CN109422797B - 一种赖诺普利中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了赖诺普利中间体(S)‑2‑((S)‑2,5‑二氧代‑4‑(4‑(2,2,2‑三氟乙酰氨基)丁基)恶唑烷‑3‑基)‑4‑苯基丁酸乙酯的制备方法，其包括如下步骤：在氮气保护下向反应容器中加入有机碱，Ⅲ(即L‑脯氨酸)，反应溶剂，调节温度至‑10～45℃，加入Ⅰ的溶液，保温搅拌后，反应液减压浓缩，得产品Ⅳ。本发明提供了无水缩合制备方法，可以控制氢化物残留小于0.5％，后续精制过程能够被纯化除去，保证产品质量。
Description
技术领域
本发明涉及赖诺普利中间体(S)-2-((S)-2,5-二氧代-4-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁基)恶唑烷-3-基)-4-苯基丁酸乙酯的制备方法。
技术背景
赖诺普利是由美国Merck公司开发的第二代血管紧张素转化酶抑制剂，1987年首次在美国上市。本产品是通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统起作用的血管紧张素转化酶抑制剂，适用于高血压的治疗，且对充血性心力衰竭、心肌梗塞有良好的正性效应，长期用药时，使血流量保持稳定，甚至会有所改善。另外，本产品半衰期长，每日仅需用药一次，全球年需求量大。急需一条绿色环保，成本低廉，又能保证高品质的原料药制备工艺。
目前，已经有很多专利文献报道赖诺普利的制备方法。
专利CN 1053437报道路线如下：
该路线还原胺化的手性选择性太低，导致总收率低，成本较高。
专利CN 1159286报道路线如下：
该路线提供了一种1-烷氧羰基-3-苯丙基衍生物的制备方法，加成手性选择性较高，收率有很大的提升。
专利EP 1513868报道路线如下：
此路线第一步取代反应手性选择性较差，导致总收率低。
专利CN 1539826报道路线如下：
该路线提供了赖诺普利类化合物新的合成中间体和全新的合成工艺，但制备得到的赖诺普利成品总收率很低，且高苯丙氨酸乙酯皂化衍生出的高苯丙氨酸杂质非常难除，很难得到合格成品。
综上所述，集各路线之优势，得到成本低廉的路线：
其中，缩合步骤采用的缩合剂DCC，N-羟基琥珀酰亚胺相对比较昂贵，成本比重较大。而且DCC副产物产生大量的固体废物，不环保。
进一步，缩合剂可以用廉价光气或二光气或三光气替代。
赖诺普利缩合条件主要是:丙酮或四氢呋喃与水的混合溶剂,在无机碱氢氧化钠和碳酸钠的作用下,酸酐与脯氨酸反应生成赖诺普利缩合物。酸酐在有水条件下，水解成氢化物风险较大，严格控制反应条件，氢化物残留约1％，在后续精制过程很难纯化合格。
本发明提供了无水缩合制备方法，可以控制氢化物残留小于0.5％，后续精制过程能够被纯化除去，保证产品质量。
发明内容
本发明提供了赖诺普利中间体(S)-2-((S)-2,5-二氧代-4-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁基)恶唑烷-3-基)-4-苯基丁酸乙酯(式Ⅳ)的制备方法，通过使式Ⅰ化合物与式Ⅲ化合物在有机碱的作用下反应得到；
更进一步，其特征在于式Ⅰ化合物是通过式Ⅱ化合物与三光气或二光气或光气反应得到；
更进一步，其特征在于式Ⅰ化合物遇水部分或全部水解成式Ⅱ化合物；
更进一步，其特征在于所述的有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉；
更进一步，其特征在于反应温度选自-10℃～45℃；
更进一步，其特征在于反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、乙二醇二甲醚、丙酮。
具体实施实例：
为了进一步理解发明，下面结合实施例对本发明进行详细描述。但是应当理解，实施例及其说明仅仅用来解释本发明，而不是限制本发明。
赖诺普利中间体(S)-2-((S)-2,5-二氧代-4-(4-(2,2,2-三氟乙酰氨基)丁基)恶唑烷-3-基)-4-苯基丁酸乙酯(式Ⅳ)的制备方法
实施例1.
在氮气保护下向反应容器中加入28g三乙胺，28gⅢ(即L-脯氨酸)，500mL二氯甲烷，调节温度至-10～0℃，加入Ⅰ的二氯甲烷溶液(106gⅠ溶于200mL二氯甲烷中)，保温搅拌4小时；反应结束后，反应液于≤40℃减压浓缩，得产品Ⅳ178g，收率145.9％，HPLC纯度97.6％，LC-MS:530[M+1]+。
实施例2.
在氮气保护下向反应容器中加入28g三乙胺，28gⅢ(即L-脯氨酸)，500mL丙酮，调节温度至30～35℃，加入Ⅰ的丙酮溶液(106gⅠ溶于200mL丙酮中)，保温搅拌4小时；反应结束后，反应液于≤40℃减压浓缩，得产品Ⅳ175g，收率143.4％，HPLC纯度97.3％，LC-MS:530[M+1]+。
实施例3.
在氮气保护下向反应容器中加入36g二异丙基乙胺，28gⅢ(即L-脯氨酸)，500mL四氢呋喃，调节温度至30～35℃，加入Ⅰ的四氢呋喃溶液(106gⅠ溶于200mL四氢呋喃中)，保温搅拌4小时；反应结束后，反应液于≤40℃减压浓缩，得产品Ⅳ177g，收率145.1％，HPLC纯度97.8％，LC-MS:530[M+1]+。
实施例4.
在氮气保护下向反应容器中加入36g二异丙基乙胺，28gⅢ(即L-脯氨酸)，500mL二氯甲烷，调节温度至20～25℃，加入Ⅰ的二氯甲烷溶液(106gⅠ溶于200mL二氯甲烷中)，保温搅拌4小时；反应结束后，反应液于≤40℃减压浓缩，得产品Ⅳ172g，收率140.9％，HPLC纯度98.7％，LC-MS:530[M+1]+。
实施例5.
在氮气保护下向反应容器中加入34g N，N-二甲基吡啶，28gⅢ(即L-脯氨酸)，500mL二氯甲烷，调节温度至0～10℃，加入Ⅰ的二氯甲烷溶液(106gⅠ溶于200mL二氯甲烷中)，保温搅拌4小时；反应结束后，反应液于≤40℃减压浓缩，得产品Ⅳ168g，收率137.7％，HPLC纯度96.8％，LC-MS:530[M+1]+。
Claims (2)
1.式Ⅳ化合物的制备方法，其特征在于在无水条件下，通过使式Ⅰ化合物与式Ⅲ化合物在有机碱的作用下反应制备得到；
；
所述有机碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、N-甲基吗啉；
反应溶剂选自四氢呋喃、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、甲苯、乙二醇二甲醚、丙酮。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度选自-10℃~45℃。
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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