JPS59181247A - 高血圧治療用化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は高血圧症患者の高血圧治療に有用性をもつ化合
物、１べ薬的に許容されるその堪、ぢよびそれらから作
られた置県調剤に関する。

広く述べれば、本発明は次゛の一般式で示される化合物
から成るものである、１ 〔ただし、式中のＡ、およびＡ、は独立に水素、）〜ロ
ゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、またはトリ
フロロメチルであり；Ｑはフェニルまたは縮合アリール
シクロアルキルであり；扉はＯ〜３であり：Ｙ１′ｊ６
よびＲ２は独立にＲ１シクロアルキル、またはアミノ−
アルキルであり、Ｍ１侑換分に向って読みとれるＺいＲ
２，８よびＺ、は−（ＣＨ２）、−２ｈｌＨＣ１ｌｚ（
賜）ｎ−１−ＮＨＣＨ，（ＣＨ，）、、Ｎｌｌ−１（Ｃ
ｆｉｔ　）　ｎ　５Ｏｔ−１−（ＣＨ，）、ＮＣＲ）Ｓ
Ｏ２−１Ｏ” または−（ＣＨｘ　）　ｎＣ−１（ただしルはθ〜６で
ある）から成る群からえらばれ：　Ｍｔ　、Ｍｔ、およ
びＭ、は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリ
ール、縮合多環アリール、または縮合シクロアルキルア
リールであって、Ｍｌ。

Ｍｔ′Ｊ６よびＭ、の８個までの炭素原子はカルボニル
（ゝＣ＝０）であってもよく、あるいは−Ｎｌｉ、　−
Ｑ−１−５−１＝Ｎ−１または−ＳＯ，−で置換はれて
いても赴）；そしてＭいＭ　ｔ　’お工びＲ３のそれぞ
れは置換されていないか或いは１〜８個のノ・ロゲン、
アルキル、アミノアルキルアラルキル、シクロアルキル
、ニトロアルキルアミノ、アシルアミノ、アシルアミノ
アルキル、アシルアミノアルキルアミノ、トリフロロメ
チル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ。

−８Ｒ，−Ｃ（０）ＯＲ，−８＜０）Ｒ，−８ＯｔＲ１
、置換されており；Ｍ、が置換アリールであるときは、
Ｚ　＋Ｍ１およびＺ　、Ｍ、は−緒に結合して６個の炭
素原子までの長さのアルギレン架橋（任意に低級アルキ
ルで置換されているか又はアリール環と縮合している）
を形成してもよい；それぞれの場合のＲは独立に水素、
アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘ
テロアリール、ヘアロアラルキル、またはへテロアリー
ルである：ただしＭ、　、　ＭｔおよびＭ３の少なくと
も１つはアリール環（水素以外の２個または３個の置換
基を含む）であるか或いは該アＩＪ　−）し環を含むも
のとし：上記のアルキル基２よびアルキル部分は９個ま
での炭素原子を宮み、上記のシクロアルキル基およびシ
クロアルキル部分は飽和または不飽和であって８〜１２
個の原子を含み、そして上記のアリール環は１２個まで
の炭素原子を跨むものとする。〕 本発明の好ましい化合物は上記の一般式にぢいてＹ、お
よびＹ、がそれぞれヒドロキシ、ベンジルオキシまたは
１氏級アルコキシであり：Ｒ，Ｓ工び１１２がそれぞれ
水素、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキ
ル、まだはω−アミノ（オメガ−アミノ）アルキル〔た
だし該アミンは水素、アルキル、アリールまたはアラル
キルでモノ置換もしくはジ置換されでいるか、あるいは
項中に好ましくは１２個までの原子を営む飽和もしくは
不１ｔｄ和の１環もしくは２環の複素環部中にくみ入れ
られている〕であり；ｍが１または２アあり：Ａ１′ｊ
６よびＡ２が水素または低級アルキルであり；そしてＱ
がフェニルまたはインダニルであるものを包含する。

アルキル基それ自体あるいはアルコキシ、アラルキル、
シクロアルキル、アミノアルキルなどの中のアルキル部
分は、直鎖状もしくは側鎖付きのものであることができ
、好１しくけ１〜９個の炭素原子を含む。このような基
にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、ｔ−ブチル、アミル、イソアミル、ヘキ
シル、オクチルなどが包含される。好ましくはこイｔら
のアルキル基は直鎖状の又は側鎖付きの、低級アルキル
（この用語は１〜６個の炭素原子を含むアルキル基を示
すものとして以下に使用する）である。シクロアルキル
基またはシクロアルキル部分は飽和゛もしくは不飽和の
ものであって３〜１２個の炭素原子、好壕しくけ８〜９
個の炭素原子を包む。

好ましい構造体は、Ｚ８、Ｚ２および／またはＺ３が化
学結合であって少なくとも１つの要素Ｍが分子の残余に
直接に結合しているもの、および上１１［一般式中のル
か０，１．２．３、または４であって、Ｒが水素または
低級アルキルであるものを包さする。

／Ｗ　Ｉ、嶋およびＭ３についての好ましい構造体は水
素、シクロアルキル、アルキル、アリール、縮合アリー
ル−・／クロアルキル、ヘテロアリール、および縮合ア
リール−へテロシクロアルキルを包含スル。

Ｍい、１％／２２．ｂよびＭ、の定義に入るものを包含
する好ましい環状および多環状の構造体は２０個までの
炭素原子をモチ、シクロプロピル、シクロブチル、シク
ロインゲル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、アダマ
ンチル、ノルボルニル、フェニル、トリル、ベンジル、
フェネチル、インドリル、ヒドロキシベンジル、インダ
ニル、ナフチル、テトラ・ヒドロナフチル、デカヒドロ
ナフチル、ピリジル、キノニル、インキノニル、グアジ
ニノ、ピロリジル、ピロリル、モルホリニル、フリール
、フルフリール、テトラヒドロフルフリール、ベンズイ
ミダゾリル、チェニル、イミダグリル、テトラヒドロイ
ソキノリル、 などの基を包含し、特にここに述べた基の１種より多い
異性体をもつもののすべての異性体を包含する。シクロ
アルキル、アリール、８よび縮合アリール−シクロアル
キル構造体はまた１個またはそれ以上の、好ましくは３
個までのへテロ原子すなわちイオウ、酸素、または窒素
の原子を営んで複素環を形成することもできる。

Ｍ　Ｉ、Ｍ２およびＭ３の少なくとも１つ、好ましくは
ただ１つは、アリールであるか、あるいはアリール部分
をもち、このアリール基またはアリール部分は水素以外
の２個または３１１５の置換外をもつ。このようなＭｉ
基は好寸しくは非−不安定結合によって主鎖結合し、こ
れによって分子（１）は胃中での開裂に抵抗し、血液中
に入るときにその１寸の状態を保って化合物の治療効果
と持続性を増太し、望捷しくない副作用を減少する。ア
リール部分をもつ構造体ｉｊ１個またはそれ以上のへテ
ロ原子を含むアリール：多環アリール：１個またはそれ
以上のへテロ原子を言む多環アリール、縮合アリール−
シクロアルキル；およ６１個またはそれ以上のへテロ原
子を含む縮合アリール−シクロアルキルを包含する。好
ましい構造体は６個の炭素原子のアリール環をもつ上述
の環状？よび多環状の構造中のものを包含する。

アリール環の好ましい置換基は−・ロゲン、ニトロ、低
級アルキル、−ＣＯＯＨ，カルボキシ−低級アルコキシ
、フェノキシ、ぢよびヒドロキシ；スルファモイル（任
意にアルキルで置換される）；およびアミノし任意に低
級アルキル、フェニル、フェニル−低級アルキル、ヘテ
ロア＋１−　ｔレ−低級アルキル、ニトロ−低級アルキ
ル、低級アルキル−カルボニル、旧よび低級アルキル−
カルボニル−アミノ−アルギル（たとえばＣｌｌ５ＣＣ
Ｏ）ＮＨＣＣＨ２）２−４ＮＨ−１Ｃ１１３Ｃ（０）Ｎ
Ｈ−１およびフルフリ−ルアミノ）で置換される）；を
包含する。

Ｍ３がアリール部分をもつときは、−Ｚ　、Ｍ、と−Ｚ
２Ｍ２とは結合して３．４．５またけ６個の炭素原子の
長さの架橋のアルキレン（すなわち−（ｃＨ２）　ｎ、
＝　）を形成する。好甘しくはアルキレン架橋はＺＨ’
Ｊ６よびＺ２がそれぞれ結合している２素原子および炭
素原子と共にプロリン墳を形成する。このアルキレン架
橋はまた低級アルキル換される。このアルキレン基けま
たアリール壌と縮合することができる；好貰しい実例は
ーＺ，Ｍ，と一Ｚ２Ｍ２とがテトラヒドロイン鼻ノリン
ｉｔなわち を形成する場合である。

本発明の特に好ましい化合物は少なくども１個のスルフ
ァミル基が存在する化合物である。これらの化合物はＡ
ＣＥ抑制の外に顕著な利尿活性を有する。特に価値があ
るのは、特に式（１）のＺｌＭｌまたはＺ　２Ｍ２の部
分としてスルファミル置換フェニル基およびベンゾチア
ジアジン−１。

１−ジオキサイドとその８．４−ジヒドロ誘導体を営む
化合物である。

いて、我々はそれぞれのＲが上記のＲの置換外のいづれ
でもありうるのを示すことを意図している。

ハロ基には７０口、クロロ、ブロモ、およびヨードが包
容される。好ましいペテロ原子はＳ１０、およびＮであ
る。

好ましい一アシル基は低級アルキル−カルボニルぢよび
アリールカルボニルである。

好ましい化合物はＲ１′ｊ６よび＆の少なくとも一方が
、更に好ましくは両方が水素または低級アルキルである
化合物である。

本発明による化合物は周知の出発物質および方法を使用
して容易に製造される。Ｒ１および　１１　　　　の結
合して−Ｃ−Ｙ。

いる炭素が不斉中心であって、本発明の化合物が（１１
、Ｒ）、（／ｌ’、ＳＪ、（Ｓ、ＩＩ）および＜ｓ、、
ｓ’）型で存在しうろことは当業者によって理解される
であろう。Ｒ７の結合している炭素も不斉中心でありう
る。個々の異性体およびこれらの、Ｉヒ体の完全立体異
性体混合物は本発明の範囲内にある。好ましい形体は＜
Ｓ、Ｓ＞または（Ｓ、Ｓ、Ｓ）の配置をももつ。

本発明の化合物は次式（ＩＡ）の酸またにそのアミド形
成性誘導体 Ｙ。

と次式（ＩＢ）の化合物 とのアミン生成反応によって製造ずにとができる。

あるいは、本発明の化合物は次式（ＩＣ）の化合物（ｆ
？：、だし式中のＸ、はハロゲンまたはアミンであるン
と次式（ＩＤ）の化合物 Ｙ。

（ただし式中のＸ２はハロゲンまたはアミノである）と
のハロゲン化水素除去条件下での酪合によって製造する
ことかできる。いう１でもなく、Ｘｌがハロゲンである
と４きＦｉＸ２はアミノでなければならず、そしてＸＩ
がアミンであるときはＸ２はハロゲンでなけれはならず
、これによってハロゲン化水素消滅と化合物生成が行な
われる。

ここにいうアミド生成反応には、上記の酸の周知の誘導
体たとえばハロゲン化アシル、酸無水物、混合酸無水物
、低級アルキルエステル、カルボジイミド、カルボニル
ジイミダゾールなどの使用が含まれる。この反応は有機
溶媒たとえげアセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、酢酸、メチレンクロライド、エチレンクロラ
イド、および同様のこのような溶媒中で行なわれる。ア
ミド生成反応は室温で父は昇温で起る。昇温の使用は反
応時間をやや短くするという点で好都合である。０℃力
・ら反応系の還流温度までの範囲の温度を使用すること
ができる。更に好都合には、アミド生成反応は第８級有
機アミンのような塩基たとえばトリメチルアミン、ピリ
ジン、ピコリンなどの存在下、て行なうことができる。

これは、たとえば−・ロゲン化アシルとアミノ化合物と
のアミド生成反応によって−・ロゲン化水素が生成する
場合に特に好都合である。もちろん、ハロゲン化水素の
生成するこれらの反応に８いて、ふつうに使用されるハ
ロゲン化水素受容体の任意のものを使用することもでき
る。

α−ハロ酸誘導体の縮合において、アミド生成に使用し
だのと同様の反応条件、溶媒およびハロゲン化水素受容
体を使用することができる。

本発明の新規化合物の棟々の置換基は出発化合物中に存
在させるか、あるいは周知の置換もしくは転化反応の方
法によってアミド生成物の形成後に加えることができる
。すなわち、ニトロ基は芳香］、ｉｌｌのニトロ化によ
って最終生成物に加えることができ、そしてこのニトロ
基は他の基に、たとズーは還元によってアミノ基に１そ
のアミノ基のジアゾ化とジアゾ基の置換によってハロ基
に、転化させることができる。その他の反応を形成アミ
ド生成物に適用することもできる。アミノ暴ハアルキル
化してモノ−およびジ−アルキルアミノ基とすることが
でき、メルカプト基およびヒドロキシ基はアルキル化し
て対応するエーテルとすることができる。このように、
１ｄ換反応または転化反応を使用して最終生成物の分子
中に種々の置換基を与えることができる。

もちろん、反応性基が存在する場合にはその反応性基は
上記の反応の任意の反応期間中、特にアミド結合形成縮
合反応期間中、適当な保護基によって保護ずべきである
。

次の反応式は本発明の生成物を′ｔン造するための詳細
な反応図式を説明するためのものである。

式（２）の化合物と式（３）の化合物とを反応させて二
式（４）の化合物を生成させる。

Ｃ＝Ｏ Ｙ。

十 ＢＴ−Ｃ−ＣＯＣ（ＣＨ％）ｓ　　　　　　　　　　（
８）２５Ｍ３ ■ １ 〔ただし、これらの式中においてＡいＡ７、ｍ、　Ｙｌ
、ＲＨ１Ｚ１２よびＭ、は前記定義のとおりである（Ｙ
ｔはＹｉ位置における望ましくない結合の形成が起らな
いように保障するため好ましくはアルコキシである）〕
上記式（４）の化合物を２．２．２−トリクロロエチル
クロロホルメートと反応させて窒素原子を保護し、そし
てこのＮ−保護生成物を強１１ｃｔと反応させてｔ−ブ
チルエステル基を除去して式（５）の化合物を形成させ
る。

ＣＡｓ　ＣＣＨｔ　Ｏ そして上記式（５）の化合物を式（６）の化合物ＺＩＭ
Ｉ　　ＺｔＭ２ と反応させて以下に述べる式（７）の化合物を生成させ
る。

この反応は式（５）の化合物を塩化オキザリルと反応さ
せて酸塩化物となし次いで化合物（６）を加えることに
よって行なうことができる。別法として、式（４）の化
合物と式（６）の化合物とを、ｔ−ブチルエステルの加
水分解による酸生成の後に、被プチド合成技術の当業者
の熟知する反応罠おける好適なカップリング剤たとえは
ＤＣＣ（ジシクロへキシルカルボジイミド）またはＣＤ
ｌＣＮ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール）の存在下に
、直接に縮合させることができる。

カップリング剤経由の方法は対応する＋ｔ＋ｔｎ化物ル
ートによってえられるものよりも高収率で反応を行ない
うる場合には好寸しいけれども、このルートの成功の見
込みは多くの用台、ケース・パイ・ケースによってき凍
る。すなわち、全体としてみた感覚において、直接カッ
プリンダルートの方がより良く操作されることが見出さ
れる場合を除いて、ｒ９堪化物ルートが好ましい。

式（６）の化合物は当業技術内の方法によって製造する
ことニルベノジルオキシテたけ類似の保護基でＮ−保穫
し、次いでα−炭素において所望の２２Ｍ２で置換する
ことができる。この炭素を次いで脱保僅して所望のＺ　
ｓ　Ａ／　ｌ基で置換する。

Ｃ１３ＣＣ１ｉ、０ 式（７）の化合物を酢酸中の亜鉛で脱Ｎ−保護し、次い
で、所望ならは、ＹｌｇよびＹ２の位置にあるようなエ
ステル基をＨＣｔまたはＡｈＯＨのようなふつうに仰ら
れている試剤を用いて遊離の酸に転化させる。上記の具
体的説明において理解されるように、エステル化した基
のうちの全部ではなくて若干を酸に転化する方法は仰ら
れている。上記の反応のそれぞれは、好適な溶媒中で０
〜１５０℃の範囲の温ｌｆにおいてうまく進行する。

反応混合物は時として完全立体異性体混合物としてえら
れるが、この混合物は分別結晶またはクロマトグラフの
標準法によって分離することかできる。

本発明の化合物は棟々の無機２よび有機の酸と酸塩を形
成するが、これらの酸塩も本発明の範囲内にある。不発
明の化合物に許容される酸付加塩は、遊離のアミノ酸ま
たはアミノエステルを所望のアニオンを与える適当な酸
と、溶媒中で又は塩が不溶の媒質中で、あるいは水中で
反応させ、そして水を凍結乾燥によって除去することに
よって製造することができる。強酸の塩が好ましい。実
例として、然し非限定的なものとして、医薬的に許容さ
れる酸塩は塩酸、臭化水系酸、硫酸、硝酸、酢酸、フマ
ル酸、リンゴ酸、マレイン酸、およびクエン酸の塩類で
ある。

本発明の化合物は１だ塩基と塩を形成する。このような
塩基の好適なものにはアルカリｇよびアルカリ土類金桟
たとえばナトリウム、カリウム、マグネシウム旧よびカ
ルシウムとの塩類、鉄との塩、アンモニアぢよびアミン
類との堪、ならびに第４級アンモニウム堪が仮言される
。

血漿中の擬似グロブリンである酸素レニンもしくはアン
ジオテンシノーゲンの作用はデカベブチドアンジオテン
シノＩ’ｃ生せしめる。アンジオテンシン夏はアンジオ
テンシン転化酵素（ＡＣＥ）によってオクタ被ブチドア
ンジオテンシン■に転化せしめられる。後者は神々の動
物たとえばラットおよび犬の種々の形態の高血圧症の原
因となる桑剤であると暗に解釈されてきた活性昇圧物四
である２、レニン→アンジオテンシン■→アンジオテン
シンＩＩの進行に介入する本発明の範囲内の化合物はア
ンジオテンシン■転化酵素を抑制し、それ故に篩血圧の
低減もしくは軽減に有用である。更に、利尿活性をもつ
本発明の範囲内の化合物は利尿促進によって高面１ｆｌ
ｌｆｆｌ減を促進し、その結果としてうつ血性心臓疾患
の治療に有用性を示す。不発明のφ１λ囲内の化合物は
ＡＣＥ抑制作用と利尿活性を同時にもつが、これＨこの
ような同時活性が従来技術の化合＊Ｉ７Ｊ′−ら予ｊυ
Ｊしえないという事実にかんがみ特に予想外のことであ
る。従って、式（１）の化合物または医薬的に許容され
るその塩の１種またはそれらの組合せを営む組成物の投
与によって、高血圧症の動物の高ＪｆｌｌＥＥが軽減て
れる。体重１にｇ当り毎日０．１〜１００ｍｇ、好まし
くは体ＭＩＣｇ当り毎日１〜５ｋを基準にして１「良−
の反薬量あるいは好壕しくは２〜８回に分けた＝１１の
投薬量が１叫ｆ低下に適当である。この物質は好ましく
け経口投与されるが、非経口ルートたとえば皮下、筋肉
内、静１賊内′−Ｊ、たは腹膜内の投与を用いることも
できる。

本発明の化合物は経口投与用の錠剤、カプセルまた）、
Ｊ、エリキシルのような組成物中に又は非経口投与用の
滅菌溶液もしくはｌ、ｉｉ濁液中に１１刻し金物の１種
またはそれ以上を配合１−ることによって、血圧低下を
達成するのに利用することができる。式（１）の化合物
井たｔＪ：化合物類の混合物あるいは医リム的に計容ぞ
れるその馬の約１０〜５００ηを承認され１ξ製桑上の
ｉｉ’を習によって要求されるような単−ＸＩＳパリ形
態に４６いて医薬的（／ｃ　ｉｊ”ｌ’　ｅ％されるビ
ヒクル、担体、賦形剤、バインダー、保存剤、安定剤、
香味料などと配合する。これらの組成物または調剤中の
活性物質の量は上記の範囲の好適な投薬量かえられる量
である。

錠剤、カプセルなどに配合しうる補助剤の例は次のとお
りである。トラガカンスガム、アカシア、コーンスター
チまたはゼラチンのようなバインダー；リン酸二カルシ
ウムのような賦形剤；コーンスターチ、ポテトスターチ
、アルギン酸のような崩壊剤；ステアリン酸マグネシウ
ムのような媚滑剤；サクロース、ラクトース、またはサ
ッカリンのような甘味剤；ペパミント、ウィンターグリ
ーン油またはチェリー油のような香味剤。調剤単位形体
がカプセルであ６とき、上記の種類の物質の外に液体担
体たとえば脂肪油を含んでいてもよい。調剤単位の形体
の被覆として又は該形体を変性するために、種々の物質
をイｆ、在はせることもできる。たとえば、錠剤はシェ
ラツク、砂糖またｒゴその両者で被慎することができる
。シロップＬわｊエリキシルは活性成分、甘味剤として
のサクロース、保存剤としてのメチルパラペンスおよび
エチルパラベンス、染料、および香味剤（たとえはチェ
リーもしくはオレンジの香味料）を含むξ二とができる
。

注射用の滅菌組成物は注射用の水、天然植物油（たとえ
はゴマ油、ココナツ油、ピーナツ油、綿実油など）、ま
たは合成脂肪ビヒクル（たとえばオレイン酸エチルなど
）のようなビヒクル中に活性成分を溶解もしくケ懸１蜀
させることによって、通常の製薬上の慣習に従って配合
すること力ｔできる。緩衝剤、保存剤、抗１電化剤など
を必要に応じて配合することができる。

木づち明の特定の具体例を次の実施例に８いて説明する
。

実施例１ ４００ｍ１の５Ｎエタノール性塩酸中の２５．８　ｇｍ
、（０，１４１ｍ、ｏ　Ｌ　）のＬ−２−アミノ−４フ
エニル酪醒（ＩＡ）の混合物を室温で７１１間かきまぜ
た。反応混合物を真空濃縮し、生成物をエーテルで研和
した。白色同体をＰ別し、重炭酸カリウム飽和水溶液Ｖ
Ｃ溶解し、′酢ｊ・ｐエチルで２回ツＩ１１出した。

有磯部分を合一、１回ブラインで洗い、硫酸マグネシウ
ムで乾燥、瀘過、真空濃縮しオイルとして２８．６　ｇ
ｍ（８１％）（ＤＬ−２−アミノ−４−フェニルブチレ
ートＣＩ　Ｂ）を得−’Ｍｇ　Ｏｆｆ た：（α）　　　＝＋３５．５’。

２００ｄのメチレンクロライド中に９６．２　ｇｍ（０
，６２９ｍ、ｏｔ）の２−ブロモプロピオン酸、６４．
０　ｇｍ（０，５９２＠ｏｔ）（Ｄベンジルアルコール
、及び２−の濃硫酸を含有する混合物を２２時間還流し
た。反応混合物を室温に冷やして、水、重炭酸カリウム
璽和水溶液、重炭酸ナトリウム飽和水溶液及び水で次々
に洗った。次にａｉ＆マグネシウムで乾燥、濾過、真空
濃縮し、そして短い経路で恭留し６２．１、％ｚ（４８
％）のベンジル２−ブロモプロピオネ−）（Ｉ　Ｃ）を
オイルとして含有する留分Ｃｂｐ９０−１１０℃：０．
１朋Ｈｇ）を得た。

１００−のアセトニトリル中の９．６　ｇｍＵ、　０４
６　ｍｏｔ）の化合物ＣＩＢ）、１７．０　ｇｒｎ（０
，０６９ｍｏｔ）の化合物ＣＩＣ）及びＴ、０ｒｎｌ　
（０，０５ＯｒｎｏＬ）のトリエチルアミンの混合物を
１２時間還流した。反応混合物を濾過し、真空濃縮した
。残渣をエーテルに溶かし、重炭酸す）ＩＪウムの飽和
水溶液及びブラインで洗った。これを硫酸マグネシウム
で乾燥し、濾過し、真空濃縮し、残渣をＨＰＬＣ（Ｗａ
ｔｅｒ’ｓ　５００．１０％酢酸エチル−ヘキサン〕で
クロマト分別し、Ｎ−（（１ｓ）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルフーロビル〕−Ｄ−アラニンベンジ
ルエステルを、ついで４．６　、ｑｒｒＬ（２７％）の
Ｎ−１−（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェ
ニルプロピル〕−Ｌ−アラニンベンジルエステル（ｌＤ
）ｆオイルとして得た。

８００ｍ１の無水エタノール中の５．４０　Ｊｉ’ｒＦ
Ｌ（１４，６ｍｍｏＬ）の化合物（ＩＤ）とＬＯｊｉｍ
の１０％Ｐｄ−活性炭の混合物を４０　ｐｓｉで２時間
水素化した。混合物を濾過し、戸液を真空濃縮した。残
渣をにフランと餌料してＰｉし、３．２５ｇｒｎ（８０
％）のＮ−Ｌ（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニン（ＦＥ）ｆ白色固体
として得た：ｍｐ　１４７−１４８℃。

５０Ｗｔｌ（１，５８ｒｎｏＬ）の無水ヒドラジンの激
しく撹拌しているエーテルＣＣ５１）液に少し宛室温で
、８２．５．ｊａｍ（０，１２８７ｎ、δｔ）の４−ク
ロロ−８−スルファモイルベンゾイルクロライドを加え
た。２時間後、混合物を静置し、上澄みをデカンテーシ
ョンした。残渣’２８００ｍ１の湯に溶かした。熱溶液
を濾過し、ｐ液を一晩冷却した。沈澱を戸別し、エーテ
ルで洗い、真空乾燥し１０，２　、！９ｍ（８２％）の
４−クロロ−８−スルファモイルベンゾイルヒドラジド
（Ｉ　Ｆ）を白色結晶性固体として得た：　ｍｐ　２２
８−２８１６ｔ１ｍＡ！のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中の１４．５ｇｍ（５３，１ｗｎｏＬ）の化合物（Ｉ
　Ｆ）及び８．０．４　ｇｙｘ（５８，２ｍｍ、ｏｔ）
の重炭酸カリウム含有撹拌懸濁液に０℃で１時間にわた
り一滴宛９．５９ｍｌ　（５９，４ｍｍｏｌ、　）のｔ
−ブチルブロモアセテートを加えた。１時間室温で撹拌
後、反応混合物を５００ｍ１の水にあけ、酢酸エチルで
８回抽出した。合併した有機部分を硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過、真空濃縮した。生成物１１ＰＬＣ〔Ｗａｔ
ｅｒ’ｓ　５００．７２チ酢酸エチル−ヘキサン、ｌｃ
’＝５．５　）にエリクロマト分別して固体生ｊ戊物を
得、酊はタエチル／ヘキサンから再結晶し５．７５１ゾ
ｍ（２７％）の１−ｔ−グチルカルボキシメチル−２−
（４−クロロ−８−スルファモイルベンゾイル）ヒドラ
ジンＣＩＧ）を白色結晶性固体として得た：　ｍ、ｐ　
１２５−１２８℃。

２５ｍ１の無水テトラヒドロフラン中に０．８４　ｇｍ
（３，０ｎＬｒｎｏｔ）の化合物ＣＩ’Ｅ）、１．０９
　ｇｍｓ　（２，９８ｎｖｎ、ｏｔ　）の化合物（ＩＧ
）、及びＱ　８１．１　ｇｍ（５，２９ｍ、ｒｎｏＬ　
）の１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を含有す
る溶液に０℃、窒素雰囲気下でＱ、　６２．９ｍ（３，
Ｏｒｎｍｏｔ）の＃、＃’ジシクロへキシルカルボジイ
ミドの無水テトラヒドロフラン（１０ｍｊ）溶液を一滴
宛加えた。次に反応混合′吻を次第に室温ヘト？＋１．
ｉメｉ。１．５Ｒ−ＩＳＪＩＩ後、０．４０ｍｌ　（２
，９ｍｒｎｏｔ）のトリエチルアミンを一滴宛、溶液に
加えた。つ（１）で７１４合物を一晩撹拌し、その後濾
過して■ン８濃＃１１−た。残渣を西゛ト醒エチルにと
かし重炭＃秋ナトリウム飽和水浴液で２回、７）Ｃ８♂
２１、 とプラインでそれぞれ１回洗った。有僚相を硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮した。ＨＰＬＣＣＷ
ａｔｅｒ’５５００、エーテル９３５％メチレンクロラ
イド、ｋ’＝４．９〕を用いクロマト分別し、ガラス状
で４２４ｍ（２８％）＋７）１−（ｎ−〔＜１ｓ）−１
−エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル）−Ｌ−
アラニル）−ｉ−ｔ−ブチルカルボキシメチル−２−（
４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイル）ヒドラジ
ンを得た。

ジオキサン中（０４Ｎｍ酸１５罰中に４２０ｍｇ（０，
６７２ｍｍ、ｏｔ）の化合物（Ｉ　Ｍ）を含有する混合
物を室温で１５．５時間か、８まぜた。混合物を真空濃
縮し、残渣をエーテルと（ｉ１ｔ１１＋、て７濾過し、
白色同体として４１）２１１１１ｇ（１００％）の１−
〔ｎ＝（１ｓ）−ｘ−エトキクカルボニル−３−フエニ
ルフ゛ロビル〕−Ｌ−アラニル〕　１−力ルボキシメチ
ル−２−（４−りτ］ロー３−スルファモイルベンゾイ
ル）ヒドラジン・・イドロクロライド（Ｔ　　Ｉ）を得
たニジｒＬｐ１４４℃（軟化）。

（１＃；）＋（Ｉ　Ｇ）　　＋ Ｃ１１ｉ） （Ｉ　　Ｉ） 実施例２ ４００ｍ１のメチレンクロライド中の１２２．６　ｊＪ
ｎＬ（０，８０１ｎｔｏＬ）の２−ブロモプロピオン酸
と２．５’　ｍｌの旋硫酸の混合物に一７８℃、窒素雰
囲気下で８００Ｔｎｌのインブチレンをバブルさせた。

反応混合物をゆっくりと室温迄温めた。

２２時間後、混合物を真空濃縮して、残渣をエーテルに
とかし、重炭酸す）ＩＩウムの飽和水溶液で８回、ブラ
インで１回洗った。硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真
空濃縮し、１０４．９　、！１Ｆｒｎ（６８％）のｔ−
ブチル２−ブロモプロピオネ−）（１１，４）をオイル
として得た。

２００ｍ１のアセトニトリル中の２４．０　、！？ｎＬ
（０，１１６ｒｎｏｔ）の化合物（ＩＢ）、８１．１　
、！Ｖｍ、（０，１４８ｒｎｏＬ）の化合物（ｎ、４）
、及び１８．０ｍｌ　（０，１２９ｒｒＬｏｔ）のトリ
エチルアミンの７１％５合物を１０時間還流した。反応
混合物を濾過、真空濃縮した。残渣をエーテルにとかし
水で２回、炭酸カリウムの飽和水溶液で１回、水で再び
１回、ブラインで１回θＣつだ。これを恍酸マグネシウ
ムで乾燥、濾過、真空濃縮し、ｔＪｐｒ、ｃ（しＶａｔ
ｅｒ’ｓ　５００、ヘキサン中１０％酢酸エチル〕によ
りクロマト分別し、ＩＬ８８．！７ｍ（８１Ｔｏ　）の
Ａ／（（ｉｓ）−１−エトキシカＪレボニル−８−ンエ
ニルブロビル）−Ｄ−アラニンｔ−ブチルエステル（ｋ
’＝２．６）及び１５．７５ｇｒａ（４１％）のＮ−（
（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルフ“
ロヒル）−Ｌ−７ラニンｔ−ブチルエステル（ｎ　Ｂ　
）　（＆’＝４．０　）を得た。

７５ＷＬＡ’の無水テトラヒドロフラン中の１０．００
９ｒＩＬ（２９，８１ｍｍ、ｏυの化合物（１１Ｂ）、
４．００ｍｌ　（４９，５ｍｍｏＬ）のピリジン、及び
４．４０ｍｌ　（８２，０ｒｎ、ｒｒＬｏｔ）の２．２
．２−トリクロロエチルクロロホーメートの混合１勿を
窒素雰囲気下で３．５時間還流した。反応混合物を濾過
、真空濃縮した。

残渣をエーテルにとかし、ＩＮｒＭ酸で４１へブライン
で１回洗った。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥、Ｆｊ
尚、真空濃縮した。生成物をＨＰＬＣ〔Ｗａｔｅｒ’ｓ
　５００、ヘキサン中１８％エーテル、ｋ’＝２．４）
によりクロマト仕方ＩＪＬ。

１８．７８．９’ＦＦＬ（９０％　）のｙ−Ｃ＜１ｓ）
−１−エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル）−
Ｎ−（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−
Ｌ−アラニンｔ−７°チルエステル（ＡＩＣ）をオイル
として得た。ジオキサン中の４　Ｎ塩酸の１５０ｍ１中
に１３．７０．９ｒｎ（２６，８６ｍｍｏｔ　）の化合
′吻（ＩＩＣ）を含有する混合′吻を窒素雰囲気上室温
で９時間かきまぜた。混合物を真空濃縮して、残渣をシ
リカゲル［２ｏｎｘ　５．２（＆ヘキサン−ヘキサン中
７０チェーチル〕上でりＯ’？ト分別し１０．２２ｇｒ
ｒＬ（８４％）のＮ〔（ＩＳ）−１−エトキシカルボニ
ル−８−フェニルプロピル）−７Ｖ−（２，２，２−）
１クロロエトキシ−カルボニル）−Ｌ−アラニン（■　
Ｄ）を得、これは静置すると固化した：ｍｐ７３−７５
℃。

