NO841024L - Fremgangsmaate for fremstilling av nye forbindelser med virkning mot hypertensjon - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av nye forbindelser med virkning mot hypertensjon

Info

Publication number
NO841024L
NO841024L NO841024A NO841024A NO841024L NO 841024 L NO841024 L NO 841024L NO 841024 A NO841024 A NO 841024A NO 841024 A NO841024 A NO 841024A NO 841024 L NO841024 L NO 841024L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethoxycarbonyl
phenylpropyl
chloro
alanyl
compound
Prior art date
Application number
NO841024A
Other languages
English (en)
Inventor
John J Piwinski
John T Suh
Paul R Menard
Howard Jones
Edward S Neiss
Original Assignee
Usv Pharma Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Usv Pharma Corp filed Critical Usv Pharma Corp
Publication of NO841024L publication Critical patent/NO841024L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/022—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2
    • C07K5/0222—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -X-C(=O)-(C)n-N-C-C(=O)-Y-; X and Y being heteroatoms; n being 1 or 2 with the first amino acid being heterocyclic, e.g. Pro, Trp
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for
fremstilling av nye forbindelser med virkning mot hypertensjon.
De nye forbindelser er forbindelser med den generelle formel:
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, hvor
og A2uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen,
hydroxy, alkyl, alkoxy eller trifluormethyl,
Q er fenyl eller kondensert arylcycloalkyl,
m er fra 0 til 3,
Y. og Y2uavhengig av hverandre er -OR eller
R 1 og R2uavhengig av hverandre er R, cycloalkyl
eller aminoalkyl,
, Z2og Z^ r sett i retning mot M-substituenten, er valgt fra gruppen bestående av
hvor n er fra 0 til 6,
, M2og uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, kondensert polycyclisk aryl eller kondensert cycloalkylaryl, idet
inntil 3 carbonatomer i M. , M2og M 3 kan være carbonyl C = 0 ) eller kan være erstattet med -NH-, -0-, -S-, =N-eller -SO,,-; og hver av gruppene M1, M2og M., er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter som kan være halogen, alkyl, aminoalkyl, aralkyl, cycloalkyl, nitroalkylamino, acylamino, acylaminoalkyl, acylaminoalkylamino, trifluormethyl, nitro, cyano, -OR, -SR, -C(0)0R, -S(0)R, -S02R,
idet når M, er substituert aryl, kan Z^M^ og Z2M2være bundet sammen til en alkylenbro med inntil 6 carbonatomer i lengderetningen, som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller kondensert med en arylring,
idet R, i de grupper hvor denne forekommer, fritt er valgt blant hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, hetero-alkyl, heteroaralkyl og heteroaryl,
forutsatt at minst én av gruppene , M2og 1VU er eller innbefatter en arylring som inneholder to eller tre substituenter som ikke er hydrogen,
og alkylgruppene inneholder inntil 9 carbonatomer, mens cycloalkylgruppene er mettede eller umettede og inneholder fra 3 til 12 atomer og arylringene inneholder inntil 12 atomer.
Foretrukne forbindelser blant de nye forbindelser innbefatter de med den ovenstående generelle formel hvor Y- og Y2begge er hydroxy, benzyloxy eller lavere alkoxy; R^og R2begge er hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, cycloalkyl eller to-aminoalkyl, hvor aminogruppen er mono- eller disubstituert med hydrogen, alkyl, aryl eller aralkyl eller er innlemmet i en mettet eller umettet énrings eller torings heterosyklisk gruppe som fortrinnsvis inneholder inntil 12 atomer i ringen;
m er 1 eller 2; og A2er hydrogen eller laverealkyl; og Q er fenyl eller indanyl.
Alkylgruppene i seg selv og alkyldelene i alkoxy, aralkyl, cycloalkyl, aminoalkyl og lignende kan være rettkjedede eller forgrenede og inneholder fortrinnsvis fra 1 til 9 carbonatomer. Slike grupper innbefatter methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, amyl, isoamyl, hexyl, octyl o.l. Fortrinnsvis er alkylgruppene laverealkyl, hvilken betegnelse er ment å skulle betegne alkylgrupper som inneholder fra 1 til 6 carbonatomer, og som kan være rettkjedede eller forgrenede. Cycloalkylgruppene og -delene er mettede eller umettede og inneholder fra 3 til 12 carbonatomer, fortrinnsvis fra 3 til 9 carbonatomer.
Foretrukne strukturer innbefatter de i hvilke Z^ , Z^og/eller Z-. er en kjemisk binding, slik at minst én komponent M er bundet direkte til resten av molekylet, og de innenfor den ovenstående generelle definisjon hvor n er 0, 1, 2, 3 eller 4 og R er hydrogen eller laverealkyl.
Foretrukne strukturer for gruppene , M2og innbefatter hydrogen, cycloalkyl, alkyl, aryl, kondensert arylcycloalkyl, heteroaryl og kondensert aryl-heterocycloalkyl.
Foretrukne sykliske og polysykliske ringstrukturer, deriblant de som faller innenfor definisjonen av , M2og , inneholder inntil 20 carbonatomer og inkluderer slike radikaler som cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cyclo-heptyl, adamantyl, norbornyl, fenyl, tolyl, benzyl, fenethyl, indolyl, hydroxybenzyl, indanyl, nafthyl, tetrahydronafthyl, decanhydronafthyl, pyridyl, kinolyl, isokinolyl, guanidino, pyrrolidyl, pyrrolyl, morfolinyl, furyl, furfuryl, tetrahydro-furfuryl, benzimidazolyl, thienyl, imidazolyl, tetrahydroiso-kinolyl, o.l., idet alle isomerer av radikaler som her er angitt, og som har mer enn én isomer, også innbefattes. Cycloalkylstruk-turene, arylstrukturene og de kondenserte aryl-cycloalkyl-strukturer kan også inneholde ett eller flere, fortrinnsvis inntil 3 heteroatomer, nemlig svovel-, oxygen- eller nitrogen-atomer, slik at det dannes en heteroring.
Minst én, og fortrinnsvis én, av gruppene M^, M2og
M 3 er aryl eller har en aryldel, hvilken arylgruppe eller aryldel har to eller flere substituenter som ikke er hydrogen. En slik gruppe Mi er fortrinnsvis bundet til hovedkjeden ved hjelp av ikke-labile bindinger, slik at molekylet (1) motstår spalt-ning i maven og således er intakt når det føres inn i blodet, hvilket forbedrer den terapeutiske virkning og dennes varighet og kan redusere uønskede bivirkninger. Strukturer med en aryldel innbefatter aryl med ett eller flere heteroatomer, polysyklisk aryl, polysyklisk aryl inneholdende ett eller flere heteroatomer, kondensert arylcycloalkyl og kondensert arylcycloalkyl inneholdende ett eller flere heteroatomer. Foretrukne strukturer innbefatter de som ovenfor er angitt for sykliske og polysykliske strukturer med en arylring på 6 carbonatomer. Foretrukne substituenter for arylringen innbefatter halogen, nitro, laverealkyl, -COOH, carboxy-lavere-alkoxy, fenoxy og hydroxy; sulfamoyl som eventuelt kan være substituert med alkyl; og amino som eventuelt kan være substituert med laverealkyl, fenyl, fenyl-laverealkyl, heteroaryl-laverealkyl, nitro-laverealkyl, laverealkyl-carbonyl og laverealkyl-carbonyl-aminoalkyl (f.eks. CH3C(0)NH(CH2)2_4NH-, CH3C(0)NH- og furfurylamino).
Når M^ har en substituert aryldel, kan - Z^ M^ og~Z2M2være sammenbundet under dannelse av en alkylenbro (det vil si
-(CH7) -) med 3, 4, 5 eller 6 carbonatomer i broen. Fortrinnsvis danner alkylenbroen en prolinring med nitrogenet og carbonatomene til hvilke henholdsvis Z^og Z2er bundet. Alkylenbroen er eventuelt substituert med laverealkyl. Alkylenbroen kan også være kondensert med en arylring. Et foretrukket eksempel er det tilfelle hvor - Z^ M^ og -Z2M2 danner en tetra-hydroisokinolinring, nemlig
De særlig foretrukne forbindelser er de i hvilke minst én sulfamylgruppe er tilstede. Disse forbindelser oppviser også betydelig diuretisk virkning i tillegg til ACE-inhibering. Særlig verdifulle er de forbindelser som innbefatter sulfamylsubstituerte fenylgrupper og benzothiadiazin-1,1 - dioxider og 3,4-dihydroderivatene derav, spesielt som deler av grupper Z^M^eller Z2M2i formel I.
I grupper såsom
hvor R forekommer to ganger, kan hver R være en hvilken som helst av substituentene som ovenfor er angitt for R.
Halogengruppene innbefatter fluor, klor, brom og jod. Foretrukne heteroatomer er S, 0 og N. Foretrukne acylgrupper er laverealkyl-carbonyl og aryl-carbonyl.
Foretrukne forbindelser er de i hvilke minst én av gruppene R^og R2,og fortrinnsvis begge, er hydrogen eller laverealkyl.
