TWI233924B

TWI233924B - Process for trans-4-amino-1-cyclohexane carboxylic acid derivatives

Info

Publication number: TWI233924B
Application number: TW092105199A
Authority: TW
Inventors: Yasuyuki Kawanishi; Masaaki Uenaka; Munenori Matsuura
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 2002-03-12
Filing date: 2003-03-11
Publication date: 2005-06-11
Also published as: US20050222255A1; US7314950B2; US7459580B2; CN1639096A; EP1484301A4; DE60333733D1; US20090043094A1; KR100794955B1; CN101104598B; TW200305559A; AU2003213422A1; US7795471B2; CN100528821C; JPWO2003076374A1; US20090221817A1; MXPA04008728A; US20080039662A1; KR20040091714A; CN1821217B; ES2350031T3

Description

1233924 玖、發明說明 (發明說明應敘明：發明所屬之技術領域、先前技術、內容、實施方式及圖式簡單說明） · (一） [發明所屬之技術領域] 本發明爲有關作爲Ν Ρ Υ Y 5拮抗劑等醫藥合成中間體有用之反-4 -胺基-1 -環己烷羧酸衍生物之製法。 (二） [先前技術] 已知反-4 -胺基-1 -環己烷羧酸衍生物可當作醫藥等之合成中間體。例如下述專利文獻1記載反-4 - ( 2 -甲基丙-2 -磺醯胺基）環己烷羧酸等作爲NPYY5拮抗劑等醫藥合成中間鲁體。但依該文獻記載之製法即使長時間反應無法順利進行從順體至反體之異構化，反體之單離產率低至4 0 %，故作爲該之體之工業大量生產法未必爲滿意之製法。又欲從反-4 -胺基-1 -環己烷羧酸衍生物將種種在胺基及/ · 或羧基之衍生物以反體有效率大量生產，殷望開發反-4 - * 胺基-1 -環己烷羧酸之簡便製法。專利文獻1 :國際公開W 0 0 1 / 3 7 8 2 6號手冊 (三) [發明內容] · 本發明之目的爲提供反-4 -胺基-1 -環己烷羧酸衍生物之工業上有效率之製法。 [實施發明之最佳形態] 本發明就反-4 -胺基-1 -環己烷羧酸衍生物從順體至反體之異構化等作種種檢討之結果，發現用特定之·反應溶劑及晶析溶劑，又在胺基導入特定取代基，則至反體之異構化率及單離產率顯著提高，終於完成本發明。 1233924 即本發明爲 (1 ) 一種化合物⑴之製法，包括令化合物（11)

(式中R 1及R 2各自爲低烷基）與鹼在非質子溶劑中反應，得如下式（I)化合物之工程

(式中各符號同上）。 (2 )上述（1 )之製法，包括令化合物（I)從非質子溶劑中再結晶之工程。 (3 )上述（1 )或（2 )之製法，其中非質子溶劑爲非極性之非質子溶劑。 (4) 上述（3)之製法，其中非質子溶劑爲甲苯。 (5) 上述（1)〜（4)中任一項之製法，其中鹼爲選自鹼金屬低烷氧化物、鹼金屬鹵化物及鹼金屬醯胺。 (6) 上述（5)之製法，其中鹼爲鹼金屬低烷氧化物。 (7 )上述（1 )〜（6 )中任一項之製法，包括令化合物（I V ) η (式中R2爲低烷基）與化合物（V) -C1 (V) (式中R 1爲低烷基）反應，得化合物（π I) (III)1233924 ,Η

RVN

II 〇 (式中各符號同上），將此予以氧化，得化合物（Π)之工程 (II) (式中各符號同上）。 (8) 一種化合物（Γ )之製法，其特徵爲將上述（1 )〜（7 )中任一項之製法所得之化合物（I)水解，得如下式（Γ)化合物

RkNHO (Γ) c〇2h (式中R 1爲低烷基）。 (9 )上述（8 )之製法，將化合物（I)從反應液不單離而水解。 (10) 上述（1)〜（9)中任一項之製法，其中R1爲第三丁基， R2爲甲基。 (11) 一種化合物（VIII)之製法，其特徵爲將化合物（IV) h2n

(IV) CO〇R2 (式中R2爲低烷基）與化合物（VI)反應 (VI)

R'-CHO (式中R3爲可有取代之苯基），得化合物（VII)

(VII) c〇2r2 (式中各符號同上），將此與鹼在有機溶劑中反應，得化合物（V 111)之工程 (VIII)1233924

w"c〇2r2 (式中各辛 (1 2)上述 (13) —'種製法所得 (式中R2 (1 4 ) 一種 (式中R2 (式中R1 (式中各： ί號同上）。 (1 1)之製法，其中R3爲硝苯基。化合物（IX)之製法，其特徵爲將上述Π 1)或（12)之之化合物（V 111)水解，得如下式（I X )化合物 η2ν Ό. v,/co2r2 (IX) 同前）。化合物（I)之製法，其特徵爲將如下式（IX)化合物 h2n Ό· (,χ) 〜C〇2r2 爲低烷基）與如下式化合物（V) -CI (V) 爲低烷基）反應，得化合物（X) Η ύό /V/CO〇R2 (X) 符號同上），將此予以氧化，得化合物（I)

R1wNH W Ό、。/) (式中各符號同上）。 (15)上述（14)之製法，其中化合物（IX)爲得自上述（Π)之製 1233924 (1 6 ) —種化合物（Γ )之製法，其特徵爲將上述（1 4 )或（1 5 )之製法所得之化合物（I)水解，得如下式（Γ )化合物〇"〇 T J ('*) c〇2h (式中R 1爲低烷基）。 (1 7 ) —種如下式（V 11)化合物

(VII)

(式中R2爲低烷基，R3爲可有取代之苯基）。 (1 8 ) —種如下式（V 111)化合物 (VIII) v，,,C〇pR2 (式中R2爲低烷基，R3爲可有取代之苯基）。 (1 9 ) 一種如下式（I X )化合物 H2Xx (IX) fCO〇R2

(式中R2爲低烷基） (20)—種如下式（X)化合物 (X) 〇c〇2r2 (式中R1及R5各自爲低烷基）。 (2 1 ) —種化合物（X 11 )、其前藥、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法，其特徵爲將上述（11 )〜（1 6 )中任一項之製法所得之化合物（Γ )與如下式（X I)化合物 -10- 1233924 式：R4NH-Z (XI) (式中R4爲Η或低烷基；Z爲可有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之胺基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之烴環基、或可有取代基之雜環基）反應而得如下式化合物（X π) R^NHO./z .0

