CN113845463A - 一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种吲哚‑3‑甲醇的绿色制备工艺，包括以下步骤：S1、将吲哚分散溶解在DEF中，再加入甲基磺酰氯作为催化剂，加入催化剂时控制温度在30～50℃，然后升温至80～90℃进行反应，反应完成后加水，过滤，得到吲哚‑3‑甲醛；S2、将S1制备的吲哚‑3‑甲醛分散溶解在乙醇中，再加入硼氢化钠作为催化剂，然后升温至30～50℃进行反应，反应完成后过滤，滤液浓缩得到吲哚‑3‑甲醇粗品；S3、将吲哚‑3‑甲醇粗品用乙醇重结晶，得到含量和纯度均大于99％的吲哚‑3‑甲醇，收率达到90％以上。该方法具有绿色、环保、成本低、产率高、时间短适用于工业化生产，符合绿色生产工艺。
Description
技术领域
本发明涉及有机化学合成技术领域，具体涉及一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺。
背景技术
吲哚-3-甲醇是最简单的天然活性生物碱之一，天然来源于十字花科蔬菜如甘蓝、花菜、包心菜和萝卜等。十字花科蔬菜含有丰富的呵噪类活性成分，研究表明其在预防肿瘤方面有非常好的效果。流行病学研究发现，经常食用这些蔬菜可以大大减少患食道癌、胃癌、肺癌、子宫癌和结肠癌等的几率。
目前，欧美和日本等保健品发达的国家已经把十字花科的提取物如吲哚-3-甲醇作为重要的食品添加剂用于保健食品。据统计，中国每年吲哚-3-甲醇的出口量在20吨以上。目前国际市场价格大概在80-100美金/kg，如果直接从十字花科蔬菜提取，成本过高。所以，建立一种以普通化工原料合成得到含量高、杂质小、无有害溶剂残留的吲哚-3-甲醇是非常有经济价值的。
吲哚-3-甲醇的合成在国外文献未见报道，根据市场调查，国外也没有工厂生产该产品。中国知网有关吲哚-3-甲醇报道有近80篇，但绝大多数为药理和临床研究。关于合成仅见两个团队报道，其合成路线均为以吲哚为原料先合成吲哚-3-甲醛，再进一步氢化还原得到吲哚-3-甲醇。
以上方法在合成吲哚-3-甲醛使用到了危险化学品POC13，大量过量的DMF，同时反应还产生磷酸盐等大量副产物，给环境造成极大负担，不宜在大生产中应用。还原吲哚-3-甲醛至吲哚-3-甲醇在甲苯体系。还原剂效率虽然较高，但是还原成本过高，而使用甲苯体系，由于毒性太大，在大生产中将对工人健康产生极大危害。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的在于提供一种环境友好、成本低、工艺简单的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，该方法具有绿色、环保、成本低、产率高、时间短的优点，适用于工业化生产，符合绿色生产工艺。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下。
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，包括以下步骤：
S1、将吲哚分散溶解在DEF中，再加入甲基磺酰氯作为催化剂，加入催化剂时控制温度在30～50℃，然后升温至80～90℃进行反应，反应完成后加水，过滤，得到吲哚-3-甲醛；
S2、将S1制备的吲哚-3-甲醛分散溶解在乙醇中，再加入硼氢化钠作为催化剂，然后升温至30～50℃进行反应，反应完成后过滤，滤液浓缩得到吲哚-3-甲醇粗品；
S3、将吲哚-3-甲醇粗品用乙醇重结晶，得到纯化的吲哚-3-甲醇。
进一步，S1中，吲哚、DEF、甲基磺酰氯的质量比为1：3～5：1.1～1.5。
进一步，S1中，反应时间为2～3h。
进一步，S1中，还包括滤液处理工序；所述滤液处理工序的具体操作如下：
将滤液先分阶段浓缩，收集DEF再利用，然后向剩余浓缩液中加入碱溶液，中和反应生成的氯化氢。
进一步，S2中，吲哚-3-甲醛与硼氢化钠的质量比为1：0.4～0.5。
进一步，S2中，吲哚-3-甲醛与乙醇的质量比为1:2。
进一步，S2中，反应时间为2～3h。
本发明的有益效果：
1、本发明的合成工艺路线是以吲哚为原料，经过酰化和还原以及重结晶得到高含量和高纯度的产品。其中，第一步使用甲基磺酰氯代替现有的三氯氧磷，反应过程中产生的氯化氢经过碱液吸收，形成工业氯化钠和硫酸钠；第二步使用乙醇代替甲苯，能够防止大生产过程中对工人健康产生的极大危害，且还原过程中的副产物偏硼酸钠，经过处理可再次投入市场，避免产生大量的固体废弃物。
2、本发明工艺第一步直接使用甲基磺酰氯代替现有的三氯氧磷，甲基磺酰氯供应稳定，且价值便宜，可以降低投入成本。
3、本发明工艺第二步反应体系为乙醇，后处理出去偏硼酸钠后可直接浓缩结晶得到吲哚-3-甲醇，再以乙醇重结晶得到高含量和高纯度的吲哚-3-甲醇。由于乙醇为医药原料中间体生产最环保原辅料之一，能够减少工人健康风险，且产物中溶剂残留为医药和保健品原料最能接受的乙醇，大大优于之前工艺的甲苯、甲醇和乙酸乙酯等。以上从经济、环境和职业健康角度均为优良的工业化生产之路线。
4、本发明工艺第二步使用硼氢化钠代替昂贵的催化剂镍催化加氢，能够进一步降低投入成本。
5、本发明的方法具有绿色、环保、成本低、产率高、时间短的优点，适用于工业化生产，符合绿色生产工艺。
附图说明
图1是本发明提供的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺的合成路线图。
图2是本发明实施例1得到的吲哚-3-甲醇的纯度分析报告。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下述各实施例中所述实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可在市场上购买得到。
实施例1
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，包括以下步骤：
S1、制备吲哚-3-甲醛
取吲哚150g于1000mL三口瓶中，加入DEF(N,N-二乙基甲酰胺)600g，搅拌分散溶解，然后向反应体系中缓慢滴加甲基磺酰氯175g，加入催化剂时控制温度在50℃，滴加完成后升温至90℃，搅拌反应3h，然后加入3倍体积量的水，搅拌析出固体，过滤，得到吲哚-3-甲醛，收率95.0％。
滤液分阶段浓缩，收集DEF，收集的DEF可重复利用，浓缩剩余液加入液碱氢氧化钠溶液中，用于中和反应过程中产生的氯化氢，并经过液碱吸收形成工业氯化钠和硫酸钠。
S2、制备吲哚-3-甲醇粗品
取吲哚-3-甲醛100g于1000mL三口瓶中，加入乙醇200g，于室温下搅拌分散溶解，然后加入硼氢化钠45g，缓慢升温至45℃，反应2h，HPLC跟踪检测无原料吲哚-3-甲醛，然后过滤，滤饼为偏硼酸钠，收集偏硼酸钠，再将滤液浓缩得到吲哚-3-甲醇粗品。
S3、纯化
将S2得到的吲哚-3-甲醇粗品用乙醇重结晶，得到纯化的吲哚-3-甲醇，收率95.2％，纯度大于99.0％，其纯度分析结果见图2。
实施例2
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S1中，向反应体系中缓慢滴加甲基磺酰氯165g，加入催化剂时控制温度在30℃，滴加完成后升温至90℃，搅拌反应3h。
实施例3
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S1中，向反应体系中缓慢滴加甲基磺酰氯190g，加入催化剂时控制温度在40℃，滴加完成后升温至80℃，搅拌反应3h。
实施例4
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S1中，向反应体系中缓慢滴加甲基磺酰氯210g，加入催化剂时控制温度在50℃，滴加完成后升温至85℃，搅拌反应2h。
实施例5
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S1中，向反应体系中缓慢滴加甲基磺酰氯225g，加入催化剂时控制温度在50℃，滴加完成后升温至90℃，搅拌反应2h。
实施例6
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S1中，取吲哚150g于1000mL三口瓶中，加入DEF 450g，搅拌分散溶解。
实施例7
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S1中，取吲哚150g于1000mL三口瓶中，加入DEF 750g，搅拌分散溶解。
实施例8
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S2中，加入硼氢化钠40g，缓慢升温至40℃，反应3h。
实施例9
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S2中，加入硼氢化钠50g，缓慢升温至30℃，反应3h。
实施例10
一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，与实施例1的方法基本相同，其不同之处在于，S2中，加入硼氢化钠45g，缓慢升温至50℃，反应2h。
实施例1～10中吲哚-3-甲醇粗品用乙醇重结晶的具体操作如下：
将吲哚-3-甲醇粗品用无水乙醇加热溶解，然后过精滤器至结晶罐，减压浓缩一定体积的乙醇，再冷却析晶，过滤，得到的产物用鼓风干燥烘箱烘干，得到纯化后的吲哚-3-甲醇产品，含量和纯度均大于99.0％。
实施例1～7中第一步反应的投料量以及产率结果如表1所示。
表1实施例1～7中第一步反应的投料量以及产率结果
由表1结果可以看出，随着催化剂甲基磺酰氯用量的增加，产率基本呈增加趋势，当催化剂用量≥175g之后，产率在93.4％～95.0％范围内。另外，DEF的用量也会影响第一步反应的产率，当DEF用量≥600g之后，产率基本维持恒定。
实施例1、8～10中第二步反应的投料量以及产率结果如表2所示。
表2实施例1、8～10中第二步反应的投料量以及产率结果
由表2结果可以看出，本发明实施例1中，当乙醇的用量为100g，硼氢化钠的用量为45g时，产物的产率最高，达到95.2％。本发明实施例1采用乙醇代替现有技术的甲苯，由于甲苯的沸点高，导致产品损失严重，收率较低；而本发明实施例1采用的乙醇由于沸点低，能够避免产品的损失，因此，收率相对较高。
综上，本发明实施例提供的合成吲哚-3-甲醇的方法，以普通化工原料合成天然吲哚-3-甲醇活性衍生物。在反应使用试剂、原辅料方面均考虑绿色环保、效率。本发明实施例采用的合成方法具有原料价格低、设备简单、生产程序绿色环保，有非常大的经济和社会效益。
以上仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将吲哚分散溶解在DEF中，再加入甲基磺酰氯作为催化剂，加入催化剂时控制温度在30～50℃，然后升温至80～90℃进行反应，反应完成后加水，过滤，得到吲哚-3-甲醛；
S2、将S1制备的吲哚-3-甲醛分散溶解在乙醇中，再加入硼氢化钠作为催化剂，然后升温至30～50℃进行反应，反应完成后过滤，滤液浓缩得到吲哚-3-甲醇粗品；
S3、将吲哚-3-甲醇粗品用乙醇重结晶，得到纯化的吲哚-3-甲醇。
2.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，其特征在于，S1中，吲哚、DEF、甲基磺酰氯的质量比为1：3～5：1.1～1.5。
3.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，其特征在于，S1中，反应时间为2～3h。
4.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，其特征在于，S1中，还包括滤液处理工序；所述滤液处理工序的具体操作如下：
将滤液先分阶段浓缩，收集DEF再利用，然后向剩余浓缩液中加入碱溶液，中和反应生成的氯化氢。
5.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，其特征在于，S2中，吲哚-3-甲醛与硼氢化钠的质量比为1：0.4～0.5。
6.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，其特征在于，S2中，吲哚-3-甲醛与乙醇的质量比为1:2。
7.根据权利要求1所述的吲哚-3-甲醇的绿色制备工艺，其特征在于，S2中，反应时间为2～3h。
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