De nye forbindelser kan lett fremstilles under anvendelse av kjente utgangsmaterialer og fremgangsmåter. Det vil lett forstås av en fagmann på området at carbonatomene til hvilke R.| og
er bundet, kan være asymmetriske sentre, slik at de nye forbindelser kan foreligge i (R,R)-, (R,S)-, (S,R)- og (S,S)-former. Carbonatornet til hvilket R2er bundet, kan altså være et asymmetrisk senter. De enkelte isomerer og blandinger av
diastereoisomerer av de nevnte former faller innenfor oppfin-nelsens ramme. De foretrukne former har (S,S)- eller (S,S,S)-konfigurasjon.
De nye forbindelser lar seg fremstille ved amiddannende omsetning av en syre av formel 1A eller et amiddannende derivat derav
med en forbindelse av formelen 1B Alternativt kan de nye forbindelser dannes ved kondensasjon av en forbindelse av formelen 1C hvor X. er halogen eller amino, med en forbindelse av formelen 1D
hvor X er halogen eller amino, under slike betingelser at hydrogenhalogenid blir fjernet. Når X^er halogen, må selv-sagt X2 være amino, og når X^ er amino, må X2 være halogen for å oppnå eliminering av hydrogenhalogenid og dannelse av den
ønskede forbindelse.
De amiddannende betingelser som det er referert til ovenfor, involverer bruk av kjente derivater av de beskrevne syrer, såsom syrehalogenider, anhydrider, blandede anhydrider, laverealkylestere, carbodiimider, carbonyldiimidazoler o.l. Reaksjonene utføres i organiske oppløsningsmidler, såsom acetonitril, tetrahydrofuran, dioxan, eddiksyre, methylenklorid, ethylenklorid o.l. Den amiddannende reaksjon vil finne sted ved romtemperatur eller ved forhøyet temperatur. Bruk av for-høyet temperatur kan være hensiktsmessig ved at det derved oppnås noe kortere reaksjonstid. Temperaturer i området fra 0°C og opp til reaksjonssystemets tilbakeløpstemperatur kan benyttes. Dessuten kan det være hensiktsmessig å utføre den amiddannende reaksjon i nærvær av en base, såsom tertiære organiske aminer, f.eks. trimethylamin, pyridin, picoliner o.l., spesielt når det dannes hydrogenhalogenid ved den amiddannende reaksjon, f.eks. acylhalogenid og aminoforbindelse. I de reaksjoner hvor det dannes hydrogenhalogenid, kan selvfølgelig en hvilken som helst av de vanlig benyttede hydrogenhalogenidakseptorer også benyttes.
Ved kondensasjon av et a-halogensyrederivat kan det benyttes tilsvarende reaksjonsbetingelser, oppløsningsmidler og hydrogenhalogenidakseptorer som ved amiddannelse.
En rekke av substituentene på de nye forbindelser kan være tilstede i de som utgangsmaterialer benyttede forbindelser, eller de kan innføres etter dannelsen av amidproduktene ved hjelp av de kjente metoder for utførelse av substituerings-eller omdannelsesreaksjoner. Således kan nitrogruppen innføres i sluttproduktet ved nitrering av den aromatiske ring og nitrogruppen overføres til andre grupper, såsom amino ved reduksjon og halogen ved diazotering av aminogruppen og utskif-ting av diazogruppen. Også andre reaksjoner kan utføres på det dannede amidprodukt. Aminogrupper kan alkyleres for dannelse av mono- og dialkylaminogrupper, mens mercapto- og hydroxygrupper kan alkyleres for dannelse av de tilsvarende ethere. Således kan substituerings- eller omdannelsesreaksjoner benyttes for å tilveiebringe en rekke forskjellige substituenter gjennom hele sluttproduktets molekyl. Selvfølgelig må reaktive grupper, dersom slike er tilstede, beskyttes med egnede blokkerende grupper under de ovennevnte reaksjoner, spesielt under kondensasjonsreaksjonene for dannelse av amid-bindingene.
Den følgende sekvens illustrerer et detaljert skjema for fremstilling av de nye forbindelser:
En forbindelse av formelen (2):
omsettes med en forbindelse (3): i hvilke formler A^ , A^, m, Y^ , , og M, har de ovenfor angitte betydninger (Y^er fortrinnsvis alkoxy for å beskytte mot uønsket bindingsdannelse ved Y^)7for dannelse av en forbindelse (4) : denne omsettes med 2,2,2-triklorethylklorformiat for å beskytte nitrogenatornet, og det N-beskyttede produkt omsettes med sterk HC1 for å fjerne den forestrende t-butylgruppe og danne forbindelsen (5) : som så omsettes med forbindelse (6):
for dannelse av forbindelse (7) .
Reaksjonen kan utføres ved å overføre forbindelsen
(5) til syrekloridet ved omsetning med oxalylklorid og deretter tilsette forbindelsen (6). Alternativt kan forbindelsene (4) og (6) kondenseres direkte etter hydrolyse av t-butyl-esteren til syren, i nærvær av et egnet koblingsmiddel, såsom DCC (dicyclohexylcarbodiimid) eller CDI (N,N<1->carbonyldiimida-zol) etter en reaksjon som vil være velkjent for fagfolk på området peptidsynteser. Skjønt det foretrekkes å gå via anvendelse av et koblingsmiddel når reaksjonen kan bringes til å forløpe med et høyere utbytte enn det som kan oppnås med den tilsvarende syrekloridmetode, varierer ofte sannsynligheten for å oppnå et godt resultat med denne metode, fra tilfelle til tilfelle. Generelt sett foretrekkes således syreklorid-metoden, bortsett fra i de tilfeller hvor metoden med direkte kobling viser seg å gi bedre resultat. Forbindelse (6) kan fremstilles etter fremgangmåter som vil være kjent av fagmannen. Eksempelvis kan aminosyren
N-beskyttes med en carbonylbenzyloxygruppe eller en tilsvarende beskyttende gruppe og deretter substitueres med den ønskede gruppe T>^ 2 vec^ a-carbonatomet. Nitrogenet blir så avbeskyttet og substituert med den ønskede gruppe Z^M^.
Forbindelse (7) N-avbeskyttes med sink i eddiksyre, og deretter kan man, om ønskes, overføre estergrupper, såsom i Y^-stilling og/eller Y2_stilling til den frie syre ved hjelp av alminnelig kjente reagenser, såsom HC1 eller NaOH. Som det vil sees av de etterfølgende eksempler, er det kjent metoder for overføring av enkelte av, men ikke alle, de forestrede grupper til syren. Hver av de ovenstående reaksjoner forløper uten vanskelighet i et egnet oppløsningsmiddel ved temperaturer i området fra 0 til 150°C.
Reaksjonsproduktene fåes av og til som en blanding av diastereoisomerer, som lar seg separere på kjent måte ved frak-sjonert krystallisasjon eller kromatografering.
De nye forbindelser danner syresalter med diverse uorganiske og organiske syrer. De i farmasøytisk henseende aksepterbare syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan fremstilles ved hjelp av konvensjonelle reaksjoner ved omsetning av den frie aminosyre eller av aminoesteren med en egnet syre som gir det ønskede anion, enten i et oppløsningsmiddel eller medium i hvilket saltet er uoppløselig, eller i vann med påfølgende fjerning av vannet ved frysetørring. Saltene av sterke syrer foretrekkes. Som ikke-begrensende eksempler på i farmasøytisk henseende aksepterbare syresalter kan nevnes saltene av saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, eddiksyre, fumarsyre, eplesyre, maleinsyre og citronsyre.
De nye forbindelser danner også salter med baser. Egnede slike usalter innbefatter salter med alkalimetaller og jordalkalimetaller, såsom natrium, kalium, magnesium og calcium, og likeledes med jern, samt salter med ammoniakk og
aminer, foruten kvartære ammoniumsalter.
Virkningen av enzymet renin eller angiotensinogen, som er et pseudoglobulin i blodplasma fører til dannelse av
decapeptidet angiotensin I. Angiotensin I overføres av angiotensin-omdannende enzym (ACE) til octapeptidet angiotensin II. Sistnevnte er en aktiv pressorsubstans som er blitt regnet som ansvarlig for diverse former av hypertensjon hos forskjellige arter pattedyr, såsom rotter og hunder. De nye forbindelser som griper inn i sekvensen renin angiotensin I -»- angiotensin II, hemmer det angiotensin-I-omdannende enzym og er derfor nyttige ved at de reduserer eller lindrer hypertensjon. Dessuten vil de av de nye forbindelser som oppviser diuretisk aktivitet, gi lindring av hypertensjon ved å fremme diuresis, og følgelig er de anvendelige for behandling av hjertesvikt som følge av congestio. De nye forbindelser kan også oppvise ACE-hemmende aktivitet og diuretisk aktivitet samtidig, hvilket i særlig grad er uventet, fordi slik samtidig aktivitet ikke kan forutsies ut fra de tidligere kjente forbindelser. Ved admi-<1>nistrering av et preparat inneholdende en forbindelse av formel (1) eller et i farmasøytisk henseende aksepterbart salt derav, eller en kombinasjon av slike forbindelser, lindres således hypertensjon hos arter av pattedyr. En enkelt dose, eller fortrinnsvis fra to til fire delte daglig doser, utmålt på basis av fra 0,1 til 100 mg pr. kilo pr. dag, fortrinnsvis fra 1 til 50 mg pr. kilo pr. dag, er passende for å redusere blodtrykk. Preparatet administreres fortrinnsvis oralt, men også parenteral administrasjon, såsom subkutan, intramuskulær, intravenøs eller intraperitoneal administrasjon, kan også anvendes.