(式中R1及R4同上）。以下詳加說明本發明之製法。 (製法1 ) 從化合物（Π )至化合物（Γ )之轉換。

(式中各符號同上）。 (第1工程）將順體之化合物（π)與鹼在非極性之非質子溶劑中反應，將向化合物（Π)之反體進行異構化，得化合物（I)。化合物（I)中R1及R2各自爲低烷基。低烷基可包括直或分枝之C 6烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、 -11- 1233924 正戊基、異戊基、新戊基、第三戊基、正己基等。 R1宜C3_5烷基，尤宜第三丁基。 1^2宜Ch4烷基或Ci-3烷基，尤宜甲基或乙基，尤其甲基。鹼只要向反體之異構化能有效率進行，則無特定，宜鹼金屬低烷氧化物（例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀）、鹼金屬鹵化物（例如N a Η)及鹼金屬醯胺（例如二異丙胺鋰LD A、NaNH2)等。宜鹼金屬低烷氧化物，尤宜甲醇鈉。鹼之使用量爲對化合物（11)宜約1〜5莫耳，尤宜約2〜3 莫耳。非質子溶劑只要向反體之異構化能有效率進行，則無.特定，可爲極性或非極性之溶劑。宜反應後化合物（II)之順體容易析出順體（化合物（I))之溶劑。極性之非質子溶劑可爲丙酮、四氫呋喃及乙酸乙酯等，非極性之非質子溶劑可爲芳族烴（如苯、甲苯、二甲苯）、脂族烴（如正己烷）、醚類（如乙醚）等。宜非極性之非質子溶劑，尤宜芳族烴，尤其甲苯。反應溫度無特定，通常爲約5 0〜1 5 0 t：，宜約8 0〜1 1 0 °C。反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約1〜3小時。本反應雖以將化合物（Π )異構化而得反體之化合物（I)爲特徵，但也包括將順體與反體之任何比率之混合物異構化而轉換成高含率反體之混合物之反應。反應後之異構化率爲9 0 %以上，宜9 5 %以上，尤宜9 7〜1 0 0 %。本文中，異構化率乃指對反應終了後之順體與反體之合計之反體之莫耳 -1 2- 1233924 比率，也可依液體層析測定。由本反應將順體之化合物（Π)有效率異構化成反體，且反體選擇析出，故以高產率得化合物（I)。化合物（I)雖宜再結晶體而得，此時之溶劑可用如上述者。上述異構化率未滿1 〇〇 %時，也可予以再結晶，將化合物 (I)以反體1 〇 0 %獲得。 (第2工程）將上述方法所得之化合物（I)水解，得化合物（Γ )。反應溶劑可爲如甲醇、乙醇、乙腈、甲苯及丙酮等，尤其甲醇。反應溫度無特定，通常爲約〇〜1 〇〇 °C ，宜約〇〜3 0 °C。反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約1〜2小時。反應觸媒可爲氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫氧化鋰，尤宜氫氧化鈉。化合物（I)之水解可從化合物（Π )之反應液中一旦單離化合物（I )，或不單離而施行，宜不單離而施行。從化合物（Π) 至化合物（Γ)之工程連續以一罐施行而提高產率，例如從化合物（11)以9 0 %以上之產率得化合物（Γ )。化合物（Γ)例如將羧酸部分予以醯化而衍生爲種種NPYY5 拮抗劑，故可當作醫藥之製造中間體。 (原料化合物（Π )之製法）化合物（Π)之製法無特定，宜以下述方法合成。 1233924 》-ci (V)

(式中R1及R2同前）。 (第1工程）將化合物（IV)與化合物（V)必要時在鹼之存在下反應，得化合物（111)。鹼可爲烷胺（例如三乙胺、N -甲基嗎啉、二甲苯胺等）、吡啶等。宜三乙胺。反應溶劑可爲乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺及甲苯等，宜乙酸乙酯。反應溫度無特定，通常爲約〇〜5 0 °C ，宜約5〜1 0 °C。反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約1 3小時。 (第2工程）將化合物（Π I)氧化，得化合物（11)。氧化劑可爲雙氧水、過乙酸[觸媒可用鉬酸銨4水合物 ((NH4)6Mo 7 0 2 4 4 H20)、鎢酸鈉]及間氯過苯甲酸等。宜雙氧水、鉬酸銨4水合物。反應溶劑可爲二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲基乙醯胺及乙酸乙酯等，尤宜二甲基甲醯胺。反應溫度無特定，通常爲約〇〜1 〇〇 °C，宜約3 0〜7 0 °C 。反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約2〜8小時。 -14- 1233924 化合物（IV)也可爲順體及反體之混合物。所得化合物（11) 爲順體與反體之混合物時，可如前述就混合物予以向化合物（I)之轉換反應。 (製法2 ) 從化合物（I V )至化合物（I X )之轉換。

(或其鹽） (式中R2爲低烷基；R3爲可有取代之苯基）。 (第1工程）將化合物（I V )與化合物（V I)必要時在鹼之存在下反應，得化合物（V 11)。鹼可爲烷胺（例如三乙胺、吡啶、N -甲基嗎啉、二甲苯胺鲁等）等，宜三乙胺。反應溶劑可爲乙腈、乙酸乙酯、四氫呋喃及二噚烷等，宜乙腈。反應溫度無特定，通常爲約〇〜1 〇〇 °C，宜約1 〇〜3 (TC 。反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約2〜5小時。化合物（VI)中，R3爲可有取代之苯基。取代基可爲選自硝基、鹵素（例如F、C1、B r、I)、烷氧基、烷基及醯胺基等之相同或相異之1〜3個，宜1個取代基，宜硝基。這些 5 1233924 可在苯基上任一位置，宜在對-位。 (第2工程）將化合物（V 11)與鹼在有機溶劑中反應，得化合物（V 111)。由此反應使化合物（V II)之環己烷中順體異構化爲反體。鹼只要向反體之異構化能有效率進行，則無特定，宜鹼金屬低烷氧化物（例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、第三丁醇鉀）、鹼金屬鹵化物（例如NaH)及鹼金屬醯胺（例如二異丙胺鋰LDA、NaNH2)等。宜鹼金屬低烷氧化物，尤宜甲醇鈉。鹼之使用量爲對化合物（V 11)宜約1〜1 0莫耳，尤宜約2 〜3莫耳。有機溶劑只要向反體之異構化能有效率進行，則無特定，宜比化合物（V 11)之順體容易析出反體（化合物（V 111))之溶劑。例如前述非質子溶劑或醇（如甲醇、乙醇）等，宜甲醇。反應溫度無特定，通常爲約2 5〜1 0 0 °C，宜約4 0〜7 0 °C。反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約3〜5小時。化合物（V 11)由可順體與反體之任何比率之混合物之本反應而化合物（V II)之順體有效率異構化成反體，且選擇析出反體，故可以高含產率得化合物（V I)。異構化率爲9 0 % 以上，宜9 5 %以上，尤宜9 8〜1 0 0 %。尤其R 3爲對硝苯基之化合物（VII)在本工程有效率異構化爲反體而得化合物 (VII)。化合物（V 111)雖宜再結晶而得，此時之溶劑可用如上述 1233924 者。上述異構化率未滿1 〇〇 %時，也可予以再結晶，將化合物（V 111)以反體1 0 0 %獲得。 (第3工程）將上述方法所得之化合物（V 111)水解，得化合物（I X )。反應溶劑可爲如乙酸乙酯、乙醇、二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇等，尤其乙酸乙酯。反應溫度無特定，通常爲約〇〜5 0 °c ，宜約1 〇〜3 (TC。反應時間無特定，通常爲約1〜5 0小時，宜約2〜5小時。反應觸媒可爲鹽酸、硫酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸及對甲苯磺酸，尤宜對甲苯磺酸。由本反應，將化合物（IV ) —旦醯亞胺化而異構化，則容易得化合物（I V )之反體之化合物（I X )。化合物（I X )例如將酯部分予以醯化，及/或對胺基部分予以磺醯化等化學修飾而容易衍生爲在環己烷環部分導入互呈反體關係之種種取代基NPYY5拮抗劑（例如參照前述專利文獻1)，故可當作醫藥之製造中間體。上述化合物（VII)及（VIII)也可當作同樣中間體。 (製法3) 從化合物（IX)至化合物（I)之轉換。 ;-CI (V)

