保温搅拌24小时，室温放置过夜。次日过滤，除去固体，滤液减压浓缩，蒸除溶剂，得约65克稠状物。
上述稠状物用二氯甲烷及水提洗，最后取二氯甲烷层，用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液浓缩至干得37克油状物。
油状物用氢氧化钠液水解，水解液用二氯甲烷洗涤，去杂质后，水相柱层析，柱层液浓缩至一定体积后，得9.4克赖诺普利。[α]405 25-120.39元素分析：实测值C56.68  H7.83  N9.38
      理论值C57.13  H7.99  N9.52
实例四、11克(0.096克分子)L-脯氨酸置于100毫升茄形瓶中，加入7.0克(0.096克分子)二乙胺的80毫升乙醇溶液，混合均匀，呈悬浮状，密封保存。
称取34.6克(0.08克分子)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-赖氨酸，置于500毫升三角烧瓶中，加入200毫升四氢呋喃，搅拌使其溶解后，加入10.13克(0.088克分子)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌溶解，在0-5℃冰浴中，慢慢加入18.9克(0.092克分子)DCCI，同时渐渐析出白色固体，撤去冰浴后，让其自然升温至25℃，保温反应10小时。
在冰浴上，将上面L-脯氨酸二乙胺盐的乙醇溶液，慢慢加入上述反应液中，加完后撤去冰浴，加热升温至30℃，保温搅拌24小时。室温放置过夜。次日过滤，除去固体。滤液减压浓缩，蒸除溶剂，得62克稠状物。
以后处理同实例三，得赖诺普利7.2克。
实例五、11克(0.096克分子)L-脯氨酸置于250毫升茄形瓶中，加入含有6.58克(0.096克分子)氢氧化钾的100毫升无水乙醇溶液，搅拌均匀，待全溶后用无水乙醇带水至尽，得白色固体15.8克。加入100毫升DMF成悬浮液备用。
称取34.6克(0.08克分子)N2-(1-乙氧羰基-3-苯丙基)-N2-三氟乙酰-L-赖氨酸，置于500毫升三角烧瓶中，加入200毫升DMF，搅拌溶解后，加入10.13克(0.088克分子)N-羟基琥珀酰亚胺，搅拌使其溶解，在0-5℃冰浴中，缓慢地加入18.9克(0.092克分子)DCCI，同时渐渐析出白色固体，撤去冰浴，自然升温至25℃，保温反应10小时。
在冰浴中，将上述溶有L-脯氨酸盐的100毫升DMF悬浮液慢慢地加入上述反应液中，加完后撤去冰浴，加热升温至30℃，保温搅拌24小时，室温放置过夜。次日过滤，除去固体，滤液减压浓缩，蒸除溶剂，得70克稠状物。
以后处理同实例三，得赖诺普利5.8克。

Claims (5)

1、一种赖诺普利的合成方法，包括先制得通式为
Figure C9511169800021
的化合物II，再由化合物II制得通式为的化合物I，化合物I经水解后制得赖诺普利，其特征在于用α-苯丁酮酸乙酯与带保护基的赖氨酸在分子筛作用下生成希夫氏碱，经催化氢化后得化合物II，化合物II在DCCI作用下，与N-羟基琥珀酰亚胺或N-羟基苯并三氮唑生成活化酯，再与L-脯氨酸盐作用生成化合物I，经水解后得赖诺普利。
2、如权利要求1所述的一种赖诺普利的合成方法，其特征在于其中所述的化合物I和化合物II的通式中，R为
Figure C9511169800023
或
Figure C9511169800024
3、如权利要求1所述的一种赖诺普利的合成方法，其特征在于其中所述的分子筛的型号为3或5。
4、如权利要求1所述的一种赖诺普利的合成方法，其特征在于其中所述的氢化催化剂为雷尼镍或钯炭。
5、如权利要求1所述的一种赖诺普利的合成方法，其特征在于其中所述的L-脯氨酸盐为L-脯氨酸与四甲基氢氧化铵，或二乙胺，或三乙胺，或氢氧化钠，或氢氧化钾所成的盐。
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