De nye forbindelser kan anvendes for reduksjon av blodtrykket ved at én eller flere av forbindelsene innlemmes i preparater, såsom tabletter, kapsler eller eliksirer for oral administrering eller i sterile oppløsninger eller suspensjoner for parenteral administrering. Fra 10 til 500 mg av en forbindelse eller en blanding av forbindelser med formel (1) eller av i fysiologisk henseende aksepterbare salter derav blandes med en i fysiologisk henseende aksepterbar bærer, eksipient, bindemiddel, konserveringsmiddel, stabiliseringsmiddel, smaks-stoffer, osv., i en enhetsdoseform i henhold til vanlig aksep- tert farmasøytisk praksis. Mengden av aktiv substans i disse preparater vil være slik at en passende dose som ovenfor angitt oppnås.
Eksempler på hjelpestoffer som kan innlemmes i tabletter, kapsler og lignende, er de følgende: et bindemiddel såsom tragacanthgummi, akasia, maisstivelse eller gelatin; en eksipient såsom dicalciumfosfat; et tablettnedbrytningsmiddel såsom maisstivelse, potetstivelse, alginsyre og lignende; et smøremiddel såsom magnesiumstearat; et søtningsmiddel såsom sucrose, lactose eller saccharin; et smaksstoff såsom pepper-mynte, vintergrønn olje eller kirsebær. Når enhetsdoseformen er en kapsel, kan denne i tillegg til stoffer av den ovennevnte type inneholde en væskeformig bærer såsom en fettolje. Forskjellige andre materialer kan være tilstede som belegg eller for å annen måte å modifisere enhetsdoseformens fysiske utformning. Eksempelvis kan tabletter være belagt med shellac, sukker eller begge deler. En sirup eller eliksir kan inneholde den aktive forbindelse, sucrose som søtningsmiddel, methyl- og propylparabener som konserveringsmidler, et farvestoff og et smaksstoff såsom kirsebær- eller appelsinsmaksstoff.
Sterile preparater for injeksjon kan fremstilles i henhold til konvensjonell farmasøytisk praksis ved at den aktive substans oppløses eller oppslemmes i en væskebærer, såsom vann for injeksjon, en naturlig forekommende vegetabilsk olje, såsom sesamolje, kokosnøttolje, peanøttolje, bomullsfrø-olje, osv., eller en væskeformig bærer bestående av en synte-tisk fettbærevæske såsom ethyloleat e.l. Buffere, konserveringsmidler, antioxydasjonsmidler o.l. kan innlemmes etter behov.
Spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen illustre-res i de følgende eksempler.
Eksempel i
En blanding av 25,3 g (0,141 mol) L-2-amino-4-fenyl-smørsyre (I-A) i 400 ml 5 N ethanolisk hydrogenklorid ble om-rørt ved romtemperatur i 7 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og produktet triturert med ether. Det hvite faste stoff ble frafiltrert, oppløst i en mettet oppløs-ning av vandig kaliumcarbonat og ekstrahert to ganger med ethylacetat. De organiske porsjoner ble slått sammen, vasket én gang med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk 23,6 g (81%) ethyl-L-2-amino-4-fenylbutyrat (I-B) som en olje: [aJ^<e0H>=
+ 35,5°.
En blanding inneholdende 96,2 g (0,629 mol) 2-brom-propionsyre, 64,0 g (0,592 mol) benzylalkohol og 2 ml konsentrert svovelsyre i 200 ml methylenklorid ble kokt med tilbake-løpskjøling i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og vasket suksessivt med vann, mettet vandig kaliumcarbonat, mettet vandig natriumbicarbonat og vann. Den ble så tørret over magnesiumsulfat, filtrert, inndampet i vakuum og destillert ved kortbanedestillasjon, hvorved det ble erholdt en fraksjon med kokepunkt 90-110°C ved 0,1 mm Hg, som inneholdt 62,1 g (43%) benzyl-2-brompropionat (I-C) i form av en olje.
En blanding av 9,6 g (0,046 mol) av forbindelse (I-B), 17,0 g (0,069 mol) av forbindelse (I-C) og 7,0 ml (0,050 mol) triethylamin i 100 ml acetonitril ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether og vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumbicarbonat og med salt-oppløsning. Det ble foretatt tørring over magnesiumsulfat, filtrering og konsentrering i vakuum, hvoretter residuet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 10% ethylacetat i hexaner) hvorved man fikk N-[(1S)-1-ethoxy-carbonyl-3-fenylpropyl]-D-alanin-benzylester og deretter 4,6 g (27%) N- [ (1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanin-benzyl-ester (I-D) som oljer.
En blanding av 5,40 g (14,6 mmol) av forbindelse (I-D) og. 1,0 g 10%-ig palladium på aktivert carbon i 300 ml absolutt ethanol ble hydrogenert ved 2,81 kg/cm 2 i 2 timer. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble triturert med pentan og filtrert, hvorved det ble erholdt 3,25 g (80%) N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanin (I-E) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 14 7-148°C.
Til en kraftig omrørt oppløsning av 50 ml (1,58 mol) vannfritt hydrazin i 5 liter ether ved romtemperatur ble det porsjonsvis tilsatt 32,5 g (0,128 mol) 4-klor-3-sulfamoylben-zoylklorid. Etter 2 timer ble blandingen tillatt å bunnfelles, og den overflytende væske ble dekantert. Residuet ble så oppløst i 300 ml varmt vann. Den varme oppløsning ble filtrert, og filtratet ble kjølt natten over. Utfelningen ble frafiltrert, vasket med ether og tørret i vakuum, hvorved det ble erholdt 10,2 g (32%) 4-klor-3-sulfamoylbenzoyl-hydrazid (I-F) i form av et hvitt, krystallinsk, fast stoff med smeltepunkt 228-231°C.
Til en omrørt oppslemning inneholdende 14,5 g (58,1 mmol) av forbindelse (I-F) og 8,04 g (58,2 mmol) kaliumcarbonat i 60 ml N,N-dimethylformamid ved 0°C ble det dråpevis og i løpet av én time tilsatt 9,59 ml (59,4 mmol) t-butylbromacetat. Etter omrøring i én time ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen helt over i 500 ml vann og ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De sammenslåtte organiske porsjoner ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 72% ethylacetat i hexaner, k'=5,5), hvorved man fikk et fast stoff som ved omkrystallisering fra ethylacetat/hexaner ga 5,75 g (27%) 1-t-butylcarboxymethyl-2-(4-klor-3-sulfamoyl-benzoyl)-hydrazin (I-G) i form av et hvitt, krystallinsk,
fast stoff med smeltepunkt 125-128°C.
Til en oppløsning inneholdende 0,84 g (3,0 mmol) forbindelse (I-E), 1,09 g (2,98 mmol) forbindelse (I-G) og 0,811
g (5,29 mmol) 1-hydroxybenzotriazol-hydrat i 25 ml tørt tetrahydrofuran ved 0°C og under nitrogenatmosfære ble det dråpevis satt en oppløsning av 0,62 g (3,0 mmol) N,N'-dicyclohexylcarbodiimid i 10 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble så tillatt å oppvarmes gradvis til romtemperatur. Etter 1,5 timer ble det dråpevis satt 0,40 ml (2,9 mmol) triethylamin
til oppløsningen. Blandingen ble omrørt natten over, hvoretter den ble filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ethylacetat og vasket to ganger med en mettet vandig oppløs-ning av natriumbicarbonat og deretter én gang med vann og én gang med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 35% methylenklorid i ether, k'=4,9) hvorved det ble erholdt 424 mg (23%) 1-[n-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenyl-propyl] -L-alanyl]-1-t-butylcarboxymethyl-2-(4-klor-3-sulfamoyl-
benzoyl)-hydrazin (I-H) i form av et glass.
En blanding inneholdende 420 mg (0,672 mmol) av forbindelse (I-H) i 15 ml 4 N hydrogenklorid i dioxan ble omrørt i 15,5 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble triturert med ether og filtrert, hvorved det ble erholdt 408 mg (100%) 1- [n-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-1-carboxymethyl-2-(4-klor-3-sulfamoyl-benzoyl)-hydrazin-hydroklorid (I-l) som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 144°C (mykner).
Eksempel II
Inn i en blanding av 122,6 g (0,801 mol) 2-brom-propionsyre og 2,5 ml konsentrert svovelsyre i 4 00 ml methylenklorid ved -78°C og under nitrogenatmosfære ble det boblet 300 ml isobutylen. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes langsomt til romtemperatur. Etter 22 timer ble blandingen inndampet i vakuum, og residuet ble tatt opp i ether og vasket tre ganger med en mettet vandig oppløsning av natrium-carbonat og én gang med saltoppløsning. Den ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt 104,9 g (63%) t-butyl-2-brompropionat (II-A) i form av en olje.
En blanding av 24,0 g (0,116 mol) forbindelse (I-B), 31,1 g (0,148 mol) forbindelse (II-A) og 18,0 ml (0,129 mol) triethylamin i 200 ml acetonitril ble kokt med tilbakeløpskjø-ling i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether og vasket to ganger med vann, én gang med en mettet vandig oppløsning av kaliumcarbonat, ytterligere én gang med vann og så én gang med salt-oppløsning. Det ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert, inndampet i vakuum og underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 10% ethylacetat i hexaner), hvorved det ble erholdt 11,83 g (31%) N-((1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpro-pyl] -D-alanin-t-butylester (k' = 2,6) og 15,75 g (41%) N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] -L-alanin-t-butylester (II-B)
(k' = 4,0).
En blanding av 10,00 g (29,81 mmol) forbindelse (II-B), 4,00 ml (49,5 mmol) pyridin og 4,40 ml (32,0 mmol) 2,2,2-triklorethylklorformiat i 75 ml tørt tetrahydrofuran under nitrogenatmosfære ble kokt med tilbakeløpskjøling i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether og vasket fire ganger med 1N vandig saltsyre og én gang med saltoppløsning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC)
(Waters's 500, 15% ether i hexaner, k' = 2,4) hvorved det ble erholdt 13,78 g (90%) N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-N-(2,2,2-triklorethoxycarbonyl)-L-alanin-t-butylester (II-C)
i form av en olje.
En blanding inneholdende 13,72 g (26,86 mmol) forbindelse (II-C) i 150 ml 4N hydrogenklorid i dioxan under nitro-gena tmosf ære ble omrørt i 9 timer ved romtemperatur. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble kromatografert på silicagel (20 cm x 5,2 cm, hexaner ->- 70% ether i hexaner) hvorved det ble erholdt 10,22 g (84%) N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-N-(2,2,2-triklorethoxy-carbonyl)-L-alanin (II-D) som størknet ved henstand. Smeltepunkt 73-75°C.
En blanding av 46,8 g (0,173 mol) 2,4-diklor-5-sulfamoylbenzosyre i 400 ml 5N ethanolisk hydrogenkloridoppløs-ning ble omrørt ved romtemperatur i 64 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og produktet ble omkrystallisert fra varm ether, hvorved det ble erholdt 38,5 g (75%) ethyl-2,4-diklor-5-sulfamoylbenzoat (II-E) med smeltepunkt 119-122°C.
En blanding inneholdende 29,9 g (0,107 mol) Not-benzyloxycarbonyl-L-lysin, 30 ml ethanol og 9,0 ml konsentrert svovelsyre i 250 ml methylenklorid ble kokt med tilbakeløps-kjøling i 22,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt til romtemperatur og innstilt på en pH-verdi på ca. 13 ved forsiktig tilsetning av en mettet, vandig oppløsning av kaliumcarbonat. Den vandige fase ble fjernet, og den organiske fase ble vasket ytterligere én gang med en mettet kaliumcarbonatoppløs-ning. Den organiske fase ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt 29,8 g (91%) ethyl-Na-benzyloxycarbonyl-L-lysinat (II-F) i form av
en olje.
En blanding inneholdende 20,6 g (66,8 mmol) forbindelse (II-F) og 8,50 g (28,5 mmol) forbindelse (II-E) i 30 ml tetrahydrofuran ble kokt med tilbakeløpskjøling i 51 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt et residuum som ble tatt opp i ethylacetat og vasket én gang med 10%-ig vandig eddiksyre og én gang med vann. Den organiske porsjon ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt en viskøs olje som ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 80% ether i hexaner, k' = 6,0), hvorved det ble erholdt 9,6 g (59%) av en blanding av de to regioisomerer: ethyl-Na-benzyloxycarbonyl-Ne-(5-klor-2-ethoxycarbonyl-4-sulfamoyl-fenyl)-L-lysinat (II-Ga) (sm.p. 86-89°C) og ethyl-Na-benzyloxycarbonyl-Ne-(5-klor-4-ethoxycarbonyl-2-sulfamoylfenyl)-L-lysinat (II-Gb) (sm.p.140-143°C).
En blanding inneholdende 10,2 g (17,9 mmol) av en blanding av forbindelser (II-Ga) og (II-Gb) i 200 ml 1,8 M hydrogenbromid i iseddik ble omrørt ved romtemperatur i 4,25 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 3,0 1 ether, og det utfelte produkt ble oppsamlet og triturert med ether. Det størknede produkt ble filtrert fra suspensjonen, hvorved det ble erholdt 7,73 g (84%) av en blanding av regioisomerer: ethyl-Ne-(5-klor-2-ethoxycarbonyl-4-sulfamoylfenyl)-L-lysinat-hydrobromid (II-Ha) og ethyl-Ne-(5-klor-4-ethoxycarbonyl-2-sulfamoylfenyl)-L-lysinat-hydrobromid (II-Hb).
Til en blanding inneholdende 7,73 g (15,0 mmol) av forbindelser (II-Ha) og (II-Hb) og 4,20 ml (30,1 mmol) triethyl amin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ved romtemperatur ble tilsatt dråpevis 2,00 ml (16,8 mmol) benzylbromid. Blandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 7,5 timer, hvoretter den ble filtrert og konsentrert i vakuum. Residuet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 15%
ether i methylenklorid), hvorved det hver for seg ble erholdt 1,5 g (19%) ethyl-Nct-benzyl-Ne-(5-klor-2-ethoxycarbonyl-4-sul-famoylfenyl)-L-lysinat (II-I) (k<1>= 3,3) og 1,5 g (19%) ethyl-Na-benzyl-Ne-(5-klor-4-ethoxycarbonyl-2-sulfamoylfenyl)-L-lysinat (II-J) (k' = 7,4).
Til en blanding inneholdende 728 mg (1,60 mmol) forbindelse (II-D) i 10 ml tørt methylenklorid ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære ble det dråpevis satt 0,40 ml (4,59 mmol) oxalylklorid, etterfulgt av 10 yl (0,13 mmol) N,N-di-methylformamid. Hensikten med dette trinn var å overføre forbindelse (II-D) til dens syreklorid. Etter 3,5 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum og det resulterende syreklorid oppløst i 3 ml tørt methylenklorid. Til denne blanding ble det så tilsatt dråpevis en oppløsning inneholdende 820 mg (1,56 mmol) forbindelse (II-I) og 0,250 ml (1,79 mmol) triethylamin i 6 ml tørt methylenklorid. Etter én time ble reaksjonsblandingen tatt opp i methylenklorid og vasket tre ganger med 1N vandig saltsyre, én gang med en mettet vandig oppløsning av natriumbicarbonat og én gang med saltoppløsning. Den organiske porsjon ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved man fikk et urent ethyl-Na-benzyl-Nct- [n- [(1S) -1 -ethoxycarbonyl-3-f enylpropyl] -N- (2,2,2-triklorethoxycarbonyl)-L-alanyl]-Ne-(5-klor-2-ethoxycarbonyl-4-sulfamoylfenyl)-L-lysinat som ble anvendt direkte i det neste trinn uten ytterligere rensning. Det urene produkt ble oppløst i 10 ml iseddik og ble behandlet med 1,20 g (18,4 mmol) sink-støv under nitrogenatmosfære. Etter 1,75 time ble suspensjonen filtrert gjennom celitt og inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i methylenklorid og vasket tre ganger med en mettet, vandig oppløsning av natriumbicarbonat og én gang med saltoppløsning. Den organiske porsjon ble tørret over magne-siumsulf at, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 55% ethylacetat i hexaner, k' =4,5) hvorved det ble erholdt 509 mg (41%) ethyl-Na-benzyl-Na-[n-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] -L-alanyl]-Ne-(5-klor-2-ethoxycarbonyl-4-sulfamoyl-fenyl)-L-lysinat (II-Kb). Behandling av denne forbindelse med hydrogenklorid i ether ga 443 mg av forbindelsens hydrokloridsalt (II-K) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 103-107°C (mykner).
En blanding av 3 26 mg (0,396 mmol) av forbindelse (II-K) og 3,0 ml 1,ON (3,0 mmol) vandig natriumhydroxyd i 3 ml ethanol ble omrørt ved romtemperatur i 22 timer. Reaksjonsblandingen ble surgjort til pH 1 med 1,ON vandig saltsyre og deretter ekstrahert 4 ganger med ethylacetat. De organiske porsjoner ble slått sammen, vasket én gang med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble triturert med ether og filtrert, hvorved det ble erholdt 291 mg (99%) Na-benzyl-Ncc-[N- [(1 S)-1 -carboxy-3-fenyl-propyl] -L-alanyl]-Ne-(2-carboxy-5-klor-4-sulfamoylfenyl)-L-lysin-hydroklorid (II-L) som et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 172-176°C (mykner).
Reaksjonssekvensen var som følger:
Eksempel III
Forbindelse (II-D) og forbindelse (II-J) ble omsatt under anvendelse av den samme reaksjonssekvens og de samme isoleringstrinn samt under anvendelse av samme betingelser og reagenser som ved fremstillingen av forbindelsen (II-K). Produktet, forbindelse (III-A), var hydrokloridsaltet av ethyl-N a-benzyl-N a- [n- [(1 S)-1-ethoxycarbonyl-3-f enylpropyl ]-L-alanyl] - N z-(5-klor-4-ethoxycarbonyl-2-sulfamoylfenyl)-L-lysinat, et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 102-106°C (mykner).
Forbindelse (III-A) ble omsatt med natriumhydroxyd og deretter med saltsyre, under de samme betingelser som forbindelse (II-K) ble underkastet, hvorved man fikk forbindelse (III-B) , Na-benzyl-Na-[n-[(1 S)-1-carboxy-3-f enylpropyl J-L-alanyl]-Ne-(4-carboxy-5-klor-2-sulfamoylfenyl)-L-lysin-hydroklorid, et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 163-165°C (mykner).
Eksempel IV
I to separate 500 ml<1>s hydrogeneringsbeholdere som hver inneholdt 100 ml dioxan og 9,0 ml (160 mmol) konsentrert svovelsyre ble det anbragt 11,0 g (39,2 mmol) og 10,6 g (37,8 mmol) Ne-benzyloxycarbonyl-L-lysin. De to oppløsninger ble kjølt til -78°C, og 140 ml kondensert (-78°C) isobutylen ble tilsatt til hver beholder. Blandingene ble så rystet mekanisk (Parr-rystemaskin) ved romtemperatur i 4 timer (1,83 kg/cm 2). Reaksjonsblandingene ble slått sammen og hellet over i 1000 ml
(1,0 mol) av en iskold oppløsning av 1,ON vandig natriumhydroxyd og deretter ekstrahert tre ganger med ether. De organiske porsjoner ble slått sammen (ca. 3000 ml), vasket én gang med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt 16,7 g (64%) t-butyl-Ne-benzyloxycarbonyl-L-lysinat (IV-A) i form av en olje.
Til en oppløsning inneholdende 20,1 g (59,7 mmol) av forbindelse (IV-A) og 4,80 ml (59,3 mmol) pyridin i 150 ml tørt tetrahydrofuran ved -5°C og under nitrogenatmosfære ble det i løpet av 15 minutter tilsatt dråpevis 8,50 ml (60,2 mmol) trifluoreddiksyreanhydrid. Reaksjonsblandingen ble tillatt å oppvarmes langsomt til romtemperatur. Etter 16 timer ble blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ether og vasket to ganger med 1,ON vandig saltsyre, to ganger med en mettet, vandig oppløsning av natriumbicarbonat og én gang med saltoppløsning. Den organiske porsjon ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt et fast stoff som ble omkrystallisert fra ether/hexaner. Det ble derved erholdt 20,1 g (78%) t-buty1-Ne-benzyloxycarbonyl-Na-trifluoracetyl-L-lysinat (IV-B) med smeltepunkt 77-79°C.
En blanding av 24,7 g (57,1 mmol) forbindelse (IV-B) og 2,87 g 10%-ig palladium på aktivert carbon i 250 ml absolutt ethanol ble hydrogenert ved 3,87 kg/cm 2 i to timer. Blandingen ble filtrert gjennom celitt, og filtratet ble inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt 17,0 g (100%) t-butyl-Na-trifluoracetyl-L-lysinat (IV-C) i form av en viskøs olje.
Til en blanding inneholdende 17,7 g (59,3 mmol) av forbindelse (IV-C) og 18,0 ml (129 mmol) triethylamin i 100 ml tørt tetrahydrofuran ved -5°C og under nitrogenatmosfære ble det i løpet av 30 minutter tilsatt dråpevis en oppløsning av 15,4 g (60,7 mmol) 4-klor-3-sulfamoylbenzoylklorid i 70 ml tørt tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tillatt å oppvarmes langsomt til romtemperatur. Etter 6 4 timer ble blandingen inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ethylacetat og vasket to ganger med 1,0N vandig saltsyre, to ganger med en mettet vandig oppløsning av natriumbicarbonat og én gang med saltoppløsning. Den organiske porsjon ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt en olje som ble underkastet høytrykks væskekromato-graf i (HPLC) (Water's 500, 50% ethylacetat i hexaner, k' =3,0) hvorved man fikk 16,8 g (55%) t-butyl-Ne-(4-klor-3-sulfamoyl-benzoyl)-Na-trifluoracetyl-L-lysinat (IV-D) i form av et glass.
En blanding inneholdende 11,10 g (21,51 mmol) av forbindelse (IV-D) og 53,0 ml (53,0 mmol) 1,ON vandig natriumhydroxyd i 50 ml ethanol ble omrørt ved romtemperatur i fem timer. Reaksjonen ble stoppet ved tilsetning av 80 ml (80,0 mmol)1,ON vandig saltsyre. Blandingen ble bragt til en pH-verdi på 9 ved forsiktig tilsetning av en vandig oppløsning av natriumbicarbonat og ble så ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske porsjoner ble slått sammen (ca. 500 ml), vasket én gang med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble omkrystallisert fra ethylacetat/hexaner, hvorved det ble erholdt 6,74 g (75%) t-butyl-Ne-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-L-lysinat (IV-E) i form av et hvitt, fast stoff med smeltepunkt 158-160°C.
En blanding inneholdende 8,38 g (19,1 mmol) av forbindelse (IV-E), 34,1 g (173 mmol) 2-bromindan og 13,3 g (158 mmol) natriumbicarbonat i 130 ml acetonitril under nitrogenatmosfære ble kokt med tilbakeløpskjøling i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble tatt opp i ethylacetat og vasket to ganger med vann og én gang med saltoppløsning. Den ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Residuet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water's 500, 70% ethylacetat i hexaner, k' = 3,8), hvorved det ble erholdt 8,39 g'(82%) t-butyl-Ns-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-Na-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-L-lysinat (IV-F) med smeltepunkt 65-68°C; [a]JJ<e0H>= +14,7°.
Til en blanding inneholdende 4,64 g (10,2 mmol) av produkt (II-D) i 40 ml tørt methylenklorid ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære ble det tilsatt dråpevis 7,30 ml (83,8 mmol) oxalylklorid og deretter 30 yl (0,39 mmol) N,N-dimethylformamid. Etter 3,5 time ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Residuet (ca. 4,9 g) ble oppløst i 25 ml tørt methylenklorid, anbragt under nitrogenatmosfære og kjølt til -5°C. Til denne blanding ble det så i løpet av 25 minutter tildryppet en oppløsning av 3,98 g (7,42 mmol) av forbindelse
(IV-F) og 7,50 ml (53,8 mmol) triethylamin i 40 ml tørt methylenklorid. Oppløsningen ble tillatt å oppvarmes langsomt til romtemperatur. Etter 15,25 timer ble reaksjonsblandingen inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i ethylacetat og vasket fire ganger med 1,ON saltsyre (ca. 1000 ml) og én gang med saltoppløsning. Det ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water<1>s 500, 7% eddiksyre i ethylacetat, k<1>= 5,8), hvorved det ble erholdt 5,02 g (70%) t-butyl-Ne-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-Na-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-Na-[n-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl] -N-(2,2,2-triklorethoxycarbonyl)-L-alanyl] -L-lysinat (IV-G) i form av et glass.
En blanding av 5,02 g (5,16 mmol) av forbindelse (IV-G) i 25 ml iseddik ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære ble behandlet med 9,80 g (150 mmol) sinkstøv. Etter syv timer ble suspensjonen filtrert gjennom celitt og filtratet inndampet i vakuum. Ved triturering av residuet med ether ble det erholdt 4,71 g av et fast stoff som ble oppløst i en mettet vandig oppløsning av natriumbicarbonat. Oppløsningen ble så ekstrahert tre ganger med ethylacetat. De organiske porsjoner ble slått sammen, vasket én gang med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat , filtrert og inndampet i vakuum. Produktet ble underkastet høytrykks væskekromatografi (HPLC) (Water<1>s 500, ethylacetat/hexaner/methanol (5/4/1), k' = 2,7), hvorved man fikk forbindelsen t-butyl-Ne-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-Na-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-Na-[N- [(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-lysinat. Ved behandling av denne forbindelse med hydrogenklorid i ether fikk man 2,88 g (67%) av forbindelsens hydrokloridsalt (IV-H) i form av et hvitt, fast stoff.
En blanding inneholdende 1,14 g (1,36 mmol) av forbindelse (IV-H) i 50 ml 4N saltsyre i dioxan ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære ble omrørt i 17 timer. Blandingen ble inndampet i vakuum, og residuet ble triturert med hexaner, frafiltrert og tørret (ved ca. 70°C) under vakuum, hvorved det ble erholdt 844 mg (80%) Ne-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-Na-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)-Na-[n- [(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-lysin-hydroklorid (IV-I) som et hvitt fast stoff med smeltepunkt 158-162°C (mykner).
Eksempel V
En oppløsning av 72,8 g (0,70 mol) natriumbisulfitt i 390 ml vann ble dryppet til en kokende oppløsning av 38,6 g (0,14 mol) 4-klor-3-nitro-5-sulfamylbenzosyre i 390 ml vann. Blandingen ble så kokt med tilbakeløpskjøling i 1 time, surgjort til pH 2 med konsentrert saltsyre og kokt med tilbake-løpsk jøling i ytterligere 30 minutter. Etter avkjøling dannet det seg en hvit utfeining som ble oppsamlet og vasket med vann. Utbytte: 23,9 g (68%) 3-amino-4-klor-5-sulfamoylbenzosyre (V-A).
