CN109705010B - 一种高纯度赖诺普利的制备工艺 - Google Patents
一种高纯度赖诺普利的制备工艺 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109705010B CN109705010B CN201811530579.7A CN201811530579A CN109705010B CN 109705010 B CN109705010 B CN 109705010B CN 201811530579 A CN201811530579 A CN 201811530579A CN 109705010 B CN109705010 B CN 109705010B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lisinopril
- exchange resin
- proline
- ammonium
- organic solvent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 title claims abstract description 130
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 title claims abstract description 124
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 title abstract description 3
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 claims abstract description 109
- -1 compound ammonium salt Chemical class 0.000 claims abstract description 48
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 claims abstract description 40
- 229960002429 proline Drugs 0.000 claims abstract description 40
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000003957 anion exchange resin Substances 0.000 claims description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 26
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 20
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000001728 nano-filtration Methods 0.000 claims description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims description 9
- 238000007670 refining Methods 0.000 claims description 9
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 claims description 5
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 claims description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WJZPIORVERXPPR-UHFFFAOYSA-L tetramethylazanium;carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O.C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C WJZPIORVERXPPR-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- IWISVGQUKNSOCC-UHFFFAOYSA-K tetramethylazanium;phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C.[O-]P([O-])([O-])=O IWISVGQUKNSOCC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 3
- VFHDWENBWYCAIB-UHFFFAOYSA-M hydrogen carbonate;tetramethylazanium Chemical compound OC([O-])=O.C[N+](C)(C)C VFHDWENBWYCAIB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 3
- UVVFKNZCYIIHGM-UHFFFAOYSA-L tetrabutylazanium;carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UVVFKNZCYIIHGM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N alpinetin Chemical compound C1([C@H]2OC=3C=C(O)C=C(C=3C(=O)C2)OC)=CC=CC=C1 QQQCWVDPMPFUGF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 2
- WOERBKLLTSWFBY-UHFFFAOYSA-M dihydrogen phosphate;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.OP(O)([O-])=O WOERBKLLTSWFBY-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims 1
- 150000005837 radical ions Chemical class 0.000 claims 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 claims 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 45
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 33
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 abstract description 24
- WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M tetramethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)C WGTYBPLFGIVFAS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 8
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 56
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 45
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 32
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 25
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 24
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 21
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 20
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 13
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 11
- IYAVKEQFCKMRHX-WCCKRBBISA-N azane;(2s)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N.OC(=O)[C@@H]1CCCN1 IYAVKEQFCKMRHX-WCCKRBBISA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 101001015517 Betula pendula Germin-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N ammonium dihydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].OP(O)([O-])=O LFVGISIMTYGQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000387 ammonium dihydrogen phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940063013 borate ion Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000388 diammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019838 diammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- NRWCULBPDGBRQD-UHFFFAOYSA-L hydrogen phosphate;tetramethylazanium Chemical compound C[N+](C)(C)C.C[N+](C)(C)C.OP([O-])([O-])=O NRWCULBPDGBRQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940079826 hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 235000019837 monoammonium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
本发明提供了一种高纯度赖诺普利的合成方法，采用L‑脯氨酸弱碱性复合铵盐来代替现有技术中的L‑脯氨酸强碱复合盐(如四甲基氢氧化铵、氢氧化钠)，与赖诺普利氢化物(II)在DCC和N‑羟基琥珀酰亚胺(NHS)存在下缩合，后水解得到赖诺普利。该制备方法从源头上控制了特定杂质N6‑(3‑羧基丙酰基)赖诺普利(I)的生成，使得得到的赖诺普利及其二水合物符合药品标准，适用于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种高纯度赖诺普利或其二水合物的制备工艺。
背景技术
赖诺普利(Lisinopril),是由默克公司研制的第三代血管紧张素酶抑制剂(ACEI)，其化学名为N-[N-[(S)-1-羧基-3-苯丙基]-L-赖氨酰]-L-脯氨酸二水合物，其商品名为
分子式为C21H31N3O5.2H2O，分子量为441.52，其结构式如下：
赖诺普利的合成方法按最后一步工序L-脯氨酸片段与赖氨酸片段α-氨基缩合方式不同主要分为三光气合成法、苄酯合成法及DCC(二环己基碳二亚胺)合成法等。其中运用最广泛的工艺路线为DCC合成法。DCC合成法主要的代表性合成工艺有CN1140708及IN2003CH00706等，其步骤包括赖诺普利氢化物(II)在N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)和二环己基碳二亚胺(DCC)存在下活化，然后与L-脯氨酸和四甲基氢氧化铵的复合盐进行缩合反应，最后在NaOH溶液下水解去除三氟乙酰保护基及乙酯保护基得到赖诺普利，合成路线如下所示：
上述制备方法反应温和，操作简单，是目前赖诺普利大工业化生产的主流工艺。但在对上述工艺进行研究时发现，正常工艺条件下很容易产生一个未知杂质，在部分异常批次生产的赖诺普利粗品中该杂质含量甚至高达0.4％，而且该杂质在后续的精制及结晶过程中均不易除去，这就很难得到符合药品标准的赖诺普利成品。
通过工艺研究后发现，反应溶剂四氢呋喃(THF)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)中含有丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺等杂质是导致此未知杂质产生的根本原因。并且通过高分辨质谱液质联用(LC-HRMS)及核磁共振结构表征，我们确定了赖诺普利DCC工艺中的未知杂质为N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)，该杂质未收载于任何官方药典及文献报道中，其结构式如下所示：
发明内容
本发明的目的在于提供一种高纯度赖诺普利的制备方法，该制备方法克服了在反应溶剂四氢呋喃(THF)或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)含有丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺等杂质的情况下导致的赖诺普利成品中N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量的升高，同时由于不需要对反应溶剂四氢呋喃或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)中含有的丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺等杂质进行特殊处理，故没有进一步增加生产成本，适用于工业化生产。
为了减少赖诺普利成品中杂质N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)的含量，我们采用L-脯氨酸弱碱性复合铵盐来代替现有技术中的L-脯氨酸强碱复合盐(如四甲基氢氧化铵、氢氧化钠)，在与赖诺普利氢化物(II)缩合过程中，由于降低了赖诺普利氢化物(II)三氟乙酰氨基脱保护后的副反应发生，进而从源头上控制了特定杂质N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)的生成。
本发明具体实施方式如下：
一种高纯度赖诺普利的合成方法，包括如下步骤：
(1)L-脯氨酸复合铵盐的制备：L-脯氨酸与铵基弱碱盐作用生成L-脯氨酸复合铵盐；
(2)缩合反应：赖诺普利氢化物(II)在二环己基碳二亚胺(简称DCC)、N-羟基琥珀酰亚胺(简称NHS)的存在下，与步骤(1)制备得到的L-脯氨酸复合铵盐在有机溶剂中缩合生成赖诺普利缩合物(III)；
(3)水解反应：步骤(2)中得到的赖诺普利缩合物(III)在碱性条件下在溶剂体系中水解得赖诺普利，合成路线如下所示：
任选的将所述步骤(3)中得到的赖诺普利制备成赖诺普利二水合物。
进一步，所述步骤(1)中的铵基弱碱盐其通式为：
其中，R1、R2、R3、R4任选为氢原子、C1-C6饱和或不饱和直链或支链烷基、苯甲基或带取代基的苯甲基基团，优选为甲基；B为弱酸根离子，为碳酸根离子、碳酸氢根离子、磷酸根离子、磷酸氢根离子、磷酸二氢根离子、亚硫酸根离子、亚硫酸氢根离子、硼酸根离子。更进一步，所述步骤(1)中的铵基弱碱盐优选为碳酸铵、碳酸氢铵、磷酸铵、磷酸氢铵、磷酸二氢铵，更进一步优选为四甲基碳酸铵、四甲基碳酸氢铵、四甲基磷酸氢铵、四甲基磷酸二氢铵及四甲基磷酸铵。
进一步，所述步骤(1)中的L-脯氨酸与铵基弱碱盐的摩尔比为1:1～5，优选1:1～2，更优选1:1～1.2。
进一步，所述步骤(2)中的有机溶剂选自下列一种或任意几种的组合：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢吡喃等，优选四氢呋喃。
进一步，所述步骤(2)中得到的赖诺普利缩合物(III)可进一步进行后处理，所述后处理包括述后处理包括加水然后用酸调节pH值至3.0～6.0，优选pH值为4.0～5.0，有机溶剂萃取，浓缩得赖诺普利缩合物(III)；所述酸为硫酸、盐酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯。
进一步，所述步骤(2)中赖诺普利氢化物(II)：二环己基碳二亚胺：N-羟基琥珀酰亚胺：L-脯氨酸复合铵盐的摩尔比为：1：1～1.2:1～2:1～1.5，反应温度为20～35℃。
进一步，上述制备方法，所述步骤(3)中所用溶剂体系为水或水和有机溶剂的混合溶剂；更进一步所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、甲基叔丁基醚。
进一步，上述制备方法，所述步骤(3)中碱性条件pH值范围为11.0～14.0，进一步优选为12.0～13.0，该pH值范围是通过氢氧化钾、氢氧化钠等强碱性水溶液调节得到，反应温度为10～60℃，优选为40-45℃。
进一步，上述制备方法，所述步骤(3)中赖诺普利二水物是通过将赖诺普利在水中或水和有机溶剂的混合溶剂中重结晶制备得到；更进一步所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇。
进一步，上述制备方法，所述步骤(3)进一步包括赖诺普利的精制过程；更进一步，所述精制过程选自下列一种或任意几种方式的组合：过纳滤膜、过离子交换树脂、重结晶或有机溶剂萃取；更进一步，所述纳滤膜的孔径为0.5～5nm，优选为1～2nm；更进一步，所述离子交换树脂为阴离子或阳离子交换树脂，优选为阴离子交换树脂，更优选为201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂、201×4型强碱性季铵I型苯乙烯阴离子交换树脂、213强碱性丙烯酸系凝胶型阴离子交换树脂、330型弱碱性阴离子交换树脂、D201大孔强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂、D202大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D311大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂、D318大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂；更进一步，所述重结晶所用溶剂选自下列一种或任意几种的组合：乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水，优选为乙醇及水组成的混合溶剂，更优选为95％的乙醇溶液；更进一步，所述萃取溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下列举实施例，对本发明进一步详细说明。显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下，任何对本发明的变换和变型都归属本发明的保护范围。
本发明的下述各实施例及对比例中，均采用HPLC(高效液相色谱)方法对赖诺普利反应液及其成品中的赖诺普利和杂质N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)的含量进行检测。
HPLC检测方法：
仪器：高效液相色谱仪配备紫外检测器
色谱柱：Waters Symmetry C8,250mm*4.6mm,5μm
缓冲液：4g/L磷酸二氢钾水溶液，用磷酸调节pH至4.1
流动相A：缓冲液：乙腈＝193:7(V/V)
流动相B：缓冲液：乙腈＝80:20(V/V)
流速：1.8mL/min
柱温：45℃
进样量：20μL
检测波长：210nm(DAD光谱190-400nm全扫描)
梯度表：
运行时间：70min
稀释液：同流动相B
供试品溶液：称取40mg赖诺普利供试品，精密称定于200mL容量瓶中，用稀释液溶解并稀释至刻度，混匀，转移至液相进样小瓶中，HPLC方法检测赖诺普利供试品溶液。
赖诺普利的制备
对比实施例1：
向反应瓶中加入5.2g L-脯氨酸及4.6g四甲基氢氧化铵水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至没有明显液体蒸出后，用300mL无水乙醇脱带蒸出残留的水分，再加入100mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用；
向反应瓶中依次加入16g赖诺普利氢化物(II)、100mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为32.7ppm)、4.8g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.46％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入8.5g DCC，在0～5℃温度缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至25～35℃，保温反应7小时，反应结束后加入50ml水并调pH值至4～5，二氯甲烷萃取，浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入100mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.22％)，将上述赖诺普利溶液用40g 201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂吸附洗脱，浓缩至22mL，加入170mL 95％乙醇，析晶得赖诺普利13.3g，收率：89％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.17％)。
对比实施例2：
向反应瓶中加入26g L-脯氨酸及30.1g 30％NaOH水溶液，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏至干，接着加入600mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用。
向反应瓶中依次加入80g赖诺普利氢化物、500mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为15.6ppm)、25g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.42％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入43g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至20～30℃，搅拌反应9小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入300ml水并用6mol/L硫酸溶液调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入500mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.29％)，将上述赖诺普利溶液转移至含1.5nm纳滤膜的纳滤循环瓶中进一步精制，50～60℃减压浓缩体积至120mL，加入850mL 95％乙醇重结晶得赖诺普利65.3g，收率：87％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.24％)。
实施例1：
向反应瓶中加入5.2g L-脯氨酸、4.6g四甲基碳酸铵及200mL 95％乙醇，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，再加入100mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用；
向反应瓶中依次加入16g赖诺普利氢化物、100mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为34.8ppm)、4.8g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.57％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入8.5g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至25～35℃，搅拌反应7小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入50ml水并用盐酸调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入500mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/LNaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.02％)，将上述赖诺普利溶液用40g 201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂吸附洗脱，50～60℃减压浓缩体积至22mL，加入170mL95％乙醇重结晶得赖诺普利13.7g，收率：91％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
实施例2：
向反应瓶中加入26g L-脯氨酸、27.5g四甲基碳酸氢铵及800mL 95％乙醇，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，冷却至室温，接着加入600mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用；
向反应瓶中依次加入80g赖诺普利氢化物、500mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为12.4ppm)、25g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.45％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入43g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至20～30℃，搅拌反应9小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入300ml水并用硫酸溶液调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入500mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，用盐酸溶液调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.03％)，将上述赖诺普利溶液用260g 201×4型强碱性季铵I型苯乙烯阴离子交换树脂吸附洗脱，50～60℃减压浓缩体积至120mL，加入850mL 95％乙醇重结晶得赖诺普利66.8g，收率：89％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
实施例3：
向反应瓶中加入5.2g L-脯氨酸、4.7g四甲基磷酸铵及200mL 95％乙醇，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，再加入100mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用。
向反应瓶中依次加入16g赖诺普利氢化物、100mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为7.9ppm)、4.8g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.56％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入8.5g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至25～35℃，搅拌反应10小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入50ml水并用盐酸溶液调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入100mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，用盐酸溶液调pH值至8.5～9.0，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.02％)，将上述赖诺普利溶液转移至含1.2nm纳滤膜的纳滤循环瓶中进一步精制，50～60℃减压浓缩体积至22mL，加入170mL95％乙醇重结晶得赖诺普利13.5g，收率：90％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
实施例4：
向反应瓶中加入26g L-脯氨酸及23.1g四甲基碳酸铵，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，冷却至室温，接着加入600mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用。
向反应瓶中依次加入80g赖诺普利氢化物、500mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为22.3ppm)、25g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.69％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入43g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至25～35℃，搅拌反应8小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入300ml水并用硫酸溶液调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入500mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至42～48℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，用盐酸溶液调pH值至8.0～9.0，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.03％)，将上述赖诺普利溶液转移至含1.5nm纳滤膜的纳滤循环瓶中进一步精制，50～60℃减压浓缩体积至120mL，加入900mL 95％乙醇重结晶得赖诺普利68.3g，收率：91％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
实施例5：
向反应瓶中加入5.2g L-脯氨酸、11.1g四丁基碳酸铵及180mL 95％乙醇，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，再加入100mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用。
向反应瓶中依次加入16g赖诺普利氢化物、100mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为24.8ppm)、4.8g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.35％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入8.5g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至25～35℃，搅拌反应7小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入50ml水并用盐酸溶液调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入100mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，用盐酸溶液调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.03％)，将上述赖诺普利溶液用40g D311大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂吸附洗脱，50～60℃减压浓缩至体积22mL，加入170mL 95％乙醇重结晶得赖诺普利13.5g，收率：90％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
实施例6：
向反应瓶中加入5.2g L-脯氨酸、4.7g四甲基磷酸铵及150mL 95％乙醇，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，再加入100mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用。
向反应瓶中依次加入16g赖诺普利氢化物、100mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为33.5ppm)、4.8g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.47％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入8.5g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至25～35℃，搅拌反应7小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入50ml水并用盐酸溶液调节溶液pH值至3～4，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入100mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～12.5，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，用盐酸溶液调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.03％)，将上述赖诺普利溶液用40g201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂吸附洗脱，50～60℃减压浓缩至体积25mL，加入170mL 95％乙醇重结晶得赖诺普利13.4g，收率：89％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
实施例7：
向反应瓶中加入26g L-脯氨酸、55.4g四丁基碳酸铵及900mL 95％乙醇，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，冷却至室温，接着加入600mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用。
向反应瓶中依次加入80g赖诺普利氢化物、500mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为18.4ppm)、25g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.58％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入43g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至20～30℃，搅拌反应9小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入300ml水并用硫酸溶液调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入500mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，用盐酸溶液调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.02％)，将上述赖诺普利溶液转移至含1.0nm纳滤膜的纳滤循环瓶中进一步精制，50～60℃减压浓缩至体积120mL，加入850mL 95％乙醇重结晶得赖诺普利69.0g，收率：92％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
实施例8：
向反应瓶中加入26g L-脯氨酸、27.1g四甲基磷酸氢二铵及800mL 95％乙醇，搅拌10分钟后，升温至50～60℃减压蒸馏蒸干溶剂，冷却至室温，接着加入600mL四氢呋喃，搅拌10分钟后作为L-脯氨酸铵盐溶液备用。
向反应瓶中依次加入80g赖诺普利氢化物、500mL四氢呋喃(THF，丁二酸酐质量含量为32.4ppm)、25g N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，丁二酸酐、丁二酸及丁二酰亚胺三者的质量含量总和为0.85％)，搅拌溶清，冷却至0～5℃，加入43g DCC，在0～5℃温度下缓慢滴加上述的L-脯氨酸复合铵盐溶液，滴毕升温至20～30℃，搅拌反应9小时，过滤，滤液减压蒸馏至溶剂全部蒸出，冷却至室温后，加入300ml水并用硫酸溶液调节溶液pH值至4～5，二氯甲烷萃取，有机相浓缩得赖诺普利缩合物(III)，然后加入500mL水，搅拌15分钟后，缓慢滴加5mol/L NaOH水溶液至溶液pH值至12～13，升温至40～45℃搅拌10～12小时，反应结束后，冷却至室温，用盐酸溶液调pH值至7.5～8.5，得到赖诺普利溶液(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.02％)，将上述赖诺普利溶液转移至含1.5nm纳滤膜的纳滤循环瓶中进一步精制，50～60℃减压浓缩至体积120mL，加入850mL 95％乙醇重结晶得赖诺普利66.8g，收率：89％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
赖诺普利二水合物制备：
将对比实施例1制备得到的赖诺普利加到45mL纯化水中，加热至65-70℃搅拌溶解，缓慢冷却至20～25℃保温3～5小时，过滤，滤饼用5mL纯化水洗涤，干燥，得到精制的赖诺普利二水物成品13.9g，总收率85％，纯度99.48％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.16％)。
将实施例1中得到的赖诺普利加到45mL纯化水中，加热至65-70℃搅拌溶解，缓慢冷却至20～25℃保温3～5小时，过滤，滤饼用5mL纯化水洗涤，干燥，得到精制的赖诺普利二水物成品14.4g，总收率88％，纯度99.91％(HPLC未检出杂质N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I))。
将实施例5中得到的赖诺普利粗品加到45mL纯化水中，加热至65-70℃搅拌溶解，缓慢冷却至20～25℃保温3～5小时，过滤，滤饼用5mL纯化水洗涤，干燥，得到精制的赖诺普利二水物成品14.2g，总收率87％，纯度99.90％(HPLC检测N6-(3-羧基丙酰基)赖诺普利(I)杂质含量为0.01％)。
Claims (19)
1.一种赖诺普利的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)L-脯氨酸复合铵盐的制备：L-脯氨酸与铵基弱碱盐作用生成L-脯氨酸复合铵盐；
(2)缩合反应：赖诺普利氢化物(II)在二环己基碳二亚胺、N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，与步骤(1)制备得到的L-脯氨酸复合铵盐在有机溶剂中缩合生成赖诺普利缩合物(III)；
(3)水解反应：步骤(2)中得到的赖诺普利缩合物(III)在碱性条件下在溶剂体系中水解得赖诺普利；
任选的将所述步骤(3)中得到的赖诺普利制备成赖诺普利二水合物；
其中，所述步骤(1)中的铵基弱碱盐其通式为
其中，R1、R2、R3、R4为C1-C6饱和直链烷基，B为弱酸根离子，选自碳酸根离子、碳酸氢根离子、磷酸根离子、磷酸氢根离子、磷酸二氢根离子。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的铵基弱碱盐选自四甲基碳酸铵、四甲基碳酸氢铵、四甲基磷酸铵、四丁基碳酸铵、四甲基磷酸二氢铵。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，
所述步骤(1)中的L-脯氨酸与铵基弱碱盐的摩尔比为1:1～5；
所述步骤(2)中赖诺普利氢化物(II)：二环己基碳二亚胺：N-羟基琥珀酰亚胺：L-脯氨酸复合铵盐的摩尔比为：1:1～1.2:1～2:1～1.5，反应温度为20～35℃；
所述步骤(3)中碱性条件的pH值范围为11.0～14.0，反应温度为10～60℃。
4.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的L-脯氨酸与铵基弱碱盐的摩尔比为1:1～2。
5.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的L-脯氨酸与铵基弱碱盐的摩尔比为1:1～1.2。
6.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中碱性条件的pH值范围为12.0～13.0。
7.根据权利要求3所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中反应温度为40-45℃。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂选自下列一种或任意几种的组合：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙醚、正丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢吡喃。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中的有机溶剂选自四氢吡喃。
10.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的溶剂体系为水或水和有机溶剂的混合溶剂，所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、THF、甲基叔丁基醚。
11.根据权利要求1～10任一权利要求所述制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中得到的赖诺普利缩合物(III)可进一步进行后处理，所述后处理包括加水然后用酸调节pH值至3.0～6.0，有机溶剂萃取，浓缩得赖诺普利缩合物(III)；所述酸为硫酸、盐酸，所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯。
12.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述后处理包括加水然后用酸调节pH值至4.0～5.0。
13.根据权利要求1～10任一权利要求所述制备方法，其特征在于，所述步骤(3)进一步包括赖诺普利的精制过程；所述精制过程选自下列一种或任意几种方式的组合：过纳滤膜、过离子交换树脂、重结晶或有机溶剂萃取。
14.根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，
所述纳滤膜的孔径为0.5～5nm；
所述离子交换树脂为阴离子或阳离子交换树脂；
所述重结晶所用溶剂选自下列一种或任意几种的组合：乙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、水；
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯。
15.根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述纳滤膜的孔径为1～2nm。
16.根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述离子交换树脂选自201×7型强碱性苯乙烯阴离子交换树脂、201×4型强碱性季铵I型苯乙烯阴离子交换树脂、213强碱性丙烯酸系凝胶型阴离子交换树脂、330型弱碱性阴离子交换树脂、D201大孔强碱性丙烯酸系阴离子交换树脂、D202大孔II强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D301大孔弱碱性苯乙烯系阴离子交换树脂、D311大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂、D318大孔弱碱性丙烯酸系阴离子交换树脂。
17.根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂选自乙醇及水组成的混合溶剂。
18.根据权利要求13所述制备方法，其特征在于，所述重结晶所用溶剂选自95％的乙醇溶液。
19.根据权利要求1～10任一权利要求所述制备方法，其特征在于，所述赖诺普利二水物由所述步骤(3)中得到的赖诺普利在水或水和有机溶剂的混合溶剂中重结晶制备得到；所述有机溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇、叔丁醇。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811530579.7A CN109705010B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 一种高纯度赖诺普利的制备工艺 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201811530579.7A CN109705010B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 一种高纯度赖诺普利的制备工艺 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109705010A CN109705010A (zh) | 2019-05-03 |
| CN109705010B true CN109705010B (zh) | 2023-07-07 |
Family
ID=66256551
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201811530579.7A Active CN109705010B (zh) | 2018-12-14 | 2018-12-14 | 一种高纯度赖诺普利的制备工艺 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109705010B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1140708A (zh) * | 1995-07-19 | 1997-01-22 | 五洲药厂 | 赖诺普利合成方法 |
| CN102617704A (zh) * | 2012-03-14 | 2012-08-01 | 江西迪瑞合成化工有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
| CN108948136A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-12-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种赖诺普利杂质及其制备方法 |
-
2018
- 2018-12-14 CN CN201811530579.7A patent/CN109705010B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1140708A (zh) * | 1995-07-19 | 1997-01-22 | 五洲药厂 | 赖诺普利合成方法 |
| CN102617704A (zh) * | 2012-03-14 | 2012-08-01 | 江西迪瑞合成化工有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
| CN108948136A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-12-07 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种赖诺普利杂质及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 赖诺普利的合成研究进展;刘斌等;《浙江化学》;20161231;第47卷(第7期);10-16 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109705010A (zh) | 2019-05-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11434210B2 (en) | Method for synthesizing valsartan | |
| CN112876454A (zh) | 一种人工合成（r，s)-尼古丁盐的制备方法 | |
| US10322996B2 (en) | Method for producing N-retinoylcysteic acid alkyl ester | |
| CN114249711A (zh) | 一种拆分制备尼古丁的方法 | |
| CN109705010B (zh) | 一种高纯度赖诺普利的制备工艺 | |
| CN108350015A (zh) | 一种表柔比星或其盐酸盐的分离纯化方法 | |
| CN109851659B (zh) | 一种赖诺普利的制备方法 | |
| CN110804022B (zh) | 一种右丙亚胺的制备方法 | |
| CN104961787B (zh) | 一种虫草素的合成方法 | |
| CN111484460B (zh) | 一种奥氮平有关物质化合物i和化合物ii的合成方法 | |
| CN111056939B (zh) | 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇及其中间体的制备方法 | |
| CN105968038A (zh) | 二肽类化合物的盐酸盐及其制备方法 | |
| CN113105505A (zh) | 丙酚替诺福韦降解杂质的制备方法 | |
| CA2032850C (en) | Crystalline magnesium valproate and a method for the preparation thereof | |
| JP2002080408A (ja) | 有機化合物の分離方法 | |
| CN104292149B (zh) | 一种制备鸟氨酸内酰胺的方法 | |
| CN115677579B (zh) | 四氢罂粟碱及其中间体的制备方法 | |
| CN111269275A (zh) | 一种替米考星的制备方法 | |
| CN109096273A (zh) | 美洛西林钠杂质c、d和f的分离制备方法 | |
| CN112724181B (zh) | 一种制备坎格雷洛(Cangrelor)中间体腺苷-2-硫酮的方法 | |
| EP0030475B1 (en) | Process for producing solutions of aziridine-2-carboxylic acid salts | |
| CN111233685B (zh) | 一种外消旋d/l-叔亮氨酸的制备方法 | |
| CN115536496B (zh) | 选择性去羟基阿扑棉酚的合成方法 | |
| CN117510383B (zh) | 一种1,4-二硫苏糖醇的制备方法 | |
| CN115703691B (zh) | 13c对甲氧基苯甲酸的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |