NO174889B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater Download PDF

Info

Publication number
NO174889B
NO174889B NO891962A NO891962A NO174889B NO 174889 B NO174889 B NO 174889B NO 891962 A NO891962 A NO 891962A NO 891962 A NO891962 A NO 891962A NO 174889 B NO174889 B NO 174889B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
methoxy
quinolin
phenyl
acid
formula
Prior art date
Application number
NO891962A
Other languages
English (en)
Other versions
NO891962D0 (no
NO891962L (no
NO174889C (no
Inventor
Klaus Mohrs
Siegfried Raddatz
Elisabeth Perzborn
Romanis Fruchtmann
Christian Kohlsdorfer
Reiner Muller-Peddinghaus
Pia Theisen
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of NO891962D0 publication Critical patent/NO891962D0/no
Publication of NO891962L publication Critical patent/NO891962L/no
Publication of NO174889B publication Critical patent/NO174889B/no
Publication of NO174889C publication Critical patent/NO174889C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye, substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl-eddiksyrederivater, deres estre og amider, fremgangs-måter for deres fremstilling samt deres anvendelse i legemidler .
Det er kjent at 3-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyre og 2-[3-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]propionsyre og deres metyl-
og etylestre har en antiinflammatorisk og antiallergisk virkning, se EP-A 181 568.
Det er nu funnet nye 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyrer, estre og amider derav, med den generelle formel (I)
der
r! betyr en gruppe med formelen der R<2> betyr hydrogen, C^_4alkyl eller en gruppe
R<2> og r<3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller <C>i_4alkyl, eller
R<2> betyr hydrogen og
r<3> betyr en gruppe
R<4> betyr hydrogen eller C^_4alkyl,
R<5> betyr hydrogen eller Cj^alkyl, fenyl eller benzyl, og r<6> betyr en gruppe med formelen COR<5>
der R<5> har den ovenfor angitte betydning
Y betyr en gruppe med formelen
der
n betyr et helt tall 0 eller 1,
Z betyr en gruppe med formelen
der
m betyr et tall 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og
m betyr et tall 1, 2 eller 3 og
A og B er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C^_ 4alkyl eller hydrogen,
eventuelt i en isomer form, samt salter derav.
Sammenlignet med de fra EP-A 181 568 kjente forbindelser har oppfinnelsens kinoliner med den generelle formel (I) ganske overraskende en høyere in vitro-aktivitet som leukotrien-syntesehemmer og en sterkere in vivo-virkning efter oral administrering.
Forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan foreligge i stereoisomere former som forholder seg til hverandre enten som bilde og speilbilde, altså enantiomerer, eller som ikke forholder seg til hverandre som bilde og speilbilde, altså diastereomerer. Oppfinnelsen angår både antipodene og racemformene samt diastereomerblandingene. Racemformene kan på samme måte som diastereomerene på vanlig måte separeres i stereoisomere enhetlige bestanddeler, se til dette E.L. Eliel, "Stereochemistry of Carbon Compounds", McGraw Hill, 1962.
Eksempler på forbindelser er de følgende aktive stoffer: 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cykloheksylpropionsyre-metylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-metylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheksyleddiksyre-metylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheptyleddiksyre-metylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-metylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopropylpropionsyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cykloheksylpropionsyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopentylpropionsyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheksyleddiksyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheptyleddiksyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(cykloheks-2-enyl )-eddiksyremetylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopropylpropionsyre-benzyloksykarbonylmetylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-benzyloksykarbonylmetylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-metyloksykarbonylmetylamid,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(1-dekalinyl)-eddiksyre-metylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-tert-butyloksykarbonylmetylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-pivaloyloksymetylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(1-dekalinyl)-eddiksyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-karboksymetylamid,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-natriumsalt,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopentylpropionsyre-metylester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopentylpropionsyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(cykloheks-2-enyl)-eddiksyre,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-karboksymetylester,
2-[4-(6-fluorkinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyl-eddiksyremetylester,
2-[4-(6-fluorkinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyl-eddiksyre,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-norbornyleddiksyremetyl-ester,
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-norbornyleddiksyre, 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre[(L )-2-hydroksy-l-fenyletyl]amid (begge diastereomerer ), (+)-4-[2-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre, (-)-4-[2-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre.
Forbindelsene med den generelle formel (I) kan fremstilles ved at man: [A] alkylerer 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyreestre med den generelle formel (Ia)
der
R1<1> betyr alkyl og
A og B har den ovenfor angitte betydning,
med forbindelser med den generelle formel (II)
der
Y og Z har den ovenfor angitte betydning, og
X betyr klor, brom eller jod, og
i tilfellet syrer forsåper esteren, eller at man [B] forestrer syrene med den generelle formel (Ib)
der
A, B, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med den generelle formel (III)
der
R<*2> betyr en gruppe med formelen ;;hvorved ;R4' betyr C1_4alkyl, ;R<5>' betyr C^_4alkyl, fenyl eller benzyl, ;R*5' betyr en gruppe med formelen -COR<5>' hvorved R<5>' har den ovenfor angitte betydning og
X har den ovenfor angitte betydning, og
i tilfellet syrer underkaster esteren en hydrogenoly-tisk spalting, eller ved at man:
[C] amiderer syrene med den generelle formel (Ib)
der
A, B, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, med aminer med den generelle formel (IV)
der
R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at R<5> ikke betyr hydrogen, når R<2 >betyr gruppen
hvorved
R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning,
i nærvær av vanlige aktiveringsreagenser, og i tilfellet syrene forsåper estrene, eller ved at man [D] foretrer fenoler med den generelle formel (V)
der
R<1>, Y og Z har den ovenfor angitte betydning med 2-halogenmetylkinoliner med formel (VI)
der
A, B og X har den ovenfor angitte betydning, og
i tilfellet syrene forsåper estrene.
Oppfinnelsens fremgangsmåte kan forklares nærmere ved de følgende formelskjemaer:
Alkyleringen av de C-H-acide forbindelser, formel Ia, med alkylhalogenider, skjer generelt i inerte oppløsningsmidler i nærvær av en base.
Som oppløsningsmidler egner seg for dette, alt efter typen alkyleringsmiddel, alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etre som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidler.