10,0 g (0,040 mol) av forbindelse (V-A) ble oppløst i en blanding av 100 ml ethanol og 1,5 ml svovelsyre, og oppløs-ningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 5 timer. Oppløsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble behandlet med mettet vandig bicarbonatoppløsning. Det resulterende faste stoff ble oppsamlet, vasket med vann og omkrystallisert fra vandig ethanol. Utbytte: 6,8 g (61%) ethyl-3-amino-4-klor-5-sulfamoyl-benzoat (V-B).
11,7 g (0,060 mol) dinatriumiminodiacetat-monohydrat ble oppløst i 40 ml vann, og oppløsningen ble kjølt til 0°C. 13,3 g (0,078 mol) benzylklorformiat ble tilsatt porsjonsvis, mens oppløsningens pH-verdi ble holdt på 9-12 ved tilsetning av 2N natriumhydroxydoppløsning etter behov. Etter fullført tilsetning ble blandingen omrørt i ytterligere tre timer ved 0-10°C og deretter ekstrahert med diethylether. Det vandige skikt ble surgjort med konsentrert saltsyre og ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble fraskilt, tørret over natriumsulfat og inndampet, hvorved det ble erholdt 13,0 g (81%) N-benzyloxycarbonyliminodieddiksyre (V-C).
6,3 g (24 mmol) av forbindelse (V-C) og 13,0 g (0,127 mol) ble slått sammen og blandingen omrørt i to dager ved romtemperatur. Eddiksyre og eddiksyreanhydrid ble fjernet i vakuum, og residuet ble omkrystallisert fra hexaner/ethylacetat, hvorved det ble erholdt 7,2 g (78%) N-benzyloxycarbonyl-iminodieddiksyreanhydrid (V-D).
5,6 g (20 mmol) av forbindelse (V-B) og 5,5 g (22 mmol) av forbindelse (V-D) ble oppløst i 80 ml acetonitril og oppløsningen omrørt i tre dager. Blandingen ble så filtrert, hvorved man fikk det ønskede produkt. Ytterligere materiale av mindre renhet kunne oppnås ved konsentrering av filtratet og vaskning av det brune residuum med hexan/ethylacetat.
Totalt utbytte: 10,1 g (96%) ethyl-3-[N-benzyloxycarbonyl-N-(carboxymethyl)-glycinamido]-4-klor-5-sulfamoylbenzoat (V-E).
10,1 g (19,1 mmol) av forbindelse (V-E) ble slått sammen med 60 ml (totalt) eddiksyre inneholdende 3 2% hydrogenbromid, og blandingen ble tillatt å stå i 1,75 timer. Oppslem-ningen ble så vasket flere ganger med ether og tørret i vakuum ved 80°C, hvorved det ble erholdt 8,1 g (89%) ethyl-3-[n-(carboxymethyl)-glycinamido]-4-klor-5-sulfamoylbenzoat-hydro-bromid. Materialet ble oppløst i 70 ml vann, og oppløsningen ble filtrert og nøytralisert med 17 ml 1N natriumhydroxydopp-løsning. Den resulterende utfeining ble oppsamlet og vasket med vann og ethanol, hvorved det ble erholdt 6,1 g (91%) ethyl-3- [n-(carboxymethyl)-glycinamido] -4-klor-5-sulfamoylbenzoat
(V-F).
En oppløsning av 6,1 g (15 mmol) av forbindelse (V-F)
i 125 ml ethanol inneholdende 1 ml svovelsyre ble kokt med til-
bakeløpskjøling i 24 timer og deretter inndampet i vakuum. Natriumbicarbonatoppløsning ble tilsatt, og utfelningen ble oppsamlet og vasket med vann. Utbytte: 5,7 g (87%) ethyl-3-[N-(ethoxycarbonyImethyl)-glycinamido]-4-klor-5-sulfamoylbenzoat
(V-G).
En oppløsning av 2,97 g (7,04 mmol) av forbindelse (V-G) og 0,819 g (8,09 mmol) triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran ble satt til en oppløsning av 7,04 mmol av syrekloridet av forbindelse (II-D) (se eksempel II) i 50 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring natten over ble blandingen filtrert og filtratet fortynnet med vann inntil det var dannet en andre fase. Blandingen ble ekstrahert med methylenklorid, og den organiske porsjon ble vasket med 1N HC1, mettet natriumbicarbonatoppløs-ning og saltoppløsning. Etter tørring over natriumsulfat ble oppløsningen inndampet i vakuum, hvorved det ble erholdt 5,8 g (utbytte 96%) av et hvitt skum, bestående av ethyl-N-[n- [(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-N-(2,2,2-triklorethoxycarbonyl)-L-alanyl]-N-[N-(2-klor-5-ethoxycarbonyl-3-sulfamoylfenyl)-2-aminocarbonylmethyl] -glycinat (V-H) .
5,8 g (6,7 mmol) av forbindelse (V-H) ble oppløst i eddiksyre, og 5,9 g (90 mmol) sinkstøv ble tilsatt. Blandingen ble omrørt kraftig i fire timer og deretter filtrert gjennom celitt. Filtratet ble konsentrert, og restmengder av eddiksyre ble azeotropdestillert med toluen. Residuet ble oppløst i ethylacetat, og oppløsningen ble vasket med mettet natrium-bicarbonatoppløsning, vann og saltoppløsning. Den organiske porsjon ble tørret over natriumsulfat og inndampet i vakuum til et skum bestående av ethyl-N-[N-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[n-(2-klor-5-ethoxycarbonyl-3-sulfa-moylfenyl)-2-aminocarbonylmethyl]-glycinat (V-I) .
0,146 g (3,65 mmol) natriumhydroxyd i 0,3 ml vann ble satt til en oppløsning av 0,486 g (0,71 mmol) av forbindelse (V-I) i 3,0 ml methanol. Oppløsningen ble omrørt i to timer og deretter inndampet i vakuum ved romtemperatur. Residuet ble oppløst i vann, og oppløsningen ble nøytralisert med konsentrert HCl, hvorved det dannet seg en hvit utfeining. Ved filtrering ble det erholdt 0,24 g (utbytte: 56%) N-[n-[(1S)-1-carboxy-3-fenylpropyl}-L-alanyl]-N-[n-(2-klor-5-carboxy-3-sulfamoylfenyl)-2-aminocarbonylmethyl]-glycin (V-J).
Eksempel VI
En blanding av 3,7 g (0,011 mol) 3-nitro-4-fenoxy-5-sulfamylbenzosyre, 0,5 g 10%-ig palladium på carbon og 100 ml ethanol ble rystet i et Parr-hydrogeneringsapparat i 1,5
timer ved et hydrogentrykk på 2,81 kg/cm 2. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet ble inndampet til et hvitt, fast stoff. Utbytte: 3,2 g (94%) 3-amino-4-fenoxy-5-sulfamoylbenzo-syre (VI-A).
En blanding av 6,17 g (0,020 mmol) av forbindelse (VI-A), 2,66 g (0,020 mmol) 2-nitroethylacetat, 2,72 g (0,020 mol) natriumacetat-trihydrat, 1,20 g (0,020 mol) eddiksyre og 6 ml vann ble oppvarmet til 75°C i løpet av 20 minutter og deretter avkjølt. Utfelningen ble frafiltrert og vasket med vann og ethanol, hvorved det ble erholdt 3,93 g (51,5%) av forbindelse (VI-B), 3-(2-nitroethylamino)-4-fenoxy-5-sulfamoylbenzosyre.
4,0 g (10 mmol) av forbindelse (VI-B) og en kataly-serende mengde Raney-nikkel ble oppslemmet i en blanding av 9 0 ml vann og 9 0 ml ethanol. Blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat i 3,5 timer ved et innledende hydrogentrykk på 3,59 kg/cm 2. Blandingen ble så filtrert og utfelningen ekstrahert flere ganger med varmt vann. Filtratet og ekstraktene ble slått sammen og inndampet, hvorved det ble erholdt 3,6 g
(97%) av forbindelse (VI-C), 3-(2-aminoethylamino)-4-fenoxy-5-sulfamoylbenzosyre.
4,4 g (12 mmol) av forbindelse (VI-C) ble satt til
150 ml ethanol, hvoretter det ble tilsatt 1,5 ml svovelsyre. Oppløsningen ble kokt med tilbakeløpskjøling i 18 timer og deretter inndampet i vakuum. Residuet ble oppløst i vann og nøytralisert med natriumbicarbonatoppløsning og deretter ekstrahert med ethylacetat. Det organiske skikt ble vasket med saltoppløsning, tørret over natriumsulfat og inndampet, hvorved det ble erholdt 4,0 g (84%) av forbindelse (VI-D), ethyl-3-(2-aminoethylamino)-4-fenoxy-5-sulfamoylbenzoat.
En blanding av 34,8 g (0,25 mol) bromeddiksyre, 27,0
g (0,25 mol) benzylalkohol, 3 g (0,02 mol) p-toluensulfonsyre og 200 ml cyclohexan ble kokt med tilbakeløpskjøling i 6 timer i en kolbe utstyrt med en "Dean Stark"-felle, en kondensator og en mekanisk rører. Blandingen ble avkjølt og omrørt i 10 minutter med 150 ml mettet natriumbicarbonatoppløsning. Det organiske skikt ble så ekstrahert ytterligere fire ganger med mettet natriumbicarbonatoppløsning, vasket med vann og salt-oppløsning og deretter inndampet i vakuum. Utbyttet av benzylbromacetat var kvantitativt.
En oppløsning av 2,8 g (7,4 mmol) av forbindelse (VI-D) og 1,0 g (10 mmol) triethylamin i 100 ml tetrahydrofuran ble kjølt til 0°C. 1,9 g (8,1 mmol) benzylbromacetat ble tilsatt, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur i to dager. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved høytrykks væskekromatografi, hvorved man fikk forbindelsen (VI-E) , ethyl-3-[2-[N-(benzyloxycarbonyl-methyl)-amino]-ethylamino]-4-fenoxy-5-sulfamoyl-benzoat. Dersom fremstillingen foretas via den t-butyl-analoge av denne benzylforbindelse, oppnås tilfredsstillende resultater.
En oppløsning av 0,93 g (1,8 mmol) av forbindelse (VI-E) og 0,20 g (2,0 mmol) triethylamin i 25 ml tetrahydrofuran ble satt i én porsjon til 1,76 mmol av syrekloridet av forbindelse (II-D) (se eksempel II) i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt i to timer og deretter filtrert. Filtratet ble fortynnet med en like stor mengde vann, og blandingen ble ekstrahert med methylenklorid. Det organiske skikt ble fraskilt, vasket med vann og saltoppløsning og tørret over natriumsulfat. Ved inndampning ble det erholdt 1,39 g (82%) av et skum av forbindelse (VI-F) , benzyl-N-[N- [ (1S)-1-ethoxy-carbonyl-3-fenylpropyl]-N-(2,2,2-triklorethoxycarbonyl)-L-alanyl]-N-[N-(2-fenoxy-5-ethoxycarbonyl-3-sulfamoylfenyl)-2-aminoethyl] -glycinat.
Den beskyttende gruppe -C02CH2CC13 ble fjernet fra forbindelse (VI-F) ved oppløsning av 1,0 g (1,0 mmol) av forbindelse (VI-F) i 6,9 ml eddiksyre og tilsetning av 0,91 g (14 mmol) sinkstøv. Blandingen ble omrørt i fire timer og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble renset ved søylekromatografering, hvorved man fikk forbindelsen (VI-G) , benzyl-N-[n-[(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[N-(2-fenoxy-5-ethoxycarbony1-3-sulfamoylfenyl)-2-aminoethylj-glycinat.
Forbindelse (VI-G) oppløses i ethanol, og en kataly-serende mengde 10%-ig palladium på carbon tilsettes. Blandingen hydrogeneres i seks timer ved et innledende hydrogentrykk på 3,52 kg/cm 2. Katalysatoren frafiltreres, og filtratet inndampes, hvorved man får produktet (VI-H) , N-[N- [(1S)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[n-(2-fenoxy-5-ethoxycarbonyl-3-sulfamoylfenyl)-2-aminoethyl] -glycin.
Forbindelse (VI-H) settes til en vandig oppløsning av natriumhydroxyd i methanol. Blandingen omrøres i to timer og inndampes deretter i vakuum. Residuet oppløses i vann og nøytraliseres med konsentrert saltsyre. Den resulterende utfelning oppsamles, hvorved man får forbindelsen (VI-I), N-[N-[(1S)-1-carboxy-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[N-(2-fenoxy-5-carboxy-3-sulfamoylfenyl)-2-aminoethyl] -glycin.
Eksempler VII- XIV
De følgende forbindelser fremstilles etter fremgangsmåter som er analoge med de ovenfor beskrevne og for øvrig ved hjelp av i faget kjent teknikk.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive forbindelser med den generelle formel:
og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav, hvor A^ og A2 uavhengig av hverandre er hydrogen, halogen, hydroxy, alkyl, alkoxy eller trifluormethyl, Q er fenyl eller kondensert arylcycloalkyl, m er fra 0 til 3, og Y2 uavhengig av hverandre er -OR eller
R^ og R2 uavhengig av hverandre er R, cycloalkyl eller aminoalkyl, Z^ , Z2 og Z^ , sett i retning mot M-substituenten, er valgt fra gruppen bestående av
hvor n er fra 0 til 6, , M2 og M.. uavhengig av hverandre er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, kondensert polycyclisk aryl eller kondensert cycloalkylaryl, idet inntil 3 carbonatomer i , M2 og M-j kan være carbonyl C =0 ) eller kan være erstattet med -NH-, -0-, -S-, =N-eller -SO,,-; og hver av gruppene , M2 og M^ er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter som kan være halogen, alkyl, aminoalkyl, aralkyl, cycloalkyl, nitroalkylamino, acylamino, acylaminoalkyl, acylaminoalkylamino, trifluormethyl, nitro, cyano, -OR, -SR, -C(0)OR, -S(0)R, -S02 R,
idet når M^ er substituert aryl, kan Z^ M-j og Z2 M2 være bundet sammen til en alkylenbro med inntil 6 carbonatomer i lengderetningen, som eventuelt er substituert med lavere alkyl eller kondensert med en arylring, idet R, i de grupper hvor denne forekommer, fritt er valgt blant hydrogen, alkyl, cycloalkyl, aryl, aralkyl, hetero-alkyl, heteroaralkyl og heteroaryl, forutsatt at minst én av gruppene , M2 og M^ er eller innbefatter en arylring som inneholder to eller tre substituenter som ikke er hydrogen, og alkylgruppene inneholder inntil 9 carbonatomer, mens cycloalkylgruppene er mettede eller umettede og inneholder fra 3 til 12 atomer og arylringene inneholder inntil 12 atomer, karakterisert ved aten syre av formel (IA) kondenseres med en aminoforbindelse av formel (IB) under amiddannende betingelser, eller en forbindelse av formel (lep kondenseres med en forbindelse av formel (ID) under betingelser hvorunder hydrogenhalogenid fjernes, hvoretter det eventuelt foretas substituerings- eller omdannelsesreaksjoner hvorved forskjellige substituenter innføres i de resulterende forbindelser, og eventuelt dannelse av salter av de resulterende forbindelser med syrer eller baser, spesielt med i farmasøytisk henseende aksepterbare syresalter.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det benyttes blokkerende grupper for å unngå uønskede bireaksjoner, og at de blokkerende grupper fjernes etter at produktforbindelsen er dannet.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at det i den dannede forbindelse forekommer minst ett asymmetrisk carbonatom, og at substituentene på dette foreligger i "S"-konfigurasjon.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1-3, karakterisert ved at minst én av R. og R2 er hydrogen.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1-4, karakterisert ved at Z^M-^ og Z,>M2 er forbundet med hverandre under dannelse av en prolin- eller tetrahydroiso-kinolinring sammen med henholdsvis nitrogenatornet og carbonatomet til hvilke de er bundet.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at A-^ , A2 , R^ og R2 er hydrogen, og Y2 uavhengig av hverandre er hydroxy eller lavere alkoxy, og m er 2.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6, karakterisert ved at det fremstilles en av de følgende forbindelser: 1-[N-(IS)-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-1-carboxy-methyl-2-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-hydrazin, 1-[N-(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-1-t-butyl-carboxymethyl-2-(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-hydrazin, ethyl-Na-benzyl-Na-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N £ -(5-klor-2-ethoxycarbonyl-4-sulfamoylfenyl)-L-lysinat, Na-benzyl-Na-[N-[(IS)-l-carboxy-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N £ - (5-klor-2-carboxy-4-sulfamoylfenyl)-L-lysin# ethyl-Na-benzyl-Na-[N-(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N £, -(5-klor-4-ethoxycarbonyl-2-sulfamoylfenyl)-L-lysinat, Na-benzyl-Na-[N-[(IS)-l-carboxy-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N £-(5- klor-4-carboxy-2-sulfamoylfenyl)-L-lysin, t-butyl-N i -(4-klor-3-sulfamoylbenzoyl)-Na-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)-Na-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-lysinat, N i.- (4-klor-3-sulf amoylbenzoyl) -Na- (2 , 3-dihydro-lH-inden-2-yl) - Na-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-lysin, ethyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[N-(2-klor-5-ethoxycarbonyl-3-sulfamoylfenyl)-2-aminocar-bonylmethyl) -glycinat, N- [N- [ (IS) -l-ca.rboxy-3-f enylpropyl] -L-alanylJ-N- [N- (2-klor-5-carboxy-3-sulfamoylfenyl)-2-aminocarbonylmethyl]-glycin, benzyl-N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alany^-N-[N-(2-fenoxy-5-ethoxycarbonyl-3-sulfamoylfenyl)-2-aminoethyl]-glycinat, N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[N-(2-fenoxy-5-ethoxycarbonyl-3-sulfamoylfenyl)-2-aminoethyl]-glycin, N-[N-[(IS)-l-carboxy-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[N-(2-fenoxy-5-carboxy-3-sulf amoylf enyl) -2-aminoe thyl]-gly ein, 1-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-1-car-boxymethyl-2-(2-amino-4-klor-5-sulfamoylbenzoyl)-hydrazin, 1-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-1-car-boxymethyl-2-(2-klor-3-sulfamoyl-5-ethoxycarbonylfenylhydrazin, N-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N-[N-(2-klor-3-sulfamoyl-5-ethoxy-carbonylfenyl)-4-aminobutyl]-glycin, N £ -2-(amino-4-klor-5-sulfamoylbenzoyl)-Na-benzyl-N-a-[N-[(IS)-l-ethoxycarbony1-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-L-lysin, Na-benzyl-Na-[N-[(IS)-l-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-N £. - (5-klor-2-ethoxycarbonyl-4-sulf amoylf enyl) -L-lysin, N-(5-t-butyl-2-hydroxyl-3-jodbenzyl)-N-[N-[(IS)-1-ethoxycarbo-nyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl} -glycin, N-[Na-[(IS)-l-ethoxycarbony1-3-fenylpropyl]-N £, -[2-amino-4-klor-5- sulfamoylbenzoyl]-L-lysyl]-L-prolin,
6- klor-3,4-dihydro-3-[N-(ethoxycarbonylmethyl)-N-[N'-[(IS)-1-ethoxycarbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-[aminomethyl]-7-sulfamoyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd og 6-klor-3,4-dihydro-3-[N-(carboxymethyl)-N-[N1 -[l-carboxy-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-aminomethyl]-7-sulfamoyl-2H-l,2,4-benzothiadiazin-1,1-dioxydhydroklorid.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-6/karakterisert ved at det fremstilles 6-klor-3,4-dihydro-3-[N-(ethoxycarbonyImethyl)-N-[N1 -[(IS)-1-ethoxy-carbonyl-3-fenylpropyl]-L-alanyl]-aminomethyl]-7-sulfamoyl-2H-1,2,4-benzothiadiazin-l,1-dioxyd og i farmasøytisk henseende aksepterbare salter derav.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen innbefatter en sulfamoylsubstituert fenylgruppe eller benzothiodiazin-1,1-dioxyd eller 3,4-dihydrobenzothiadiazin-l,1-dioxyd, spesielt i substituenten Z^M-^ eller ^ 2^ 2'
10. Fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat, karakterisert ved at én eller flere forbindelser eller salter fremstilt i henhold til fremgangsmåten ifølge krav 1, og spesielt krav 9, kombineres med en i farmasøytisk henseende aksepterbar bærer.