Ο) V//co2r2

1233924 (式中各符號同上）。 (第1工程）將化合物（IX)與化合物（v)必要時在鹼之存在下反應，得化合物（X )，本工程可仿前述從化合物（IV)至化合物（111)之反應施行。鹼可用任意鹼，如烷胺（例如三乙胺、吡啶、N -甲基嗎啉、二甲苯胺等）等。宜三乙胺。鹼之用量爲對化合物（IX ) 1 莫耳宜用約2.0〜3.0當量。化合物（V)之用量爲對化合物（IX)1莫耳宜用約1.0〜1.5 當量。反應溶劑只要能將反應材料溶解或懸浮，形成可反應之溶液或料漿之任何溶劑。例如乙酸乙酯、四氫呋喃、二甲基甲醯胺及甲苯等，宜乙酸乙酯或二甲基甲醯胺。溶劑之用量可爲形成可反應之溶液或料漿之任何量。例如對反應材料之總體積宜用1〜1 〇倍體積溶劑。尤宜對反應材料之總重量（g )用3倍體積（c c )溶劑。反應溫度無特定，通常爲約-1 〇〜5 0 °C ，宜約5〜1 0 °C。反應時間無特定，通常爲約1小時〜5日，宜約1小時〜2日，尤宜約1小時〜3小時。所得生成物可單離或精製，也可不單離或精製即供其次之反應。不單離或精製即供其次之反應，則可連續作業至其次之工程。 (第2工程）將化合物（X )氧化，得化合物（I)。本工程可仿前述從化 -1 8- 1233924 合物（π )至化合物（11)之反應施行。氧化劑可爲雙氧水、過乙酸[觸媒可用鉬酸銨4水合物 ((N Η 4 ) 6 Μ 〇 7 0 2 4 4 Η 2 0 )、鎢酸鈉或其水合物]及間氯過苯甲酸等。宜雙氧水、[水觸媒可用鉬酸銨4水合物 ((ΝΗ4)6Μο7〇 2 4 4 Η2〇）]。觸媒之用量爲對化合物（X ") 1莫耳宜用約0 . 〇 1〜〇 . 〇 5莫耳當量。過氧化物之用量爲對化合物（X ") 1莫耳宜用約1 . 〇〜2.0莫耳當量。反應溶劑只要能將反應材料溶解或懸浮，形成可反應之溶液或料漿之任何溶劑。例如二甲基甲醯胺、四氫呋喃、二甲基乙醯胺及乙酸乙酯等，尤宜二甲基甲醯胺。溶劑之用量可爲形成可反應之溶液或料漿之任何量。例如對反應材料之總體積宜用1〜1 〇倍體積溶劑。尤宜對反應材料之總重量（g )用3倍體積（c c )溶劑。反應溫度無特定，通常爲約〇〜1 〇〇 °C，宜約2 0〜8 0 °C。反應時間無特定，通常爲約1小時〜5日，宜約1小時〜2日，尤宜約2小時〜8小時。本工程所得化合物（I)也可仿前述由水解轉換成化合物 (I，）° (製法4)

-19- 1233924 (式中R爲Η或羧基保護基，其他各符號同上）。 (第1工程）本工程乃必要時在化合物（I X Ί導入保護基R，得化合物 (IX’）反-環己烷羧酸保護體。若無妨礙，可不導入保護基R ，就以自由羧酸施行第2工程之反應。羧基保護基只要爲通常使用者，則無特定，可用如甲基、乙基、第三丁基、苯基、苄基、三氟甲基等。例如以甲基爲保護基時，可將化合物（I X υ及亞磺醯氯/甲醇反應液予 φ 以反應而得化合物（I X π)即可化合物（V )之使用量爲對化合物（I X 1) 1莫耳宜用約0 . 6〜 2.0莫耳當量。反應溶劑只要能將反應材料溶解或懸浮，形成可反應之溶液或料漿之任何溶劑。溶劑之用量可爲形成可反應之溶液或料漿之任何量。例如對反應材料之總體積宜用1〜1 〇倍體積溶劑。尤宜對反應材料之總重量（g )用3倍體積（c c )溶劑。 · 反應溫度無特定，通常爲約〇〜6 (TC。反應後之生成物單離時之方法宜以晶析施行，此時之溶劑宜用乙腈或甲苯。反應時間無特定，通常爲約1小時〜5日，宜約2小時〜 2 曰。所得生成物可單離或精製，也可不單離或精製即供其次之反應。不單離或精製即供其次之反應，即可連續作業至其次之工程。 -20- 1233924 (第2工程）將化合物（I X π)與化合物（V )及鹼反應，得化合物（X ’’）。反應條件同前述製法3第1工程。 (第3工程）將化合物（X π)氧化，得化合物（Γ’）。反應條件同前述製法3第2工程。所得生成物可單離或精製，也可不單離或精製即供其次之反應。不單離或精製即供其次之反應，則可連續作業至其次之工程。 R爲氫之化合物（Iπ)可不予以其次工程，由下述製法5 轉換成化合物（XII)。 (第4工程）本工程將R爲羧基保護基之化合物（Γ’）脫保護而得化合物（I ’）。宜用適合第1工程導入之保護基之脫保護試劑。保護基採用甲基時，可例如將化合物（Γ’）與甲醇鈉等鹼及水反應即可。鹼之用量爲對化合物（Γ’）1莫耳宜用約2.0〜3 . 0莫耳當量。反應溶劑只要能將反應材料溶解或懸浮，形成可反應之溶液或料漿之任何溶劑，宜用水。溶劑之用量可爲形成可反應之溶液或料漿之任何量。例如對反應材料之總體積宜用1〜1 〇倍體積溶劑。反應溫度無特定，通常爲約〇〜4 (TC 。反應時間無特定，通常爲約1小時〜5日，宜約2小時 1233924 〜24小時。所得生成物可單離或精製，也可不單離或精製即供其次之反應。不單離或精製即供其次之反應，則可連續作業至其次之工程。 (製法5) 從化合物（Γ )至合’（X Π )之轉換。 R4NH-Z (XI) R1\q/NH 0^0

(I·) RVNHY^ 〇々b co2h

T

R4 N~Z (XII)

(式中R1爲低烷基；R4爲氫或低烷基；z爲可有取代基之低烷基、可有取代基之低烯基、可有取代基之胺基、可有取代基之低烷氧基、可有取代基之烴環基、或可有取代基之雜環基） R4中低烷基可如R1例示者。R4宜爲Η。 Ζ中「可有取代基之低烷基」之取代基可爲例如（1)鹵素 · ;(2 )氰基；（3 )可有1以上各選自下述取代基群/3取代之（i) 羥基、（i i)低烷氧基、（Π i)氫硫基、（i v )低烷硫基、（v )醯基、（v i )醯氧基、（v i i )羧基、（v i i i)低烷氧羰基、（i X )亞胺基、（x)胺甲醯基、（xi)硫胺甲醯基、（χΠ)低烷胺甲醯基、（xiii) 低烷硫胺甲醯基、（X i v )胺基、（X v )低烷胺基或（X v i )雜環羰基等。取代基群α爲（1 )鹵素；（2 )氧基；（3 )氰基；（4 )硝基；（5 ) 低烷基或羥基取代之亞胺基；（6)可有1以上各選自下述取 -22- 1233924 代基群/3取代之（i)羥基、（i i)低烷基、（i i i)低烯基、（i v )低烷氧基、（v )羧基、（v i)低烷氧羰基、（v i i)醯基、（v i i i)醯氧基、（i x )亞胺基、（x )氫硫基、（x i)低烷硫基、U i i)胺甲醯基、（X i i i)低烷胺甲醯基、（X i v )環烷胺甲醯基、（X v )硫胺甲醯基、（X v i)低烷硫胺甲醯基、（X v i i)低烷亞磺醯基、（X v i i i) 低院擴醯基、（x i χ )胺磺醯基、（χ χ )低院胺磺醯基及（x x i )環烷胺磺醯基；（7)各可有取代基群/3、低烷基、低烷氧低烷基、可有保護之羥低烷基、鹵低烷基、低烷磺醯基及/或芳 φ 磺醯基取代之（i)環烷基、（i i)環烯基、（i i i)環烷氧基、（i v ) 胺基及（v )伸烷二氧基，及（8 )各可有取代基群/3、低烷基、鹵低烷基及/或氧基取代之（i)苯基、（ii)萘基、（iii)苯氧基、（i v )苯低院氧基、（v )苯硫基、（v i )苯低院硫基、（v i i ) 苯偶氮基、（v i i i)雜環基、（i x )雜環氧基、（x )雜環硫基、（x i) 雜環羰基及（X i i)雜環磺醯基。取代基群Θ爲鹵素、可有保護之羥基、氫硫基、低烷氧基、低烯基、胺基、低烷胺基、低烷氧羰胺基、低烷硫基、醯基、羧基、低烷氧羰基、胺甲醯基、氰基、環烷基、苯基、苯氧基、低烷苯基、低烷氧苯基、鹵苯基、萘基及雜環基。「低烯基」乃指在任意位置有1以上雙鍵之c 2〜1 0，宜 C2〜8，尤宜C3〜6之直或分枝之烯基。具體而言，如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己 -23- 1233924 二烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯基代基之低烯基」之取代基可爲鹵素、低烷氧胺基、低烷胺基、低烷氧羰胺基、低烷硫基、低烷氧羰基、胺甲醯基、氰基、環烷基、基、低烷氧苯基、萘基及/或雜環基。「可有取代基之胺基」之取代基可爲鹵素低烯基、胺基、低烷胺基、低烷氧羰胺基、基、羧基、低烷氧羰基、胺甲醯基、氰基、、低烷苯基、低烷氧苯基、萘基及/或雜環i 「可有取代基之胺基」之取代基可爲上述可有取代基之苄醯基及/或可有取代基之雜代基爲羥基、低院基、低烷氧基及/或低烷画「低烷氧基」乃指上述低烷基結合氧基，乙氧基及異丙氧基。「可有取代基之低烷氧基」之取代基可爲基群/3之1個以上基，宜苯基、低烷苯基、萘基及/或雜環基。「烴環基」包括「環烷基」、「環烯基」，及「芳基」。「環烷基」包括C 3〜8，宜5或6環烷基可爲環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環等。「環烯基」乃指在上述環烷基之環上任意雙鍵之烯基。具體而言，如環丙烯基、環丁等。「可有取基、低烯基、、醯基、羧基苯基、低烷苯、低烷氧基、低烷硫基、醯環烷基、苯基 - 〇取代基群/3 、〖羰基（在此取 [基。可爲甲氧基、選自上述取代低院氧苯基、「雙環烷基」。具體而言，庚基、環辛基位置有1以上烯基、環戊烯 -24- 1233924 基、環己烯基、環己二烯基等。「雙環烷基」乃指從2環共有2個或以上原子之C 5〜8 脂環去除1個Η之基。具體而言，可爲雙環[2. 1.0]戊基、雙環[2·2·1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基。「芳基」乃指單環或多環之芳族碳環基，包括苯基、萘基菲基等。又包括與其他非芳族碳環基稠合之芳基，具體而言，可爲茚滿基、茚基、聯苯基、苊基、四氫萘及蕗基等，尤宜苯基。 φ 可有上述「烴環基」取代時之取代基可爲選自上述取代基群α及^之1以上之基，可在任意位置取代。「雜環基」包括環內有1以上任意選自〇、S及Ν之雜原子之雜環，具體而言，可爲吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嗒阱基、嘧啶基、吡畊基、三唑基、四唑基、異噚唑基、噚唑基、噚二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、及噻吩基等5〜6員雜芳基；吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲哄基、吲哚啉基、異吲哚啉基、喹啉基、 φ 異喹啉基、哮啉基、呔畊基、13奎唑啉基、嘹啶基、喹喏啉基、嘌呤基、喋啶基、苯并吡喃基、苯并咪唑基、苯并異噚唑基、苯并噚唑基、苯并噚二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、三唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吡阱并嗒畊基、喹唑啉基、_啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、四氫苯并噻吩基等2環稠合雜環基 ;咔唑基、D丫丁啶基、_基、啡噻畊基、啡噚噻基、啡噚 -25- 1233924 阱基、二苯并呋喃基等3環稠合雜環基；二噚烷基、噻烷基、噚烷基、噚噻烷基、吖庚因基、噻吩基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基' 哌啶基、哌阱基、嗎啉基、N -嗎啉基、硫嗎啉基、N -硫嗎啉基、二氫吡啶基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫噻唑基、四氫異噻唑基等非芳族雜環基。與雜環以外之環稠合之稠合雜環基（例如苯并噻唑基等）也可在任意環具有鍵。 φ 「可有取代基之雜環基」之取代基可爲如同上述「烴環基」有取代時之取代基。將化合物（Γ )與化合物（X I)反應，得化合物（X Π )、其前藥、其藥理容許鹽或其溶劑合物。此反應可仿例如上述專利文獻1等記載之醯胺化反應施行。通常，將化合物（Γ)與化合物（XI)之醯鹵化物（例如亞磺醯氯、草醯氯或磷醯氯等）、酐、活性酯等活性化體在適當溶劑中約〇〜1 〇反應約3分〜1 0小時。溶劑可用四氫呋 φ 、二甲基甲醯胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯、環己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二噚烷、丙酮、乙腈、水及此等之混合液等，宜甲苯或四氫呋喃。必要時也可用鹼（宜三乙胺或吡啶）、醯鹵化物 (例如亞磺醯氯、草醯氯或磷醯氯等）、酐、活性酯等活性化劑。另法爲將化合物（Γ )與化合物（X I)在適當溶劑（如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、乙醚、二氯甲烷、甲苯、苯、二甲苯 -26- 1233924 、環己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、乙酸丁酯、戊烷、庚烷、二噚烷、丙酮、乙腈、水及此等之混合液等），在縮合劑之存在下約〇〜1 〇〇 °C反應約3分〜1 0小時也可得目的水合物。縮合劑可用1，1-羰基二咪唑、二環己基二咪唑或水溶性碳化二亞胺（1 -乙基-3 - ( 3 '-二甲胺丙基）碳化二亞胺。化合物（Π )可當作如N P Y Y 5拮抗劑。化合物（X Π )之藥理容許鹽可爲如鹽酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、磷酸等無機酸鹽；對甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、草酸鹽、檸檬酸鹽等有機酸鹽；銨鹽、三甲銨鹽、三乙銨鹽等有機鹼鹽；鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；及鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽。其溶劑合物可爲水合物及醇合物。又化合物 (X 11)之前藥乃指可化學或代謝分解成化合物（X 11)之衍生物。將適當之前藥衍生物選擇之方法及製造之方法記載於 Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam 1 9 8 5 。本發明提供上述製法之各工程之製法、將這些任意組合之所有製法、及這些之製造中間體。 (四）[實施方式] 以下舉實施例具體說明本發明，這些爲使本發明更加理解者而非限定本發明之範圍。實施例中所用簡寫如下：

Me :甲基

Et :乙基

Ac :乙醯基 DMF:二甲基甲醯胺 THF :四氫呋喃 1233924 p - T s〇Η :對甲苯磺酸 W S C D :水溶性碳化二亞胺 BtOH: Ν -羥基苯并三唑