Som baser egner seg de vanlige basiske forbindelser. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydrider som natriumhydrid, alkaliamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, alkalialkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert-butylat eller organiske aminer som trialkylamin, for eksempel trietylamin, eller litiumorganiske forbindelser som butyl-litium eller fenyllitium.
Alkyleringen av de CE-acide forbindelser skjer generelt innen et temperaturområde fra 0 til 150°C, og fortrinnsvis 10 til 100°C.
Alkyleringen av de CH-acide forbindelser skjer vanligvis ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved under- eller overtrykk, for eksempel i et område fra 0,5 til 5 bar.
Generelt omsetter man 0,5 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 mol halogenid, beregnet på 1 mol reaksjonspartner. Basen anvendes generelt i en mengde fra 0,5 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 3 mol, beregnet på halogenidet.
Forsåpningen av karboksylsyreesteren skjer i henhold til vanlige metoder idet esteren behandles i et inert oppløs-ningsmiddel med vanlige baser, hvorved de i første omgang oppnådde salter ved behandling med syre kan overføres til de frie karboksylsyrer.
Som baser egner seg for forsåpningen de vanlige uorganiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkali- eller jordalkali-hydroksyder som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat, eller alkalialkoholater som natriumetanolat, natriummetanolat, kaliumetanolat, kaliummetanolat eller kalium-tert-butanolat. Spesielt foretrukket er natrium- eller kaliumhydroksyd.
Som oppløsningsmiddel, egner seg for forsåpningen vann eller de for forsåpninger vanlige organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller etre som tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Fortrinnsvis anvender man alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Likeledes er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidler. Forsåpningen gjennomføres generelt innen et temperaturområde fra 0 til 100°C, og fortrinnsvis fra 20 til 80°C.
Generelt skjer forsåpningen ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved under- eller overtrykk, for eksempel fra 0,5 til 5 bar.
Ved gjennomføring av forsåpningen blir basen generelt anvendt i en mengde av 1 til 3 mol, fortrinnsvis 1 til 1,5 mol, beregnet på 1 mol av esteren henholdsvis laktonet. Spesielt fordelaktig er det å anvende molare mengder av reaktantene.
Ved gjennomføring av forsåpningen oppstår i første trinn saltene av oppfinnelsens forbindelser som mellomprodukter, disse kan isoleres. Oppfinnelsens syrer oppnår man ved behandling av saltene med vanlige uorganiske syrer. Hertil hører fortrinnsvis mineralsyrer som for eksempel salt-, hydrobrom-, svovel- eller fosforsyre. Ved fremstilling av karboksylsyrene har det herved vist seg fordelaktig å surgjøre den basiske reaksjonsblanding fra forsåpningen i et andre trinn uten isolering av saltene. Syrene kan så isoleres på vanlig måte.
Forestringen av karboksylsyrene skjer i henhold til vanlige metoder idet syrene behandles i inerte oppløsningsmidler, eventuelt i nærvær av en base, med alkylhalogenider.
Som baser egner seg de vanlige organiske aminer. Hertil hører fortrinnsvis alkylaminer som trietylamin, diisopropylamin, dicykloheksylamin og etyldiisopropylamin.
Som oppløsningsmiddel egner seg alle inerte organiske oppløsningsmidler. Til disse hører spesielt etre som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller dimetylformamid eller blandinger av disse.
Forestringen av karboksylsyrene skjer generelt innen et temperaturområde fra 0 til 150°C, og fortrinnsvis 10 til 100°C.
Forestringen av karboksylsyrene gjennomføres vanligvis ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved under- eller overtrykk, for eksempel innen et område 0,5 til 5 bar.
Generelt anvender man 0,5 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 mol halogenid, beregnet på 1 mol reaksjonspartner. Basen anvendes generelt i en mengde fra 0,5 til 5 mol, fortrinnsvis 1 til 3 mol, beregnet på halogenidet.
Generelt tilsettes 0,01 til 1, fortrinnsvis 0,05 til 0,5 mol katalysator, beregnet på 1 mol reaksjonspartner.
Den hydrogenolytiske spalting av benzylesteren skjer i henhold til vanlige metoder, idet man hydrerer benzylesteren i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en katalysator med hydrogengass.
Som katalysatorer egner seg de vanlige metallkatalysatorer som eventuelt i forskjellige konsentrasjoner kan være påført på en inert bærer som for eksempel karbon. Hertil hører fortrinnsvis palladium, nikkel eller platina, spesielt foretrukket er 5 til 15$ palladium-på-aktivkull.
Som oppløsningsmiddel egner seg herved alle inerte oppløs-ningsmidler. Til disse hører fortrinnsvis etre som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller alkoholer som metanol, etanol eller propanol, eller lavtkokende estre som eddikester, eller aminer som trietylamin, eller blandinger av disse.
Den hydrogenolytiske spalting skjer generelt innen et temperaturområde fra 0 til 150°C, og fortrinnsvis fra 10 til 100°C.
Den hydrogenolytiske spalting gjennomføres generelt med hydrogen ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved overtrykk, for eksempel innen et område fra 1 til 10 bar.
For eksempel anvender man 0,01 til 1, og fortrinnsvis 0,05 til 0,5 mol katalysator, beregnet på 1 mol reaksjonspartner.
Amideringen av forbindelsen (Ib) med aminer skjer generelt i inerte oppløsningsmidler i nærvær av en base.
Som oppløsningsmiddel egner seg herved alt efter type amin alle inerte oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etre som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller dimetylformamid eller blandinger av disse. Dimetylformamid er spesielt foretrukket.
Som baser egner seg de vanlige basiske forbindelser. Hertil hører fortrinnsvis organiske aminer som trialkylamin, for eksempel trietylamin.
Som aminkomponent egner seg ved siden av de vanlige aminer som for eksempel propylamin, dimetylamin eller dietylamin også optisk aktive aminosyreestre som for eksempel estrene av alanin, leucin, metionin, treonin, tyrosin, cystin, glycin, isoleucin, lysin, fenylalanin, fenylglycin eller valin eller aminoalkoholer som for eksempel 2-aminoetanol eller fenyl-glycinol/alamin, hvorved de sistnevnte kan fremstilles i optisk ren form ved reduksjon av den tilsvarende aminosyre i henhold til kjente metoder, se for eksempel G.C. Barrett, "Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids", Chapman and Hall, 1985.