５Ｎのエタノール性塩酸溶液の４００１ｎ！！中の４６
．８　ｊｊｍ（０，１７８ｍｏｌ）の２，４−ジクロロ
−５−スルファモイル安息香酸の混合物を室温で６４時
間かきまぜた。反応混合物を真空濃縮し、生成物を熱エ
ーテルから再結晶し３８．５ｊｊｍｓ　（７５％）のエ
テル２，４−ジクロロ−５−スルファモイルベンゾエー
トＣＨＤ）を得た：ｍｐ　１１９−１２２２５０ｍｌの
メチレンクロライド中に２９．９　％ｚ（０，１０７ｍ
ｏｌ）のＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシン
、３０麻のエタノール、及び９Ｑｍ／！の濃硫酸を含有
する混合物を２２．５時間還流した。反応混合物を矢に
室温に冷却し炭酸カリウム飽和水溶液を注意して加え約
ｐＨ１３に塩基性にした。水相を除去して有機相をもう
１回炭酸カリτクムｒ泡和溶液で洗った。有機相を値、
酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空ｆ１縮して２９，
８．１９ｍ（９１％　）のエチルＮα−ベンジルオキシ
カルボニル−Ｌ−リシ不一ト（■１１“）をオイルとし
て得た。

３９ｍ１のテトラヒドロフラン中に２０．６　ｇｍ＜６
６、Ｆ３ｒｎｍｏＬ）の化合物（ＩＩＦ）及び８．５０
　ｇｙａ（２８，５ｍ、ｍ、ｏＬ）の化合物（Ｉｌｌを
営んだ混合物を５１時間還流した。反応混合物を真空濃
縮し残渣とし、これを酸１唆エチルにとかし１０％酢１
被で１回、水で１回洗った。有機部分を硫酸マグネシウ
ムで’１１燥、濾過、真空ｒｌｌＫ４して粘稠なオイル
とし、これを）ＩＰＬＣＩＪ−ｉ・Ｖａｔｅｒ’ｓ　５
００．８０チェーチル−ヘキサン、ｋ’＝６．０）によ
りクロマト分別し９．６　ｇｍ、（５９％　）の２種の
レギオ異性体（ｒｅｇｉｏ　　１ｓｏｒｎｅｒ）　：エ
チルＮα−ベンジルオキシカルボニル−Ｎε−（５−ク
ロロ−２−エトキシカルボ；ルー４−スルファモイルフ
ェニル）−Ｌ−リシネート（Ｉｆ　（、’ａ）＜ｍｐ８
６−８９℃）及びエチルＮα−ベンジルオキシカルボニ
ル−Ｎε−（５−クロロ−４−エトキシカルボニル−２
−スルファモイルフェニル）−Ｌ−リシネー）　（Ｉ　
Ｇｂ）＜ｍｐ１４０−１４８℃）の混合物を得た。

氷酢酸中の１．８　Ｍ具化水素の２００ｄ中に化合物（
■Ｇａ）とＣＩＩＧ６）との混合物１０．２　Ｖｍ（１
７，９ｒｎｒｎｏＬ）を含んだ混合物を室温で４．２５
時間かきまぜた。反応混合物を３ｔのエーテルで稀釈し
、沈澱し７ｃ生成物を集め、エーテルで餌料した。固化
した生成物を懸濁液から沢別し７．７３５１ｙ＋ｚ（８
４％）の二種りレギオｊ（性体：エチルＮε−（５−ク
ロロ−２−エトキシカルボニル−４−スルファモイルフ
ェニル）−Ｌ−リシネートノ・イドロプロマイ）”（１
＃α）及びエチルＮε−（５−クロロ−４−エトキシカ
ルボニル−２−スルファモイルフェニル）−Ｌ−リシネ
ートハイドロブロマイド（ｎＨｂ）を得た。

１００ｄの無水テトラヒドロフラン中に７．７８　ｇｒ
ｒＬ（１５，０ｒｎｒｎｏｔ）の化合物ＣＵＨａ）とＣ
ｕＨｂ）の混合物及び４．２０ｍ１　（８０，１ｒｎｒ
ｎｏＬ　）のトリエチルアミンを含んだ混合物を（ ７，５時間還流し、その後、濾過、真空濃縮した。残渣
をＨＰＬＣ［Ｗａｔｅｒ’ｓ　５００．１５　％エーテ
）Ｌｙ−メｆＶ７クロライド〕でクロマト分別し１．ｆ
ｌ＋！Ｖｍ（１９％）のエチＩしＮα−ベンジル−Ｎε
−（５−クロロ−２−エトギシカル７ニルー４−スルフ
ァモイルフェニル）−Ｌ−リンネート（Ｉｔ　Ｉ）＜ｋ
’−Ｂ、ｓ　）と１．５　、！ｉ’ｍ（１９％）のエチ
ルＮα−ベンジル−Ｎε−（５−クロロ−４−エトキシ
カルボニル−２−スルノつ′モイルフェニル、）−Ｌ−
リシネートＣＨＪ）（ｋ’＝、７．４）とを別々に得た
。

１０ｍ１の無水メチレンクロライド中に？　２８ｈＱ　
（１，６０ｍ、ｍｏｔ）の化＠物（■Ｄ）を會んだ混合
物に、室温窒素雰囲気ドで一滴宛０．４０ｍＩＣ４，５
９ｍ、ｍｏｌ）のオキザリルクロライドを、ついで１Ｏ
ＩＩＬ＜０，１８ｒｎｍ、ｏｔ）の＃、＃−ジメチルポ
ルムアミドを加えた。この工程の目的は化合物（ｌＩ／
Ｊ）をぞの酸クロライドに変換させることである。

３．５時間佐、反応混合物をＡ苧葭縮し、そして得られ
た敗クロライドｆ　８　Ｔｎｌの無水メチレンクロライ
ドにｆ８解した。

このｔ、Ｉ４　’＝物についで６Ｍの無水メチレンクロ
ライド中に８２０１−１９　（１，ｂ　６　ｒｎｒｎｏ
Ｌ　）の化合物（ｌｌＩ）と０．２５０ｍＪ（１，７９
ｍｍｏＬ　）のトリエチルアミンを含有する溶液を−滴
宛加えた。１時簡後、反応混合物をメチレンクロライド
にとかしＩＮ塩ｊ投で３回、重炭酸す）ＩＩウム胞相和
水溶液１回、そしてブラインで１回洗った。有機部分を
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、真空濃縮し粗製エ
チルＮα−ベンジル−Ｎα−ｃｎ＝＜１ｓ）−ｘ−エト
キシカルボニル−８−フェニルフ０ロビル）−＃−（２
，２，２−）リクロロエトキシ力ルボニル）−Ｌ−アラ
ニル〕−Ｎε−（５−クロロ−２−エトキシカルボニル
−４−スルファモイルフェニル）　−Ｌ　−ＩＪシネー
トを得、更に精製せず次の工程に利用した。粗生成物を
１０ｒｎｌ！の氷酢酸に溶解し、窒素雰囲気下で１．２
０　ｇｍ＜　１８．４　ｍｒｎｏＬ）の亜鉛末で処理し
た。

１．７５時間後、懸濁液をセライトで濾過、真空濃縮し
た。

残渣をメチレンクロライドにとかし重炭酸ナトリウム飽
和水溶液で３回そしてブラインで１回洗った。有機部分
を硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真９＃縮した。生成
物をＨＰＬＣＣＷａｔｅｒ’ｓ　５００．５５％酢酸エ
チル−ヘキサン、ｋ’＝４．５）でクロマト分別し５０
９ｒＲ９（４１％）のエテルＮα−Ｃ＃−［（ＩＳ）−
１−エトキシカルボニル−３−フェニルフ０ロピル〕−
Ｌ−アラニル〕−Ｎε−（５−クロロ−２−エトキシカ
ルボニル−４−スルファモイルフェニル）−Ｚ、−１シ
ネートｃＵＫｂ）を得た。この化合物をエーテル性塩化
水素で処理し４４８■のその塩酸塩（■Ｋ）を白色固体
として得た：ｍｐ１０Ｂ−１０７℃（軟化λ８ｍｌのエ
タノール中に８２６ｍ９　（０，８９６ｒｎｒｎｏＬ　
）の化合物（ＩＩＫ）と１．　ＯＮ　（３，ＯｒｒＬｎ
ｔｏｔ　）の水酸化ナトリウム水溶液８．０　ｍｌとを
含有する混合物を室温で２２時間かきまぜた。反応混合
物をＩＮ塩酸でｐＨ１に酸性とし、酢酸エチルで４回抽
出した。有機部分を合一し、ブラインで１回洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥、濾過、真空濃縮した。残渣をエー
テルと餌料、濾過し２９１ＷＩｇ（９９％）のＮα−ベ
ンジルーＮα−（Ｎ、−（（Ｉ　Ｓ　）　−１−カルボ
キシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎε
−（２−カルボキシ−５−クロロ−４−スルファモイル
フェニル）−Ｌ−リシンハイドロクロライド（…Ｌ）を
白色固体として得た：ｍｐ１７２−１７６℃（軟化）。

反応順序は次のとおりであった： （ＩＩ　Ｉ）＋　（ＨＤ）、　−一令 実施例３ 化合物（Ｉｌｌを製造するのと同一の反応及び分離工程
の順序で、そして同一の条件及び試薬を用いて化合物（
ＨＤ）と化合物（ｌＩＪ）とを反応させた。生成物、化
合物（ＩＩＩ　Ａ　）ｄｘｆｎｙＨａ−ヘンシル−７ｙ
Ｃ１−（，７Ｖ−〔（Ｉｓ）−１−エトギシ力ルボニル
ー８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル）−Ａ７ε−
（５−クロロ−４−エトキシカルボニル−２−スルファ
モイルフェニル）−Ｌ−１）シネートの塩酸塩、白色固
体ｍｐ１０２−１０６℃（軟化ン、であった。

０　　　　　　　　（ＩＩＩ、４） 化合物（１１Ｋ）に実施したのと同一条件で化合物（Ｉ
ＩＩＡ）を水酸化ナトリウムとそしてついで塩酸と反応
させて、化合物（ＩＩＴＢ）、ｌ’Ｊ　Ｃ１−ヘアジル
Ｎａ−〔ｙ−［＜　１ｓ）−１−カルボキシ−８−フェ
ニルプロピル］−Ｌ−７ラニル〕−Ｎε−（４−カルボ
キシ−５−りＯロー２−スルファモイルフェニル）−Ｌ
−リシンノ・イドロクライド、白色固体ｍｐ　１６Ｂ−
１６５℃（軟化）、を製造した。

ＣｔｌｉＢ） 実施例４ それぞれ１ｏｏｙのジオキサンと９．０　ｍｌ　（１６
０ｍ、ｍｏｌ　）の纜硫酸を入れた２個の別々の５００
ｍ１水素化谷器に１１．＜）、７ｙｒＬ（８９，２ｍｍ
ｏＬ）と１０．６　ＭｍＣ８７，８ｍｒｎｏＬ）のＮ　
ｇ　−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リシンを入れた
。２浴液を一７８℃に冷却し、１４０ｍ１の凝縮（−７
８℃ンイノブチレンを各容器に加えた。混合物を室温で
４時間、機械・振盪（Ｐａｒｒ振盪器）＜２６ｐｓｉ）
シた。反応混合物を併ぜて１　（ｌ　ＯＯＭ　（１，０
ｍｏｌ）の１．　ＯＮ水酸化ナトリウムの（氷冷）水浴
液にあけ、８回エーテルで抽出した。有機部分を合一し
くｃα、　８０００ｄ）、ブラインで１回洗い、硫酸マ
グネシウムで乾燥、濾過、真空濃縮し、１６．７　ｇｍ
（６４％）のｔ−ブチルＮε−ベンゾイルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リシネート（ＩＶＡ）をオイルとして得た。

１５０ｍＡ’の無水テトラヒドロフラン中に２０．１　
ｇｎｔ（５９，７ｒｎｒｎｏｌ）の化合物（ＩＶＡ）と
４．８０　ｍｌ　（５９，８ｒｎｍ、ｏＬ　）のピリジ
ンとを含有する溶液に、−５℃窒素雰囲気下で一滴宛１
５分間かけて８，５０　ｒｔｔｌ　（６０，２ｒｎｒｎ
ｏＬ　）　）リフルオロアセティツクアンハイドライド
を加えた。１６時間後、混合物を真空濃縮した。残渣を
エーテルにとかし、１．ＯＮ塩酸で２回、重炭酸す）Ｉ
Ｉウム飽和水溶液で２回、そしてブラインで１回洗つ九
有機部分を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、真空濃縮
して固体を得、これをエーテル／ヘキサンから再結晶し
２０．１　、！ｉ’ｒＩＬ（７８％）のｔ−ブチルＮε
−ベンジルオキシカルボニル−Ｎα−トリフルオロアセ
チル−Ｌ−リシレート（ｌＶＢ）を得た：ｍｐ７７−７
９℃。

２５０ｍ１！の無水エタノール中の２４．７　ｇｍ、（
５７，１ｍｍｏｌ＞の化合物ＣＮＢ）と２．８７　ｇｍ
の１０％パラジウム−活性炭の混合物を５５　ｐｓｉで
２時間水素化した。混合物をセライトで沖過し、Ｆ液を
真空濃縮し１７．０　ｇｙｙＬ（１００％）のｔ−ブチ
ルＮα−トリフルオロアセチル−Ｌ−リシネート（ＰＩ
Ｃ）を粘稠なオイルとして得た。

１００−の無水テトラヒドロフラン甲に１７．７　ｇｒ
ｎ（５９，８ｎＬｍｏＬ）の化合物（ＩＶ（、’）と１
８０ｍＡＩ（１２９ｎｔｒｎｏＬ）のトリエチルアミン
を含有する混合物に、−５℃窒素雰囲気下で一滴宛８０
分間にわたり７０ｍ／の無水テトラヒドロフラン中の１
５．４　ｇｎｌ、（６０，７ｍｒｎｏＬ　）の４−クロ
ロ−３−スルファモイル→ンゾイルクロライドの溶液を
加えた。溶液をゆっくりと室温凍て１．■めた。６４時
間後、混合物を真空濃縮した残／＆を酢酸エチルにとか
し、ＩＮ塩酸で２回、重炭酸ナトリウム飽和水溶液で２
回、そしてブラインで１回洗った。有機部分を硫酸マグ
ネシウムで乾燥、濾過、真空濃縮し、オイルを得、これ
をｌ１ＰＬＣ〔Ｗａｔｅｒ’ｓ　　５００．５０％酢酸
エチル−ヘキサン、ｋ’＝８．０　）でクロマト分別し
、ガラス状の１６．８　、！／ｍ、（Ｆｉ　５％）のｔ
−ブチル＃ｇ−（４−クロロ−３−スルファモイルベン
ゾイル）−Ｎα−トリフル」ロアセチル−Ｌ−リシネー
ト（ＩＶＤ）を得た。

５　（ｌ　ｍ（＋のエタノール中ＶＣ１１，１０＆ｙ＋
ｒ（２１，５１ｒｎｒｎｏＬ　）の化合物（ＩＶ　Ｊ）
　）とＩＨ水（社）化ナトＩＪウム水浴（ｗの５３．０
”（：　（５ｓ、ｇ　１ルｔル０りと８宮有する混合物
を室温で５時間がき寸せた。］、　０　＃４ＩＷの８０
　ｍｌ　（８０，０ｍ、ｍｏＬ　）の添加で反１６をク
エンチした。申炭喰ナトＩＪウム飽和水溶液を注意深く
添加して混合物をｐｌｆ＝９にし、そして酢酸エチルで
３回抽出した。有機部分を合−Ｌ、（ｃａ、５０．ｏｍ
ｉ）、ブラインで１回洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し
、濾過、真空濃縮した。酢酸エチル／ヘキサンから生成
物を丙結晶し６．７４ｆ／ｍ（７５％　）のｔ−ブチル
＃ε−（４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイル）
−Ｌ−リシネート（ＴｈｌＥ）を白色固体として得た：
　ｍｐ　　１５８−１６０℃。

１８０ＷＬｌのアセトニトリル中に８．８８　ｊｊｍ＜
　１９，１　ｒｎｒｎｏｔ）の化合物（ＩＶＥ）、８４
．１　ｇｍ（１７８ｍｍ、ｏＬ　）の２−ブロモインダ
ン、及びｌ　８．８　、！ｉ’ｙｎ、（１５８ｒｎ、ｒ
ｎｏｌ　）の重炭酸ナトリウムを含有する混合物を窒素
雰囲気下で４８時間還流した。反応混合物を真空濃縮し
、残渣を酢酸エチルにとかし、水で２回、ブラインで１
回洗った。これを硫酸マグネシウムで乾燥、濾過、真空
濃縮した。残渣をＩＬＰＬＣＣＷａ、ｔｅｒ’５５００
．７０％酢酸エチル−ヘキサン、ｋ’＝８．８）でクロ
マト分別し８．８９．９ｒｎ（８２％）のｔ−ブチル＃
　ｅ　−（４−クロロ−３−スルファモイルベンゾイル
）−Ｎα−（２゜１゜ ３−ジヒドｒコーＩＨ−インデンー２−イル）−Ｌ−リ
シネート（ＩＶ　Ｆ　＞’：；Ａ’ｌｆＣ：　ｍＦ　６
５　６８℃；　〔α）ＡＡ　ｇ　ＯＨ＝＝＝＋　１４．
７°。

４Ｑｍｉの無水メチレンクロライド中に４．６４　、ｆ
７ｍ（１０，２ｒｎｍ、ｏＬ）の化合物（ＩＩＤ）を含
有する混合物に−ｆｉｌ宛７．８０ｄ（８８，８ｍηｙ
ｏｔ）のオキザリルクロライドを、ついで８０１１　Ｌ
　（ＯＪ　９　ｒｎｙｎｏＬ）のＮ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドを室温、窒素雰囲気下で加えた。８．５時間後
、反応混合物を真空濃縮した。残渣（ｃａ、　４．９　
ｇｍ）を２’６ｍｌの無水メチレンクロライドに浴解し
、窒素＞ｒ囲気下−５℃に冷却した。この混合物につい
で一滴宛２５分かけて４０ｍ１の無水メチレンクロライ
ドに３．９８９ｍ＜７．４２　ｒｎｍｏＬ　）の化合物
（ＩＶＦ）と７．５０　ｍｌ　（５８，８ｍｍｏＬ　）
のトリエチルアミンをとかした溶液を加えた。溶液をゆ
っくりと室温まで温めた。１５．２５時間後、反応混合
物を６空硅縮した。残渣を酢酸エチルにとかし、ｉ、ｏ
　ｍ；ｉｎｔで４回（ｃａ、　１　（１００ｍ１）、ブ
ラインで１回洗った。これを１流酸マグネシウムで乾燥
、濾過、真空濃縮した。生成物をＨＰＬＣ〔Ｗａｔｅｒ
’ｓ　５ＱＱ、７％酢酸−酢酸エチル、ｋ’＝５．８　
〕によりクロマト分別し、５．０２　ｇｒｎ（７０％）
のｔ−ブチル＃ε−（４−りｏ。

−８−スルファモイルベンゾイル）−Ｎα−（２，８−
ジヒドロ−ＩＨ−インデン−２−イル）−Ｎα−Ｌ　Ｎ
−’、ＭＳ）−１−エトキシカルボニル−８−フェニル
プロピル〕−Ｎ−（２，２，２−ＭＪフルオロエトキシ
カルボニル）−り一アラニル〕−Ｌ−リシネート（ＩＶ
　Ｇ　）をガラス状で得た。

２５ｍ／！の氷酢酸中の５．０２　ｊｊｍ（５，１６ｍ
ｒルａｔ）の化合物（ＩＶＧ）の混合物を室温窒素雰囲
気下で９．８０　ｇｒｎ（１５０ｍ、ｒｎｏＬ）の亜鉛
末で処理した。７時間後、懸濁液をセライトで濾過し、
炉液を真空濃縮した。残渣をエーテルと研和し、４．７
１　ｇｍの固体５：得て、これを重炭酸す）　ＩＪウム
の飽和水耐液に浴哨した。次に＃液を酢ｌｅエチルで抽
出した。

有ｆｆｆｉ　７ＨＢ分を合一、ブラインで１回洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥、濾過、１′１−空濃縮した。生
成物をＨＰＬＣ〔しＶａｔｅｒ’５５（）０、酢酸エチ
ル／ヘキサン／メタノール（５／４／１）、ｋ’＝２．
７）でクロマト分別ｔ２、Ｎε−（４−クロロ−３−ス
ルファモイルベンゾイル）−Ｎａ−（２，８−ジヒドロ
−１１１−インデン−２−イル＞　−Ｎａ−１＃−［＜
　１ｓ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロ
ピル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−リシネートを得た。この
化合物をエーテル性基化水素で処理し２．８８　ｇｍ、
（６７％）のその塩１′ＩＪＭ（ＩＶＨ）を白色固体と
して得た。

ジオギサン甲の４Ｎ塩化水素の５０ｍｅ中に１．１４．
！ｉ’ｙｉ（１，８６ｒｎ、＋ルｏＬ）の化合物（ＩＶ
　、Ｈ）を含有する混合物を室温、窒素雰囲気下で１７
時間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、残渣をヘキサ
ンと餌料し、炉別し貞空乾燥（約７０℃）Ｌ、８４４１
１１９（８０％）（７ＪＮ　ε−（４−りｏｏ−３−ス
ルファモイルベンゾイル）−Ｎａ−（２，８−ジヒドロ
−ＩＨ−インデン−２−イル）−Ｎａ−〔Ｎ−〔（ＩＳ
）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）
−Ｚ、−アラニル）−Ｌ−リシンハイドロクロライド（
■Ｉ）を白色固体として得た：ｍｐ１５８　１６２℃（
軟化）。

１ 実施例５ 重亜４＋１ｅ１７２ナトリウム（７２，８！？−０，’
ｌＯｍ）の水（３９０ｍｌ）溶液を一剃宛、水（ａ９ｏ
ｍ／）甲の４−りｏｏ−８−二１・ロー５−スルファミ
ル安息香酸（８８，６ｇ、０．１４ｍ）の沸騰混合物に
加えた。混合物を１時間碓流し、濃塩酸でｐａｌ　２に
酸性化し、史に３０分間還流した。冷却で、白色法政が
生成し、これを集めて水洗した。収量：２Ｂ、９′ｇ（
６８％）の３−アミノ−４−り「ｊロー５−スルファモ
イル安息香酸（ＶＡ）。

化合物（Ｖ　Ａ）　（１０，０ｇ、０．０４０ｍ）をエ
タノール（１００ｍｌ）／イ＋＋ｆＣ酸（１，５ｍｌ）
にＴａＦＦｌ−し、５時間還流した。

溶液を真空濃縮し、残渣を重炭酸す）ｌ］ウム飽和水溶
液で処理した。イυられた固体を集め、水洗し、そして
エタノール水浴液力・ら再結晶した。収ＶＬ：　６．ｉ
’　（６１％）のエチル３−アミノ−４−クロロ−５−
スルファモイルベンゾエート（ＶＢ）。

イミノジ酸に２ナトリウム・１水和物（１１，、ｌ’、
０．０６０ｒｙｔ））：ｉ：水（４０ｍｌ）に溶かし０
℃に冷却した。必要に応じ２Ｎの水酸化す）ｌＩウム溶
液を添加してこの溶液（ＤｐＨを９−１２に保ちつつ、
ベンジルクロロホーメート（１８，８ｇ、０．０７８　
ｍ、　）を少し宛加えた。添加が完了した時、更に８時
間０−１０℃で混合物を撹拌し、ついでジエチルエーテ
ルで抽出した。水層を濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで
抽出した。有機層を分離し、硫酸す）ＩＩウムで乾燥し
、濃縮し１８．０ｇ（８１％）のＮ−ベンジルオキシカ
ルボニルイミノジ酢酸（ＶＣ）がイ（１られた。

化合物ＣＶＣ）＜６．８ｇ、２４　ｒｎｍｏＬ　）と無
水酸＠１８．０．９，０．１２７ｍ）を混ぜ、室温で２
日間撹拌した。酢酸及び無水酢酸を真空除去し、残渣を
ヘキサン／酢酸エチル〃・ら再結晶させ７．２ｇ（７８
％）のＮ−ペンジルオキシカルボニルイミノジ酌ｊ・１
βアンハイドライド（ＶＤ）を得た。化合物（Ｖｌ（５
，６ｇ、２０　ｒｎｍｏｔ　）と化合物（ＶＤ）（５，
５、！／、２２　ｍ、ｍｏｔ　）　ｒ、５アセトニトリ
ル＜８０ｍ１）に溶かし３田１１撹拌した。混合物を沢
別して所望生成物を得た。

低純度の追加物質がＰ液の濃縮及び茶色の残渣のヘキサ
ン／西ｊ：／’ｌｉ２エチルでの洗浄により得られた。

全収量：　１０．１　ｆｊ（９６％）のエチル８１１７
Ｖ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−（カルボキシメチ
ル）グリシンアミドクー４−クロ■Ｊ−５−スルファモ
イルベンゾエート（ＶＥ）。

化合′物（ＶＥ）（１０，１ｇ、１９．１　ｍｍｏｔ　
）を３２％臭化水素官有酢酸（合計（ｉＱｍ（）と混ぜ
１．７５時間静置した。

スラリーを次に数回エーテルで洗い８０℃で、Ｊ！（空
乾燥し、エチル８−〔＃−（カルボキシメチル）グリシ
ンアミド〕−４−クロロ−５−スルファモイルベンゾエ
ートハイドロブロマイド（８，ＩＪ、８９％）を得た。

この物質を水（７０ｍｌ）に溶解し、溶液を濾過してＩ
Ｎ水酸化ナトリウム溶液（’１７ｍＡりで中和した。生
成（−だ沈Ｚ段を集め水及びエタノールで洗って６．１
ダ（９１％）のエチル８−１＃−（カルボキシメチル）
クリシン−アミドクー４−クロロ−５−スルファモイル
ベンゾニー）　（Ｖ　Ｉ’　）　’、；４８り。

硫酸（１ｍｌ）含有エタノール（１２５ｄ）中の化合物
（ＶＦ）（６，１ｇ、１５　ｒｎｒｎｏｌ　）の溶液を
２４時間〕！流して真空濃縮した。重炭酸ナトリウム溶
液を加え、沈澱を集めて水洗した。収量：５．７．９（
８７％）のエチル３−ｊ＃−（エトキシカルボニルメチ
ル）グリシンアミド〕−４−クロロ−５−スルファモイ
ルベンゾエート（ＶＧ）無水テトラヒドロフラン（１０
０ｍｌ）甲の化合物（ＶＧ　）　（２，９１ｇ、７．０
４　’ｍｍｏＬ　）とトリエチルアミン（０，８１９９
，８，０９ｒｎｍ、ｏｌ　）の溶液を、５０ｍ１のテト
ラヒドロ７ラン中の化合物ＣＨＤ）Ｃ実ＭｕｉｆｌＪ２
参照ノの酸クロライドの７．０４　ｍｎＬｏＬの溶液に
加えた。−晩撹拌後、混合力を濾過し、ｐ液を第二相が
生成する迄、水で稀釈した。

混合物をメチレンクロライドで抽出し、有機部分をｌＮ
１１ｃｔ、飽和重炭酸ナトリウム液、及びブラインで洗
った。

硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を真空濃縮し５．８７
（収率９６％）の白色フオーム、エチルＮ、−［Ｎ　−
（（Ｉ　Ｓ　）−エトキシカルボニル−３−７エニルプ
ロビル）−Ｎ−（２，２，２−）リクロロエトキシ力ル
ボニル）−Ｌ−７ラニル］−Ｎ−［＃−（２−クロロ−
５−エトキシカルボニル−３−スルファモイルフェニル
）−２−アミノカルボニルメチルツーグリシネート（Ｖ
Ｈ）を得た。

化合物（Ｖ　Ｈ）　（５，８ｇ、　　６．７　ｒｎｍ、
ｏＬ　）を酢酸にとがし亜鉛末’（５，９ｇ、９０　ｒ
ｎｍｏｌ　）を加えた。ｚｔ＆合物を激しく４時間撹拌
し、ついでセライトで濾過した。Ｆ液を濃縮し、残存酢
酸をトルエンと共沸混合物としで留去した。残渣を酢酸
エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、及び
ブラインで洗った。有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥し
、真空濃縮してフオーム、エチルＮ−〔Ｍ−ＣＣＩＳ）
−１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル）−
Ｚ、−７ラニル）−Ｎ−ＣＮ−（２−クロロ−５−エト
キシカルボニル−８−スルファモイルフェニル）−２−
アミノカルボニルメチル〕グルシネートＣＶＩ）とした
。

８．０　ｍｌのメタノール中の化合物（Ｖ　Ｉ）＜ｏ、
４８６ｇ。

０、７１　ｒｎｒｎｏｔ　）の溶液に水酸化ナトリウム
（０，１４６ｇ、３．６５　ｍｍｏＬ　）の水＜０．８
ｍ１）を加えた。溶液を２時間撹拌して、室温で真空濃
縮した。残渣を水に溶解し、ｍＨＣｔで溶液を中和し、
白色沈澱が生成した。戸別により０．２４ｇ（収率：５
６％）ＯＮ−（＃−〔（Ｉ　Ｓ　）　−１−カルホキシ
ー３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）−Ｎ−Ｃ＃
−（２−クロロ−５−カルボキシ−３−スルファモイル
フエニル）−２−アミノカルボニルメチルコグリシン（
Ｖ　Ｊ）を得た。

実施例６ ３−ニトロ−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息
香酸（８，７ｇ、０．０１１　ｒｎｏｌ、）、１０％パ
ラジウム−炭素戸別してｐ液を濃縮し白色固体とした収
ｔ：８．２．！ｉ’（９４％）の３−アミノ−４−フェ
ノキシ−５−スルファモイル安息香酸（Ｖｌ、４）。

ｉｈ♀ 化　　　　　７．！９．０．０２０　ｒｎｍ、ｏＬ　）
、２−ニトロエチルアセラード（２，６６ｇ、０．０２
０　ｍｒｎｏｌ　）、酢酸ナトリウム三水和物（２，７
２ｇ、０．０２０　ｍｏｌ、）、酢酸（１，２０、！？
　、　０．０２　ＯｒｎｏＬ）及び水Ｃ６ｍ１）の混合
物を２０分間以上７５℃に加熱し、ついで冷却した。沈
澱を濾過して水及びエタノールで洗い８．９８．！９（
５１，５％）の化合物（■Ｂ）、８−Ｃ２−ニトロエチ
ルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル安息
香酸を得た。　゛化合物ＣＶＩ　Ｅ　）　（４，０ｇ、
　　１０　ｍｒｎｏｔ）と触媒量のラネー・ニッケルを
水＜９０ｍ１）／エタノール（９０ｍｌ）に１録濁させ
た。この混合物をＰａｒｒ装置で５１　ｐｓｉの水素初
圧で３．５時間水素化した。ついで混合物を濾過し、沈
澱を数回熱水で抽出した。炉液及び抽出液を合一し、濃
縮して収量８．６　ｇ（９７％）の化合物（Ｖ［ｌ’）
、８−（２−アミンエチルアミノ）−４−フェノキシ−
５−スルファモイル安息香ｒｌ１１２を得た。

化合物（ＶＩ　Ｃ）　（４，４ｇ、１２　ｒｎｍｏＬ　
）をエタノール（１５０ｍｌ）に加え、ライで硫酸（１
，５ｍ１）を加えた。溶液を１８時間還流し、ついで真
空濃縮した。残渣を水に溶かし重炭酸す）ＩＩウム溶液
で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層をプラインで
洗い、硫酸ナトｌｌラムで乾燥し、濃縮し４．０　ｇ（
８４％）の化合物（ＶＩＤ）、エチル３−（２−アミン
エヂルアミノ）−４−フェノキシ−５−スルファモイル
ベンゾエートを得た。

ブロモｆ’ｉｔ’Ｆｆｆ　（８Ｌ　８　、！Ｖ　、　　
０．２５　ｍｏｔ）、ベンジルアルコール（２’ｉ：Ｏ
ｇ、０．２５　ｍ、ｏＬ）、ｐ−トルエンスルホン酸（
３ｇ、０．０２　ｍｏｌ）及びシクロヘキサン（２００
ｍｌ）の混合物をＤｅａｎ　５ｔａｒｋ　）ラップ、コ
ンデンサー及び機械的撹拌器付きのフラスコ中で６時間
還流した。混合物を冷却して、１０分間飽和重炭酸ナト
リウム溶液（１５０ｍ／）と撹拌した。次に有機層を４
回飽和重炭酸す）ＩＪウム浴液で抽出し、水及びブライ
ンで洗い、ついで真空濃縮した。

ベンジルブロモアセテートの収率は定量的であった。

テトラヒドロフラン（ｉ　ｏ　ＯｍＪ）中の化合物ＣＶ
ＩＤ）（２，８，！ｉ！、７．４　ｍｍ、ｏＬ　）とト
リエチルアミン（１，０、！ｉ！、１０　ｍｒｎｏｌ　
）との溶液を０℃に冷却した。ベンジルブロモアセテ−
）（１，９ｇ、８．１　ｒＩＬｍｏＬ　）をこの溶液に
加え室温で２日間かき１ぜた。混合物を濾過し、Ｆ液を
真空濃縮した。残渣を高子液体クロマトクラフィーで精
製して化合物（ＶＩＥ）、エチルａ−Ｌ２−〔Ｎ−（ベ
ンジルオキシカルボニルメチルウアミノ〕−エチルアミ
ノコ−４−フェノキシ−５−スルファモイルベンゾエー
トを得た。このベンジル化合物のｔ−ブチル類似体を経
由する方法は満足すべき結果を与えた。

テトラヒドロフラン（２ＥＩＡ’）中の化合物（■Ｅ）
（０，９８ｇ、１．８　ｍｍｏＬ　）と十すエチルアミ
ン（０，２０ｇ、２．０　ｒｎｍｏＬ　）との溶液を、
化合物（ＩＩＤ）（実施例■）の酸クロライド（１，７
６ｍｒｎｏｔ　）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液に一気に加えた。混合物を２時間撹拌して、濾過した
。ｐ液を等喰の水で稀釈し、混合物をメチレンクロライ
ドで抽出した。有機層を分け、水及びブラインで洗い、
硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮によりフオーム（１８
９＃、８２％）Ｏ化合物（■Ｆ）、ヘンシル７Ｖ　−（
Ｎ−（（１ｓ）−１−エトキシカルボニル−８−フェニ
ルプロピル〕−Ｎ−（２，２，２−１−リクロロエトキ
シカルボニル）−Ｌ−アラニル）−ｙ−〔ｙ−（２−フ
ェノキシ−５−エトキシカルボニル−８−スルファモイ
ルフェニル）−２−アミノエチル〕ダリシネートを得た
。

１．０　ｇ（１，０ｍｒｎｏＬ　）の化合物（Ｖｌｌ）
を６．’９ｗｔ１の酢酸に溶解し亜鉛末（０，９１ｇ、
１４　ｒｎｍｏＬ　）を加えることに依り化合物ＣＶＩ
Ｆ）から−ＣＯｔＣＨｔＣＣＬｓ保護基を除去し。た。

混合物を４時間撹拌して濾過した。炉液を真空濃縮した
。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合
物（ＶＩＧ）、ヘンシルｙ−Ｃｖ−Ｌ（ｘｓ）−ｘ−ｒ
−トー＋ジカルボニルー８−フェニルプロピル〕−Ｌ−
アラニル〕−Ｎ−（＃−（２−フェノキシ−５−エトキ
シカルボニル−３−スルファモイルフェニル）−２−ア
ミノエチル〕グリシネートを得た。

化合物＜ＶＩＧ）をエタノールに溶解し、触媒量の１０
％パラジウム−炭素を加えた。混合物を水素初圧５０　
ｐｓｉで６時間水素化した。触媒を戸別してｐ液を濃縮
して、生成物（ＶＩＨ）、Ｎ−ＣＭ−ＣＣＩＳ）−１−
エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−ｎ−ｗ−（２−フェノキシ−５−エトヤシカ
ルボニル−３−スルファモイルフェニル）−２−アミノ
エチル〕グリシンヲ得た。

水ｒβ化ナトリウムのメタノール溶液に化合物ＣＶＩＨ
）を加えた。混合物を２時間撹拌して真空濃縮した。残
渣を水に溶かし濃塩酸で中和した。生成した沈澱を集め
て化合物（”ＩＩＩ）、Ｎ−（７Ｖ−（（ｔ、５）−１
−カルボニル−８−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル
）−Ｎ−（７Ｖ−（２−フェノキシ−５−カルボニル−
８−スルファモイルフェニル）−２−アミノエチルコグ
リシンを得た。

ＣＶＩＧ） 化合物７−１４ 次の化合物は先述の方法に類似し且つ当業界の技術範囲
に含まれる方法により製造される。

Ｍｓ　　Ｍｘ　　Ｍ２ 実施例　　　　　化合物 ７　　１−１−、Ｎ−〔Ｃｌ５）−１−エトキシカルボ
ニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−１−
カルボキシメチル−２−（２−アミノ−４−クロロ−５
−スルファモイルベンゾイル）ヒドラジン ｓ　　　１−ＣＭ−〔Ｃｌ５）−エトキシカルボニル−
８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−１−カルボ
キシメチル−２−（２−クロロ−３−スルファモイル−
５−エトキシカルボニルフェニル）ヒドラジン、 ９　　　ｓ−〔ｙ＝（１ｓ＞−１−エトキシカルボニル
−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−ｃＮ
−（２−クロロ−８−スルファモイル−５−エトキシカ
ルボニルフェニル）−４−アミノブチルコグリシン １０　６−クロロ−８，４−ジヒドロ−ｓ　−１［−（
カルボキシメチル＞−Ｎ−〔ｓ−〔（１ｓ＞−１−エト
キシカルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
ル〕アミノメチル〕−７−スルファモイル−２Ｍ−１，
２，４−ベンゾチアジアジン−１，１〜ジオキシド １１　　Ｎε−（２−アミノ−４−クロロ−５−スルフ
ァモイル−ベンゾイル）−Ｎα−ベンジル−Ｎα−［−
（（ＩＳ）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルフ
ーロピル〕−Ｌ−アラニル、１−Ｌ−ＩＪシン １２　　　Ｎα−ベンジル−Ｎα−〔Ｎ−（＜１ｓ）−
１−エトキシカルボニル−８−フェニル７’ｏヒル）−
Ｌ−アラニル〕−Ｎε−（５−クロロ−２−エトキシカ
ルボニル−４−スルファモイルフェニル）−Ｌ−リシン １３　　　Ｎ−（５−ｔ−ブチル−２−ヒドロキシ−３
−ヨー　ドベンジル）−＃−１［−［（ｔＳ）−１−エ
トキシカルボニル−３−フェニルフ′ロビル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−グリシン １４　　　＃−（＃α−（（ＩＳ）−１−エトキシカル
ボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｎε−〔２−アミノ
−４−クロロ−５−スルファモイルベンゾイル〕−Ｌ−
リシル〕−Ｌ−プロリン 実施例１５〜１６ １５　６−クロロ−８，４−ジヒドロ−８−ＣＭ−（エ
トキシカルボニルメチル）　−Ｎ−（＃’−［（１，Ｓ
’）−１−エトキシカルボニル−３−フェニルフ０ロピ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−アミノメチル〕−７−スル７ア
モイルー２Ｈ−１，２，４−ベンゾチアジアジン−１，
１−ジオキシド １６　６−クロロ−３，４−ジヒドロ−８−〔Ｎ−カル
ボギシメチル）　−Ｎ−（Ａ＋”−（１−カルボキシ−
３−フェニルプロピル’Ｅ−Ｌ−アラニル〕−アミノメ
チル〕−７−スルファモイル−２１１−１，２゜４−ベ
ンゾチアジアジン−１，エージオキシドハイドロクロラ
イド 第 アメリカ合衆国ニューヨーク州 タツカホーリコンスレート・ド ライブ１ ０発　明　者　ホワード・ジョーンズ アメリカ合衆国ニューヨーク州 オシニング・プライアクリフ・ ウツズ７９ ０発　明　者　ニドワード・ニス・ネイスアメリカ合衆
国コネチカット州 ニュー・キャナン・チャーター ・オーク・ドライブ２００ 手続補正書（方式） 昭和５９年４月９日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １事件の表示 昭和５９年特許卯第４９３８４号 ２、発明の名称 高血圧治療用化合物 ３、袖正金する者 事件との関係　　特許出願人 氏名　弁理士　（６３２３）　　用瀬艮治、′５、補正
の対象　　　　　　　　　　　　゛　７（１）願隻の特
許出願人の欄および代理権ケ征する１１１１−面（２）
願供に添付の牛舎き明細書 ６、補正の内容

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　次の一般式で表わされる抗高血圧活性をもつ化合物
   および医薬的に許容されるその塩。 〔ただし、式中のＡＩおよびＡ！は独立に水素、ハロゲ
   ン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、またハトリフ
   ロロメチルであり：Ｑはフェニルまたは縮合アリールシ
   クロアルキルであり；ｍは０〜３であり：ＹＩおよびＹ
   ！は独立にＲ１シクロアルキル、またはアミノ−アルキ
   ルであり：Ｍ置換分に向って読みとれる２、、２．およ
   びＺ、は＜Ｃ＆）ｎ−１ＮＨＣ＆　（ＣｆｂＪ　ｎ−１
   −ＮＩｉＣｌｉｔ　（Ｃ１ｉ、）　ｎＮ１１−１（Ｃ＆
   ）　Ｒ５（Ｊ「、（Ｃ＆）　ｔＪ’　（Ｒ）　５Ｏ２−
   １１ または−（ＣＨｘ）　ｎＣ−１（ただしｎは０〜６であ
   るンから成る群からえらばれ；Ａｆ、＆ｔ、およびＭ３
   Ｆ−１独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリー
   ル、組合多環アリール、または縮合シクロアルキルアリ
   ールであって、＆ｈＭｔおよびＭ、の３個までの炭素原
   子はカルボニル（、Ｃ＝Ｑ）であってもよく、あるいは
   −ＮＨ，−０−１−８，＝Ｎ　−１または一８Ｏ７−で
   置換されていてもよい：そしてＡｆ　＋　、Ｍ　ｔおよ
   びＭ、のそれぞれは置換されていないか或いは１〜３個
   のハロゲン、アルキル、アミノアルキル、アラルキル、
   シクロアルキル、ニトロアルキルアミノ、アシルアミノ
   、アシルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ
   、トリフロロメチル、ニトロ、シアノ、−ＯＲ，−８Ｒ
   。 アＩＪ−ルであるときは、Ｚ、Ｍ、およびＺ　ｔＭｔは
   一緒に結合して６個の炭素原子までの長さのアルキレン
   架橋（任意に低級アルキルで置換されているか又はアリ
   ール環と縮合している）を形成してもよい；それぞれの
   場合のＲは独立に水素、アルキル、シクロアルキル、ア
   リール、アラルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキ
   ル、またはヘテロアリールである；ただしＭ、ＸＭ２お
   よびＭ３の少なくとも１つはアリール環（水素以外の２
   個または３個のＲ換基を含む〕であるか或いは該′アリ
   ール環を含むものとじ二上記のアルキル基およびアルキ
   ル部分は９個までの炭素原子を言み、上記のシクロアル
   キル基およびシクロアルキル部分は飽和または不飽和で
   あって３〜１２個の原子を含み、そして上記のアリール
   環は１２個までの炭素原子を含むものとする。〕２　少
   なくとも１個の不斉炭素で存在し、それぞれの不斉炭素
   上の置換分が°Ｓ″配置にある特許請求の範囲第１項記
   載の化合物および塩。 ａＲ３お裏びＲ１の少なくとも１つが水素であり特許請
   求の範囲第１項記載の化合物および塩。 ４　　Ｚ、Ｍ、およびＺ　２Ｍ　ｔが一緒に結合してプ
   ロリンまたはテトラヒドロイソキノリン環を形成賦該猿
   の窒素原子および炭素原子にＺ＋Ｍ　ｌおよびＺ　ｔＭ
   　ｔがそれぞれ結合している特許請求の範囲第１項記載
   の化合物および塩。 氏　Ａ、、Ａ１、ＲＩおよびＲ７が水素であり、Ｙ、お
   よびＹ２が独立にヒドロキシまたは低級アルコキシであ
   り、ｍが２である特許請求の範囲第１項記載の化合物お
   よび塩。 ｉ　　ｘ−［Ｎ−［ｔＩＳ）−ｔ−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニルクー１−カル
   ボキシメ−Ｆ−ルー２−（４−クロロ−３−スルファモ
   イルベンゾイルンヒドラジンである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。 ７　１−ＣＮ４　［８）−１−エトキシカルボニル−３
   −フェニルプロピル）−Ｌ−７ラニル］−１ｉ−ブチル
   カルボキシメチル−２−（４−クロロ−３−スルファモ
   イルベンゾイル）ヒドラジンである特許請求の範囲第５
   項記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。 ＆　エチル−Ｎα−ベンジル−Ｎα−〔Ｎ−Ｃ（ＩＳ）
   −１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−
   Ｚ、−アラニル〕−Ｎε−（ｓ−ｉロワー２−エトキシ
   カルボニル−４−スルファモイルフェニル）−Ｌ−リジ
   ネ−トでｈる％￥ｆ請求の範囲第５項記載の化合物およ
   び医薬的に許容されるその塩。 ９、Ｎα−ベンジル−Ｎα−［＃−［（１，Ｓ’）−’
   １−カルボキシー３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
   ル）−Ｎε−（５−クロロ−２−カルボキシ−４−スル
   ファモイルフェニル）−Ｌ＝）ジンである特許請求の範
   囲第５項記載の化合物および医薬的に許容されるての塩
   。 １αエチル−Ｎα−ベンジル−Ｎα−〔茂−（ＩＳ）−
   １−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル］−Ｌ
   −アラニル〕−Ｎε−（５−、’クロー４−エトキシカ
   ルボニル−２−スルファモイルフェニルＪ−Ｚ、−リジ
   ネートでアル特許請求の範囲第５．１Ｊ記載の化合物お
   よび医薬的に許容されるその塩。 ＩＬ　Ｎα−ベンジル−Ｎα−〔Ｎ−［５１，５’）−
   １−カルボキシ−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
   ル〕−Ｎε−（５−クロロ−４−カルボキシ−２−スル
   ファモイルフェニルλ−Ｌ−’）ジンである特許請求の
   範囲第５項記載の化合物および医薬的に許容されるその
   塩。 １２．　　ｔ−ブチル−Ｎε−（４−クロロ−３−スル
   ファモイルベンゾイル）７Ｎα−（２，３−ジクロロ−
   ＩＨ−インデ：ｙ−２−イル）−＃ｆｆ−（Ｎ−［（１
   Ｂ）−１−−ｎトキシカルボニル−３−フェニルプロピ
   ル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−’）ジネートである特許請
   求の範囲第５項記載の化合物および医薬的に許容される
   その塩。 １＆　Ｎε−（４，−クロロ−３−スルファモイルベン
   ゾイルＪ−Ｎα−（２，３−ジヒドロ−ＩＨ−インデン
   −２−イルツーＮα−Ｄ／−［：　（ＩＳ）−１−エト
   キシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニ
   ル’３−Ｌ−リジンである％ｒｆｉｔｔｌｔ求の範囲第
   ５項記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。 １４　工ｆルーＮ−ＣＮ−［Ｉ　（１ｓ）−１−エトキ
   シカルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アシエル
   ）−Ｎ−［＃−（２−クロロ−５−エトキシカルボニル
   −３−スルファモイルフェニル）−２−アミノカルボニ
   ル−メチル〕グリシネートである特許請求の範囲第５項
   記載の化合物および医薬的に許容されるその塩。 １５　Ｎ−（Ｎ−［（ＩＳ）−１−カルボキシ−３−フ
   ェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル］−Ｎ−［＃−（２−
   クロロ−５−カルボキシ−３−スルファモイルフェニル
   ）−２−アミノカルボニルメチルコグリシンである特許
   請求の範囲第５項記載の化合物および医薬的に許容され
   るその塩。 ／ ｉａベンジル−＃−［＃−（（１，５）−１−エトキシ
   カルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル）
   −Ａ／−ＣＭ−（２−フェノキシ−５−エトキシカルボ
   ニル−３−スルファモイルフェニル）−２−アミノエチ
   ル〕グリシネートである特許請求の範囲第５項記載の化
   合物および医薬的に許容されるその塩。 １７、　＃−（Ｎ−［（１，Ｓ’）−１〜エトキシカル
   ボニル−３−フェニルプロピル）−Ｌ−アラニル）　−
   Ｎ−（＃−Ｃ２−フェノキシ−５−エトキシカルボニル
   −８−スルファモイルフェニル）−２−アミノエチルコ
   グリシンである特許請求の範囲第５項記載の化合物Ｓよ
   医薬的に許容されるその塩。 摺、Ｎ−ＣＮ−ＣＣｌ５）−１−カルボキシ−８−フェ
   ニルプロピル〕−Ｌ−アラニル）−Ｎ−（＃−２−フェ
   ノキシー５−カルボキシ−８−スルファモイルフェニル
   ）−２−アミノエチルコグリシンである特許請求の範囲
   第５項記載の化合物または医薬的に計容式れるその塩。 １１．１−（Ａ／−（（ＩＳ）−１−エトキシカルボニ
   ル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−１−カ
   ルボキシ声チル−２−（２−アミノ−４−クロロ−５−
   スルファモイルベンゾイル）ヒドラジンである特許請求
   の範囲第５項記載の化合物貰たけ医薬的に許容されるそ
   の塩。 ２α　１−ＣＭ−しく１８）−１−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−１−力ル
   ボキシメチル−２−（２−クロロ−３−スルファモイル
   −５−エトキシカルボニルフェニル）ヒドラジンである
   ％ｆｆｆｉｉ１’を求の範囲第５項記載の化合物８よび
   医薬的に許容されるその塩。 ｎ　Ｎ−（＃−［Ｃ１５）−エトキシカルボニル−３−
   フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル）−Ｎ−〔Ｎ−＜２
   −クロロ−３−スルファモイル−５−エトキシカルボニ
   ルフェニル）−４〜アミノブチル〕グリシンである特許
   請求の範囲第５項記載の化合物および医薬的にＷｆ谷さ
   れるその塩。 ２２６−クロロ−３，４−ジヒドロ−８−ＵＪ−（カル
   ボキシメチル＞−Ｎ−ｃＮ−Ｃ＜ｌｓ）　　１−エトキ
   シカルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル
   〕アミノメチル〕−７−ス・ルファモイル−２Ｈ−１，
   ２，４−ペンジチアジアジン−１，１−ジオキザイドで
   ある特許請求の範囲第５項記載の化合物および医薬的に
   許容されるその塩。 ２３　Ｎε−（２−アミノ−４−クロロ−５−スル７ア
   モイルベンゾイル）−Ｎα−ベンジル−Ｎ−α−〔Ｎ−
   〔（ＩＳ）＝１−エトキシカルボニル−８−フェニルプ
   ロピル）−Ｌ−アラニル）　二ｚ、　−１ジンである特
   許請求の範囲第５項記載の化合物および医薬的に許容さ
   れるその塩。 ２４　Ｎα−ベンジル−Ｎα−〔Ｎ−〔（ＩＳ）−１−
   エトキシカルボニル−８−フェニルプロピル〕−Ｌ−ア
   ラニル〕−Ｎε−（５−クロロ−２−エトキシカルボニ
   ル−４−スルファモイルフェニル）−Ｌ−リジンである
   特許請求の範囲第５項記載の化合物および医薬的に許容
   されるその塩。 ２５＃−（５１−ブチル−２−ヒドロキシ−８−ヨード
   ベンジル）−＃−１：＃−［（ＩＳ）−１−エトキシカ
   ルボニル−３−フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
   グリシンである特許請求の範囲第５項記載の化合物Ｓよ
   び医薬的に許容されるその塩。 ２ａｙ−〔Ｎα−（（４Ｓ）−ｘ−エトキシカルボニル
   −３−フェニルプロピル〕−Ｎε−〔２−アミノ−４−
   クロロ−５−スルファモイルベンゾイル〕−Ｌ−リジル
   〕−Ｌ−プロリンである特許請求の範囲第５項記載の化
   合物および医薬的に許容されるその塩。 ２７．６−クロロ−３，４−ジヒドロ−Ｓ　−（＃−Ｃ
   エトキシカルボニルメチル）−Ｎ−（＃’−（（ｌ５）
   −１−エトキシカルボニル−３−フェニルプロピル〕−
   Ｌ−アラニル〕−アミノメチル〕−７−スルファモイル
   −２１１，１，２゜４−ベンゾチアジアジン−１，１−
   ジオキサイドである特許請求の範囲第５項記載の化合物
   ぢよび医薬的に許容されるその塩。 ２８６−りｏｏ、−８，４−ジヒ）”ｏ　−８−〔Ｎ−
   （カルホキ’ｉメｆル）−Ｎ＝ｔ：＃’−（１−カルボ
   キシ−３−フェニルプロピル）−４−アラニル〕−アミ
   ノメチル〕−７−スルファモイル−２Ｈ−１，２，４−
   ベンゾチアジアジン−１，１−ジオキサイド堪酸塩であ
   る特許請求の範囲第５項記載の化合物および医薬的に許
   容されるその塩。 ２９、特にＺ　＋Ｍ　＋またはＺ２Ｍ２置換基中にスル
   ファミル置換フェニルまたはベンゾチオジアジン−１，
   １−ジオキサイドもしくは３．４〜ジヒドロベンゾチオ
   ジアジン−１，１−ジオキサイドを宮むｌ痔許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３０次の一般式で表わされる抗高血圧活性をもつ１種ま
   たはそれ以上の化合物または医薬的に許容されるその塩
   を医薬的に許容きれる担体と組合せて成る医薬調剤。 Ｉ　Ｉ　　　　　Ｍ３　　　　ＭＨＭ２−〔ただし、式
   中のＡ１およびＡ、は独立に水素、・・ロゲン、ヒドロ
   キシ、アルキル、アルコキシ、またハトリフロロメチル
   であり；Ｑはフェニルまたは縮合アリールシクロアルキ
   ルであり：ｍはθ〜８であり；ＹＩおよびＹ、は独立に
   Ｒ１シクロアルキル、またはアミノ−アルキルであり、
   Ｍ置換分に向って読みとれるＺｌ、Ｚ２、ＳよびＺ、は
   −ＣＣＨ２）　−、ル ＮＨＣＨ２（ＣＭ　）　ｎ−１−ＮＨＣＨ２（Ｃ１ｌ、
   ）　ｎＮＨ−１（ＣＨｚ）　　５Ｏ２−１−ＣＣＨ２）
   　ｎＮ（Ｒ）ＳＯ２−５または−＜ｃｎ２＞　　凸−１
   （ただし・は０〜６である）ｎ・ から成る群からえらはれ；　Ｍ　Ｉ　％　Ａｒ１、およ
   びＭ、は独立に水素、アルキル、シクロアルキル、アリ
   ール、縮合多環アリール、または縮合シクロアルキルア
   リールであって、ＭＩ、　Ｍ２オヨＵＭｓの３個までの
   炭素原子はカルボニル（ンＣ−０）であってもよく、お
   るいは−ＮＨｌ−０−１−ｓ−１＝Ｎ−１または一８ｏ
   ２−で置換されていてもよい；そしてＭいＲ２旧よびＲ
   ３のそれぞれは置換されていないか伐いは１〜３個のハ
   ロゲン、アルキル、アミノアルキル、アラルキル、シク
   ロアルキル、ニトロアルキルアミノ、アシルアミノ、ア
   シルアミノアルキル、アシルアミノアルキルアミノ、ト
   リフロロメチル、ニトロ、シアン、−ＯＲ。 ｂＲｌ　Ｃ（Ｑ）ＯＲ１５（Ｑ）Ｒｓ−８Ｏ２ＲＩ％分
   で置換されて丁イリ＋　Ａｒ１が置換アリールであると
   きは、Ｚ、Ｍ、およびＺ２Ａ４２ｆｄ−緒に結合して６
   個の炭素原子までの長さのアルキレン架橋（任意に低級
   アルキルで置換されているか又はアリール環と縮合して
   いる）を形成してもよい：それぞれの場合のＲｕ独立罠
   水水素アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキ
   ル、ヘテロアルキル、ヘテロアラルキル、またはへテロ
   アリールである：ただしＭｌ、Ｒ２およびＭ、の少なく
   とも１つはアリール環（水素以外の２個または８個の置
   換基を含む）であるか或いは該アリール環を営むものと
   じ；上記のアルキル基およびアルキル部分は９個までの
   炭素原子を含み、上記のシクロアルキル基およびシクロ
   アルキル部分は飽瀬またけ不飽和であって３〜１２個の
   原子を営み、そして上記のアリール環は１２個までの炭
   素原子を含むものとする。〕３Ｌ該化合物が特にＺｌＭ
   、または２２Ｍ２置換基中にスルファミル置換７エ三ル
   またはベンゾチオジアジン−１，１−ジオキサイドも貝
   くは８，４−ジヒドロベンゾチアジアジン−１，１−ジ
   オキサイドを含む特許請求の範囲第３０項記載の医薬調
   剤。