CN101970453A - 使用n-羧酸酐(unca)的肽合成方法 - Google Patents
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Abstract
用于制备肽或肽衍生物的方法,该方法包括至少一个步骤,在该步骤中使游离氨基酸或游离肽与氨基甲酸酯保护的氨基酸N-羧酸酐(UNCA)溶液进行反应。
Description
本发明涉及一种用于合成肽或肽衍生物的方法。
合成的肽有大规模的应用,尤其在药用产品中是作为一种活性成分。
肽的合成总体上要求使用在它们的使用之前被保护并且被活化的氨基酸。这种策略既不是最简单的,也不是最经济的。
可任选被保护的氨基酸N-羧酸酐(以下称为NCA或Leuchs酸酐)是对于常规的肽偶联形成剂的一种有利的替代物。NCA,总体上通过氨基酸的光气化作用获得,是非常具有反应性的化合物,它们(特别是通过重排)不形成次级产物,并且它们仅有的反应副产物是二氧化碳。被氨基甲酸酯基团取代的氨基酸N-羧酸酐(UNCA)已在文献中有描述,并且特别是在肽合成领域。
迄今为止已描述了一百余种UNCA衍生物(参见,例如William D.Fuller et al.,J.Am.Chem.Soc.,1990,112,7414-7416以及William D.Fuller et al.,氨基甲酸酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐以及肽合成,生物高分子,1996,40,183-205)。应注意,只有含伯胺官能团的氨基酸才能被转化为它们相应的UNCA衍生物。
William D.Fuller et al.综述了(在氨基甲酸酯保护的α-氨基酸N-羧酸酐以及肽合成,高分子,1996,40,183-205中)UNCA在肽合成中的不同应用,在固相以及在液相中,并评论了与它们的用途相关的优点和缺点。
作者Zhu和Fuller描述了一种从具有酯保护的或酰胺保护的羧基官能团的二肽片段到三肽的快速合成(四面体快报,Vol.36,No.6,807-810,1995)。
本发明目的特别在于,特别是提供一种有效、快速并且经济的合成高纯度、尤其是高光学纯度的肽或肽衍生物的方法,并且该方法能够容易地用于工业中。具体地说,根据本发明的方法使之有可能进行短链肽(如二肽,三肽或四肽)的大规模的合成。
本申请人已发现,使用游离氨基酸或游离肽代替之前所使用的、在它们的羧基官能团上被保护的氨基酸或肽,根据本发明的方法出人意料地使之有可能以高的产率获得光学上纯的肽。此外,借助该方法获得的肽或肽衍生物总体上不要求纯化,或者至少可以容易地进行纯化。
因此本发明涉及一种用于制备肽或肽衍生物的方法,该方法包括至少一个步骤,在该步骤中使一种游离氨基酸或一种游离肽与一种氨基甲酸酯保护的氨基酸N-羧酸酐(UNCA)溶液进行反应。
为了本发明的目的,表述“氨基酸”应理解为是指包含至少一个NR1R2基团(它优选是NH2胺基团)以及至少一个羧基基团的任何化合物。本发明的氨基酸可以是天然或合成来源的。除甘氨酸外,天然氨基酸都含有手性碳原子。本发明所使用的氨基酸优选是对映体纯的氨基酸。表述“对映体纯的氨基酸”应理解为是指主要由一种对映异构体构成的一种手性氨基酸。对映体过量(ee)被定义为:ee(%)=100(x1-x2)/(x1+x2)其中x1>x2;x1和x2分别代表混合物中对映异构体1或2的含量。使用天然或非天然的氨基酸都是有可能的。氨基酸可以具有D或L构型。可以使用的氨基酸的残基根据以下3个字母的代码缩写:丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、天冬酰胺(Asn)、半胱氨酸(Cys)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、亮氨酸(Leu)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)和缬氨酸(Val)具有亲核侧链的氨基酸有利的是在根据本发明的方法中使用它们之前在侧链上加以保护。
表述“保护基”应理解为是指任何类型的基团,它阻止与其相连的原子或基团(例如氧原子或氮原子)在合成过程中参与所不希望的反应。这些保护基包括侧链保护基以及保护C-或N-末端的基团,统称为胺保护基和酸保护基。
作为胺保护基的非穷尽的例子,可以提及特别是苯甲酰基(Bz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基(Tfa)、苄氧羰基(Z)、对氯苄氧羰基(2ClZ)、对溴苄氧羰基(2BrZ)、对硝基苄氧羰基、二苯甲氧基苄氧羰基、二苯甲氧羰基、9-芴甲氧羰基(Fmoc)、叔丁氧羰基(Boc)、苯磺酰基、对甲苯磺酰基或2-硝基苯磺酰基。
