KR20040091714A - 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

하기 화합물 (II) 를 염기와 비양성자성 용매에서 하기 반응식에 나타낸 바와 같이 반응시키는 단계를 포함하는 화합물 (I) 의 제조 방법:
[식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬을 나타낸다].

Description

트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR PRODUCING trans-4-AMINO-1-CYCLOHEXANECARBOXYLIC ACID DERIVATIVE}
트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체는 의약 등의 중간체로서 유용하다. 예를 들어, 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산카르복실산 등이 하기 특허 문헌 1 에 NPYY5 수용체 안타고니스트의 중간체로서 개시되어 있다. 그러나, 트란스 이성체의 단리 수율이 문헌에 기재된 방법으로 단지 40 % 인 것은 시스 이성체가 많은 시간 동안 반응하여도 트란스 이성체와 부드럽게 이성체화하지 않기 때문이다. 그러므로, 상기 방법은 트란스 이성체의 대량 생산 방법으로서 충분히 만족스럽지 못하다.
4-아미노-1-시클로헥산 카르복실산으로부터 아미노 유도체 및/또는 카르복실 유도체의 다양한 트란스 이성체를 충분히 대량 생산하기 위해 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산의 편리한 제조 방법의 개발이 요구되고 있다.
특허 문헌 WO 01/37826
본 발명은 의약의 중간체 예컨대 NPYY5 수용체 안타고니스트 등으로서 유용한 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 효율적 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
트란스 이성체에 대한 시스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산의 이성체화의 다양한 연구의 결과로서, 본 발명의 발명자들은 특정 용매 또는 결정화 용매의 이용, 또는 아미노기에 관한 특정 치환체의 도입으로 이성체화 비율 및 단리 수율이 현격히 증가되는 것을 발견하였고, 하기 발명을 완성하였다.
(1) 하기 화학식 (II) 의 화합물을 염기와 비양성자성 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
[식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다],
[식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
(2) 상기 (1) 에 기재된 바와 같이 화합물 (I) 을 비양성자성 용매에서 재결정화시키는 것을 포함하는 방법.
(3) 상기 (1) 또는 (2) 에 기재된 바와 같이 비양성자성 용매가 비극성 비양성자성 용매인 방법.
(4) 상기 (3) 에 기재된 바와 같이 비양성자성 용매가 톨루엔인 방법.
(5) 상기 (1) 내지 (4) 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 염기가 알칼리 금속 저급 알콕시드, 알칼리 금속 할라이드 및 알칼리 금속 아미드의 군으로부터 선택되는 방법.
(6) 상기 (5) 에 기재된 바와 같이 염기가 알칼리 금속 저급 알콕시드인 방법.
(7) 상기 (1) 내지 (6) 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 하기 화학식 (II) 의 화합물이 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 하기 화학식 (V) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III) 의 화합물을 수득하고 화합물 (III) 을 산화시킴으로써 제조되는 방법:
[화학식 II]
[식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다],
[식중 R2는 저급 알킬이다],
[식중 R1은 저급 알킬이다],
[식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
(8) 상기 (1) 내지 (7) 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 방법으로 수득되는 화합물 (I) 의 가수분해를 포함하는 하기 화학식 (I') 의 화합물의 제조 방법:
[식중 R1은 상기 정의된 바와 같다].
(9) 상기 (8) 에 기재된 바와 같이 반응 용액으로부터 단리되지 않는 화합물 (I) 의 가수분해를 포함하는 방법.
(10) 상기 (1) 내지 (9) 중 어느 한 항에 기재된 바와 같이 R1이 t-부틸이고 R2가 메틸인 방법.
(11) 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 하기 화학식 (VI) 의 화합물과 반응시켜하기 화학식 (VII) 의 화합물을 수득하고 화합물 (VII) 을 염기와 유기 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (VIII) 의 화합물의 제조 방법:
[식중 R2는 저급 알킬이고 R3은 임의 치환 페닐이다],
[화학식 IV]
[식중 R2는 상기 정의된 바와 같다],
R3-CHO
[식중 R3은 상기 정의된 바와 같다],
[식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
(12) 상기 (11) 에 기재된 바와 같이 R3이 니트로페닐인 방법.
(13) 상기 (11) 또는 (12) 에 기재된 방법으로 수득되는 화합물 (VIII) 을가수분해시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (IX) 의 화합물의 제조 방법:
[식중 R2는 상기 정의된 바와 같다].
(14) 하기 화학식 (IX) 의 화합물을 하기 화학식 (V) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X) 의 화합물을 수득하고, 화합물 (X) 을 산화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
[화학식 I]
[식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다],
[화학식 IX]
[식중 R2는 상기 정의된 바와 같다],
[화학식 V]
[식중 R1은 상기 정의된 바와 같다],
[식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
(15) 상기 (14) 에 기재된 바와 같이 화합물 (IX) 가 상기 (11) 에 기재된 방법으로 수득되는 방법.
(16) 상기 (14) 또는 (15) 에 기재된 방법으로 수득되는 화합물 (I) 의 가수분해를 포함하는 하기 화학식 (I') 의 화합물의 제조 방법:
[화학식 I']
[식중 R1은 저급 알킬이다].
(17) 하기 화학식 (VII) 의 화합물:
[화학식 VII]
[식중 R2는 저급 알킬이고 R3은 임의 치환 페닐이다].
(18) 하기 화학식 (VIII) 의 화합물:
[화학식 VIII]
[식중 R2는 저급 알킬이고 R3은 임의 치환 페닐이다].
(19) 하기 화학식 (IX) 의 화합물:
[화학식 IX]
[식중 R2는 저급 알킬이다].
(20) 하기 화학식 (X) 의 화합물:
[화학식 X]
[식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다].
(21) 상기 (1) 내지 (16) 에 기재된 방법중 어느 한 항으로 수득된 화합물 (I') 를 하기 화학식 (XI) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (XII) 의 화합물, 이의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법:
[식중 R1은 저급 알킬이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, Z 는 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 아미노, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 카르보시클릴 또는 임의 치환 헤테로시클릴이다],
R4NH-Z
[식중 R4및 Z 는 상기 정의된 바와 같다].
본 발명의 방법은 아래 자세히 기재된다.
(방법 1) 화합물 (II) 의 화합물 (I') 로의 변환
[식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
(단계 1)
시스 화합물 (II) 를 염기와 비극성 비양성자성 용매에서 반응시킴으로써 화합물 (I) 을 수득할 수 있다. 상기 방법에서, 시스 화합물 (II) 를 트란스 이성체로 이성체화시킨다.
화합물 (I) 의 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다.
저급 알킬은 선형 또는 분지형 C1 내지 C6 알킬을 포함하고 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, neo-펜틸, tert-펜틸 및 n-헥실이다.
R1은 바람직하게는 C3 내지 C5 알킬이고 더욱 바람직하게는 t-부틸이다.
R2는 바람직하게는 C1 내지 C4 알킬 또는 C1 내지 C3 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸, 가장 바람직하게는 메틸이다.
염기는 시스 이성체를 트란스 이성체로 이성체화시키는 것을 효율적으로 진행하는 한 제한되지 않고, 바람직하게는 알칼리 금속 저급 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드; 알칼리 금속 할라이드 예컨대 NaH; 및 알칼리 금속 아미드 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드(LDA), 그리고 NaNH2가 있다. 알칼리 금속 저급 알콕시드가 더욱 바람직하고 나트륨 메톡시드가 가장 바람직하다.
염기의 양은 화합물 (II) 의 양에 대해 바람직하게는 약 1 내지 5 몰 당량, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 3 몰 당량이다.
비양성자성 용매는 시스 이성체를 트란스 이성체로 이성체화시키는 것을 효율적으로 진행하는 한 제한되지 않고, 비극성 용매 및 극성 용매가 예시된다. 바람직한 용매는 트란스 이성체, 즉 화합물 (I)을 시스 이성체, 즉 화합물 (II) 보다 반응 후 더욱 효율적으로 결정화시킬 수 있는 것이다. 극성 비양성자성 용매의 예는 아세톤, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트이다. 비극성 비양성자성 용매의 예는 방향족 카르보히드레이트 예컨대 벤젠, 톨루엔 및 자일렌; 지방족 카르보히드레이트 예컨대 n-헥산; 및 에테르 예컨대 디에틸 에테르이다. 비극성 비양성자성 용매가 바람직하고 방향족 카르보히드레이트가 더욱 바람직하고 톨루엔이 가장 바람직하다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 50 내지 150 ℃, 바람직하게는 약 80 내지 110 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 1 내지 3 시간이다.