參考例1 2 -甲基丙烷-2-亞磺醯氯（3)之合成 [1 ] 2 -甲基丙烷-2 -亞磺酸（2 ) -2 8- 1233924 將第三丁基氯化鎂（1 )之四氫呋喃溶液（2 m ο 1 / L，1 k g， 2 . 0 6 m 1)在冷卻下，以2〜2 0 °C導入亞硫酸氣體（1 6 2 g， 1 . 2 3 e q )。將同樣反應之2批予以合倂，流入冰、濃鹽酸及甲苯之混合液中而萃取。甲苯層以飽和食鹽水洗淨，各水層以甲苯依序萃取。甲苯層以硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，得（2 )之固形殘渣（3 9 6 g，7 8 · 7 % )。 [2] 2 -甲基丙烷-2-亞磺醯氯（3) 將（2 ) ( 7 0 0 g，5 . 7 2 9 m ο 1)之無水四氫呋喃（3 L )溶液在冷卻下滴下亞磺醯氯（4 6 0 m 1 )，在同溫攪拌3 0分。將反應混合物減壓濃縮，得（3 )之固形殘渣（9 0 0 g )。 NMR(CDC13) · 5 1 .4 1 (s? 3H) [3] 第三丁硫基亞磺酸第三丁酯（5 ) 於二第三丁硫基（4 ) ( 1 7 8 . 3 6 g，1 m ο 1)之乙酸（3 5 7 m 1)溶液中將3 0 %雙氧水（1 2 8 m 1)在3 0〜3 7 °C以3 8分下。將混合液在同溫攪拌3小時後，將7 . 5 %亞硫酸鈉雙氧水溶液（9 0 0 m 1) 在6〜1 3 t以1 9分滴下。此反應混合物中加乙酸乙酯（1 . 3 L ) 而萃取（2次）。分取有機層，以鹼水中和後，水洗，減壓濃縮，得（5 ) ( 1 9 0 . 4 g，9 8 % )。 NMR(CDC13) : 5 1.38(s，3H)，1.56(s，3H) [4 ] 2 -甲基丙烷-2 -亞磺醯氯（3 ) a)於第三丁硫基亞磺酸第三丁酯（5)(1 90.4g，0.84mol)將氯 (6 5 g，1 . 1 e q )在1 1〜2 0 °C導入。將混合液在室溫攬拌3 0〜 1 2 0 分後，減壓蒸餾，得（3 ) ( b p . 1 3 m m H g 7 - 1 3 , 3 4 - 3 5 °C 1 0 5.7 g，9 0%)° -29- 1233924 NMR(CDC13) ： 6 1.41(s? 3 H) b )於第三丁硫基亞磺酸第三丁醋（5 ) ( 1 6 2.5 g ’ 0 · 9 8 m o 1)之氯甲烷（665ml)溶液中將氯（77g，Lied在11〜2〇C導入將二氯甲烷減壓濃縮，所得殘渣減壓蒸餾，得（3)(1313· l8mmHg 7_13，5 0 - 5 6 °C 130.〇g，94.3%)。參考例2 順-4 -胺基-1 -環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（7 )之合成在順-4 -胺基-1 -環己烷羧酸（6 )( 9 8 4 g，6 · 8 7 m ο 1)之甲醇 (4 · 8 2 L )懸浮液中於冷卻下滴加亞磺醯氯（3 0 1 m 1 ’ 0.6 e q ) ° 在室溫攪拌6小時後，放置3日。將反應液減壓濃縮’加異丙醚，濾取析出之結晶，得順—4 -胺基-1 -環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（7 )( 1 〇 8 6 g，8 1 . 6 % )。將母液減壓濃縮，加甲醇（5 0 1111) 及異丙醚（1 .〇ml)，濾取析出之結晶，得（7)之2晶（94g ’ 7·〇%) ° mp· 172-174。。，

Anal. Calcd for C8H16N02C1 C, 49.61; H, 8.33; N; 7.23; Cl, 18.31, Found C, 49.17; H, 8.27; N; 7.33; Cl, 18.19, H20 > 0.1% Ή NMR (CDsOD)： d 1.40-1.50 (m, 4 H), 1.85-1.95 (m, 2H), 2.03-2.20 (m, 2H), 2.70-2.75 (m, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 3.70 (s, 3H) 實施例1 反-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（1 2 )之合成 (經化合物（1 5 )) [1 ]順-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 ·亞磺醯胺基）環己院殘酸甲酯（1 4 ) 順-4胺基-1 -環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（7 )(； 1 5 1 g，0.7 8 ni 〇 1) 、2 -甲基丙烷-2 -亞磺醯氯（3 ) ( 1 2 0 · 8 g，1 .丨e q )之乙酸乙酯 (7 5 5 ml)懸浮液中於6-9 °C滴加三乙胺（ 2 7 2 mi)。將混合物在 -3 0- 1233924 同溫攪拌1小時後，注入稀鹽酸中，以乙酸乙酯（7 5 0 m 1 χ 2 ) 萃取。各有機層依序以5 %碳酸氫鈉水、水、食鹽水洗洗，減壓濃縮，得油狀（1 4 ) ( 2 2 2 · 7 g，1 0 9 % )。 [2 ]順-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯於（1 4 ) ( 2 2 2 . 7 g )之D M F溶液（1 · 0 L )加鉬酸銨四水合物 (2 8 . 9 g，0.0 3 e q )之水溶液（1 0 0 m 1)，於 3 0 · 4 3 °C 以 3 0 分滴加 3 0 %雙氧水（1 7 7 g ’ 2 e q )。將混合物在同溫攪拌2小時後，注入水（1 〇 L )中，冷卻攪拌，濾取析出之結晶，溶在乙酸乙酯（1 · 8 L )，以硫酸鎂等乾燥後，減壓濃縮，加異丙醚來結晶，經過濾，乾燥，得（1 5 ) ( 1 7 1 · 2 g，從7產率7 9 % )。 mp. 162-4°C,

Anal. Calcd for C12H23N〇4S C) 51.96; H, 8.36; N, 5.05； S; 11.56, Found C, 51.80, H, 8.37, N, 5.00; S, 11.49, H20 > 0.1% Ή NMR (CDC13): (5 1.39 (s 3FH i 〇 nrw qu\ 〇 dH), 1.60-2.00 (m, 8H), 2.45-2.55 (m, 1H), 3.45- 3.55 (m, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.95 (d; J=12 Hz 1H) |> ]反-4 - ( 2 -甲基丙烷_ 2 -磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（丨2 ) 於粉末狀甲醇鈉（7.〇6g，2.5eq)之甲苯（M5ml)中加甲酸甲酯（1.6 1ml，0.5eq)，在室溫攪拌；！小時後，加（15)(u ，5 2 · 3 m ο 1 )，加熱回流2小時2 5分後，冷卻，注入〇 · 7 6切g 鹽酸（ 3 4 4 ml)中，以乙酸乙酯（3〇0mlx2)萃取。有機層依以水、食鹽水洗淨’以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得、 _殘渣1 4.4 2 g (順：反=3 : 9 7 )。將此結晶從甲苯再結晶，得（^之 (1 0.2 g，從 1 5 產率 7 0 % )。比較例1 從（1 5 )至（1 2 )之甲醇中之異構化 1233924 在2 8 %甲醇鈉之甲醇溶液（6 9.4 5 g ’ 2.5 e q)加甲醇（7 5 m L) 及甲酸甲酯（4 · 4 4 m 1，〇 · 5 e )。在室溫攪拌1小時後，加順 -4-(2-甲基丙院-2-擴醯胺基）运己院殘酸甲酯（15)(40g，

0.5 e q )，加熱回流2小時2 0分後’冷卻’注入1 · 2 m ο 1 / L 鹽酸（6 0 0 m 1)中。濾、取析出之結晶3 7 . 3 1 g (順：反=1 8 : 3 2 )。將此結晶中2 4 · 8 1 g以甲苯再結晶’得反-4 - ( 2 -甲基丙院 -2 -磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（1 2 ) 1 5 g (從化合物（1 5 )之總產率5 6 % )。 mp, 141-143°C,

Anal. Calcd for C12H23N04S C, 51.96; H, 8.36; N, 5.05; S, 11.56,

Found C, 51.67; H, 8.27; N, 5.02; S, 11.46, H20 > 〇.l%? Ή NMR (CDC13)： δ 1.20-1.40 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.42-1.62 (m, 2H), 2.0-2.32 (m, 5H), 3.20-3.35 (m; 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H) 實施例2 反-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -磺醯胺基）環己烷羧酸（1 3 )之合成反-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -亞磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（1 2 ) (1 2 2 2 g，4.4 0 7 m 0 1)之甲醇（2 · 4 5 L )溶液中 4 - 1 2。(：以 3 0 分滴加氫氧化鈉水溶液（4 4 1 g，2.5 e q )之水溶液（4.4 L)。在1 2 - 3 6 °C 攪拌1小時後，減壓蒸除甲醇’以鹽酸調爲p Η 9 . 7，以乙酸乙酯（4.5 L )洗淨。有機層以水（1 L )萃取。合倂水層，以鹽酸酸化，以乙酸乙酯（5 L，4 L)萃取。各有機層以食鹽水洗洗，用硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮’濾取析出之結晶，以異丙醚洗淨，得（1 3 ) ( 1 〇 1 2 g，8 7.2 % )。 1233924 mp.201-203°C,

Anal. Calcd for CnHwNCUS C，50.17; Η, 8·04; N，5.32; S，12.18，

Found C, 49.88; H, 8.02; N, 5.32; S, 12.23, Ή NMR (CDC13)： d 1.16-1.32 (m, 2H); 1.39 (s, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.0- 2.32 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H) 實施例3 反-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -磺醯胺基）環己烷羧酸（1 3 )之合成（從化合物（1 5 )之一罐法）在粉末狀甲醇鈉（4 8 · 6 9 g，2 · 5 e q )之甲苯（1 . 〇 L )懸浮液中加甲酸甲酯（1 1 · 1 1 m 1，0 · 5 e q )，在室溫攪拌1小時後’力口 -4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -亞磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（1 5 )( 1 0 〇 g ，0 · 3 6 1 m 0 1)。加熱回流2小時3 0分後（此時析出化合物（1 2 )) ，冷卻至40t，加四丁基溴化銨（5.81g，0.02 5 eq)。在3 5 -4 0 T：攪拌1小時3 0分。分取水層，以鹽酸酸化，濾取析出之結晶，水洗，乾燥，得（13)(87.8g，從（15)之總產率92.5%)。

mp, 201-203°C Ή NMR (CDCI3)： δ 1.16-1.32 (m, 2H), 1.39 (s, 3H), 1.49-1.62 (m, 2H), 2.0- 2.32 (m, 5H), 3.27 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.99 (d, J=9 Hz, 1H) 實施例4 反-4 -胺基-1 -環己烷羧酸甲酯對甲苯磺酸鹽（1 0 )之合成 [1 ] 4 -(硝亞苄胺基環己烷）-羧酸甲酯（8 ) 順-4 -胺基-1 -環己烷羧酸甲酯鹽酸鹽（7 )( 1 1 7 8 g，6.0 8 m ο 1) 及對-硝苄醛（9 1 9 g，1 e q )之乙腈（5 . 8 9 L )溶液中於室溫滴加三乙胺（8 4 8 m 1，1 e q )。在同溫攪拌3小時後，將混合物減壓濃縮，以乙酸乙酯（7 L )萃取。各有機層依序以水（7 L，3 L ) -33- 1233924 及食鹽水（1 L)洗淨，以硫酸鈉及硫酸鎂乾燥，減壓濃縮’ 加甲苯（1 L )，再減壓濃縮，得（8 )之結晶殘渣（2 · 2 k g )。 [2 ] ( S ) - 4 -(硝亞苄胺基環己烷）-羧酸甲酯（9 ) 於2 8 %甲醇鈉之甲醇（3 . 0 1 L，2 . 5 e q )溶液中加甲酸甲酯 (1 8 8 m 卜 0 . 5 e q )，在室溫攪拌 4 0 分後，加（8 ) ( 2 . 2 k g，6 · 0 6 m ο 1) ，之甲醇（1 . 6 L )溶液，加熱（5 0 °C )回流4小時後，冰冷卻，濾取析出之結晶，以冷甲醇（1 . 6 L X 2 )洗淨，得（9 ) ( 1 4 6 1 g ’ 產率 82.7%)。 mp.176-177,

Anal. Calcd for C15H18N204 C, 60.05; H, 6.25; N, 9.65,

Found C，61.79; H，6.14; N，9.76， Ή NMR (CDC13): δ 1.5-1.7 (m, 4 H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.3-2.4 (m, 1H), 3.2-3.3 (m, 1H), 3.7 (s, 3H), 7.89, 8.26 (q, J=9 Hz, 4H), 8.4 (s, 1H) [3]反-4-胺基-1-環己烷羧酸甲酯對甲苯磺酸鹽（10) 於對甲苯磺酸1水合物（1 〇 5 2 g，1 · 1 e q )及乙酸乙酯（8 L ) 及水（5 1 1 m 1)之混合液中，在室溫加（9 )之結晶（1 4 6 0 g )，以乙酸乙酯（2.2 L )洗淨，在室溫攪拌1 · 5小時後，注入乙酸乙酯（3 2 L )中，濾取析出之結晶，以乙酸乙酯（2 L X 2 )洗淨，得 (1 0 ) ( 1 5 5 9 g，9 4.1%)° mp. 183-185。。，

Anal. Calcd for C15H23N05S C, 54.69; H, 7.04; N, 4.25; S, 9.73;

Found C, 54.36; H, 6.98; N, 4.51; S, 9.65, Ή NMR (CDCI3)： i 1.3-1.6 (m, 4 H), 2.0-2.15 (m, 4H), 2.3 (m; 1H), 2.37 (s, 3H)，3.05 (m，1H)，3.3 (m，1H), 3.66 (s，3H)，7.70, 7.24 (q，J=8.1 Hz，4H) 實施例5 反-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（1 2 )之合成 -34- 1233924 (經化合物（1 1 )) [1 ]反-4 - ( 2 -甲基丙烷-2 -亞磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（1 1 ) 2 -甲基丙烷-2-亞磺醯氯（3)(900g，1.3eq)及反-4-胺基-1-環己烷羧酸甲酯對甲苯磺酸鹽（10)(1452§，4.407 111〇1)之四氫呋喃（9 · 5 L )溶液中於冰冷下滴加三乙胺（1 6 5 8 m 1，2 . 7 e q ) 。將混合物在同溫攪拌1 . 5小時後，注入水（9 . 5 L )中，以乙酸乙酯（9 · 5 L，5 L )萃取。各有機層依序以食鹽水洗2次，以硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，得（1 1 ) ( 1 . 2 6 k g )。 [2 ]反-4 - ( 2 _甲基丙烷-2 -磺醯胺基）環己烷羧酸甲酯（1 2 ) 於（1 1 ) ( 1 · 2 6 g k )之D M F溶液（5 · 7 6 L )加鉬酸銨四水合物 (1 6 3 g，0 · 0 3 e q )之水溶液（5 7 6 m 1)，於 5 - 4 4 °C 以 3 9 分滴加 3 0 %雙氧水（7 4 9 g，1 . 5 e q )。將混合物在同溫攪拌4 7分後，再於3 8 - 3 9 °C以3分滴加3 0 %雙氧水（2 5 0 g，0 · 5 e q )。將混合物在同溫攪拌3 0分後，注入水（2 3 L )中，冷卻攪拌，濾取析出之結晶，得（1 2 ) ( 1 2 2 2 g，從（1 0 )產率1 0 0 % )。 Ή NMR (CDC13)： 5 1.20-1.7 (m, 4 Η), 1.39 (s, 3Η), 2.00-2.15 (χη; 2Η), 2.15-2.23 (m，3Η), 3.10-3.35 (m, 1Η), 3.67 (s, 3Η), 3.80 (d，J=12 Hz, 1Η) 實施例6