Ved anvendelse av de ovenfor nevnte aminkomponenter kan man således i analogi til den ovenfor beskrevne fremgangsmåte [C] fremstille de diastereomere amider av forbindelsene med formel (I). Efter separering av diastereomerene i henhold til de ovenfor angitte vanlige metoder og derpå følgende forsåpning blir de rene enantiomerer av oppfinnelsens forbindelser med formel (I), oppnådd.
Som aktiveringsreagenser anvendes generelt de vanlige peptidkoblingsreagenser. Hertil hører fortrinnsvis karbodi-imid som for eksempel diisopropylkarbodiimid, dicykloheksyl-karbodiimid eller N-(3-dimetylaminoisopropyl)-N'-etylkarbo-diimid-hydroklorid eller karbonylforbindelser som karbonyl-diimidazol eller 1,2-oksazoliumforbindelser som 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3-sulfonat eller propanfosfonsyre-anhydrid eller isobutylklorformat eller benzotriazolyloksy-tris-(dimetylamino)-fosfonium-heksafluorfosfat eller fosforsyredifenylesteramid eller metansulfonsyreklorid, eventuelt i nærvær av baser som trietylamin eller N-etyl-morfolin eller N-metylpiperidin eller dicykloheksylkarbo-diimid og N-hydroksysuccinimid.
Hydrolysen skjer generelt med uorganiske eller organiske syrer som salt-, hydrobrom-, svovel-, fosfor-, maur-, eddik-, propion-, metansulfon- eller trifluoreddiksyre eller blandinger derav.
Amideringen av oppfinnelsens forbindelser med den generelle formel (I) skjer generelt innen et temperaturområde fra 0 til 150°C, fortrinnsvis 0 til 50°C.
Amideringen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved under-eller overtrykk, for eksempel innen området 0,5 til 5 bar.
De som utgangsforbindelser anvendte estre med den generelle formel (Ia) fremstilles også fra de kjente 4-hydroksyfenyl-eddiksyrer ved foretring med 2-halogenmetylkinoliner med den generelle formel (VI) analogt fremgangsmåte D.
Foretringen kan gjennomføres i inerte organiske oppløsnings-midler, eventuelt i nærvær av en base.
Oppløsningsmidler for foretringen kan være inerte organiske oppløsningsmidler som ikke endrer seg under reaksjons-betingelsene. Hertil hører fortrinnsvis etre som for eksempel dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, halogenhydro-karboner som diklormetan, triklormetan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan eller trikloretylen, hydrokarboner som benzen, xylen, toluen, heksan, cykloheksan eller jordoljefraksjoner, nitrometan, dimetylformamid, acetonitril, aceton eller heksametylfosforsyretriamid. Likeledes er det mulig å benytte blandinger av oppløsningsmidlene.
Som baser for foretringen kan man anvende uorganiske eller organiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som for eksempel natrium- eller kaliumhydroksyd, jordalkali-hydroksyder som for eksempel bariumhydroksyd, alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat, jordalkalikarbonater som kalsiumkarbonat eller organiske aminer som trialkyl-(C^_^)amin som trietylamin eller heterocykler som pyridin, metylpiperidin, piperidin eller morfolin.
Det er også mulig som baser å anvende alkalimetaller som natrium og disses hydrider, for eksempel natriumhydrid.
Foretringen for fremstilling av forbindelsene med formel (Ia) skjer generelt innen et temperaturområde fra 0 til 150°C og fortrinnsvis 10 til 100°C, generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved under- henholdsvis overtrykk, for eksempel innen området 0,5 til 5 bar.
Generelt anvender man 0,5 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 mol halogenid, beregnet på 1 mol reaksjonspartner. Basen anvendes generelt i en mengde fra 0,5 til 5 mol, fortrinnsvis fra 1 til 3 mol, beregnet på halogenidet.
4-hydroksyfenyleddiksyreester er kjent og kan fremstilles på vanlige metoder fra de tilsvarende fenoler under avspaltning av egnede beskyttelsesgrupper (se for eksempel H. Beyer, "Lehrbuch der organischen Chemie", S. Hirzel Verlag, Stuttgart; "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, 1981, New York.
De substituerte 4-hydroksyfenyleddiksyreestre med den generelle formel (V) er for det meste nye og kan fremstilles fra de ovenfor nevnte 4-hydroksyfenyleddiksyreestrene ved alkylering i henhold til kjente metoder, se for eksempel Ferri , "Eeaktionen der organischen Synthese", Georg Thiemes Verlag, Stuttgart, 1978.
2-halogenmetylkinolinene med formel (VI) som for eksempel 2—klormetylkinolin er kjente og kan fremstilles i henhold til kjente metoder, se for eksempel "Chem. Berichte", 120, 649, 1987.
Forbindelsene med formel (II) og (III) er kjente og kan fremstilles ved vanlige halogeneringsmetoder, se for eksempel "Organikum" VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977.
Syrene, estrene og amidene som fremstilles ved oppfinnelsens fremgangsmåte kan anvendes som aktive bestanddeler i legemidler. Disse stoffer virker spesielt som hemmende stoffer for enzymatiske reaksjoner innenfor rammen av arachidonsyrestoffskifte, spesielt det til 5-lipoksygenase.
Forbindelsene viser efter oral administrering en god virkning i lipoksygenase-sensitive prøvemodeller.
De er derved foretrukket for terapi og profylakse av sykdommer i luftveiene som allergier/astma, bronkitt, emfyser, pulmonaler hypertoni, betennelser/rheuma og ødemer, tromboser og tromboembolier, ischemier (perifere, kardiale, cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser), hjerte- og hjerneinfarkt, hjerterytmeforstyrrelser, angina pectoris, arteriosklerose, ved vevtransplantasjoner, dermatoser som psoriasis, metastaser og for cytobeskyttelse av gastro-intestinalkanalen.
De nye aktive bestanddeler kan på i og for seg kjent måte og under anvendelse av inerte, ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærere eller oppløsningsmidler overføres til vanlige formuleringer som tabletter, kapsler, dragéer, piller, granulat, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner eller oppløsninger. Herved bør den aktive bestanddel foreligge i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til 90 vekt-#, og helst fra 10 til 70 vekt-# av den totale blanding, det vil si i blandinger som er tilstrekkelige til å oppnå det angitte doseringsspillerom.
Formuleringene fremstilles for eksempel ved å fortynne den aktive bestanddel med oppløsningsmiddel og/eller bærere, eventuelt under anvendelse av emulgeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved man for eksempel ved anvendelse av vann som fortynningsmiddel også kan anvende organiske oppløsninger som hjelpeoppløsningsmiddel.
Som hjelpestoffer skal for eksempel nevnes vann, ikke-toksiske organiske oppløsninger som paraffiner, eventuelt i form av jordoljefraksjoner, vegetabilske oljer som jordnøtt/- sesamolje, alkoholer som etylalkohol eller glycerol, glykoler som propylenglykol, polyetylenglykol, faste bærere slik som naturlig steinmel, for eksempel kaolin, leire, talkum eller kritt, syntetisk steinmel som høydispers kiselsyre eller silikater, sukkere som rør-, melke- eller druesukker, emulgeringsmidler som polyoksyetylen-fettsyreester, polyoksyetylen-fettalkohol-eter, alkylsulfonater eller arylsulfo-nater, dispergeringsmidler som lignin-sulfittlut, metyl-cellulose, stivelse eller polyvinylpyrrolidon, eller glidefremmende midler som magnesiumstearat, talkum, stearin-syre eller natriumlaurylsulfat.
Administreringen kan skje på vanlig måte, fortrinnsvis ved oral eller parenteral, spesielt perlingual eller intravenøs vei. Når det gjelder oral anvendelse, kan man selvfølgelig benytte tabletter som i tillegg til de nevnte bærere også inneholder tilsetninger som natriumcitrat, kalsiumkarbonat eller dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsetnings-stoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin eller lignende. Videre kan man anvende smøremidler som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ved tablet-teringen. I det tilfellet det gjelder vandige suspensjoner og/eller eliksirer som er ment for oral anvendelse, kan det til den aktive bestanddel i tillegg til de ovenfor nevnte hjelpestoffer også settes smaksforbedrere eller farvestoffer.
Når det gjelder parenteral anvendelse, kan man med hell anvende oppløsninger av de aktive bestanddeler under anvendelse av egnede flytende bærere.
Generelt har det vist seg fordelaktig ved intravenøs anvendelse å benytte mengder på ca. 0,01 til 10 mg/kg og fortrinnsvis 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater. Ved oral administrering utgjør doseringen generelt ca. 0,1 til 200 mg/kg og fortrinnsvis 1 til 100 mg/kg kroppsvekt.
På tross av dette kan det eventuelt være nødvendig å avvike fra de nevnte mengder, dette i avhengighet av kroppsvekt henholdsvis inngivelsesmåte, avhengig av den individuelle oppførsel overfor medikamentet, medikamentets formulering og tidspunktet henholdsvis tidsintervallet for administreringen. Således kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å arbeide med mindre enn den ovenfor nevnte minstemengde, mens det i andre tilfeller kan være nødvendig å gå ut over den øvre grense. Når det gjelder administrering av større mengder kan det være å anbefale å dele disse opp i flere enkelte administreringer i løpet av dagen.
Oppfinnelsens syrer og estre kan anvendes både i veterinær-og humanmedisinen.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1 (Utgangsforbindelse)
4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester
200 g (1,2 mol) 4-hydroksyfenyleddiksyremetylester og 166 g (1,2 mol) kaliumkarbonat omrøres i 2 1 dimetylformamid i en time ved 25°C. Efter tilsetning av 214 g (1,2 mol) 2-klormetylkinolin oppvarmes det til 50"C i 15 timer. Efter inndamping under vakuum fordeles resten mellom vann og eddikester, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Det resulterende produkt omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 293 g tilsvarende 79% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 71-73°C
Eksempel 2
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy )fenyl]-3-cyklopropylpropionsyre-metylester
Til en suspensjon av 1,5 g (55 mol) natriumhydrid i 60 ml dimetylformamid dryppes under beskyttelsesgass og ved 0°C 15,4 g (50 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyre-metylester. Efter avsluttet hydrogenutvikling omrøres det ytterligere en time ved 25°C, derefter tildryppes under isavkjøling 7,4 g (55 mmol) (brommetyl)-cyklopropan i 60 ml dimetylformamid og det hele omrøres i 16 timer ved 25°C. Efter avdamping av oppløsningsmidlet under vakuum blir resten fordelt mellom eddikester og vann, den organiske fase tørket over natriumsulfat og dampet inn. Resten omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 15 g tilsvarende 83% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 47°C
Eksempel 3
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cykloheksylpropionsyre-metylester
Fremstillingen skjer fra 15,4 g (50 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester og 9,74 g (55 mmol)
(brommetyl)-cykloheksan analogt eksempel 2.
Utbytte: 15,9 g tilsvarende 79% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 69°C
Eksempel 4
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-metylester
Fremgangsmåte a)
Fremstillingen skjer fra 15,4 g (50 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester og 8,2 g (55 mmol) cyklopentylbromid analogt eksempel 2.
Utbytte: 12,8 g tilsvarende 68% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 94°C
Fremgangsmåte b)
2,3 g (10 mmol) 2-(cyklopentyl-2-(4-hydroksyfenyl)-eddiksyre-metylester oppløses i 30 ml dimetylformamid. Efter tilsetning av 1,4 g (10 mmol) kaliumkarbonat omrøres det i en time ved 60°C og det dryppes til en oppløsning av 2,3 g (10 mmol) 2-klormetylkinolin i 20 ml dimetylformamid og det hele omrøres i 15 timer ved 60°C. Efter avkjøling dampes det hele inn, resten tas opp i eddikester og vaskes to ganger med vann. Efter tørking over natriumsulfat dampes det hele inn og resten omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 3,18 g tilsvarende 85% av det teoretiske.
Eksempel 5
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cøykloheksyleddiksyre-metylester
Fremstillingen skjer fra 15,4 g (50 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester og 11,55 g (55 mmol) cykloheksyljodid analogt eksempel 2.
Utbytte: 11,74 g tilsvarende 60% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 92"C
Eksempel 6
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheptyleddiksyre-metylester
Fremstillingen skjer fra 15,4 g (50 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester og 9,07 g (55 mmol) cykloheptylbromid analogt eksempel 2.
Utbytte: 16 g tilsvarende 80% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 81°C
Eksempel 7
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopropylpropionsyre
13,33 g (37 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy )fenyl]-3-cyklopropylpropionsyremetylester oppvarmes i 10 timer under tilbakeløp i 200 ml metanol og 55,4 ml 1-molar natrium-hydroksydoppløsning. Efter avkjøling surgjøres det hele med konsentrert saltsyre og det utfelte produkt suges av og tørkes.
Utbytte: 12,5 g tilsvarende 98% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 146°C
Eksempel 8
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cykloheksylpropionsyre
Fremstillingen skjer fra 6,25 g (15,6 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cykloheksylpropiopnsyremetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 5 g tilsvarende 83% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 148-151'C
Eksempel 9
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre
Fremstillingen skjer fra 10,87 g (29 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyremetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 18,8 g tilsvarende 84% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 183-185°C
Eksempel 10
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheksyleddiksyre
Fremstillingen skjer fra 10 g (26 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheksyleddiksyremetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 8,7 g tilsvarende 90% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 201-207°C
Eksempel 11
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheptyleddiksyre
Fremstillingen skjer fra 11 g (27 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cykloheptyleddiksyremetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 9,3 g tilsvarende 87% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 176 °C
Eksempel 12
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(cykloheks-2-enyl)-eddiksyremetylester
Fremstillingen skjer fra 15,4 g (50 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester og 8,86 g (55 mol) 3-bromcykloheksen analogt eksempel 2.
Utbytte: 14,74 g tilsvarende 76% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 102-104"C
Eksempel 13
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopropylpropionsyre-benzyloksykarbonyImetylester
7 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopropylpropion-syre, 5 g bromeddiksyrebenzylester og 4 g dicykloheksylamin oppvarmes i 15 timer under tilbakeløp i 100 ml tetrahydrofuran. Efter avkjøling til 0°C filtrerer man fra det utfelte salt og oppløsningsmidlet dampes av under vakuum. Resten kromatograferes på silikagel med metylenklorid som elueringsmiddel. Man oppnår en olje.
Utbytte: 9,27 g tilsvarende 93% av det teoretiske.
Rt (HPLC) =4,30 min. (RP 8, 7 pm; acetonitril:vann 70:30).
Eksempel 14
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-benzyloksykarbonylmetylester
Fremstillingen skjer fra 7,22 g (20 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre og 5 g (22 mmol) bromeddiksyrebenzylester analogt eksempel 13.
Utbytte: 8,03 g tilsvarende 79% av det teoretiske. Smeltepunkt: 63-65'C (hydroklorid).
Eksempel 15
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-metyloksykarbonylmetylamid
7,22 g (20 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre og 3,0 g 824 mmol) glycinmetylester-hydroklorid oppløses i 75 ml dimetylformamid. Efter avkjøling til 0°C dryppes det til 6,6 g (24 mmol) fosforsyredifenyl-esterazid, oppløst i 25 ml dimetylformamid, og det hele omrøres i 30 minutter. Derefter dryppes det til 7,3 g (72 mmol) trietylamin og man rører i ytterligere 4 timer ved 0°C og 15 timer ved 25°C. Reaksjonsoppløsningen helles på 300 g is og ekstraheres tre ganger med eddikester. De organiske faser vaskes en gang med IN saltsyre og en gang med vann, tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Produktet omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 5,34 g tilsvarende 62% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 134-136°C
Eksempel 16
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(1-dekalinyl)eddiksyre-metylester
Fremstillingen skjer fra 15,4 g (50 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester og 9,55 g (55 mmol) 1-klor-dekalin analogt eksempel 2.
Utbytte: 3,11 g tilsvarende 14% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 118°C
Eksempel 17
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-tert-butyloksykarbonylmetylester
Fremstillingen skjer fra 3 g (8,3 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre og 1,77 g (9,1 mmol) bromeddiksyre-tert-butylester analogt eksempel 13.
Utbytte: 3,18 g tilsvarende 80,5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 88-91°C
Eksempel 18
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy )fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-pivaloyloksymetylester
Fremstillingen skjer fra 3 g (8,3 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre og 1,37 g (9,1 mmol) pivalinsyreklormetylester analogt eksempel 13.
Utbytte: 1,38 g tilsvarende 35% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 30-32°C
Eksempel 19
2-[4-(kino1in-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-metoksykarbonylmetylester
Fremstillingen skjer fra 3 g (8,3 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre og 1,39 g (9,1 mmol) bromeddiksyremetylester analogt eksempel 13.
Utbytte: 3,37 g tilsvarende 94% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 90-93°C
Eksempel 20
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(1-dekalinyl)eddiksyre
Fremstillingen skjer fra 610 mg (1,37 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(1-dekalinyl)-eddiksyremetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 470 mg tilsvarende 80% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 200-207°C
Eksempel 21
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-karboksymetylamid
Fremstillingen skjer fra 3 g (69 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyremetyloksykarbonyl-metylamid analogt eksempel 7.
Utbytte: 2,47 g tilsvarende 85% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 182-185°C
Eksempel 22
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre-natriumsalt
10 g (27,7 mmol 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklo-pentyleddiksyre oppløses i 100 ml vann. Efter tilsetning av 27,7 ml IN natronlut omrøres det i en time ved 25°C, derefter dampes det inn og det hele tørkes ved 100°C under vakuum.
Utbytte: kvantitativt
Smeltepunkt: >230°C.
Eksempel 23
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopentylpropionsyre-metylester
Fremstillingen skjer fra 6,2 g (20 mmol) 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester og 3,3 g (20 mmol) brom-metyl-cyklopentan analogt eksempel 2.
Utbytte: 5,1 g tilsvarende 65,5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 66-68°C
Eksempel 24
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopentylpropionsyre
Fremstillingen skjer fra 5 g (12,8 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopentylpropionsyremetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 2,5 g tilsvarende 52% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 126-128°C
Eksempel 25
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(cykloheks-2-enyl)eddik-syre
Fremstillingen skjer fra 24,34 g (62,8 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-(cykloheks-2-enyl)eddiksyrernetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 18,3 g tilsvarende 78% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 188-192°C
Eksempel 26
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-3-cyklopenty1eddiksyre-karboksymetylester
6,91 g (13,5 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyrebenzyloksykarbonylmetylester oppløses i 100 ml eddikester og 10 ml trietylamin, det tilsettes 0,5 g 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator og det hele
hydreres ved 25 °C og normaltrykk. Eftter opptak av den teoretiske mengde hydrogen filtreres katalysatoren av. Efter inndamping under vakuum blir resten omkrystallisert fra metanol.
Utbytte: 3,15 g tilsvarende 55,6% av det teoretiske. Smeltepunkt: 168-171°C.
Eksempel 27
2-[4-(6-fluorkinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyl-eddiksyrenretylester
4,68 g (20,4 mmol) 2-[4-(hydroksyfenyl)-2-cyklopentyl-eddiksyremetylester oppløses i 50 ml dimetylformamid. Efter tilsetning av 2,82 g (20,4 mmol) kaliumkarbonat omrøres det i en time ved 50"C, man tilsetter 4 g (20,4 mmol) 2-klormetyl-6-fluor-kinolin og omrører ytterligere 15 timer ved 50°C. Efter inndamping under vakuum fordeles resten mellom vann og eddikester, den organiske fase tørkes over natriumsulfat, dampes inn og resten omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 7,36 g tilsvarende 91,6% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 117-119°C
Eksempel 28
2-[4-(6-fluorkinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyl-eddiksyre
Fremstillingen skjer fra 7 g (17,8 mmol) 2-[4-(fluorkinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyremetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 4,51 g tilsvarende 67% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 182-184'C
Eksempel 29
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-norbornyleddiksyremetyl-ester
Fremstillingen skjer fra 6,2 g (20 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]eddiksyremetylester og 3,5 g (20 mmol) ekso-2-norbornylklorid analogt eksempel 2. For rensing kromatograferes det hele på silikagel 60 med toluen:eddiksyre 9:1 som elueringsmiddel.
Utbytte: 0,2 g tilsvarende 2,5% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 123-125'C
Eksempel 30
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-norbornyleddiksyre
Fremstillingen skjer fra 0,4 g (1 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-norbornyleddiksyrernetylester analogt eksempel 7.
Utbytte: 0,36 g tilsvarende 93% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 158-160°C
Eksempel 31
4-benzyloksyfenyleddiksyremetylester
397 g 4-hydroksyfenyleddiksyremetylester og 330 g kaliumkarbonat omrøres i 2 1 dimetylformamid i en time ved 25°C. Derefter tilsettes 302 g benzylklorid og det hele oppvarmes i 15 timer til 50°C. Efter inndamping under vakuum fordeles resten mellom vann og eddikester, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og dampes inn. Produktet omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 511 g tilsvarende 83% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 60°C
Eksempel 32
2-(4-benzyloksyfenyl)-2-cyklopentyleddiksyremetylester
256,3 g (1 mol) 4-benzyloksyfenyleddiksyremetylester oppløses ill dimetylformamid og dryppes under en argon-beskyttelses-atmosfaere ved 0°C til en suspensjon av 24 g (1 mol) natriumhydrid i 100 ml dimetylformamid. Efter avsluttet I^-utvikling røres det ytterligere 2 timer ved 0°C. Derefter drypper man ved samme temperatur til 149 g (1 mol) cyklopentylbromid, oppløst i 400 ml dimetylformamid. Efter avsluttet tilsetning rører man ytterligere 15 timer ved romtemperatur. Oppløs-ningsmidlet dampes inn under vakuum og til resten settes varmt vann av 80°C. Under omrøring med en KPG-rører avkjøles det hele langsomt. Det krystalliserte produkt suges av, vaskes godt med vann, tørkes og omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 276 g tilsvarende 85% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 77-78°C (metanol)
Eksempel 33
2-cyklopentyl-2-(4-hydroksyfenyl)
65 g (0,2 mol) 2-(4-benzyloksyfenyl)-2-cyklopentyleddiksyre-metylester oppløses i 100 ml tetrahydrofuran, 200 ml etanol og 100 ml trietylamin. Efter tilsetning av 1,5 g 10 %-ig palladium-på-trekull som katalysator hydreres det hele i 2 timer ved 3 bar. Katalysatoren filtreres av, filtratet dampes inn og kromatograferes på silikagel med metylenklorid som elueringsmiddel. Man oppnår en seig olje.
Utbytte: 43,7 g tilsvarende 93% av det teoretiske.
Eksempel 34 A og 34 B
Diastereomerer av 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre[(L)-2-hydroksy-l-fenyletyl]amid
7,2 g (20 mmol) 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklo-pentyleddiksyre og 3,3 g (24 mmol) (L)-fenylglycinol oppløses i 100 ml dimetylformamid. Til den til -10°C avkjølte oppløsning dryppes det 6,6 g (24 mol) fosforsyredifenyl-esterazid i 25 ml dimetylformamid, derefter tilsettes 4,8 g (48 mmol) trietylamin og det hele omrøres i 15 timer ved —10° C. Reaksjonsblandingen helles på is, råproduktet filtreres av, vaskes med vann og tørkes. Tre ganger omkrystallisering fra etanol gir diastereomer 34 A. Diastereomer 34 B oppnås ved tre gangers omkrystallisering av de forenede moderluter fra diklormetan.
Eksempel 34 A: Utbytte: 1,93 g tilsvarende 20,1% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 201-203°C (EtOH)
Eksempel 34 B: Utbytte 1,52 g tilsvarende 15,8% av det teoretiske.
Smeltepunkt: 158-159°C (CH2C12)
Eksempel 35
(+)-4-(2-kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre
4,8 g (10 mmol) diastereomer A fra eksempel 34 oppvarmes under tilbakeløp i 24 timer i 50 ml dioksan og 50 ml 5N svovelsyre. Efter avkjøling til 0'C innstiller man pE-verdien til 3 med 5N natronlut. Produktet suges av og omkrystalliseres fra etanol.