반응의 특징은 시스 화합물 (II) 을 이성체화시킴으로써 트란스 화합물 (I) 을 제조하는 것이다. 본 발명은 또한 시스 이성체 및 트란스 이성체의 혼합물에서 시스 이성체를 트란스 이성체로 이성체화시키고 혼합물에서 트란스 이성체의 비율을 증가시키는 반응을 포함한다. 이성체화 비율은 90 % 이상, 바람직하게는 95 % 이상, 가장 바람직하게는 97 내지 100 % 이다. 명세서에서 이성체화 비율은 반응이 완결된 후 시스 이성체 및 트란스 이성체의 총 몰에 대해 트란스 이성체의 몰 비율을 의미하고, 액체 크로마토그래피 등으로 측정될 수 있다.
화합물 (I) 을 고 수율로 상기 반응에 의해 수득할 수 있는 것은 시스 화합물 (II) 가 트란스 이성체로 효율적으로 이성체화되고 트란스 이성체가 선택적으로결정화되기 때문이다.
화합물 (I) 은 바람직하게는 재결정화되고 재결정화용 용매의 예는 상기 언급된 바와 같다. 상기 언급된 이성체화 비율이 100 % 미만이어도, 트란스 화합물 (I) 을 상기 재결정화 단계에 의해 100 % 수율로 수득할 수 있다.
(단계 2)
상기 단계에 의해 수득되는 화합물 (I) 을 가수분해시킴으로써 화합물 (I') 를 합성할 수 있다.
용매의 예는 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴, 톨루엔 및 아세톤이고, 메탄올이 바람직하다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 0 내지 30 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 약 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 1 내지 2 시간이다.
상기 반응용 촉매의 예는 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 수산화리튬이고 수산화나트륨이 바람직하다.
화합물 (I) 의 가수분해는 단계 1 에 의해 수득되는 반응 용액으로부터 단리되거나 또는 단리되지 않는 화합물 (I) 을 이용하여 수행될 수 있고, 바람직하게는 단리되지 않는 화합물 (I) 을 이용하여 수행될 수 있다.
화합물 (II) 로부터 화합물 (I') 까지의 공정이 연속적으로 동일 용기에서 수행되는 경우, 화합물 (I') 의 수율을 증가시킬 수 있고, 예를 들어, 화합물 (I')를 화합물 (II) 로부터 90 % 이상으로 수득한다.
화합물 (I') 가 의약의 중간체로서 유용한 것은 이것이 카르복실기의 아미드화에 의해 다양한 NPYY5 수용체 안타고니스트의 중간체로서 이용될 수 있기 때문이다.
(출발 화합물 (II) 의 합성)
화합물 (II) 의 제조 방법은 제한되지 않지만 바람직하게는 하기 방법으로 합성될 수 있다:
[식중 R1및 R2는 상기 정의된 바와 같다].
(단계 1)
화합물 (IV) 를 화합물 (V) 와, 만일 원한다면, 염기의 존재 하에, 반응시킴으로써 화합물 (III) 을 수득한다.
염기의 예는 알킬아민 예컨대 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, 디메틸아닐린 등 및 피리딘이고, 트리에틸아민이 바람직하다.
용매의 예는 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 톨루엔이고, 에틸 아세테이트가 바람직하다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 5 내지 10 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 약 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 13 시간이다.
(단계 2)
화합물 (III) 을 산화시킴으로써 화합물 (II) 를 수득한다.
산화제의 예는 과산화수소 용액, 과아세트산(촉매로서 암모늄 몰리브데이트 테트라히드레이트((NH4)6Mo7O244H2O) 또는 텅스텐산나트륨을 가짐) 및 m-클로로퍼벤조산이고, 과산화수소 용액 (촉매로서 암모늄 몰리브데이트 테트라히드레이트를 가짐) 이 바람직하다.
용매의 예는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 에틸 아세테이트이고, 디메틸포름아미드가 바람직하다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 30 내지 70 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 2 내지 8 시간이다.
화합물 (IV) 은 시스 이성체와 트란스 이성체와의 혼합물일 수 있다. 만일 상기 단계에서 수득된 화합물이 시스 이성체 (화합물 (II)) 와 트란스 이성체와의 혼합물이면, 혼합물을 상기 언급된 바와 같이 화합물 (I) 자체로 변환 반응시킬수 있다.
(방법 2) 화합물 (IV) 의 화합물 (IX) 로의 변환
[식중 R2는 저급 알킬이고 R3은 임의 치환 페닐이다].
(단계 1)
화합물 (IV) 를 화합물 (VI) 와, 만일 원한다면, 염기의 존재 하에, 반응시킴으로써 화합물 (VII) 을 수득한다.
염기의 예는 알킬아민 예컨대 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린 및 디메틸아닐린이고, 트리에틸아민이 바람직하다.
용매의 예는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란 및 디옥산이고, 아세토니트릴이 바람직하다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 30 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 2 내지 5 시간이다.
화합물 (VI) 의 R3은 임의 치환 페닐이다. 치환체는 니트로, 할로겐 예컨대 F, Cl, Br 및 I, 알콕시, 알킬 및 아미드의 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3 개의 치환체, 바람직하게는 1 개의 치환체로 예시된다. 니트로가 바람직하다. 상기 치환체를 페닐 고리 상의 임의 위치, 바람직하게는 p 위치에서 치환시킬 수 있다.
(단계 2)
화합물 (VII) 을 염기와 유기 용매에서 반응시킴으로써 화합물 (VIII) 을 수득한다. 화합물 (VII) 의 시클로헥산 고리의 시스 이성체를 상기 반응에 의해 트란스 이성체로 이성체화시킨다.
염기는 시스 이성체의 트란스 이성체로의 이성체화로 진행할 수 있는 한 제한되지 않고 바람직하게는 알칼리 금속 저급 알콕시드 예컨대 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 칼륨 메톡시드, 칼륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드, 알칼리 금속 할라이드 예컨대 NaH, 알칼리 금속 아미드 예컨대 리튬 디이소프로필아미드 (LDA) 및 NaNH2로 예시된다. 알칼리 금속 저급 알콕시드가 바람직하고 나트륨 메톡시드가 더욱 바람직하다.
염기의 양은 화합물 (VII) 에 대해 바람직하게는 약 1 내지 10 몰 당량, 바람직하게는 약 2 내지 3 몰 당량이다.
유기 용매는 시스 이성체를 트란스 이성체로 이성체화시키는 것을 효율적으로 진행하는 한 제한되지 않는다. 바람직한 용매는 트란스 이성체, 즉 화합물 (VIII) 을 시스 이성체, 즉 화합물 (VII) 보다 더욱 효율적으로 결정화시킬 수 있는 것이다. 상기 용매의 예는 상기 언급된 비양성자성 용매 또는 알콜 예컨대 메탄올 및 에탄올이고, 메탄올이 더욱 바람직하다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 25 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 40 내지 70 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 3 내지 5 시간이다.
화합물 (VII) 은 임의 비율로 시스 이성체와 트란스 이성체와의 혼합물일 수 있다. 상기 반응이 화합물 (VIII) 을 고 수율로 제공하는 것은 화합물 (VII) 의 시스 이성체가 트란스 이성체로 효율적으로 이성체화되고 트란스 이성체가 선택적으로 침전되기 때문이다. 이성체화 비율은 90 % 이상, 바람직하게는 95 % 이상, 더욱 바람직하게는 98 내지 100 % 이다. R3이 p-니트로페닐인 화합물 (VII) 을 상기 단계에 의해 트란스 이성체로 효율적으로 이성체화시켜 화합물 (VIII) 을 제공할 수 있다.
화합물 (VIII) 을 바람직하게는 재결정화시키고 재결정화용 용매의 예는 상기 언급된 바와 같다. 상기 언급된 이성체화 비율이 100 % 미만이어도, 트란스 화합물 (VIII) 을 상기 재결정화 단계에 의해 100 % 로 수득할 수 있다.
(단계 3)
화합물 (IX) 을 화합물 (VIII) 의 가수분해로 수득한다.
용매의 예는 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 메탄올 및에탄올이고, 에틸 아세테이트가 바람직하다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 0 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 10 내지 30 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 1 내지 50 시간, 바람직하게는 약 2 내지 5 시간이다.
상기 반응용 촉매의 예는 HCl, H2SO4, 아세트산, CF3COOH, 톨루엔술폰산 및 p-톨루엔술폰산, 바람직하게는 p-톨루엔술폰산이다.
상기 단계에 따라, 화합물 (IV) 를 이미드화시킨 다음, 이성체화시킴으로써 화합물 (IX), 즉 화합물 (IV) 의 트란스 이성체를 용이하게 수득할 수 있다. 화합물 (IX) 가 의약의 중간체로서 유용한 것은 이것이 화학적 변형 예컨대 에스테르기의 아미드화 및/또는 아미노기의 술포닐화에 의해 트란스 배향을 갖는 (상기 특허 문헌 1 로 참조) 시클로헥산 고리 상에 있는 다양한 치환체를 갖는 NPYY5 수용체 안타고니스트를 제조하는데 중간체로서 용이하게 이용되기 때문이다. 그러므로, 상기 화합물 (VII) 및 화합물 (VIII) 이 또한 중간체로서 유용하다.
(방법 3) 화합물 (IX) 의 화합물 (I) 로의 변환
[식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
(단계 1)
화합물 (IX) 를 화합물 (V) 와, 만일 원한다면, 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 화합물 (X) 을 수득한다. 상기 단계를 화합물 (IV) 로부터 화합물 (III) 의 합성용 상기 언급된 단계에 따라 수행할 수 있다.
임의 염기를 사용할 수 있고 예는 알킬아민 예컨대 트리에틸 아민, 피리딘, N-메틸 모르폴린 및 디메틸아닐린이다. 트리에틸아민이 바람직하다. 염기의 양은 화합물 (IX) 에 대해 바람직하게는 약 2.0 내지 3.0 몰 당량이다.
화합물 (V) 의 양은 화합물 (IX) 에 대해 바람직하게는 약 1.0 내지 1.5 몰 당량이다.
임의 용매를 사용할 수 있지만 단 반응 재료를 용해 또는 현탁시켜 반응 용액 또는 슬러리를 제공할 수 있어야 한다. 용매의 예는 에틸 아세테이트, 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드 및 톨루엔, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 디메틸포름아미드이다. 반응이 용액 또는 슬러리에서 수행될 수 있는 한 용매의 임의 양을 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매는 재료의 총 부피에 대해 바람직하게는 1 내지 10 배의 부피이고 재료의 총 중량(g)에 대해 더욱 바람직하게는 3 배의 부피 (cc) 이다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 -10 내지 50 ℃, 바람직하게는 약 5 내지 10 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 약 1 시간 내지 5 일, 바람직하게는 1 시간 내지 2 일, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 3 시간이다.
상기 수득된 생성물을 단리 또는 정제시킬 수 있거나, 또는 단리 또는 정제 없이 차기 단계용으로 사용될 수 있다. 단리 또는 정제 없이 생성물의 사용이 유리한 것은 차기 단계가 연속적으로 수행될 수 있기 때문이다.
(단계 2)
화합물 (X) 를 산화시킴으로써 화합물 (I) 을 수득한다. 상기 단계는 화합물 (III) 으로부터 화합물 (II) 의 합성용 상기 단계에 따라 수행된다.
산화제의 예는 과산화수소 용액, 과아세트산(촉매로서 암모늄 몰리브데이트 테트라히드레이트((NH4)6Mo7O244H2O) 또는 텅스텐산나트륨 또는 히드레이트를 가짐) 및 m-클로로퍼벤조산이고, 과산화수소 용액 (촉매로서 암모늄 몰리브데이트 테트라히드레이트 ((NH4)6Mo7O244H2O) 를 가짐) 이 바람직하다.
촉매의 양은 화합물 (X") 에 대해 바람직하게는 약 0.01 내지 0.05 몰 당량이다. 과산화물의 양은 화합물 (X") 에 대해 바람직하게는 약 1.0 내지 2.0 몰 당량이다.
임의 용매를 사용할 수 있지만 단 반응 재료를 용해 또는 현탁시켜 반응 용액 또는 슬러리를 제공할 수 있어야 한다. 용매의 예는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 에틸 아세테이트이고, 바람직하게는 디메틸포름아미드이다.
반응을 용액 또는 슬러리에서 실시할 수 있는 한 용매의 임의 양을 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매는 재료의 총 부피에 대해 바람직하게는 1 내지 10배의 부피이고 재료의 총 중량(g)에 대해 더욱 바람직하게는 3 배의 부피 (cc) 이다.
반응 온도는 제한되지 않지만 일반적으로 약 0 내지 100 ℃, 바람직하게는 약 20 내지 80 ℃ 이다.
반응 시간은 제한되지 않지만 일반적으로 약 1 시간 내지 5 일, 바람직하게는 1 시간 내지 2 일, 더욱 바람직하게는 약 2 내지 8 시간이다.
상기 수득된 화합물 (I) 을 상기에 따른 가수분해에 의해 화합물 (I') 로 변환시킬 수 있다.
(방법 4)
[식중 R 은 수소 또는 카르복실 보호기이고 기타 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
(단계 1)
상기 단계에서, 만일 원한다면, 화합물 (IX') 을 보호기 R 에 의해 보호화시켜 화합물 (IX"), 즉 보호된 트란스 시클로헥산 카르복실산 화합물을 제공한다. 만일 차기 반응이 치환체에 의해 영향을 받지 않는다면, 보호기 R 은 도입될 필요가 없고 유리 카르복실산 화합물을 단계 2 로 할 수 있다.
카르복실 보호기는 통상 사용되는 한 제한되지 않고 예는 메틸, 에틸, t-부틸, 페닐, 벤질 및 트리페닐메틸이다. 만일 메틸을 보호기로서 사용하면, 화합물 (IX') 를 염화티오닐과 메탄올에서 반응시킴으로써 화합물 (IX") 를 수득할 수 있다.
화합물 (V) 의 양은 화합물 (IX') 에 대해 약 0.6 내지 2.0 몰 당량이다.
임의 용매를 사용할 수 있지만 단 반응 재료를 용해 또는 현탁시켜 반응 용액 또는 슬러리를 제공할 수 있어야 한다.
반응을 용액 또는 슬러리에서 수행할 수 있는 한 임의량의 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매는 재료의 총 부피에 대해 바람직하게는 1 내지 10 배의 부피이고 재료의 총 중량(g)에 대해 더욱 바람직하게는 3 배의 부피 (cc) 이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 60 ℃ 이다.
반응 후 생성물의 단리 방법으로서, 결정화를 실시하는 것이 바람직하고 아세토니트릴 또는 톨루엔이 용매로서 바람직하게 사용된다.
반응 시간은 바람직하게는 약 1 시간 내지 약 5 일, 더욱 바람직하게는 약 2 시간 내지 2 일이다.
상기 수득된 생성물을 단리 또는 정제시킬 수 있고, 단리 또는 정제 없이 생성물을 차기 단계로 할 수 있다. 단리 또는 정제 없이 생성물의 사용이 유리한 것은 차기 단계를 연속적으로 수행할 수 있기 때문이다.
(단계 2)
상기 단계에서, 화합물 (IX") 를 화합물 (V) 및 염기와 반응시킴으로써 화합물 (X")을 수득한다.
반응 조건은 상기 방법 3, 단계 1 에서와 같다.
(단계 3)
상기 단계에서, 화합물 (X") 를 산화시킴으로써 화합물 (I") 를 수득한다.
반응 조건은 상기 방법 3, 단계 2 에서와 같다.
상기 수득된 생성물을 단리 또는 정제시킬 수 있다. 단리 또는 정제 없이 생성물을 차기 단계로 할 수 있다. 단리 또는 정제 없이 사용이 유리한 것은 차기 단계를 연속적으로 수행할 수 있기 때문이다.
R 이 수소인 화합물 (I") 은 차기 단계로 할 필요가 없고 하기 언급된 방법 5 에 따라 화합물 (XII) 로 변환시킬 수 있다.
(단계 4)
상기 단계에서, R 이 카르복실 보호기인 탈보호성 화합물 (I") 에 의해 화합물 (I') 를 수득한다.
적당한 시약을 사용하여 단계 1 에 도입되는 보호기를 탈보호시키는 것이 바람직하다.
예를 들어, 메틸을 보호기로서 사용하는 경우, 화합물 (I") 를 염기 예컨대 메톡시화나트륨 및 물과 반응시킬 수 있다. 염기의 양은 화합물 (I") 에 대해 바람직하게는 약 2.0 내지 3.0 몰 당량이다.
임의 용매를 사용할 수 있지만 단 반응 재료를 용해 또는 현탁시켜 반응성 용액 또는 슬러리를 제공할 수 있어야 한다.
반응이 용액 또는 슬러리에서 수행될 수 있는 한 임의량의 용매를 사용할 수 있다. 예를 들어, 용매는 재료의 총 부피에 대해 바람직하게는 1 내지 10 배의 부피이다.
반응 온도는 바람직하게는 0 내지 40 ℃ 이다.
반응 시간은 바람직하게는 약 1 시간 내지 5 일, 바람직하게는 약 2 시간 내지 24 시간이다.
상기 수득된 생성물을 단리 또는 정제시킬 수 있다. 단리 또는 정제 없이 생성물을 차기 단계로 할 수 있다. 단리 또는 정제 없이 사용이 유리한 것은 차기 단계를 연속적으로 수행할 수 있기 때문이다.
(방법 5) 화합물 (I') 의 화합물 (XII) 로의 변환
[식중 R1은 저급 알킬이고; R4는 수소 또는 저급 알킬이고; Z 는 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 아미노, 임의 치환 저급 알콕시, 임의 치환 카르보시클릴, 또는 임의 치환 헤테로시클릴이다].
R4의 저급 알킬의 예는 R1으로 나타내는 것과 같다. R4는 바람직하게는 수소이다.
Z 의 "임의 치환 저급 알킬" 에서 치환체의 예는 (1) 할로겐; (2) 시아노; (3) 하기 정의된 치환체 군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수있는 하기 군 (i) 내지 (xvi): (i) 히드록시, (ii) 저급 알콕시, (iii) 메르캅토, (iv) 저급 알킬티오, (v) 아실, (vi) 아실옥시, (vii)카르복시, (viii) 저급 알콕시카르보닐, (ix) 이미노, (x) 카르바모일, (xi) 티오카르바모일, (xii) 저급 알킬 카르바모일, (xiii) 저급 알킬티오 카르바모일, (xiv) 아미노, (xv) 저급 알킬아미노 또는 (xvi) 헤테로시클릴카르보닐이다.
치환체 군 α는 (1) 할로겐; (2) 옥소; (3) 시아노; (4) 니트로; (5) 저급 알킬 또는 히드록시로 임의 치환되는 이미노; (6) 치환체 군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 임의 치환될 수 있는 하기 군 (i) 내지 (xxi): (i) 히드록시, (ii) 저급 알킬, (iii) 저급 알케닐, (iv) 저급 알콕시, (v) 카르복실, (vi) 저급 알콕시카르보닐, (vii) 아실, (viii) 아실옥시, (ix) 이미노, (x) 메르캅토, (xi) 저급 알킬티오, (xii) 카르바모일, (xiii) 저급 알킬 카르바모일, (xiv) 시클로알킬카르바모일, (xv) 티오카르바모일, (xvi) 저급 알킬티오카르바모일, (xvii) 저급 알킬술피닐, (xviii) 저급 알킬술포닐, (xix) 술파모일, (xx) 저급 알킬술파모일 및 (xxi) 시클로알킬술파모일의 기; (7) 치환체 β, 저급 알킬, 저급 알콕시 - 저급 알킬, 임의 보호 히드록시 - 저급 알킬의 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환될 수 있는 하기 군 (i) 내지 (v): (i) 시클로알킬, (ii) 시클로알케닐, (iii) 시클로알킬옥시, (iv) 아미노 및 (v) 알킬렌디옥시; 및 (8) 치환체 β, 저급 알킬, 할로게노 - 저급 알킬 및/또는 옥소의 군으로부터 선택되는 치환체로 임의 치환될 수 있는 하기 군: (i) 페닐, (ii) 나프틸, (iii) 페녹시, (iv) 페닐 - 저급 알콕시, (v) 페닐티오, (vi) 페닐 - 저급 알킬티오, (vii) 페닐아조, (viii) 헤테로시클릴, (ix) 헤테로시클릴옥시, (x) 헤테로시클릴티오, (xi) 헤테로시클릴카르보닐 및 (xii) 헤테로시클릴술포닐이다.
치환체 군 β는 할로겐, 임의 보호 히드록시, 메르캅토, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐 아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복실, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 페녹시, 저급 알킬 페닐, 저급 알콕시 페닐, 할로게노페닐, 나프틸 및 헤테로시클릴의 기이다.
"저급 알케닐" 은 임의 위치에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는 C2 내지 C10, 바람직하게는 C2 내지 C8, 더욱 바람직하게는 C3 내지 C6 선형 또는 분지형 알케닐을 포함한다. 예는 비닐, 프로페닐, 이소프로페닐, 부테닐, 이소부테닐, 프레닐, 부타디에닐, 펜테닐, 이소펜테닐, 펜타디에닐, 헥세닐, 이소헥세닐, 헥사디에닐, 헵테닐, 옥테닐, 노네닐, 및 데세닐이다. "임의 치환 저급 알케닐" 에서 치환체는 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알콕시카르보닐 아미노, 저급 알킬티오, 아실, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, 시아노, 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬 페닐, 저급 알콕시 페닐, 나프틸 및/또는 헤테로시클릴로 예시된다.
"임의 치환 아미노" 에서 치환체는 치환체 군 β, 임의 치환 벤조일 및/또는 임의 치환 헤테로시클릴카르보닐 (여기에서 치환체는 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시 및/또는 저급 알킬티오이다) 로부터 선택된 상기 언급된 치환체로 예시된다.
"저급 알콕시" 는 상기 "저급 알킬" 과 조합되는 옥시기를 의미하고 예는 메톡시, 에톡시 및 i-프로폭시이다.
"임의 치환 저급 알콕시" 에서 치환체는 상기 치환체 군 β로부터 선택되는 하나 이상의 기로 예시되고 바람직한 예는 페닐, 저급 알킬 페닐, 저급 알콕시 페닐, 나프틸 또는 헤테로시클릴이다.
"카르보시클릴" 은 "시클로알킬", "시클로알케닐", "비시클로알킬" 및 "아릴" 을 포함한다.
"시클로알킬" 은 C3 내지 C8, 바람직하게는 C5 또는 C6 환형 알킬을 포함한다. 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸이다.
"시클로알케닐" 은 상기 시클로알킬의 임의 위치에서 하나 이상의 이중 결합을 갖는 기를 포함하고 예는 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헥사디에닐이다.
"비시클로알킬" 은 2 개의 고리가 2 개 이상의 원자를 공유하고 C5 내지 C8 지환식 기로부터 1 개의 수소를 제거함으로써 제공되는 C5 내지 C8 지환식 기를 포함한다. 예는 비시클로[2.1.0]펜틸, 비시클로[2.2.1]헵틸, 비시클로[2.2.2]옥틸 및 비시클로[3.2.1]옥틸이다.
"아릴" 은 단환형 또는 다환형 방향족 카르보시클릭기를 의미하고 페닐, 나프틸, 안트릴, 및 페난트릴을 포함한다. "아릴" 은 또다른 비(非)방향족 카르보사이클과 융합되는 아릴을 포함하고 인다닐, 인데닐, 비페닐릴, 아세나프틸, 테트라히드로나프틸 및 플루오레닐로 예시된다. 페닐이 바람직하다.
"임의 치환 카르보시클릴" 에서 치환체의 예는 상기 치환체 군 α및 치환체 군 β의 군으로부터 선택되는 하나 이상의 기이다. "카르보시클릴" 은 이들로 임의 위치에서 치환될 수 있다.
"헤테로시클릴" 은 O, S 및 N 의 군으로부터 임의로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 헤테로시클릭 기를 포함하고, 예는 5 내지 6 원 헤테로아릴 예컨대 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아졸릴, 트리아지닐, 테트라졸릴, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 푸릴 및 티에닐; 용융 이환형 헤테로시클릴 예컨대 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 푸리닐, 프테리디닐, 벤조피라닐, 벤지미다졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조티에닐, 벤조트리아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조티아졸릴, 피라지노피리다지닐, 퀴나졸리닐, 디히드로피리딜, 테트라히드로퀴놀릴 및 테트라히드로벤조티에닐; 용융 삼환형 헤테로시클릴 예컨대 카르바졸릴, 아크리디닐, 크산테닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐 및 디벤조푸릴; 비방향족 헤테로시클릴 예컨대 디옥사닐, 티이라닐, 옥시라닐, 옥사티올라닐, 아제티디닐, 티아닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노, 디히드로피리딜, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티아졸릴 및 테트라히드로이소티아졸릴이다.
헤테로시클릭 고리가 아닌 고리로 융합되는 헤테로시클릴 예컨대 벤조티아졸릴은 임의 고리 상에 결합 라디칼을 가질 수 있다.
"임의 치환 헤테로시클릴" 에서 치환체의 예는 상기 "임의 치환 카르보시클릴" 에서의 것과 같다.
화합물 (I') 을 화합물 (XI) 와 반응시킴으로써 화합물 (XII), 이의 프로드러그 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 수득할 수 있다. 상기 반응을 상기 특허 문헌 1 등에 기재된 아미드화 반응에 따라 수행할 수 있다.
일반적으로, 화합물 (I') 를 활성화 화합물 (XI) 예컨대 대응 산 할라이드 (예를 들어, 염화티오닐, 염화옥살릴 또는 옥시염화인과의 반응), 대응 산 무수물, 대응 활성화 에스테르 등과 약 0 ℃ 내지 100 ℃에서 약 3 분 내지 10 시간 동안 반응시킨다. 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물을 용매로서 사용할 수 있고, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란이 바람직하다. 필요하면, 염기 (트리에틸아민 또는 피리딘 등), 염화티오닐, 산 할라이드 (예컨대 염화티오닐, 염화옥살릴 또는 옥시염화인), 산 무수물 또는 활성화 에스테르를 활성화제로서 사용할 수 있다.
대안적 방법으로서, 화합물 (I')를 화합물 (XI) 와 적당한 용매 (예컨대 테트라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 디에틸 에테르, 디클로로메탄, 톨루엔, 벤젠, 자일렌, 시클로헥산, 헥산, 클로로포름, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 펜탄, 헵탄, 디옥산, 아세톤, 아세토니트릴, 물 또는 이들의 혼합물)에서 축합제의 존재 하에 약 0 ℃ 내지 100 ℃에서 약 3 분 내지 10 시간 동안 반응시켜 목표 화합물을 수득한다. 축합제로서, 1,1-카르보닐디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 수용성 카르보디이미드 (1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드) 등을 사용할 수 있다.
화합물 (XII) 이 예를 들어 NPYY5 수용체 안타고니스트로서 유용하다.
화합물 (XII) 에 대한 약학적으로 허용가능한 염의 예는 무기산 예컨대 염산, 황산, 질산, 인산의 염; 유기산 예컨대 파라톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 옥살산 및 시트르산의 염; 유기 염기 예컨대 암모늄, 트리메틸암모늄 및 트리에틸암모늄의 염; 알칼리 금속 예컨대 나트륨, 칼륨 등의 염 및 알칼리 토금속 예컨대 칼슘, 마그네슘 등의 염이다. 화합물 (XII) 의 용매화물의 예는 히드레이트, 알콜레이트 등이다. 화합물 (XII) 의 프로드러그는 화학적 분해 또는 대사에 의해 화합물 (XII) 로 변환될 수 있는 유도체를 의미한다. 적당한 프로드러그의 선택 또는 제조 방법은 예를 들어 Design of Prodrugs [Elsevier, Amsterdam 1985] 에 기재되어 있다.
본 발명은 상기 언급된 방법의 각 단계를 제공하고, 전체 방법들은 임의 선택된 단계의 조합, 및 상기 방법의 중간체를 포함한다.
본 발명은 추가로 하기 실시예에 의해 설명된다. 실시예에서 약자는 하기를 의미한다:
Me: 메틸
Et: 에틸
Ac: 아세틸
DMF: 디메틸포름아미드
THF: 테트라히드로푸란
p-TsOH: 파라-톨루엔술폰산
WSCD: 수용성 카르보디이미드
BtOH: N-히드록시벤조트리아졸
참조예 1 2-메틸프로판-2-술피닐클로라이드 (3) 의 합성
(1) 2-메틸프로판-2-술핀산 (2)
아황산 기체 (162 g, 1.23 당량) 를 t-부틸 마그네슘 클로라이드 (1) 의 테트라히드로푸란 (2 mol/L, 1 kg, 2.06 mol) 의 용액에 도입하면서 2 내지 20 ℃ 로 냉각시켰다. 동일 방식으로 수득된 2 개의 로트(lot)를 조합하고, 얼음, 진한 염산 및 톨루엔의 혼합물에 붓고, 추출시켰다. 톨루엔 층을 포화 염수로 세척하고 각각의 수층을 톨루엔으로 추출하였다. 톨루엔 층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 (2) 의 고체 잔류물(396 g, 78.7 %)을 수득하였다.
(2) 2-메틸프로판-2-술피닐 클로라이드 (3)
염화티오닐 (460 mL) 을 (2) (700 g, 5.729 mol) 의 무수 테트라히드로푸란 (3 L) 용액에 빙냉에서 적가하고 혼합물을 30 분 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 고체 잔류물 (3)(900 g)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ1.41 (s, 3H)
(3) tert-부틸 tert-부탄 티오술피네이트 (5)
30 % 과산화수소 용액 (128 mL)를 tert-부틸 디술피드 (4) (178.36 g, 1 mol) 의 아세트산 (357 mL) 용액에 38 분에 걸쳐 30 내지 37 ℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 3 시간 동안 동일 온도에서 교반시킨 후, 아황산나트륨의 7.5 % 수용액 (900 mL)을 19 분에 걸쳐 6 내지 13 ℃에서 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (1.3 L)를 반응 혼합물에 첨가하고 혼합물을 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 알칼리 수용액으로 중화시키고 물로 세척하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 (5) (190.4 g, 98 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ1.38 (s, 3H), 1.56 (s, 3H)
(4) 2-메틸프로판-2-술피닐 클로라이드 (3)
a) 염소 기체 (65 g, 1.1 당량) 를 tert-부틸 tert-부탄 티오술피네이트 (5)(190.4 g, 0.84 mol) 에 11 내지 20 ℃에서 도입하였다. 혼합물을 30 내지 120 분 동안 실온에서 교반하고 감압 하에 증류시켜 (3) (bp. 13 mmHg 7 - 13, 34 - 35 ℃, 105.7 g, 90 %) 을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ1.41 (s, 3H)
b) 염소 기체 (77 g, 1.1 당량)를 tert-부틸 tert-부탄 티오술피네이트 (5) (162.5 g, 0.98 mol) 의 디클로로메탄 (665 mL) 용액에 11 내지 20 ℃에서 도입하였다. 디클로로메탄을 감압 하에 농축시키고 수득된 잔류물을 감압 하에 증류시켜 (3) (bp. 18 mmHg 7 - 13, 50 - 56 ℃, 130.0 g, 94.3 %)을 수득하였다.
참조예 2 메틸 시스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트 히드로클로라이드 (7) 의 합성
염화티오닐 (301 mL, 0.6 당량)을 시스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실산 (6) (984 g, 6.87 mol) 의 메탄올 (4.82 L) 서스펜션에 적가하고 6 시간 동안 실온에서 교반시키고, 혼합물을 3 일 동안 방치시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 이소프로필 에테르를 혼합물에 첨가시켰다. 나타난 결정을 여과로 수집하여 메틸 시스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트 히드로클로라이드 (1086 g, 81.6 %)를 수득하였다. 모액을 감압 하에 농축시키고 메탄올 (50 mL) 및 이소프로필 에테르 (1.0 mL)를 잔류물에 첨가하였다. 나타난 결정을 여과로 수집하여 (7) 의 제 2 결정 (94 g, 7.0 %)을 수득하였다.
mp. 172-174℃,
분석. C8H16NO2Cl 에 대한 계산치 C, 49.61; H, 8.33; N, 7.23; Cl, 18.31, 실측치 C, 49.17; H, 8.27; N, 7.33; Cl, 18.19, H2O > 0.1 %
1H NMR (CD3OD): δ1.40-1.50 (m, 4 H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H)
실시예 1 메틸 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (12) 의 합성 (화합물 (15) 경유)
(1) 메틸 시스-4-(2-메틸프로판-2-술피닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (14)
트리에틸아민 (272 mL) 을 메틸 시스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트 히드로클로라이드 (7) (151 g, 0.78 mol) 및 2-메틸프로판-2-술피닐 클로라이드 (3) (120.8 g, 1.1 당량) 의 에틸 아세테이트 (755 mL) 서스펜션에 6 내지 9 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 동일 온도에서 교반하고 묽은 염산에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (750mL X 2) 로 추출하고 각각의 유기층을 물, 중탄산나트륨의 5 % 수용액, 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 용매를 감압 하에 농축시켜 유성 (14) (222.7 g, 109%)를 수득하였다.
(2) 메틸 시스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (15)
암모늄 몰리브데이트 테트라히드레이트의 수용액 (28.9 g, 0.03 당량) (100 mL) 을 (14) (222.7 g) 의 DMF 용액 (1.O L) 에 첨가하고, 30% 과산화수소 용액(177 g, 2 당량) 을 혼합물에 30 분에 걸쳐 30 내지 43 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 동일 온도에서 교반하고 물 (10 L) 에 부었다. 혼합물을 교반 냉각시키고 나타난 결정을 여과로 수집하였다. 결정을 에틸 아세테이트 (1.8 L) 에 용해시킨 후, 용액을 황산마그네슘 등으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 이소프로필 에테르를 생성물에 첨가하고 나타난 결정을 여과로 수집하고 건조시켜 (15) (171.2 g, (7) 로부터 수율 79%) 를 수득하였다.
mp. 162-4 ℃,
분석. C12H23NO4S 에 대한 계산치 C, 51.96; H, 8.36; N, 5.05; S, 11.56, 실측치 C, 51.80; H, 8.37; N, 5.00; S, 11.49, H2O > 0.1%,
1H NMR (CDCl3): δ1.39 (s, 3H), 1.60-2.00 (m, 8H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.95 (d, J=12 Hz, 1H)
(3) 메틸 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (12)
분말 나트륨 메틸레이트 (7.06 g, 2.5 당량) 의 톨루엔 (145 mL) 서스펜션에 메틸 포르메이트 (1.61 mL, 0.5 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, (15) (14.5 g, 52.3 mmol) 를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 25 분 동안 가열시키고, 냉각시키고 0.76 mol/L 염산 (344 mL) 에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL X 2) 로 추출하고, 수득된 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여 14.42 g 의 결정성 잔류물 (시스:트란스 = 3:97) 을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 (12) (10.2 g, (15) 로부터 70 %)를 수득하였다.
비교예 1 메탄올에서 (15)에서 (12) 로의 이성체화
메탄올 (75 mL) 및 메틸 포르메이트 (4.44 mL, 0.5 당량) 을 나트륨 메틸레이트의 메탄올 (69.45 g, 2.5 당량) 28 % 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시킨 후, 메틸 시스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (15) (40 g, 0.144 mol)을 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 2 시간 20 분 동안 가열시키고, 냉각시키고 1.2 mol/L 염산 (600 mL) 에 부었다. 나타난 결정을 여과로 수집하였다 (37.31 g, 시스:트란스 = 18:82).
24.81 g 의 결정을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 15 g 의 메틸 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (12) ((15) 로부터 수율 56 %)를 수득하였다.
mp, 141-143 ℃,
분석. C12H23NO4S 에 대한 계산치 C, 51.96; H, 8.36; N, 5.05; S, 11.56, 실측치 C, 51.67; H, 8.27; N, 5.02; S, 11.46, H2O > 0.1%,
1H NMR (CDCl3): δ1.20-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.42-1.62 (m, 2H), 2.0-2.32 (m, 5H), 3.20-3.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H)
실시예 2 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실산(13) 의 합성
수산화나트륨 (441 g, 2.5 당량) 의 수용액 (4.4 L) 을 메틸 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (12) (1222 g, 4,407 mol) 의 메탄올 (2.45 L) 용액에 30 분에 걸쳐 4 내지 12 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 12 내지 36 ℃에서 교반하고 메탄올을 감압 하에 제거시켰다. 잔류물의 pH 값을 염산으로 9.7 로 조정하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (4.5 L) 로 추출하였다. 유기층을 물 (1 L) 로 추출하였다. 수층을 조합하고, 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (5 L, 4 L) 로 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 나타난 결정을 여과로 수집하고 IPE 로 세척하여 (13)을 수득하였다 (1012 g, 87.2%).
mp. 201-203 ℃,
분석. C11H21NO4S 에 대한 계산치 C, 50.17; H, 8.04; N, 5.32; S, 12.18, 실측치 C, 49.88; H, 8.02; N, 5.32; S, 12.23,
1H NMR (CDCl3): δ1.16-1.32 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.0-2.32 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H)
실시예 3 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실산 (13) 의 합성 ((15) 로부터 1 포트(pot) 방법)
분말 나트륨 메틸레이트 (48.69 g, 2.5 당량) 의 톨루엔 (1.0 L) 서스펜션에, 메틸 포르메이트 (11.11 mL, 0.5 당량)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물에 메틸 4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (15) (100 g, 0.361 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 환류 하에 2 시간 30 분 동안 가열시키고 (주: 화합물 (12)를 이때 침전시켰다) 40 ℃ 로 냉각시켰다. 테트라부틸암모늄 브로마이드 (5.81 g, 0.025 당량) 및 물 (450 mL)을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 1 시간 30 분 동안 35 내지 40 ℃에서 교반하였다. 수층을 분리시키고 염산으로 산성화하였다. 나타난 결정을 여과로 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜 (13) (87.8 g, (15) 로부터 92.5 %)을 수득하였다.
mp, 201-203℃
1H NMR (CDCl3): δ1.16-1.32 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.0-2.32 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H)
실시예 4 메틸 트란스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트 p-톨루엔술포네이트 (10) 의 합성
(1) 메틸 4-(니트로벤질리덴 아미노시클로헥사)-카르복실레이트 (8)
트리에틸아민 (848 mL, 1 당량) 을 메틸 시스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트 히드로클로라이드 (8) (1178 g, 6.08 mol) 및 p-니트로벤즈알데히드 (919 g, 1 당량) 의 아세토니트릴 (5.89 L) 용액에 적가하고 혼합물을 3 시간 동안 동일 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 생성물을 메틸 아세테이트 (7 L) 로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수 (7 L, 3 L) 로 연속해서 세척하고, 황산나트륨 및 황산마그네슘으로 건조시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시키고 톨루엔 (1 L)을 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 결정성 잔류물 (8) (2.2 kg)을 수득하였다.
(2) 메틸 (S)-4-(니트로벤질리덴 아미노시클로헥사)-카르복실레이트 (9)
메탄올 (4 L) 및 메틸 포르메이트 (188 mL, 0.5 당량) 를 나트륨 메틸레이트의 메탄올 (3.01 L, 2.5 당량) 28 % 용액에 첨가하고 혼합물을 40 분 동안 실온에서 교반하였다. (8) (2.2 kg, 6.06 mol) 의 메탄올 (1.6 L) 용액을 혼합물에 첨가하고 혼합물을 환류 하에 50 ℃에서 4 시간 동안 가열시켰다. 반응 혼합물을 빙냉시키고 나타난 결정을 여과로 수집하고 차가운 메탄올 (1.6 L X 2) 로 세척하여 (9) (1461 g, 82.7%)를 수득하였다.
mp.176-177,
분석. C15H18N2O4에 대한 계산치 C, 60.05; H, 6.25; N, 9.65, 실측치 C, 61.79; H, 6.14; N, 9.76,
1H NMR (CDCl3): δ1.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 7.89, 8.26 (q, J=9 Hz, 4H), 8.4 (s, 1H)
(3) 메틸 트란스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트 p-톨루엔 술포네이트 (10)
(9) 의 결정 (1460 g)을 실온에서 p-톨루엔술폰산 모노히드레이트 (1052 g, 1.1 당량), 에틸 아세테이트 (8 L) 및 물 (511 mL) 의 혼합물에 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (2.2 L) 로 세척하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고 차가운 에틸 아세테이트 (32 L) 에 부었다. 나타난 결정을 여과로 수집하고 에틸 아세테이트 (2 L X 2) 로 세척하여 (10) (1559 g, 94.1%)을 수득하였다.
mp. 183-185 ℃,
분석. C15H23NO5S 에 대한 계산치 C, 54.69; H, 7.04; N, 4.25; S, 9.73, 실측치 C, 54.36; H, 6.98; N, 4.51; S, 9.65,
1H NMR (CDCl3): δ1.3-1.6 (m, 4 H), 2.0-2.15 (m, 4H), 2.3 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.3 (m, 1H), 3.66 (s, 3H), 7.70, 7.24 (q, J=8.1 Hz, 4H)
실시예 5 메틸 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (12) 의 합성 (화합물 (11) 경유)
(1) 메틸 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술피닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (11)
트리에틸아민 (1658 mL, 2.7 당량) 을 2-메틸프로판-2-술피닐 클로라이드 (3) (900 g, 1.3 당량) 및 메틸 트란스-4-아미노-1-시클로헥산 카르복실레이트 p-톨루엔술포네이트 (10) (1452 g, 4.407 mol) 의 테트라히드로푸란 용액 (9.5 L) 에 빙냉하면서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 물 (9.5 L) 에 붓고 에틸 아세테이트 (9.5 L, 5 L) 로 추출하였다. 각각의 유기층을 염수로 2회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켜 (11) (1.26 kg)을 수득하였다.
(2) 메틸 트란스-4-(2-메틸프로판-2-술포닐아미노)시클로헥산 카르복실레이트 (12)
암모늄 몰리브데이트 테트라히드레이트 (163 g, 0.03 당량) 의 수용액 (576 mL) 을 (11) (1.26 kg) 의 DMF (5.76 L) 용액에 첨가하였다. 혼합물에 30 % 과산화수소 용액 (749 g, 1.5 당량) 을 39 분에 걸쳐 25 내지 44 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 47 분 동안 동일 온도에서 교반하고 30% 과산화수소 용액 (250 g, 0.5 당량) 을 3 분에 걸쳐 38 내지 39 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 30 분 동안 동일 온도에서 교반하고, 빙수 (23 L) 에 붓고, 냉각 교반하였다. 나타난 결정을 여과로 수집하여 (12) (1222 g, (10) 으로부터 100 %)를 수득하였다.
1H NMR (CDCl3): δ1.20-1.7 (m, 4 H), 1.39 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, 3H), 3.10-3.35 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.80 (d, J=12 Hz, 1H)
실시예 6
27.0 kg 의 화합물 (4) 및 56.6 kg 의 빙초산의 혼합물에 6.2 kg 의 35% 과산화수소 용액을 교반하면서 65 분에 걸쳐 25 ℃ 내지 35 ℃에서 적가하고 혼합물을 87 분 동안 32 ℃ 내지 35 ℃에서 교반하였다. 혼합물에 6.2 kg 의 35% 과산화수소 용액을 교반하면서 60 분에 걸쳐 32 ℃ 내지 34 ℃에서 적가하고, 34 ℃ 내지 35 ℃ 에서 82 분 동안 교반하였다. 혼합물에 6.2 kg 의 35% 과산화수소 용액을 교반하면서 60 분에 걸쳐 35 ℃ 내지 36 ℃에서 적가하고 혼합물을 135 분 동안 36 ℃ 내지 37 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물에 81.0 kg 의 물을 첨가하고 62.2 kg 의 아황산수소나트륨의 20% 수용액을 혼합물에 17 ℃ 내지 28 ℃에서 적가하여 잔류된 과산화물을 제거하였다. 혼합물을 9 ℃ 로 냉각시킨 후, 79.6 kg 의 수산화나트륨의 48% 수용액을 혼합물에 136 분에 걸쳐 9 ℃ 내지 15 ℃에서 적가하였다. 혼합물에 73.1 kg 의 에틸 아세테이트를 첨가하고 분리시켰다. 유기층을 85.1 kg 의 5% 탄산수소나트륨 및 81.0 kg 의 물로 연속해서 세척하였다. 제 1 수층을 24.4 kg 의 에틸 아세테이트로 세척하고 조합된 유기층을 1.0% 이하의 에틸 아세테이트 및 0.3% 이하의 물의 함량으로 농축시켰다.
혼합물을 8 분획으로 분할한 후, 1.3 kg 의 염소 기체를 1 분획에 145 분에 걸쳐 9 ℃ 내지 17 ℃에서 도입하였다. 혼합물을 100 분 동안 8 ℃ 내지 13 ℃에서 교반시키고 감압 하에 증류시켜 2.45 kg 의 화합물 (3) (디부틸디술피드로부터 92.1%)을 수득하였다.
실시예 7
28.4 kg 의 DMF, 8.4 kg 의 부틸술피닐 클로라이드 및 10.6 kg 의 화합물 (7) 의 혼합물을 -9 ℃ 로 냉각시킨 후, 12.7 kg 의 트리에틸아민을 -9 ℃ 내지 2 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 60 분 동안 0 ℃ 내지 6 ℃에서 교반하고 21.2 kg 의 물을 첨가하였다. 혼합물에 염산의 3.5% 수용액을 4 ℃ 내지 8 ℃에서적가하였다.
2.00 kg 의 암모늄 헵타몰리브데이트 테트라히드레이트의 10.40 kg 의 수용액을 혼합물에 첨가하고 40 ℃ 로 가열시켰다. 혼합물에 8.0 kg 의 35% 과산화수소 용액을 40 ℃ 내지 45 ℃에서 적가하고 130 분 동안 40 ℃ 내지 44 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 22 ℃ 로 냉각시키고 7.4 kg 의 염화나트륨, 7.4 kg 의 황화나트륨, 및 99.6 kg 의 물의 혼합물에 부여 잔류된 과산화물을 제거하였다. 혼합물을 60 분 동안 25 ℃ 내지 30 ℃에서 교반시키고 부흐너 (Buechner) 깔떼기로 여과시켰다. 여과물을 13.8 kg 의 물로 3회 세척하였다. 습식 결정을 분리시킨 후, 136.9 kg 의 에틸 아세테이트 및 30.4 kg 의 물을 첨가하고 혼합물을 39 ℃ 로 가열시켰다. 결정을 용해시킨 후, 수층을 제거하고 에틸 아세테이트를 에틸 아세테이트의 제거로 약 30 kg 으로 농축시켰다. 혼합물에 106.3 kg 의 시클로헥산을 첨가하고 혼합물을 약 90 kg 으로 농축시키고 90 분 동안 26 ℃ 내지 28 ℃ 에서 교반시켰다. 나타난 결정을 분리시킨 후, 이들을 11.8 kg 의 시클로헥산으로 2회 세척하고 감압 하에 50 ℃에서 건조시켜 12.58 kg 의 화합물 (15) (아미노메틸 에스테르 히드로클로라이드 (4) 로부터 82.9%) 를 수득하였다.
실시예 8
원료 카르복실산 (13) (5.86 g, 22.3 mmol) 을 실온에서 88 ml 의 디클로로메탄에 용해시키고, 염화옥살릴 (2.34 ml, 26.7 mmol) 및 촉매량의 DMF 를 빙냉과 함께 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 용매를 감압 하에 제거시켰다. 115 ml 의 디클로로메탄을 첨가한 후, 치환된 아닐린 (5.05 g, 24.5 mmol) 및 트리에틸아민 (4.65 ml, 33.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고, 빙수를 혼합물에 부었다. 혼합물을 클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 물로 세척하고 수성 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거시킨 후, 에틸 아세테이트 및 헥산을 잔류물에 첨가하고 나타난 결정을 여과로 수집하여 아미드 화합물 A (7.00 g, 70% 수율)를 수득하였다.
실시예 9
원료 카르복실산 (13) (2.00 g, 7.59 mmol) 을 20 ml 의 에틸 아세테이트에 실온에서 용해시키고, 염화티오닐 (0.61 ml, 8.36 mmol) 및 촉매량의 DMF를 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반시킨 후, 용매를 감압 하에 제거시켰다. 20 ml 의 테트라히드로푸란을 잔류물에 첨가시킨 후, 치환된 아닐린 (1.33 g, 7.59 mmol) 및 트리에틸아민 (3.18 ml, 22.8 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반시키고, 40 ml 의 물을 혼합물에 부었다. 혼합물을 빙냉시키고 나타난 결정을 여과로 수집하여 아미드 화합물 B (2.60 g, 81.4%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.26 (s, 9H), 1.40 (m, 4H), 1.83 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J=9.7 Hz, 2H), 2.16 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J=2.5 Hz, 2H), 5.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J=9.1 Hz, 16.9 Hz, 2H), 7.75 (dd, J=2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J=2.7 Hz, 1H), 9.63 (s, 1H)
실시예 10
원료 카르복실산 (13) (316 mg, 1.20 mmol) 을 실온에서 5 ml 의 DMF 에 용해시키고, 치환된 아닐린 (286 mg, 1.20 mmol),N-히드록시벤조트리아졸 (195 mg, 1.44 mmol) 및 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (276 mg, 1.44 mmol)를 혼합물에 첨가시켰다. 혼합물을 14 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 물을 혼합물에 붓고 혼합물을 클로로포름으로 2회 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거시킨 후, 메탄올을 잔류물에 첨가하고 나타난 결정을 여과로 수집하여 아미드 화합물 C (195 mg, 33.6%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.27 (s, 9H), 1.43 (m, 4H), 1.88 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.98 (d, J=11.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.13 (m, 3H), 8.23 (dd, J=2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.99 (s,1H), 10.07 (s, 1H)
실시예 11
원료 카르복실산 (13) (1.05 g, 4.00 mmol)을 실온에서 30 ml 의 에틸 아세테이트에 용해시키고, 염화티오닐 (4.5 ml, 61.7 mmol) 및 촉매량의 DMF를 혼합물에 첨가시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 용매를 감압 하에 제거시켰다. 치환된 아닐린 (664.2 mg, 3.95 mmol) 및 10 ml 의 피리딘을 잔류물에 첨가시켰다. 혼합물을 4 시간 동안 60 ℃에서 교반시키고, 50 ml 의 물을 혼합물에 부었다. 혼합물을 빙냉과 함께 교반시키고 나타난 결정을 여과로 수집하여 아미드 화합물 D (2.23 g, 55.5%)를 수득하였다.
1H NMR (DMSO-d6): 1.27 (s, 9H), 1.39 (m, 3H), 1.95 (c, 4H), 2.45 (t, J=11.6 Hz, 1H), 3.10 (m, 1H), 3.34 (m, 1H), 6.83 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.28 (td, J=2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=2.5 Hz, 8.6 Hz, 1H), 12.31 (s, 1H)
실시예 12
하기 화합물 (XII) 를 원료로서 NH2-Z (XI-1) 를 이용하여 실시예 8 내지 11 과 유사한 방식으로 합성하였다.
의약의 중간체로서 유용한 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체를 본 발명의 방법으로 효율적으로 제조할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 방법용으로 사용되는 중간체를 제공한다.

Claims (21)

  1. 하기 화학식 (II) 의 화합물을 염기와 비양성자성 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    [식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다],
    [화학식 II]
    [식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
  2. 제 1 항에 있어서, 화합물 (I) 을 비양성자성 용매에서 재결정화시키는 것을 포함하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 비양성자성 용매가 비극성 비양성자성 용매인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 비양성자성 용매가 톨루엔인 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 저급 알콕시드, 알칼리 금속 할라이드 및 알칼리 금속 아미드의 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 염기가 알칼리 금속 저급 알콕시드인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 하기 화학식 (II) 의 화합물이 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 하기 화학식 (V) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (III) 의 화합물을 수득하고 화합물 (III) 을 산화시킴으로써 제조되는 방법:
    [화학식 II]
    [식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다],
    [화학식 IV]
    [식중 R2는 저급 알킬이다],
    [화학식 V]
    [식중 R1은 저급 알킬이다],
    [화학식 III]
    [식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득되는 화합물 (I) 의 가수분해를 포함하는 하기 화학식 (I') 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I']
    [식중 R1은 상기 정의된 바와 같다].
  9. 제 8 항에 있어서, 반응 용액으로부터 단리되지 않는 화합물 (I) 의 가수분해를 포함하는 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서, R1이 t-부틸이고 R2가 메틸인 방법.
  11. 하기 화학식 (IV) 의 화합물을 하기 화학식 (VI) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (VII) 의 화합물을 수득하고 화합물 (VII) 을 염기와 유기 용매에서 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (VIII) 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 VIII]
    [식중 R2는 저급 알킬이고 R3은 임의 치환 페닐이다],
    [화학식 IV]
    [식중 R2는 상기 정의된 바와 같다],
    [화학식 VI]
    R3-CHO
    [식중 R3은 상기 정의된 바와 같다],
    [화학식 VII]
    [식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
  12. 제 11 항에 있어서, R3이 니트로페닐인 방법.
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 따른 방법으로 수득되는 화합물 (VIII) 을 가수분해시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (IX) 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 IX]
    [식중 R2는 상기 정의된 바와 같다].
  14. 하기 화학식 (IX) 의 화합물을 하기 화학식 (V) 의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (X) 의 화합물을 수득하고, 화합물 (X) 을 산화시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (I) 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I]
    [식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다],
    [화학식 IX]
    [식중 R2는 상기 정의된 바와 같다],
    [화학식 V]
    [식중 R1은 상기 정의된 바와 같다],
    [화학식 X]
    [식중 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
  15. 제 14 항에 있어서, 화합물 (IX) 가 제 11 항에 따른 방법으로 수득되는 방법.
  16. 제 14 항 또는 제 15 항에 따른 방법으로 수득되는 화합물 (I) 의 가수분해를 포함하는 하기 화학식 (I') 의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 I']
    [식중 R1은 저급 알킬이다].
  17. 하기 화학식 (VII) 의 화합물:
    [화학식 VII]
    [식중 R2는 저급 알킬이고 R3은 임의 치환 페닐이다].
  18. 하기 화학식 (VIII) 의 화합물:
    [화학식 VIII]
    [식중 R2는 저급 알킬이고 R3은 임의 치환 페닐이다].
  19. 하기 화학식 (IX) 의 화합물:
    [화학식 IX]
    [식중 R2는 저급 알킬이다].
  20. 하기 화학식 (X) 의 화합물:
    [화학식 X]
    [식중 R1및 R2는 각각 독립적으로 저급 알킬이다].
  21. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 따른 방법으로 수득된 화합물 (I') 를 하기 화학식 (XI) 의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (XII) 의 화합물, 이의 프로드러그, 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 제조 방법:
    [화학식 XII]
    [식중 R1은 저급 알킬이고, R4는 수소 또는 저급 알킬이고, Z 는 임의 치환 저급 알킬, 임의 치환 저급 알케닐, 임의 치환 아미노, 임의 치환 저급 알콕시,임의 치환 카르보시클릴 또는 임의 치환 헤테로시클릴이다],
    [화학식 XI]
    R4NH-Z
    [식중 R4및 Z 는 상기 정의된 바와 같다].
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