於（4 ) ( 2 7 · 0 k g )及冰乙酸5 6 . 6 k g之溶液，於2 5 - 3 5 °C以6 5 分邊攪拌邊滴加3 5 %雙氧水（6 . 2 k g )，在3 2 - 3 5 °C攪拌8 7分。再於32-34^：以60分滴加35%雙氧水（6.21(§)。於34-35°〇 1233924 攪拌8 2分。再於3 5 - 3 6 °C以6 0分滴加3 5 %雙氧水（6 · 2 k g ) 。於3 6 - 3 7 °C攪拌1 3 5分。於此混合物在1 7 - 2 8 °C滴加2 Ο % 亞硫酸氫鈉水（6 2 . 2 k g )，去除多餘之過氧化物。將此混合物冷卻至9 t：。再於9 - 1 5 °C以1 3 6分滴加4 8 %氫氧化鈉水溶液（7 9 . 6 k g )。加乙酸乙酯（7 3 . 1 k g )，以5 %碳酸氫鈉8 5 . 1 k g 、自來水8 1 . 0 k g洗淨。將第1水層以乙酸乙酯2 4.4 k g洗淨，與有機層合倂，濃縮至乙酸乙酯濃度1 . 〇 °/。以下，水分 0 . 3 %以下。於此混合物分爲8份，在9 - 1 7 t以1 4 5分導入氯氣（1 . 3 k g) ，在8 - 1 3 °C攪拌1 〇〇分，減壓蒸餾，得目的化合物（3 ) (2 · 4 5 k g，從（4 )產率 9 2 · 1 % )。實施例7 HCI H2N Η

C02Me Η 火；>Οη' C02Me

於（7)(10.6 kg)加 DMF 28.4kg、丁基亞磺醯氯 8.4kg，冷卻至-9 °C。於-9〜2 °C滴加三乙胺（1 2 . 7 k g )。將此混合物在〇 - 6 °C攪拌6 0分，加自來水2 1 . 2 k g。於此混合物在4 - 8 °C 滴加3 . 5 %鹽酸水溶液（1 3 . 6 k g )。於此混合物加七鉬酸六銨四水合物（2.0 0 k g )及自來水 1 0 . 4 0 k g之溶液，加熱4 0 °C 。於此混合物在4 0 - 4 5 °C滴加 3 5 %雙氧水（8 . 0 k g )。於4 0 - 4 4 t攪拌1 3 0分。冷卻至2 2 °C 後，注入氯化鈉7.4 k g、亞硫酸鈉7.4 k g之自來水9 9.6 k g ，去除多餘之過氧化物，在2 5 - 3 0 °C攪拌6 0分。此混合物 -3 6- 1233924 之過濾物以1 3 . 8 k g自來水洗3次。取出未乾燥結晶，加乙酸乙酯1 3 6 . 9 k g及自來水3 0.4 k g，加熱3 9 t。確認結晶溶解後，去除水層，去除乙酸乙酯，濃縮至約3 0 k g。於此混合物加1 0 6 . 3 k g環己烷，濃縮至約9 0 k g，在2 6 - 2 8 °C攪拌 9 0分，分取結晶，以環己烷1 1 . 8 k g洗2次，將結晶減壓加熱（5 0 °C )乾燥，得化合物（1 5 ) ( 1 2 · 5 k g，從（7 )產率8 2 · 9 % )。實施例8

原料羧酸（1 3 ) ( 5 . 8 6 g，2 2.3 m m ο 1)在室溫溶在二氯甲烷 8 8ml，在冰冷卻下加草醯氯（2 . 3 4 m 1，2 6.7 m m ο 1)及觸媒量 D M F，在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑，加二氯甲烷 115ml，加取代苯胺（5 . 0 5 g，2 4 · 5 m m ο 1)及三乙胺（4.6 5 m 1，

3 3 .4mm〇l)。在室溫攪拌2.5小時後，注入冰水中，以氯仿鲁萃取。有機層水洗，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，加乙酸乙酯及己烷，濾取結晶，得醯胺體A ( 7 . 0 0 g，產率 7 0%)。實施例9

13 B -37- 1233924 原料羧酸（1 3 ) ( 2 . Ο 0 g，7 · 5 9 m m ο 1)在室溫溶在乙酸乙酯 20ml，加亞擴醯氯（0.61ml，8.36 mmol)及觸媒量DMF’在室溫攪拌1 . 5小時後，減壓蒸除溶劑，加四氫呋喃2 0 m 1，加取代苯胺（1 · 3 3 g，7 . 5 9 m m ο 1)及三乙胺（3 · 1 8 m 1 ’ 2 2 · 8 ni m ο 1) 。在室溫攪拌3小時後，注入水4 0 m 1，濾取結晶，得醯胺體 B(2.60g，產率 81.4%)。

Ή NMR (DMS0-d6): 1.26 (s, 9H), 1.40 (m, 4H), 1.83 (d, J=11.7 Hz, 2H), 1.95 (d, J=9.7 Hz, 2H), 2.16 (m, 3H), 3.04 (m, 1H), 3.60 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.83 (t, J=2.5 Hz, 2H), 5.83 (m, 2H), 6.77 (dd, J=9.1 Hz, 16.9 Hz, 2H), 7.75 (dd; J=2.7 Hz, 9.1 Hz, 1H)，8.26 (d, J二2.7 Hz，1H), 9.63 (s, 1H) 實施例1 0

13 •V/co2h

WSCD.HCI，HOBt DMF

原料殘酸（1 3 ) ( 3 1 6 m g，1 · 2 0 m m o 1)在室溫溶在D M F 5 m 1 ，加取代苯胺（2 8 6 m g，1 · 2 0 m m o 1)、N -羥基苯并三唑（1 9 5 m g ，：l . 4 4 m m o 1)、1 -乙基-3 - ( 3 '-二甲胺丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（2 7 6 m g，1 . 4 4 m m ο 1)，在室溫攪伴1 4小時後，加水，以氯仿萃取2次。有機層以食鹽水洗淨，以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，加甲醇，濾取結晶，得醯胺體C ( 1 9 5 m g，產 -3 8- 1233924 Ή NMR (DMSO-d6): 1.27 (s, 9H), 1.43 (m, 4H), 1.88 (d, J=12.6 Hz, 2H), 1.98 (d; J=11.7 Hz, 2H), 2.29 (m, 1H); 3.07 (m, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.13 (m, 3H), 8.23 (dd, J=2.3 Hz, 8.6 Hz, 1H), 8.99 (s, 1H), 10.07 (s, 1H) 實施例1 1

原料羧酸（1 3 ) ( 1 · 0 5 g，4 · 0 0 m m o 1)在室溫溶在乙酸乙酯 30m卜力口亞磺醯氯（4.5 nU，61.7 mmol)及觸媒量DMF，在室溫攪拌1小時後，減壓蒸除溶劑，加取代苯胺（6 6 4 · 2 m g ’

3 · 9 5 m m ο 1)及吡啶1 0 m 1，在6 0 °C攪拌4小時後，加水5 0 m 1 ，冰冷攪拌，濾取結晶，得醯胺體D(2.23g，產率55.8%) °

Ή NMR (DMSO-d6): 1.27 (s, 9H), 1.39 (m, 3H); 1.95 (c, 4H), 2.45 (t, J=11.6 Hz, 1H)，3.10 (m，1H)，3.34 (m，1H)，6.83 (d，J=8.6 Hz，1H)，7.28 (td，J=2.7 Hz，9.1 Hz，1H)，7.74 (dd，J=4.8 Hz, 8·8 Hz，1H)，7,88 (dd，J=2.5 Hz, 8.6 Hz，1H)，12.31 (s, 1H) 實施例1 2 原料用NH2-Z(XI-1)，仿實施例8-1 1合成下列化合物（XU)。 -39- 1233924

Me z =

NY 彳0

^a〇Me

〇

[發明之效果] 依本發明可將作爲醫藥合成中間體有用之反-4 -胺基-1 -環己烷羧酸衍生物有效率製造。又本發明也提供用於該製法之中間體。 (五）[圖式簡單說明] Μ -40-

Claims

12——— ,充 9¾ R -5 申請專利範團

第92105 1 99號「反-4-胺基-1-環己烷羧酸衍生物之製法」專利案 (93年11月5日修正） 1 . 一種化合物（I )之製法，包括令化合物（Π )

(N) c〇2r2 (式中R1及R2各自爲C1-C6烷基）與鹼金屬C卜C6烷氧化物在甲苯中應，得如下式（I )化合物之工程 5 0 - 1 5 0 °C 下反 o^b (I) VCO〇R2 (式中各符號同上）。 2 .如申請專利範圍第1項之製法，包括令化合物（I ) 從甲苯中再結晶之工程。 3 · —種化合物（I)之製法，包括令化合物（I V ) h2n (IV) (式中R2爲C1-C6烷基）與化合物（V)反應 R1 0 - Cl (V) (式中R1爲C1-C6烷基），得化合物（III) (ΙΠ) RVK II 〇 1233924 (式中各符號同上），將其予以氧化，得化合物（I I ) (II) c〇2r2 (式中各符號同上），將其與鹼金屬C1-C6烷氧化物在甲苯中、50-150 °C下反應，得化合物（I )之工程

’々CC^R2 (式中各符號同上）。 4 . 一種化合物（I ’）之製法，其特徵爲令化合物（I I )

(式中R1及R2各自爲C1-C6烷基）

與鹼金屬C1-C6烷氧化物在甲苯中、50-150 °C下反應，得如下式（I )化合物 RkNHXi (I) (式中各符號同上），將所得之化合物（I)水解，得如下式（I。化合物 R ^ΝΗΌ. (iT) COoH (式中R1同上定義）。一 2- 1233924 5 . —種化合物（Γ )之製法，其特徵爲令化合物（I I ) (II) (式中R1及R2各自爲C1-C6烷基）下與鹼金屬C1-C6烷氧化物在甲苯中、50-150 °C 反應，得如下式（I )化合物 RkNHX). (丨) 〜co2r2

(式中各符號同上），將所得之化合物（I )從反應液不單離而水解而得化合物（I ’） RkNHXl, /〇co2h (式中R1同上定義）。 6 ·如申請專利範圍第1 項之製法，其中R1爲第三

丁基，R2爲甲基。 7 ·—種化合物（V I I I )之製法，包含將化合物（I V ) h2n UC02R2 (iv) (式中R 2爲C 1 - C 6烷基）與化合物（V I )反應 R3 -CHO (VI ) (式中R 3爲可有硝基取代之苯基），得化合物 (VII) •3- 1233924 N Uc〇2R2 (， (式中各符號同上），將其與鹼金屬Cl -C6烷氧化物在C 1- C 3醇中反應，得化合物（V I I I )之工程丫） (VIII) (式中各符號同上）。 8 .如申請專利範圍第7項之製法，其中R3爲硝苯基

一種化合物（I X )之製法，包含令化合物（I V ) T 1 cv) c〇2r2 (式中R2爲Cl-C6烷基）與化合物（VI )反應 R3-CHO (VI) (式中R3爲可有硝基取代之苯基），得化合物（VII) N

(VII) CO〇R2

(式中各符號同上），將其與鹼金屬Cl -C6烷氧化物在C 1- c 3醇中反應，得化合物（V I I I ) (VIII) vc〇2r2 (式中各符號同上），將所得之化合物（V I I I )水解，得如下式（I X )化合物之工程 -4- 1233924 h2n

OX) ，////co2r2 (式中R2同上定義）。 1 Ο . —種化合物（I )之製法，包含將如1 式（I X )化合物 H〇N Ό· (ΐχ) ff/O02R2 (式中R2爲C1-C6烷基）與如下式化合物（V )反應 (V) (式中R1爲C 1 - C 6烷基），得化合 ^COoR2 物（X) (式中各符號同上），將其予以氧 (I )之工程，得化合物 r1、"nh ίΓΌ... y//C〇2R2 (I) (式中各符號同上）。 1 1 · 一種化合物（I)之製法5包含令化合物（I V ) h2n tlco2R2 (，V) (式中R 2爲C 1 - C 6烷基）與化合物I V I )反應 R3 -CH0 (VI) 1233924 (式中R3爲可有硝基取代之苯基），得化合物（V I I )

(VII) (式中各符號同上），將其與鹼金屬c 1 - C 6烷氧化物在C 1 - c 3醇中反應，得化合物（V I I I ) r3^NV^| (viii) ^^•、C02r2 (式中各符號同上），將所得之化合物（V I I I )水解，得如下式（I X )化合物 h2n (IX)

(式中R2同上定義），令所得之式（IX)化合物與如下式化合物（V )反應 r1>-ci (V)

(式中R1爲c卜C 6烷基），得化合物（X )

(X) (式中各符號同上），將其予以氧化，得化合物（1} 之工程 -6- (I) 1233924 R1. (式中 1 2 . — 種 (式中 (式中 (式中在C1 (式中得如Ί KNHY). V、co2r2 各符號同上）。化合物（I ')之製法，包含令化合物（I V丨

(IV) R2爲C1-C6烷基）與化合物（VI)反應 R3 -CHO (VI) R3爲可有硝基取代之苯基），得化合物（VI I )

(VII) 各符號同上），將此與鹼金屬Cl -C6烷氧化物 .C 3醇中反應，得化合物（V I I I )

、co2r2

(VIII) 各符號同上），將所得之化合物（V I I I )水解， =式（I X )化合物

h2n (IX) (式中下式1 R2同上定義），令所得之式（I X )化合物與如合物（V )反應 1233924 (式中R 1爲C 1 - C 6烷基），得化合物（X )

(式中各符號同上），將其予以氧化，得化合物（I ) 6¾ U., (丨） V 'c〇2r2 (式中各符號同上），將所得之化合物（I )水解，得如下式（I ’）化合物之工程

R1 KM, (式中R1爲C1-C6烷基）。 1 3 · —種如下式（V I I )化合物

(式中R2爲C1-C6烷基，R3爲可有硝基取代之苯基）〇 1 4 · 一種如下式（V I I I )化合物

(式中R2爲C1-C6烷基，1爲可有硝基取代之苯基） -8- (X) 1233924 1 5 · —種如下式（X )化合物 R1、

，〇//C02H2 (式中R1及R5各自爲C1-C6烷基）。 1 6 . —種化合物（X I I )、其前藥、其藥理容許鹽或其溶劑合物之製法，包含將如申請專利範圍第1〜1 2項中任一項之製法所得之化合物（I ’）進一步與如下式 (X I )化合物反應 R4NH-Z (XI) (式中 R4 爲 Η ; Z 爲（i)Cl-C6 烷基、（ii)C3-C8 環烷基、（iii)可有取代基之苯基（此取代基爲選自1-2 個由鹵素、可有鹵素取代之C1-C6烷基、可有鹵素取代之C1-C6烷氧基、C3-C8環烷氧基、氰基、C1-C6 烷氨甲醯基、吡咯啶基、可有1-2個C1-C6烷基取代之嗎福啉基、及C 1 - C6伸烷二氧基所組成之群）、（iv)二氫茚基、（v)咪唑基、（vi)可有鹵素取代之苯并噻唑基、（vii)異噻唑基、（viii)可有酮基取代之苯并哌喃基、（ix)可有1-2個C1-C6烷基取代之嗎福啉基、（X )可有苯基及/或酮基取代之異吲哚啉基、（X i )可有取代基之吡D定基（此取代基爲可有鹵素取代之C1-C6烷基、二氫吡啶基、可有丨_2 個鹵素取代之C 1- C6烷基所取代之苯基、或可有 -9- 1233924 基啉福嗎之代取基烷 6 C I IX C X /—\ N 基啉喹 \—/ • 1X • 1 X 唑噻并苯 \/ V X X\ f 基啶嘧之代取基硫烷 6 C I T-< C 有可程 Η 之 \~/ n i—I X /w\ 物合化式下如得而 \~/ 基

RIN ^πο (XI 上同 4 R 及 R 中式 -10-