Utbytte: 2,38 g tilsvarende 65,8% av det teoretiske.
a<g5> = +40,9 (c = 1, CHC13)
Smeltepunkt: 170-172°C
Eksempel 36
(-)-4-[2-kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-2-cyklopentyleddiksyre
Fremstillingen av forbindelse 36 skjer analogt eksempel 35 under anvendelse av 4,8 g (10 mmol) diastereomer B fra eksempel 34.
Utbytte: 2,28 g tilsvarende 63,2% av det teoretiske.
a<g5> = -40,7 (C = 1, CECI3)
Smeltepunkt: 170-172°C
Eksempel 37 (Anvendelseseksempel)
Som mål på en lipoksygenase-hemming bestemte man frisetting av leukotrien B4, LTB4, fra polymorfkjernede rotteleuko-cytter, PMN, efter tilsetning av stoffer og Ca-ionofor ved hjelp av reversfase-HPLC i henhold til Borgeat, P. et al., "Proe. Nat. Acad. Sei." (USA), 76, 2148-2152 (1979).
I tabell 1 er det som eksempel gitt verdier oppnådd for enkelte forbindelser ifølge oppfinnelsen:

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyrederivater med formelen:
    der R<1> betyr en gruppe med formelen -OR<2> eller
    , der R<2> betyr hydrogen, C1_4alkyl eller en gruppe
    R<2> og R<3> er like eller forskjellige og betyr hydrogen eller Ci_4alkyl,
    eller
    R<2> betyr hydrogen og
    R<3> betyr en gruppe
    R<4> betyr hydrogen eller C^_4alkyl,
    R<5> betyr hydrogen eller C1_4alkyl, fenyl eller benzyl, og R<6> betyr en gruppe med formelen COR<5 >
    der R<5> har den ovenfor angitte betydning Y betyr en gruppe med formelen
    der
    n betyr et helt tall 0 eller 1, Z betyr en gruppe med formelen
    der
    m betyr et tall 1, 2, 3, 4, 5 eller 6 og m betyr et tall 1, 2 eller 3 og
    A og B er like eller forskjellige og betyr hydrogen, C^_ 4alkyl eller hydrogen,
    eventuelt i en isomer form, samt salter derav, karakterisert ved at man [A] alkylerer 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyreestre
    med den generelle formel (Ia)
    der
    R1<1> betyr alkyl og
    A og B har den ovenfor angitte betydning,
    med forbindelser med den generelle formel (II)
    der
    Y og Z har den ovenfor angitte betydning, og X betyr klor, brom eller jod, og i tilfellet syrer forsåper esteren, eller at man [B] forestrer syrene med den generelle formel (Ib)
    der
    A, B, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, med forbindelser med den generelle formel (III)
    der
    R<12> betyr en gruppe med formelen
    hvorved
    R<4>' betyr C1_4alkyl,
    R<5>' betyr C^_4alkyl, fenyl eller benzyl, R^' betyr en gruppe med formelen -COR<5>' hvorved r<5>' har den ovenfor angitte betydning og
    X har den ovenfor angitte betydning, og i tilfellet syrer underkaster esteren en hydrogenoly-tisk spalting, eller ved at man: [C] amiderer syrene med den generelle formel (Ib) der
    A, B, Y og Z har den ovenfor angitte betydning, med aminer med den generelle formel (IV)
    der
    R<2> og R<3> har den ovenfor angitte betydning, forutsatt at R<5> ikke betyr hydrogen, når R<2 >betyr gruppen
    hvorved
    R<4> og R<5> har den ovenfor angitte betydning,
    i nærvær av vanlige aktiveringsreagenser, og i tilfellet syrene forsåper estrene, eller ved at man [D] foretrer fenoler med den generelle formel (V) der
    R<*>, Y og Z har den ovenfor angitte betydning med 2-halogenmetylkinoliner med formel (VI)
    der
    A, B og X har den ovenfor angitte betydning, og i tilfellet syrene forsåper estrene.
NO891962A 1988-05-31 1989-05-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater NO174889C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3818443 1988-05-31
DE3900261A DE3900261A1 (de) 1988-05-31 1989-01-06 Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO891962D0 NO891962D0 (no) 1989-05-16
NO891962L NO891962L (no) 1989-12-01
NO174889B true NO174889B (no) 1994-04-18
NO174889C NO174889C (no) 1994-07-27

Family

ID=25868621

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO891962A NO174889C (no) 1988-05-31 1989-05-16 Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4970215A (no)
EP (1) EP0344519B1 (no)
JP (2) JP2693576B2 (no)
KR (1) KR0131202B1 (no)
CN (1) CN1030251C (no)
AT (1) ATE88183T1 (no)
AU (1) AU616269B2 (no)
CA (1) CA1333802C (no)
DE (2) DE3900261A1 (no)
DK (1) DK169544B1 (no)
ES (1) ES2053864T3 (no)
FI (1) FI91635C (no)
HK (1) HK38895A (no)
HU (2) HU207719B (no)
IE (1) IE61922B1 (no)
IL (1) IL90435A (no)
NO (1) NO174889C (no)
NZ (1) NZ229310A (no)
PT (1) PT90675B (no)
SG (1) SG12795G (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5232916A (en) * 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5194438A (en) * 1988-07-15 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
US5254581A (en) * 1990-06-21 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
US5187180A (en) * 1990-07-26 1993-02-16 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5221678A (en) * 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4139751A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate
US5304563A (en) * 1991-02-22 1994-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted quinolines, and their use in medicaments
DE4226649A1 (de) * 1992-08-12 1994-02-17 Bayer Ag Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
DE4129742A1 (de) * 1991-09-06 1993-03-11 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
US5391555A (en) * 1991-11-12 1995-02-21 Miles Inc. Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors
DE4139750A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe
DE4139749A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide
DE4142190A1 (de) * 1991-12-20 1993-06-24 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-hydroxycarbonsaeuren
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
DE4226519A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate
DE4235133A1 (de) * 1992-10-19 1994-04-21 Bayer Ag Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid
US5358955A (en) * 1992-10-30 1994-10-25 Abbott Laboratories Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
US5512581A (en) * 1994-07-18 1996-04-30 Abbott Laboratories Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
ES2103180B1 (es) * 1994-08-01 1998-04-01 Menarini Lab Fenilacetamidas con accion antagonista de los leucotrienos.
DE4443891A1 (de) 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
DE19536378A1 (de) * 1995-09-29 1997-04-03 Bayer Ag Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide
US5795900A (en) * 1995-10-03 1998-08-18 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5668146A (en) * 1995-10-03 1997-09-16 Abbott Laboratories Symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenyliminoxyalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5714488A (en) * 1995-10-03 1998-02-03 Abbott Laboratories Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5691351A (en) * 1996-02-06 1997-11-25 Abbott Laboratories Bis-(Heteroarylmethoxyphenyl)cycloalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
DE19613549A1 (de) * 1996-04-04 1997-10-09 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cycloalkano-indol- und azaindol-carbonsäuren und deren aktivierte Derivate
US6774236B1 (en) 1996-04-04 2004-08-10 Bayer Aktiengesellschaft Process for the preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol -and azaindol -and pyrimido [1,2A]indolcarbocyclic acids and their activated derivatives
DE19615262A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
DE19615263A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide
US5668150A (en) * 1996-07-26 1997-09-16 Abbott Laboratories Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5783586A (en) * 1996-10-01 1998-07-21 Abbott Laboratories Heteroarylmethoxyphenylthioalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis
GB2356138A (en) * 1999-11-15 2001-05-16 Bayer Ag Use of substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives for the treatment of diseases
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
US7507531B2 (en) 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
CA2502357A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
US7851486B2 (en) 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
EP1670445A2 (en) * 2003-09-17 2006-06-21 Decode Genetics EHF. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
US8158362B2 (en) 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20060257481A1 (en) * 2005-04-21 2006-11-16 Decode Genetics Ehf. Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy
JP2010511632A (ja) 2006-11-30 2010-04-15 アミラ ファーマシューティカルス，インコーポレーテッド ５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質インヒビターおよび一酸化窒素モジュレーターを含んでいる組成物および治療法
EP3102209B1 (en) 2014-02-04 2021-04-07 Bioscience Pharma Partners, LLC Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system
US10500178B2 (en) 2015-03-13 2019-12-10 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University LTB4 inhibition to prevent and treat human lymphedema
AR120173A1 (es) * 2019-10-09 2022-02-02 Biocryst Pharm Inc Inhibidores del factor d del complemento para administración oral
EP4230196A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ213986A (en) * 1984-10-30 1989-07-27 Usv Pharma Corp Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such
DK282986A (da) * 1985-06-18 1987-02-24 Merck Frosst Canada Inc Substitueret quinolin og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse
DE3814504A1 (de) * 1988-04-29 1989-11-09 Bayer Ag (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
US5035502A (en) * 1989-08-28 1991-07-30 Stokes William T Transparent calculator for overhead projection

Also Published As

Publication number Publication date
FI892603A0 (fi) 1989-05-29
AU616269B2 (en) 1991-10-24
JP3076003B2 (ja) 2000-08-14
ES2053864T3 (es) 1994-08-01
KR900018034A (ko) 1990-12-20
DK263889D0 (da) 1989-05-30
EP0344519B1 (de) 1993-04-14
US4970215A (en) 1990-11-13
FI91635C (fi) 1994-07-25
NO891962D0 (no) 1989-05-16
IE891784L (en) 1989-11-30
HU211570A9 (en) 1995-12-28
EP0344519A1 (de) 1989-12-06
DK263889A (da) 1989-12-01
HUT50780A (en) 1990-03-28
AU3527089A (en) 1989-12-07
FI892603A (fi) 1989-12-01
CA1333802C (en) 1995-01-03
IL90435A (en) 1993-02-21
CN1030251C (zh) 1995-11-15
KR0131202B1 (ko) 1998-04-17
DE3900261A1 (de) 1989-12-07
NO891962L (no) 1989-12-01
JPH0219359A (ja) 1990-01-23
HK38895A (en) 1995-03-24
FI91635B (fi) 1994-04-15
PT90675A (pt) 1989-11-30
IE61922B1 (en) 1994-11-30
JP2693576B2 (ja) 1997-12-24
CN1038641A (zh) 1990-01-10
PT90675B (pt) 1994-10-31
IL90435A0 (en) 1990-01-18
JPH1053577A (ja) 1998-02-24
ATE88183T1 (de) 1993-04-15
HU207719B (en) 1993-05-28
SG12795G (en) 1995-06-16
DE58904042D1 (en) 1993-05-19
NO174889C (no) 1994-07-27
DK169544B1 (da) 1994-11-28
NZ229310A (en) 1991-10-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO174889B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl-eddiksyrederivater
KR100774088B1 (ko) 몬테루카스트의 제조방법 및 이에 사용되는 중간체
EP1745036A2 (en) Cytokine inhibitors
NO164476B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,3,5-tetrahydroimidazo-(2,1-b)-kinazoliner.
MX2009000524A (es) Procedimiento de purificacion de montelukast y sus sales de aminas.
AU654292B2 (en) Naphthalenepropionic acid derivatives as anti-inflammatory/antiallergic agents
IL182494A (en) Non-peptide antagonists of bradykinin and pharmacological preparations containing them
PL205637B1 (pl) Sposób wytwarzania kwasu (R,E)-(1-{1-{3-[2-(7-chlorochinolin-2-ylo)etenylo]fenylo}-3-[2-(1-hydroksy-1-metyloetylo)fenylo] propylosulfanylometylo}cyklopropylo)octowego i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli
KR20040091714A (ko) 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법
NO330223B1 (no) Fremgangsmate for fremstillingen av perindopril med hoy renhet og intermediater nyttige i syntesen
US4988708A (en) Analgesic and anti-inflammatory 4-OH quinoline carboxylic acid derivatives
IL195622A (en) Process for the purification of montelukast
AU2004203454A1 (en) New heterocyclic oxime compounds, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5283252A (en) Thiazolyl-substituted quinolylmethoxyphenylacetic acid derivatives
US5266578A (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides
JPH0673012A (ja) ４−イミノキノリン、その製法およびその使用
SK86593A3 (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
US5310744A (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
RU2103261C1 (ru) Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли
NO154493B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutisk aktive 1-substituerte-3-cycloalkyl-sulfonyl-pyrrolidin-2,5-dion-derivater.
NO178924B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av substituerte indoler

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired