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Abstract

一种赖诺普利中间体的制备方法，包括以下步骤：将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氢化钠、冰醋酸和反应溶剂混合搅拌均匀；冷却，滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反应溶剂的混合液，继续反应；再在室温下反应2-6h；反应毕，加入水，萃取，重结晶，过滤，干燥，即得。所述各原料的滴加及反应先后顺序可以调整。本发明采用NaBH(OAc)3替代NaBH3CN，避免了有毒副产物的产生，对环境友好，反应在常压下进行，能提高收率和安全性，提高所得产物中S异构体的含量，降低成本。

Description

一种赖诺普利中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种赖诺普利中间体的制备方法，尤其是涉及一种Ne-保护基-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸化合物的制备方法。
背景技术
Ne-保护基-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸（Ne-三氟乙酰基-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸Ia，Ne-叔丁氧羰基-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸Ib，）是合成新型血管紧张素转换酶抑制药赖诺普利（lisinopril）的重要中间体。现有技术中，分别以b-苯甲酰丙烯酸乙酯和a-氧代苯丁酸乙酯为起始原料来合成，以a-氧代苯丁酸乙酯为原料的合成路线如下：
路线1中，a-氧代苯丁酸乙酯3与N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸IV还原胺化，制得中间体Ⅰ(J. Org. Chem., 1988, 53, 837-844)，然后水解得到赖诺普利；路线2中，a-氧代苯丁酸乙酯与N-三氟乙酰-L-赖氨酸Ⅴ还原胺化，制得中间体Ⅱ，再与脯氨酸缩合得到中间体Ⅰ，然后水解制得赖诺普利。路线1, 2中的还原胺化试剂为氰基硼氢化钠（NaBH3CN），所得还原副产物 HCN和 NaCN均有剧毒，废液和废渣必须严格处理后才能排放，环保处理成本高，而且产物中S异构体含量不高，S︰R异构体约为1︰1。路线1、2中的还原胺化反应也有使用雷尼镍（Raney Ni）或者钯碳（Pd/C）催化加氢的报道(参见J.Org.Chem.,1988,53,837-844, 以及CN1140708A)，催化加氢的方法虽然环保，但是加氢需要加压，设备安全防护成本高，催化剂后处理过程中，易自燃，而且产物收率不高（≤50%）。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种收率高，对环境无污染，对设备性能要求较低的赖诺普利中间体的制备方法。
本发明解决所述技术问题所采用的技术方案是：一种赖诺普利中间体的制备方法，包括以下步骤：
（1）将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氢化钠〔NaBH(OAc)3〕、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；（2）冷却到0-10℃，然后滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反应溶剂的混合液，在0-10℃下继续反应0.5-1h；（3）再在室温下反应2-6h；（4）反应毕，加入水，用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得；
步骤（1）中，所述反应溶剂的用量没有严格限制；可为V溶剂∶MNaBH(OA)3=5-20，
步骤（2）中，所述反应溶剂的用量也没有严格限制，可为Va-氧代苯丁酸乙酯∶V反应溶剂=0.5-10；
或者采用以下步骤：
（1）将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、a-氧代苯丁酸乙酯、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；（2）冷却至0-10oC，然后滴加三乙酰氧基硼氢化钠〔NaBH(OAc)3〕与反应溶剂的混合液，在0-10oC下继续反应0.5-1h；（3）再在室温下反应2-6h；（4）反应毕，加入水；用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得。
步骤（1）中，所述反应溶剂的用量没有严格限制；可为V溶剂∶MNaBH(OA)3=5-20。
步骤（2）中，所述反应溶剂的用量也没有严格限制，可为Va-氧代苯丁酸乙酯∶V反应溶剂=0.5-10。
所述保护基为三氟乙酰基或叔丁氧羰基；
所述反应溶剂可为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或四氢呋喃；
所述萃取溶剂可为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙酸乙酯；
所述N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸与a-氧代苯丁酸乙酯与三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸的摩尔比为0.75-1.1︰1︰0.75-1.5︰0.4-1.0；
进一步，所述N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸︰a-氧代苯丁酸乙酯︰三乙酰氧基硼氢化钠︰冰醋酸的摩尔比优选为0.90-1.05︰1︰1.05-1.2︰0.75-0.85。
本发明以NaBH(OAc)3替代NaBH3CN，避免了有毒副产物的产生，对环境友好，使用NaBH(OAc)3，还原效率虽然为使用NaBH3CN的1/3，但价格亦为使用NaBH3CN的1/3，而且反应在常压下进行，与催化加氢工艺相比，能提高收率和安全性，提高所得产物中S异构体的含量，降低成本。
具体实施方式
    以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
本实施例采用以下步骤：
将32.4g（0.095mol）Ne-(三氟乙酰基)- L-赖氨酸-L-脯氨酸与23.05g（0.109mol）NaBH(OAc)3，5.1ml（0.088mol）冰醋酸，200ml 1,2-二氯乙烷混合，搅拌均匀；冷却到5 oC，然后滴加19.6g（0.096mol）a-氧代苯丁酸乙酯溶于25ml 1,2-二氯乙烷的混合液，约30min滴完，然后在10 oC下反应1h，之后再在室温下反应4h，TLC（薄层层析）检测反应终点；加入100ml水，分液，水相用二氯乙烷萃取（100ml×2），每次用二氯乙烷100 ml，萃取2次，合并有机相，采用无水硫酸钠干燥，抽除溶剂，残余物用甲基叔丁基醚/正己烷重结晶得35.8g白色结晶，收率71.2%， m.p.75.3-77.4 oC，[a]25 405 -53.8o [a]25 D -24.5o (c 1,0.1N HCl/CH3OH)，HPLC测定纯度98.7%，R,S,S -异构体含量低于0.5%。
HPLC条件：色谱柱Hamilton10m PRP-1 4.1mm×23cm 流动相 缓冲液A: 乙腈=3:2 缓冲液：0.01mol/L磷酸溶液用三乙胺调节pH至3.2，流速1ml/min，检测波长：210nm，柱温 50 oC。
赖诺普利的合成
将本实施例制得的Ne-(三氟乙酰基)-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸用氢氧化钠水解，调节pH至5.0-5.2，浓缩，阳离子交换（Dowex 50W-x2），交换液浓缩后用乙醇/水重结晶，得赖诺普利，[a]25 D -45.8o (c 1, Zn(OAc)2溶液)，HPLC测定纯度99.6%，R,S,S-异构体含量低于0.15%。
HPLC条件：色谱柱Shim-pack CLC-ODS（6.0mm×15cm），KH2PO4缓冲液-乙腈（60:40），流速：1.0ml/min，检测波长：210nm，柱温：25 oC。
实施例2
Ne-(叔丁氧羰基)-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸（Ⅰb）的合成
本实施例包括以下步骤：
将16.29g（47.5mmol）Ne-(叔丁氧羰基)-L-赖氨酸-L-脯氨酸与21.57g（54.5mmol）NaBH(OAc)3，2.6ml（44.7mmol）冰醋酸，100ml 1,2-二氯乙烷混合，搅拌均匀；冷却至5 oC，然后滴加9.8g（48mmol）a-氧代苯丁酸乙酯溶于15ml1,2二氯乙烷的混合液，约20min滴完，在10 oC下反应30min，之后在室温下反应4h，TLC检测终点，加入50ml水，分液，水相用二氯乙烷萃取（50ml×2），合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽除溶剂，残余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得17.4g，收率68.5%，白色结晶，m.p. 81.3-83.1 oC。
将本实施例制得的Ne-(叔丁氧羰基)-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸按照实例1中的操作，水解，制得赖诺普利，[a]25 D -45.3o (c 1, Zn(OAc)2溶液)，HPLC纯度为99.3%。
实施例3
Ne-(三氟乙酰基)-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸（Ⅰa）的合成
本实施例采用以下步骤：
将16.2g（47.5mmol）Ne-(三氟乙酰基)- L-赖氨酸-L-脯氨酸、9.9g（47.9mmol）a-氧代苯丁酸乙酯，2.6ml冰醋酸（44.7mmol）和150ml二氯甲烷混合，搅拌均匀；冷却至5 oC，然后滴加11.6g（55mmol）NaBH(OAc)3溶于75ml二氯甲烷溶液的混合液，约30min滴完，在10 oC下反应30min，之后再升温至室温反应2.5h，TLC检测终点；反应完毕后加入50ml水，分液，水相用二氯甲烷萃取（50×2ml），合并有机相，无水硫酸钠干燥，抽除溶剂，残余物用甲基叔丁基醚/正己烷重结晶，得17.6g白色固体，m.p.75.1-77.5 oC收率70.0%。
实施例4
Ne-(三氟乙酰基)-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸（Ⅰa）的合成。
本实施例采用以下步骤：
将实施例3中的反应溶剂换成四氢呋喃（THF），TLC检测终点，抽除溶剂，加入50ml水，分液，水相用二氯甲烷萃取（75×3ml），水洗（50×2ml），无水硫酸钠干燥，抽除溶剂，残余物用甲基叔丁基醚/正己烷重结晶，得16.4g白色固体，m.p.75.0-77.5 oC，收率65.2%。
实施例5 
N2-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸（Ⅱ）的合成
本实施例采用以下步骤：
将23g（95mmol）N’-三氟乙酰赖氨酸，23.05g（0.109mol）NaBH(OAc)3，5.1ml（0.088mol）冰醋酸和200ml 1,2-二氯乙烷混合，搅拌均匀；冷却至5 oC，然后滴加19.6g（96mmol）a-氧代苯丁酸乙酯溶于25ml 1,2-二氯乙烷的混合液，约30min滴完，在10oC下反应1h，之后再在室温下反应4h，TLC检测终点，加入100ml水，1,2-二氯乙烷萃取（100ml×2），无水硫酸钠干燥，抽除溶剂，残余物用乙醇/水重结晶得31.1g白色结晶，收率75.6%，mp135.5-137.5oC。
Ne-(三氟乙酰基)-Na-[(S)-1-(乙氧羰基)-3-苯基丙基]-L-赖氨酸-L-脯氨酸（Ⅰa）的合成
将14.4g（33.3mmol）N2-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸溶于20ml二氯甲烷，加入15.0g（50.5mmol）碳酸双(三氯甲基)酯的15ml二氯甲烷溶液，升温回流3h，冷至室温，35 oC下减压浓缩至干，得N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸-N-羧酸酐；将所得N2-[1-(S)-乙氧羰基-3-苯丙基]-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸-N-羧酸酐溶于15ml四氢呋喃，搅拌下加入6.7g（58mmol）L-脯氨酸、5.0g（59.5mmol）碳酸氢钠和10ml水，在25 oC搅拌2.5h；40 oC以下抽除溶剂，加水20ml，用盐酸调节pH至5.0-5.2，二氯甲烷萃取（50×2ml），无水硫酸钠干燥，用甲基叔丁基醚/正己烷重结晶得15.11g白色结晶，收率85.7%，m.p. 74.8-77.4 oC，[a]25 405 -53.2o [a]25 D -24.4o (c 1,0.1N HCl/CH3OH)，HPLC纯度98.5%，R,S,S-异构体含量低于0.5%。
实施例6
N2-(1(S)-乙氧羰基-3-苯丙基)-N6-三氟乙酰-L-赖氨酸（Ⅱ）的合成：
将19.6g（96mmol）a-氧代苯丁酸乙酯，23g（95mmol）N’-三氟乙酰赖氨酸，5.1ml（0.088mol）冰醋酸，150ml 1,2-二氯乙烷混合，搅拌均匀；冷却至5 oC，然后滴加23.05g（0.109mol） NaBH(OAc)3和75ml 1，2-二氯乙烷的混合物，约30min滴完，5oC下继续反应1h，之后缓慢升温至室温，继续搅拌反应3h，TLC检测终点，加入100ml水，二氯乙烷萃取（100ml×2），无水硫酸钠干燥，抽除溶剂，残余物用乙醇/水重结晶得27.6g白色结晶，收率67.2%，m.p. 135.1-137.4oC。 

Claims (5)

1. 一种赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、三乙酰氧基硼氢化钠、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；（2）冷却到0-10℃，然后滴加a-氧代苯丁酸乙酯和反应溶剂的混合液，在0-10℃下继续反应0.5-1h；（3）再在室温下反应2-6h；（4）反应毕，加入水，用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得；
或者采用以下步骤：
（1）将N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸、a-氧代苯丁酸乙酯、冰醋酸和反应溶剂混合，搅拌均匀；（2）冷却至0-10oC，然后滴加三乙酰氧基硼氢化钠与反应溶剂的混合液，在0-10oC下继续反应0.5-1h；（3）再在室温下反应2-6h；（4）反应毕，加入水；用萃取溶剂从所得溶液中萃取出赖诺普利中间体，然后重结晶，过滤，干燥，即得；
所述保护基为三氟乙酰基或叔丁氧羰基。
2.根据权利要求1所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或四氢呋喃。
3.根据权利要求1或2所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述萃取溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。
4.根据权利要求1或2所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸与a-氧代苯丁酸乙酯与三乙酰氧基硼氢化钠和冰醋酸的摩尔比为0.75-1.1︰1︰0.75-1.5︰0.4-1.0。
5.根据权利要求4所述的赖诺普利中间体的制备方法，其特征在于，所述N-保护基-L-赖氨酸或N-保护基-L-赖氨酸-L-脯氨酸︰a-氧代苯丁酸乙酯︰三乙酰氧基硼氢化钠︰冰醋酸的摩尔比为0.90-1.05︰1︰1.05-1.2︰0.75-0.85。
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