作为酸保护基的非穷尽的例子,可以提及烷基、芳基、芳烷基、甲硅烷基类型,如甲氧基甲基、甲基硫代甲基、2,2,2-三氯乙基、2-卤代乙基、2-(三甲基硅烷基)-乙基、叔丁基、芳基、烷基、芳烷基、烯丙基、苯基、三苯甲基(trityl)、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧苄基以及三烷基甲硅烷基的基团,如三甲基硅醚类、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、或异丙基二甲基甲硅烷基。
为了本发明的目的,术语“肽”指一种聚合物,在该聚合物中的单体是通过酰胺类型的共价键连接在一起的氨基酸。
肽衍生物表示其中一个或多个原子被取代或加入的、与原始的肽相类似的化合物。肽衍生物的典型的例子可以选自:其侧基团被活化或保护的肽,其端基被活化或保护的肽,肽的环状形式或包含环状氨基酸的肽。肽包含至少两个氨基酸。优选地,肽链中的氨基酸的数目大于或等于3。肽链经常包含最多100个氨基酸。优选地,肽链中氨基酸的数目少于或等于20。特别优选地,肽链中氨基酸的数目少于或等于15。根据本发明的方法特别适用于二肽、三肽和四肽的合成,尤其是大规模合成。还有利的是用于生产(例如)五肽、六肽或七肽。
此外,所有肽序列都是由从左到右排列的化学式表示的,其取向是在常规的方向中,即从胺末端部分到羧基末端部分排列。
已发现根据本发明的方法特别适用于呈现高程度的非对映异构体纯度的肽和肽衍生物的合成。
根据本发明的方法获得的肽和肽衍生物总体上呈现的非对映异构体的纯度(定义为所要求的非对映异构体的重量含量)是大于或等于98%。经常地,该非对映异构体纯度是大于或等于99%。优选地,该非对映异构体纯度是大于或等于99.5%。特别优选地,该非对映异构体纯度是大于或等于99.9%。
因此,根据本发明的方法使一个处于UNCA形式的氨基酸能够与另一个游离氨基酸或游离肽偶联。
为了本发明的目的,术语“偶联”特别是指一个氨基酸或一个肽的C末端部分的羧基基团与另一个氨基酸或一个第二肽的N末端的氨基基团之间的反应。
为了本发明的目的,术语“C-末端”表示以一个羧基(-COOH)基团为末端一个肽的氨基酸链的末端部分或端基。此外,术语“N-末端”是指以一个氨基(-NH2)基团为末端的一个肽的氨基酸链的末端部分或端基。为了本发明的目的,游离氨基酸或游离肽表示具有至少一个羧基基团(适当时为C-末端基团,其形式为COOH)的氨基酸或肽。更特别地,在游离氨基酸或游离肽中,适当时,氨基或N-末端处于-NH2的形式。更特别地,“游离氨基酸”或“游离肽”表示一种未保护的氨基酸或一种未保护的肽。应理解的是,游离的氨基酸或肽的内盐适当时也被包括在此定义内。
在本发明的背景下,缩写“NCA”表示一种氨基酸N-羧酸酐,并且“UNCA”表示一种氨基甲酸酯保护的氨基酸N-羧酸酐。
根据本发明的方法,与游离氨基酸或游离肽反应的氨基甲酸酯保护的氨基酸N-羧酸酐(UNCA)溶液总体上是通过将UNCA溶解于一种合适的溶剂中而获得的。
优选地,在根据本发明的方法中使用的UNCA是包含Boc、Fmoc或Z基团的UNCA。最特别优选地,该UNCA包含Boc基团。
当使用被保护的UNCA时所获得的受保护的肽可以被脱保护,并且如果希望的话,可以用作随后的肽合成步骤的一种起始产物,该步骤特别是根据本发明的方法来进行。
在根据本发明的方法中,有利的是使一种游离氨基酸或一种游离肽与一种UNCA溶液在一种溶剂中进行反应,在该溶剂中该游离氨基酸或该游离肽至少部分地可溶。因此,可以使处于固体形式的游离氨基酸或处于固体形式的游离肽与该UNCA溶液进行接触。
根据本发明的方法,优选地,将该溶剂选择为使该游离氨基酸或该游离肽在该溶剂中具有足够的溶解度来引发反应。优选的是溶剂使之有可能在小于或等于24小时的反应时间内达到在溶液中存在的至少50%的UNCA到偶联产物的转化。更特别地,该溶剂使之有可能在小于或等于12小时、或甚至6小时的反应时间内达到这种转化。
更优选地,该溶剂是一种极性非质子溶剂,尤其是选自二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2吡咯烷酮(NMP)、甲酰胺和环丁砜、四氢呋喃(THF)和乙腈。用二甲基亚砜获得了优异的结果。
作为溶剂,还有可能使用离子液体,例如烷基化咪唑的液体盐。
在根据本发明的方法中,该反应总体上是在一种液体介质中进行。这种介质可以是均质的。经常地,该反应介质(尤其是最初时)是不均匀的,例如它可能是一种游离氨基酸或一种游离肽在UNCA溶液中的悬浮液。该反应介质还可以由浸在UNCA溶液中的游离氨基酸或游离肽构成的一种固体物质而构成。