NO841024A 1983-03-16 1984-03-16 Fremgangsmaate for fremstilling av nye forbindelser med virkning mot hypertensjon NO841024L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US47580483A 1983-03-16 1983-03-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO841024L true NO841024L (no) 1984-09-17

Family

ID=23889224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO841024A NO841024L (no) 1983-03-16 1984-03-16 Fremgangsmaate for fremstilling av nye forbindelser med virkning mot hypertensjon

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0121830A3 (no)
JP (1) JPS59181247A (no)
KR (1) KR840009072A (no)
AU (1) AU2580184A (no)
DK (1) DK156484A (no)
ES (2) ES8602631A1 (no)
FI (1) FI841052A (no)
IL (1) IL71266A0 (no)
NO (1) NO841024L (no)
NZ (1) NZ207531A (no)
ZA (1) ZA841981B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4482544A (en) * 1982-11-29 1984-11-13 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
GB8311286D0 (en) * 1983-04-26 1983-06-02 Searle & Co Carboxyalkyl peptide derivatives
EP0127124A3 (en) * 1983-05-23 1987-04-08 Usv Pharmaceutical Corporation Compounds for treating hypertension
IL76345A (en) * 1984-09-12 1988-12-30 Usv Pharma Corp Proline derivatives and antihypertensive and anti-glaucoma pharmaceutical preparations containing the same
EP0183398B1 (en) * 1984-11-30 1989-04-12 FISONS plc Angiotensin converting enzyme inhibitors and their production and use as pharmaceuticals
FR2578543B1 (fr) * 1985-03-11 1988-06-10 Usv Pharma Corp Composes spiro-amidoamino anti-hypertenseurs
FR2578544A1 (en) * 1985-03-11 1986-09-12 Usv Pharma Corp Antihypertension spirocyclic compounds
KR900009154B1 (ko) * 1985-09-16 1990-12-22 쉐링 코포레이션 고혈압 치료제, 이를 포함하는 약제학적 조성물 및 이들의 제조방법
AR033048A1 (es) 2001-03-19 2003-12-03 Kaneka Corp Metodo para la purificacion de la n-(1(s)-etoxicarbonil-3-fenilpropil) -l-alanina
CN105001139B (zh) * 2015-07-08 2018-03-02 南京葆赫生物技术有限公司 一种抗高血压活性肽、其制备方法及应用

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0278530A3 (de) * 1980-08-30 1989-08-02 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
EP0048159A3 (en) * 1980-09-17 1982-05-12 University Of Miami Novel carboxyalkyl peptides and thioethers and ethers of peptides as antihypertensive agents
DE3174844D1 (en) * 1980-10-23 1986-07-24 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
IN156096B (no) * 1981-03-19 1985-05-11 Usv Pharma Corp
NZ202903A (en) * 1981-12-29 1988-01-08 Hoechst Ag 1-- pe pyrrol-2-yl-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions
DE3378266D1 (en) * 1982-01-11 1988-11-24 Merck & Co Inc Aminoacyl-containing dipeptide derivatives useful as antihypertensives
DE3360065D1 (en) * 1982-03-08 1985-03-28 Schering Corp Carboxyalkyl dipeptides, processes for their production and pharmaceutical compositions containing them
DE3210496A1 (de) * 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate bicyclischer aminsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue bicyclische aminosaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
DE3211676A1 (de) * 1982-03-30 1983-10-06 Hoechst Ag Neue derivate von cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung sowie neue cycloalka (c) pyrrol-carbonsaeuren als zwischenstufen und verfahren zu deren herstellung
US4499079A (en) * 1982-11-18 1985-02-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Carboxy and substituted carboxy alkanoyl and cycloalkanoyl peptides
DE3315464A1 (de) * 1983-04-28 1984-10-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von n-alkylierten dipeptiden und deren estern

Also Published As

Publication number Publication date
IL71266A0 (en) 1984-06-29
EP0121830A2 (en) 1984-10-17
JPS59181247A (ja) 1984-10-15
ES531077A0 (es) 1985-12-16
AU2580184A (en) 1984-09-20
FI841052A (fi) 1984-09-17
ZA841981B (en) 1984-10-31
EP0121830A3 (en) 1986-02-05
ES8704875A1 (es) 1987-05-01
FI841052A0 (fi) 1984-03-15
DK156484D0 (da) 1984-03-15
KR840009072A (ko) 1984-12-24
NZ207531A (en) 1986-12-05
ES8602631A1 (es) 1985-12-16
ES545175A0 (es) 1987-05-01
DK156484A (da) 1984-09-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR850000303B1 (ko) 옥타히드로-1h-인돌-2-카복실산 치환 아실유도체의 제법
US4668797A (en) Bicyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation
US4350704A (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
NO158740B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 4-substituerte 2-azetidinonforbindelser.
NO821037L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av n-substituerte amidoaminosyrer
US4496542A (en) N-substituted-amido-amino acids
SK64993A3 (en) Hydroxamic acid derivatives, method of their preparation and medicaments with their content
NO841024L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av nye forbindelser med virkning mot hypertensjon
US4425355A (en) Substituted acyl derivatives of chair form of octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids
NZ199310A (en) Peptides and peptide derivatives containing 3-5 amino acid residues;compositions
NO820903L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av amido-aminosyrer.
US5380872A (en) Modulators of cholecystokinin
CA1158236A (en) Process for the preparation of novel substituted phenylacetic acid amide compounds
KR910001438B1 (ko) 광학적 활성 비시클릭 이미노-α-카복실산 에스테르 라세미체의 분할방법
NO840102L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive hydroxylaminoeddiksyrederivater
JPS63295597A (ja) トリペプタイド誘導体及びそれを有効成分とする心血管系疾患治療剤
US4490386A (en) Phosphate salts of 1-[2-[(1-alkoxycarbonyl-3-aralkyl)-amino]-1-oxoalkyl]octahydro-1H-indole-2-carboxylic acids, preparation of, and medical compositions thereof
EP0127124A2 (en) Compounds for treating hypertension
EP0061768B1 (en) N-amido substituted dipeptides
EP0058567B1 (en) Substituted acyl derivatives of octahydro-1h-isoindole-1-carboxylic acids and esters
US4456594A (en) N-Carboxyalkylproline-containing tripeptides
US4596791A (en) Compounds for treating hypertension
JPH0247480B2 (no)
US4749698A (en) Antihypertensive derivatives
US4400511A (en) 2-Substituted octahydropyrrolo(1,2-A)-pyrazine-3-carboxylic acids