优选的是该液体介质是基本无水的。总地来说,液体介质中的水含量是保持为最多1000mg水/kg液体介质。经常地,这一含量最多为500mg水/kg液体介质。优选地,这一含量最多为250mg水/kg液体介质。经常地,该液体介质中的水含量是大于或等于10mg水/kg液体介质,或甚至50mg水/kg液体介质。
当该方法使一种游离氨基酸与该UNCA溶液反应时,经常使用对映体纯的游离氨基酸,即一种手性氨基酸,它主要由对映异构体过量为大于或等于99%的一种对映异构体构成。优选的是具有大于或等于99.5%的对映异构体过量的一种对映体纯的氨基酸。特别优选地,使用具有大于或等于99.9%的对映异构体过量的一种对映体纯的氨基酸。
当该方法使一种游离肽与该UNCA溶液反应时,总体上使用非对映异构体纯的游离肽,其特征是非对映异构体纯度大于或等于98%。经常地,该非对映异构体纯度是大于或等于99%。优选地,该非对映异构体纯度大于或等于99.5%。特别优选地,该非对映异构体纯度大于或等于99.9%。
在根据本发明的方法中,该游离氨基酸或游离肽有利的是以如下比例与UNCA溶液反应,这些比例使得该游离氨基酸或游离肽相对于UNCA而言稍微化学计量过量。总体而言,使用从1到1.5当量的游离氨基酸或游离肽。优选地,游离氨基酸或游离肽的量是大于或等于约1.1当量。
在根据本发明的方法中,该游离氨基酸或游离肽有利的是在15℃到90℃的温度下与UNCA溶液反应。通常,该反应高于或等于20℃的温度下进行。优选地,该温度高于或等于30℃。经常地,该反应在低于或等于80℃的温度下进行。优选地,该温度是低于或等于60℃。
根据本发明的方法获得的肽和肽衍生物总体上呈现的非对映异构体纯度(定义为所要求的非对映异构体的重量含量)是大于或等于98%。经常地,该非对映异构体纯度是大于或等于99%。优选地,该非对映异构体纯度是大于或等于99.5%。特别优选地,该非对映异构体纯度是大于或等于99.9%。
总体上将压力选择为使得将反应介质(特别是UNCA溶液)保持为液体状态。
根据一个实施方案,大气压(约101.3kPa)和超大气压是特别合适的。
根据另一个实施方案,使用了低于大气压的压力。经常地,在此实施方案中,压力是等于或高于400mbar(40kPa)。经常地,该压力是等于或低于500mbar(50kPa)。
大气压(约101.3kPa)并且尤其是低于大气压的压力特别适合去除反应形成的二氧化碳。
在根据本发明的方法中,该游离氨基酸或游离肽有利的是与该UNCA溶液经一定的反应时间进行反应,该反应时间的范围是从0.5到10小时。总体而言,该时间为从1到3小时。
在反应结束时,未反应的游离氨基酸或未反应的游离肽总体上可以通过固/液分离操作进行回收,例如,离心或(优选地)过滤。若有必要的话,在此实施方案中,可能有利的是用一种第二有机溶剂将该反应介质进行稀释,该第二有机溶剂比在该反应介质中存在的溶剂或多种溶剂的混合物的极性更小。合适的第二溶剂作为举例可以提及烷基酯,例如乙酸乙酯或(优选地)乙酸异丙酯。
若有必要的话,在回收该游离氨基酸或游离肽之后,总体上是将该反应介质用水进行处理,并且所获得的肽或肽衍生物可以通过萃取而回收。
生成的肽可以例如通过在一种合适的沉淀溶剂中沉淀而分离,该沉淀溶剂典型的是一种烷,特别是选自环己烷、石油醚和正庚烷。还有可能通过形成一种铵盐来分离所生成的肽,例如DCHA(二环己胺)或CHA(环己胺)的盐。
根据本发明的方法使之有可能以典型地高于80%的产率获得肽和肽衍生物。
以下实例旨在说明本发明而非限制本发明。
实例1:Boc-Ile-Leu-OH的合成
将45ml DMSO和6.30g(1.2当量)H-Leu-OH引入一个250ml圆底烧瓶中,以获得一个悬浮液。在向其中加入10.29g(1.0当量)Boc-IleUNCA之前使该反应介质达到60℃。反应2小时后,通过HPLC对来自该反应介质的一个样品进行分析。在用360ml乙酸异丙酯稀释之前将该反应介质冷却至环境温度。
加入0.1当量的二甲氨基丙胺(DMAPA),并且将该反应介质在环境温度下搅拌约10分钟。
然后将该有机相顺序地用以下各项洗涤:
-300ml含有1.0当量KHSO4(5.45g)的5%的NaCl水溶液;
-300ml的5%的NaCl水溶液;以及
-300ml的脱矿质水。
通过蒸发将有机相进行浓缩并且用乙酸异丙酯(共300ml)进行共沸干燥操作。在冷却过程中,二肽开始结晶。将其用150ml环己烷稀释并且继续蒸发。将悬浮液冷却至0±5℃。过滤后,将所获得的固体用70ml环己烷洗涤并且干燥,获得了12.8g所希望的肽。
产率(基于NMR)=93%。
实例2-6
根据类似于实例1的方法合成了一系列化合物。下表概述了对Boc-IleUNCA进行的一系列测试的结果。
Boc-Ile UNCA.系列
Claims (13)
1.用于制备肽或肽衍生物的方法,该方法包括至少一个步骤,在该步骤中使游离氨基酸或游离肽与氨基甲酸酯保护的氨基酸N-羧酸酐(UNCA)溶液进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法,其中使该游离氨基酸或该游离肽与该UNCA溶液在溶剂中进行反应,在该溶剂中该游离氨基酸或该游离肽至少部分可溶。
3.根据权利要求2所述的方法,其中该溶剂是以下的溶剂,其中该游离氨基酸或该游离肽在该溶剂中具有的溶解度使之有可能在小于或等于24小时的反应时间内达到在溶液中存在的至少50%的UNCA向偶联产物转化。
4.根据权利要求3所述的方法,其中该溶剂是极性非质子溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法,其中该极性非质子溶剂选自:二甲基亚砜(DMSO),N,N-二甲基甲酰胺(DMF),N,N-二甲基乙酰胺(DMA),N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP),甲酰胺和环丁砜,四氢呋喃(THF)和乙腈。
6.根据权利要求5所述的方法,其中该溶剂是DMSO。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中使该游离氨基酸或该游离肽与该UNCA溶液在15℃到90℃的温度下进行反应。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中该UNCA包含Boc、Fmoc或Z基团。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所形成的二氧化碳被排出。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中该游离氨基酸或该游离肽是以固体形式使用。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法,其中该反应介质为游离氨基酸或游离肽在该UNCA溶液中的悬浮液。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法,其中在反应结束时通过固/液分离操作来回收未反应的游离氨基酸或游离肽。
13.根据权利要求12所述的方法,其中,在该固/液分离之前,将该反应介质用第二有机溶剂进行稀释,该第二有机溶剂比在该反应介质中存在的该溶剂或多种溶剂的混合物的极性更小。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109422797A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3500286A4 (en) | 2016-08-16 | 2020-03-25 | Stealth BioTherapeutics Corp | N-CARBOXYANHYDRIDE-BASED ELAMIPRETIDE SCALE SYNTHESIS |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989008643A1 (en) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Bioresearch, Inc. | Urethane-protected amino acid-n-carboxyanhydrides |
WO2001019849A1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of h-tyr-d-ala-phe(f)-phe-nh¿2? |
US20060287534A1 (en) * | 2003-08-22 | 2006-12-21 | Isochem | Method of obtaining urethane-protected n-carboxyanhydrides of alpha amino acids |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2815962B1 (fr) * | 2000-10-30 | 2003-03-07 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-carboxyanhydrides |
FR2828195B1 (fr) * | 2001-05-31 | 2003-12-26 | Isochem Sa | Procede de preparation des n-carboxyanhydrides |
FR2846326A1 (fr) * | 2002-10-29 | 2004-04-30 | Isochem Sa | Procede de purification des n-carboxyanhydrides |
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Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1989008643A1 (en) * | 1988-03-11 | 1989-09-21 | Bioresearch, Inc. | Urethane-protected amino acid-n-carboxyanhydrides |
WO2001019849A1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-03-22 | Astrazeneca Ab | A process for the preparation of h-tyr-d-ala-phe(f)-phe-nh¿2? |
US20060287534A1 (en) * | 2003-08-22 | 2006-12-21 | Isochem | Method of obtaining urethane-protected n-carboxyanhydrides of alpha amino acids |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
A. LOFFET: "Rapid methods for the synthesis of peptides", 《REACTIVE POLYMERS》 * |
JEAN-ALAIN FEHRENR等: "The Use of N-Urethane-protected N-Carboxyanhydrides (UNCAs) in Amino Acid and Peptide Synthesis", 《JOURNAL OF PEPTIDE SCIENCE》 * |
TODD T. ROMOFF等: "Urethane-protected N-carboxyanhydrides ( UNCAs) as unique reactants for the study of intrinsic racemization tendencies in peptide synthesis", 《JOURNAL OF PEPTIDE RESEARCH》 * |
WILLIAM D. FULLER等: "Urethane-Protected a-Amino Acid N-Carboxyanhydrides and Peptide Synthesis", 《PEPTIDE SCIENCE》 * |
WILLIAM D. FULLER等: "Urethane-Protected Amino Acid N-Carboxy Anhydrides and Their Use in Peptide Synthesis", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 * |
YUN-FEI ZHU等: "Rapid, One-Pot Synthesis of Urethane-Protected Tripeptides", 《TETRAHEDRON LETTERS》 * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109422797A (zh) * | 2017-08-30 | 2019-03-05 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
CN109422797B (zh) * | 2017-08-30 | 2023-12-19 | 上海科胜药物研发有限公司 | 一种赖诺普利中间体的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2262824A1 (en) | 2010-12-22 |
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