PT90675B - Processo para a preparacao de derivados substituidos do acido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil-acetico - Google Patents
Processo para a preparacao de derivados substituidos do acido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil-acetico Download PDFInfo
- Publication number
- PT90675B PT90675B PT90675A PT9067589A PT90675B PT 90675 B PT90675 B PT 90675B PT 90675 A PT90675 A PT 90675A PT 9067589 A PT9067589 A PT 9067589A PT 90675 B PT90675 B PT 90675B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- formula
- phenyl
- hydrogen
- group
- methyl
- Prior art date
Links
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 title claims description 5
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 title claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical class C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 hydroxy, carboxyl Chemical group 0.000 claims description 80
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 55
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 45
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 claims description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 27
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000002585 base Substances 0.000 description 15
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 13
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 8
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 6
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N oxo-[[1-[2-[2-[2-[4-(oxoazaniumylmethylidene)pyridin-1-yl]ethoxy]ethoxy]ethyl]pyridin-4-ylidene]methyl]azanium;dibromide Chemical compound [Br-].[Br-].C1=CC(=C[NH+]=O)C=CN1CCOCCOCCN1C=CC(=C[NH+]=O)C=C1 UUEVFMOUBSLVJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 3
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 3
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopentane Chemical compound BrCC1CCCC1 XYZUWOHEILWUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFTRXTSNTQSGNE-UHFFFAOYSA-N (1-methylpyrazol-4-yl)methanamine Chemical compound CN1C=C(CN)C=N1 KFTRXTSNTQSGNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloroethane Chemical compound CC(Cl)(Cl)Cl UOCLXMDMGBRAIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 1H-quinolin-4-one Natural products C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JVGVDSSUAVXRDY-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)lactic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC1=CC=C(O)C=C1 JVGVDSSUAVXRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMUIQIXFZVXZTF-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(ethyliminomethylidene)propanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CCN=C=NC(=O)CCN(C)C XMUIQIXFZVXZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 3-bromocyclohexene Chemical compound BrC1CCCC=C1 AJKDUJRRWLQXHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical compound CCN1CCOCC1 HVCNXQOWACZAFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 102000001381 Arachidonate 5-Lipoxygenase Human genes 0.000 description 1
- 108010093579 Arachidonate 5-lipoxygenase Proteins 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KGHSCHRFUMDVAP-UHFFFAOYSA-N C1CC=CC1.Br Chemical compound C1CC=CC1.Br KGHSCHRFUMDVAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N N-[(2,4-difluorophenyl)methyl]-2-ethyl-9-hydroxy-3-methoxy-1,8-dioxospiro[3H-pyrido[1,2-a]pyrazine-4,3'-oxolane]-7-carboxamide Chemical compound CCN1C(OC)C2(CCOC2)N2C=C(C(=O)NCC3=C(F)C=C(F)C=C3)C(=O)C(O)=C2C1=O RKOTXQYWCBGZLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical class C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 101100386054 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) CYS3 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001295 alanines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N bromocyclopentane Chemical compound BrC1CCCC1 BRTFVKHPEHKBQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclohexane Chemical compound BrCC1CCCCC1 UUWSLBWDFJMSFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N butyl 2-bromoacetate Chemical compound CCCCOC(=O)CBr NMEGSGKCIWQRDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N cyclopentyl acetate Chemical compound CC(=O)OC1CCCC1 YFPCLQKFNXUAAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N diphenyl hydrogen phosphate;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C=1C=CC=CC=1OP(=O)(O)OC1=CC=CC=C1 JMQGGPRJQOQKRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N fluoroethane Chemical compound CCF UHCBBWUQDAVSMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N iodocyclohexane Chemical compound IC1CCCCC1 FUCOMWZKWIEKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229920005610 lignin Polymers 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFNODQARGNZURK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamidoacetate Chemical compound COC(=O)CNC(C)=O RFNODQARGNZURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOZURPVBQDHDGO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cycloheptyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCCCC1 JOZURPVBQDHDGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMZOSYBTTSHGJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclopentyl-2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)C1CCCC1 YMZOSYBTTSHGJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHPMUIJJUBABO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclohexyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC1CCCCC1 OQHPMUIJJUBABO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRWLSIZXUVQKS-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)C=CC=1C(C(=O)OC)CC1CC1 OVRWLSIZXUVQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N methyl glycinate Chemical compound COC(=O)CN KQSSATDQUYCRGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl carbonochloridate Chemical compound CC(C)OC(Cl)=O IVRIRQXJSNCSPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-one Chemical compound C1=CC=C[C]2C(=O)C=CN=C21 VSGPVHSTVTXREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 101150035983 str1 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
O inventa diz respeito a novos substituídos de ácidos 4-(quinolin—2-i1-metoxi)fenilacético, esteres e suas amidas, processos para a sua preparação e seu uso em medicamentos. •Sabe—se que o ácido 4-<quinol in—2—i 1-metoxi ) feni 1-acé tico e o ácido 2-H3-í quino 1 in-2-i 1-me to>; i ) fen i 11 propiónico e os seus esteres metilico e etilico tem uma acção anti-inflamatória e anti-alérgica Ccompare EP-A 181.5081.
Descobriram-se novos substituídos de ácidos 4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenilacético, esteres e suas amidas, de fórmula geral (I)
B
na qual R'- representa um grupo de fórmula 4
Ν*3 R“ e R'"’ são idênticos ou diferentes e -representam hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo de fórmula
R4I 5 -CH-C02R
R4 Ç4I I A -CH-CH2-0R5 « -CH-O-R ou ·ε,Ύ-Γ7 em que 0'V^O II ο R - representa hidrogénio, alquilo, aralquilo ou arilo, os quais podem ser opcionalmente substituidos por hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, heteroarilo ou carhamoilo,
representa hidrogénio, alquilo, aralquilo ou arilo £3 t=r cr R - representa u.m grupo de fórmula -COR ou -CO_,R , em que cr R" tem o significado acima mencionado, R -- representa hidrogénio, alquilo ou arilo, Y - representa um grupo de fórmula
RS
I <-CH) ,em que I n R^ - representa hidrogénio, alquilo ou arilo e n - indica um número de 0 a 5, Z - representa norbornilo, ou representa um grupo de fórmula
(C) -F10 R9 tn \ \ t
6 em que 9 10 R' e R* são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alquilo ou arilo, ou 9 10 R e R podem em conjunto formar um anel carboxi1ico saturado tendo até ó átomos de carbono e m — indica um número de 1 a 6, e A e B são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alqu.ilo inferior ou halogéneo, e seus sais.
Em comparação com os compostos da EP—A 181.568, as quinolinas de fórmula geral (I) de acordo com o invento tem surpreendentemente uma actividade in vitro superior aos inibido-res de síntese leucotrieno e uma acção in vivo mais patente após a admnistração oral. A.1 qu.1.1 o em geral representa um radical hidrocarbonetD de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. Prefere—se o alquilo inferior tendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são meti lo, etilo, propila, isopropilo, butilo, terc»-buti1 o, isobutilo, pentilo, isopent.ilo, bexilo, isohexi 1 o, heptilo, isoheptilo, octilo ou isoocti1 o„
Ha 1oqéneo em geral representa flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferencia flúor, cloro ou bromo. Q halogéneo particularmente preferido é o flúor ou cloro.
\
Ari lo em geral representa um radical aromático tendo 6 a cerca de 12 átomos de carbono» Ds radicais arilo preferidos fenilo, naftilo e bifenilo.
Aralquilo em geral representa um radical arilo o qual tem 7 a 14 átomos de carbono e está ligado através de uma cadeia alquileno. Preíf erem-se os radicais arai quilo tendo 1 a 6 átomos de carbono na parte alifática e 6 a 12 átomos de carbono na parte aromática» Ds radicais aralquilo seguintes podem ser mencionados como exemplos: bencilo, naftiImetilo, fenetilo e feni1propi1o.
Alouiltio em geral representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono. Prefere-se o alquiltio tendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono. Um radical alquiltio tendo 1 a 4 átomos de carbono é particularmente preferido. Exemplos que podem ser mencionados são meti 1 tio, etiltio, propiltio, isopropi1 tio, butiltio, isobutiltio, pentil-tio, isopentiltio, hexiltio, isohexiltio, heptiltio, isoheptil-tio, octiltio e isooctiltio. AIcoxicarboni1 o pode ser representado, por exemplo, pela fórmula
-c-04Uy L A.lqui lo nesta fórmula representa um radical hidrocar- 8 8
boneto de cadeia linear ou ramificada tendo 1 a 12 átomos de carbono.Prefere—se o alcoxicarboni1o tendo 1 a cerca de 6 átomos de carbono na parte alquilo. 0 alcoxicarbanilo tendo 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo é particularmente preferido. Os radicais alcoxicarbonilo seguintes podem ser mencionados como exemplos: metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarbonilo, isopropoxicarboni1o, butoxicarbonilo e isobutoxicarbonilo.
Heteroarilo no contexto da definição acima mencionada representa em geral um anel aromático de 5- a 6- membros o qual pode conter oxiqénio, enxofre e/ou azoto como hetero átomos e aos quais se pode fundir um outro anel aromático. Preferem-se os aneis aromáticos com 5— a 6— membros os quais contem um oxigénio, um enxofre e/ou até 2 átomos de azoto e os quais são opcionalmente benzo-fundidos. Radicais heteroarilo particularmente preferidos que se podem mencionar são: tienilo, furilo, piridilo, pirirnidilo, pirazinilo, pirida.zini lo, quinolilo, isoquinol i lo, quinazolilo, quinoxalilo, tiazolilo, benzotiazolilo, isotiazoli— lo, oxazolilo, benzoxazolilo, isoxazolílo, imidazo1i1o, benzimi-dazolilo, pirazolilo, indolilo e isoindolila.
Sais f isioloqicamente aceitáveis sãc> preferidos no contexto do presente invento. Sais fisiologicamente aceitáveis dos substituídos de ácidos 4-(quinolin-2-i1-metoxi>fenilacético, esteres e amidas podem ser sais das substancias de acordo com o invento com ácidos minerais, ácidos carboxilicos ou ácidos su1 fónicos. Sais particularmente preferidos são, por exemplo, os de ácido clorídrico, ácido bromiririco, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido benzenosulfónico, ácido naftalenodisulfó-p j qq ^ árido acético, ácido propionico, ácido láctico, ácido tar+árico, ácido citrico, ácido fumarico, ácido maleico ou ácido ben z ó i c o. 9
Sais na contexto do presente invento são alem disso sais de metais monovalentes, tal como metais alcalinos e sais de amónio. Preferem-se os sais de sódio, potássio e amónio.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles em que R1 - representa um grupo da fórmula ou -0R' , em que R·"- e R’~ são idênticos ou diferentes e -representam hidrogénio, alquila inferior, benzilo, fenilo ou um grupo de fórmula
Y R4 R4-ch-co2r5 , -ch-ch2-or5 R4 l ou '“y-f* 0X^0 0 Λ. L. Λ 10 -CH-O-R6 , em que R - representa hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou fenilo, os quais podem ser opcionalmente substituídos por hidro:<ilo, carboxilo, al cd:·: icarbo-n i 1 o inferior, alquiltio inferior, heteroarilo ou carbamoi1 o, rrr R" - representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzi lo, Ò cj cr R - representa um grupo de fórmula -COR^ ou -C0nRJ, em 5 que R tem o significada acima mencionado, representa hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo. representa um grupo de fórmula - 11 -
R8 ,em que
I <-ÇH)n o R1-1 - representa hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, e n - indica um número de 0 a 5, Z - representa norbornilo, ou representa um grupo de fórmula
H
-C
(C) ou xn
10 9 em que
9 IO R e R são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, ou. .9 n10 , , , n eh podem em conjunto formar um anel carbocic1ico saturado tendo até 6 átomos de carbono e m — indica um número de 1 a ó, e A e B são idênticas ou diferentes e indicam hidrogénio, metilo, \ Λ 1 etilo, flúor, cloro ou bromo. e seus sai5,
Compostos particularmente preferidos de fórmula qeral (I) são aqueles em que R*~ representa um grupo de fórmula
-0R 2
, em que R“~ e R'~ são idênticos· ou diferentes- e -representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-buti1 o, fenilo ou benzilo, ou representa um grupo de fórmula
-ch-co2r5 , -ch-ch2-or5 -CH-0-R6
, em qu.e II 0 4 R - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butila, terc . —buti 1 o , benzilo ou. fenilo, os quais podem ser opcionalmente substí tuidos por hidroxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propoxicarboni1 o, carbonilo, metil tio, etiltio, propiltio, imidazolilo ou carbamoilo R — representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-buti1o, fenilo ou benzi lo, t) cr cr R - representa um grupo de fórmula -COR ou -CO^R^, em que tem o significado acima mencionado,
representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butila, fenilo
V representa um grupa de fórmula
R8 I ,em que g R - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, fenilo n - indica um número de 0 a 5, Z - representa norbornilo, ou representa um grupo de fórmula
em que 9 1 f t R e R são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo,isopropilo, butilo ou terc-butilo, ou 15 ..9 ,10 R e R podem em conjunto formar um anel carbocíclico saturado tendo até ò átomos de carbono e m - indica um número de 1 a 6, e A e B são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, meti lo, etilo, flúor ou cloro, e seus sais.
Ds compostos especialmente preferidos de fórmula (I> são aqueles em que R·* - representa um grupo da fórmula
-0R 2 ou
, em que f ·,( • R"- e R’~ são idênticos ou diferentes e -representam hidrogénio ou metilo, ou —representam um grupo de fórmula 16-ch-co2r5 , -ch-ch2-or5 , CH-O-R6 ou I 7 :HV| ^f7°T° , em que R - representa hidrogénio, metilo ou fenilo, cr R"- representa hidrogénio, metilo, etilo, terc.-butilo ou benzi lo, Ò cr cr R - representa um grupo de fórmula -COR ou -00^^, em 5 que R tem o significado acima mencionado, e 7 R'~ representa metilo, Y - representa um grupo de fórmula \ 17
R®
I (_ÇH)n ,em que R - representa hidrogénio ou meti lo, e n - indica um número de 0 a 1, - representa norbornilo, ou representa um grupo de fórmula
-C i
ou (C) m
em que 9 10 R e R são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, ou meti lo, ou 9 10 R e R podem em conjunto formar um anel ciclohexilD, e m - indica um número de 1, 2, 3, 4 ou 5, e A e B indicam hidrogénio ou flúor.
IS e seus sais.
Os compostos de acordo estereaisoroéricas as quais ou se num espelho plano (enantiómeros) e objecto num espelho plano (dias com o invento podem ser comportam como objecto e ou não se comportam como tereómeros). formas imagem imagem O invento diz respeito a ambos antípodas e formas racémicas bem como às mistyras diastereómeras. As formas racémi-cas, bem como as diastereómeras podem ser decompostas nos constituintes estereoisomericamente uniformes numa maneira conhecida (compare E.L.Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, HcGraw Hi11, 1962).
Os compostos activos seguintes podem ser especificamen-te mencionadas: meti 1 2- í 4- ( quinol in—2-i 1 -meto:<i ) f en i 1 3-3-c ic 1 opropi 1 propionato meti 1 2- C4— (quinai in-2-i 1 -me t.o>; i ) f en i 1 1 -3—c iclohex i1 propionato meti 1 2—[4—(quinolin—2—i1—metoKi)feni13-3—c ic1openti1 acetato meti 1 2-C4-(quinolin-2-il-metoxi)feni13-3-ciclohexilacetato meti 1 2-í4-(quinolin—2-i1-metoKi)fen i13-3-c ic1ohepti1 acetato ácido 2—C4— (quinol in-2-i 1 -meto;·:i ) f eni 1 3-3—cic 1 opropi 1 -propiónico ácido 2-C4- ( quinol in-2-i l-meto;:i ) f eni 1 3-3-cic lohexi 1-propiónico ácido 2-C4- (quinolin-2-i 1-meto;·: i ) f eni 1 3-3-cic 1 openti 1 -acética 19
ácido 2-C4-(quinolin-2-i1-metoxi)feni13-3-ciclohexi1-acético ácido 2-1-4- (quinol in-2-i 1-metoxi ) f eni 1 3-3-cic lohepti 1-acético meti 1 2-C4- (quinol in-2-i 1 -meto>; i ) f eni 1 D-2- ( cic 1 ohe:;-2-eni 1 ) acetato benzi 1 dmicarboni 1 meti 1 2- C 4- (quinol in-2-i 1 -meto:<i ) ieni 1 3-3-ciclopropil-acetato metoxicarbonilmetilamida de ácido 2—C4—(quinolin-2-il-metoxi)fe— nil3-3-ciclopentil-acético meti 1 2-C4- (quinol in-2—i 1—meto:<i ) f eni 1 3-2- (1-decai ini 1 ) acetato terc.—butox icarboni1meti 1 2—C4—(quinolin—2—i1—metoxi)feni13—2— ciclopenti1-acetato pi vai oiloKimeti 1 2-114-( quinol in-2-i l-meto:< i)fenil3-2-cic lopenti1--acetato me to:·; icarboni Imet i 1 2- [ 4- ( quinol in-2-i l-metox i ) f en i 1 3—2-c ic lopenti 1-acetato ácido 2— C4— (quinolin—2—i 1—meto:·;i ) feni 1 3—2— (1—deca 1 ini 1) —acético carbo:;imeti. 1 amida de ácido 2— C4— (quinol in-2-i 1 -meto;;i ) f em 1 3 —2— c ic. lopenti 1-acético acetato de 2-C4-(quinolin—2-i1-metoxi)feni13—2-cic1Dpenti1 de sódio metil 2-E4-(quinolin-2-i1-metoxi> feni13-3-ciclopenti1-propionato
•ácido 2-C4- ( quinolin-2-i1-metox i ) f eni 1 3 -3-c ic lopen ti l-prapiánica ácido 2-1-4-( quinol in-2-i l-metoxi ) feni 1 3-2- (cic lohex-2-eni 1 )-acética carboximetil 2-E4-(quinolin-2-il-metoxi)feni13-3-ciclopenti 1acetato metil 2-C4-(6-flúoroquinolin-2-i1-metoxi)feni13-3-cic1openti 1acetato ácido 2-C4-(6-flúoroquinolin-2-il-metoxi)feni13-3-ciclopenti 1 acético metil 2-t4-(quinolin—2-il-metoxi)feni13-2-norborni1-acetato ácido 2-C4-(quinolin-2-il-metoxi)feni13-2-norborni1-acético C (L.)-2-hidroxi-l-f eni leti 1 3amida de ácido 2-E4- ( quinol in-2-i 1-me— tox i ) feni13-2-ciclopenti1-acético (ambos diastereómeros) ácido (+)-4-E2-(quinolin-2-il-metoxi)feni13-2-ciclopenti1-acético e ácido (-)-4-E 2-(quinolin-2-i1-metox i)feni13-2-cic1open ti 1-acético Processo para a preparação de compostos de fórmula geral (I)
Β
na qual A, B, , Y e 2 tem o significado acima mencionado, e além disso observou-se que s3o caracterizados por [AI esteres de ácido 4— ( quinol in-2-i 1 -meto:< i ) feni 1 acético de fórmula gera1 (Ia)
na qual R** - representa alquilo e A e B tem d significado acima mencionado, são alquilados com compostos de fórmula geral (II) Y-Z-X (II) na qual Y e Z tem o significado acima mencionado e X - representa cloro, bromo ou iodo, e no caso dos ácidos os esteres são hidrolisados, ou pelo facto de EB] os ácidos de fórmula geral (Ib)
B
i \
na qual A, B, Y e Z tem o significado acima indicado, são esterifiçados com compostos de fórmula geral (III)
X-R 12 (III) na qual
R 12 representa um grupo de fórmula R4* R4’ 1 5. 1 s -CH-C02R5 , -CH-CH2-0R5 R4' 1 7' ou | I 0N/0 R4' 1 -CH-0-R6 0 em que R - representa alquilo, aralquilo ou arilo, os quais ser opcionalmente substituídos por hidroxilo, carbo;;.ila, alco;;icarboni lo, alquiltio, heteroarilo aminocarbonilo, RJ - representa alquilo, arilo ou aralquilo, podem ou
em R - representa um grupo de fórmu.la -COR'-' ou -CO^R^ , que cr · R*- tem o significado acima mencionado, R^ - representa alquilo ou arilo, e X tem o significado acima mencionado, e no caso dos ácidos os esteres são submetidos a clivagem hidro-genolitica, ou pelo facto de CC1 os ácidos de fórmula geral (Ib) são amidados com áminas de fórmula geral (IV) (IV) /R2
HN \r3 na qual
O T R" e Rtem o significado acima mencionado, CT -7· corn a condição de que R'~ não é hidrogénio se RJ~ ou R-' representam o grupo R4 I 5
-CH-C02B em que 4 5 R e R tem o significado acima definido, dos na presença dos reagentes de activação usuais, e no caso ácidos os esteres são hidrolisados, ou pelo facto de CDU fenóis de fórmula qeral (V)
na qual
R , Y e Z tem o significado acima definido, são eterifiçados com 2-halogenometilquinolinas de fórmula (VI)
B
A (VI )
X na qual η, e X tem o significado acima definido, e no caso dos ácidos os esteres são hidro1isados. D processo de acordo com o invento pode ser ilustrado pelas equações seguintes: :a.i
\ 28 ÍB1
Br-CH2-C02-CH2
\
C D 3
Hi ♦ 1 0-AlquilaçãoC02'CH3
Hidrólise
A alquilaçSD dos compostos C-H ácidD (fórmula Ia) com alquil haloqenetos é em geral efectuado em solventes inertes na presença de uma base.
Solventes apropriados para. esta reacção são todos os solventes orgânicos inertes, dependendo da natureza do agente de alquilação. Estes solventes incluem, de preferencia, éteres, tal como éter dietilico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbo-netos, tal como benzeno, tolueno ou :<ileno, ou dimeti 1 formamida ou triamida de ácido hexameti1 fosfórico, ou. misturas dos solventes mencionados.
Bases apropriadas são os compostos bá.sicos- usuais. Estes incluem, de preferencia, hidretos de metal alcalino, tal como hidreto de sódio, amidas de metal alcalino, tal como amida de sódio ou diisopropilamida de litio, alcoolatos de metal alcalino, tal como metanolato de sódio, etanolato de sódio, metanolato de potássio, etanolato de potássio ou terc.-buti1ato de potássio, ou aminas organicas, tal como trialqui1aminas, por exemplo trietilamina, ou compostos organolitio, tal como butil--litio ou fenil-litio. A alquilação dos compostos C-H ácido é em geral efec-tuada numa gama de temperatura de 0°C a 150°C, de preferencia de 10 ’:'C a 100 ,:'C . A alquilação dos compostos C-H ácido é em geral efec-tuada sob pressão normal. Na entanto, é também possível efectuar o processo sob pressão reduzida ou pressão elevada <por exemplo na gama de 0,5 a 5 bar).
Em geral, empregamos 0,5 a 5, preferivelmente la 2, mole de halogeneto por mole de parceiro de reacção. A base é em geral empregada numa quantidade de 0,5 a 5 mole, de preferencia 1 a 3 mole, em relação ao halogeneto. A hidrólise dos esteres de ácido carboxilico é efectua— da pelos métodos usuais, tratando os esteres com as bases usuais em solventes inertes, sendo possível que os sais inicialmente formados sejam convertidos nos ácidas carboxilicos livres por tratamento com ácido.
As bases apropriadas para a hidrólise são as bases inorgânicas usuais. Estas incluem, de preferencia, hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino terroso, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio du hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou potássio ou bicarbonato de sódiD, ou alccolatos de metal alcalino, tal como etanolato de sódio, metanolato de sódio, etanolato de potássio, metanolato de potássio ou terc.-butanolato de potássio, De preferencia são particularmente empregados hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio„
Os solventes apropriados para a hidrólise são água ou □s solventes orgânicos usuais para a hidrólise. Estes incluem de preferencia, alcco.is, tal como metanol, etanol , propanol, isopro-panol ou butanol, ou eteres, tal como tetrahidrofurano ou diQxa-no, ou dimeti1formamida ou dimetil sulfóxido. Álcoois, tal como metanol, etanol, propanol ou isopropanol, sãD de preferencia particularmente usados. E do mesmo modo possível empregar misturais dos solventes mencionados.
A tura de 0°C hidrólise é em geral efectuada numa qama de a +100°C, de preferencia de +20 °C a +B0-'C. tempera— A hidrólise é em geral efectuada sob pressão normal. No entanto, é também possível efectuar a hidrólise sob pressão reduzida ou pressão elevada (por exemplo de 0,5 a 5 bar).
Ao efectuar a hidrólise, a base é em geral empreqada numa quantidade de 1 a 3 mole, de preferencia 1 a 1,5 mole, por mole de estsr ou lactona. Quantidades molares dos reagentes são de preferencia particularmente usados.
Ao efectuar a hidrólise, os sais dos compostos de acordo com o invento são formados na primeira etapa como produtos intermediários que podem ser isolados. Os ácidos de acordo com o invento são obtidos por tratamento dos sais com os ácidos inorgânicos usuais. Estes incluem, de preferencia, ácidos minerais, tal como, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico. Na. preparação dos ácidos carboxili-cos, provou-se aqui vantajoso para a mistura reagente básicaLda hidrólise ser acidificada numa segunda etapa sem isolar os sais. Os ácidos podem ser a seguir isolados da maneira usual. A esterificação dos ácidos carboxilicos é efectuada pelos métodos usuais por tratamento dDs ácidos com haloqenetos de alquilo em solventes inertes, se apropriado na presença de uma base.
Bases apropriadas são as aminas organicas apropriadas. Estas incluem, de preferencia, alquilaminas, tal como trietilami-na, diisopropilamina, diciclohexilamina e etildiisopropilamina.
Solventes apropriados aqui são todos os solventes orgânicos inertes. Estes incluem, de preferencia, éteres, tal como éter dietilico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbo-nefcos, tal como benzenc·, tolueno ou xileno, ou dimeti 1 formamida ou misturas dos solventes mencionados. A esterificação dos ácidos carboxilicos é em qeral efectuada numa gama de temperatura de 0':'C a 150°C, de preferencia de 10°C a. 100°C. A esterificação dos ácidos carboxilicos é em geral efectuada sob pressão normal . No entanto, é também possível
efectuar o processo sob pressão reduzida, oli pressão elevada (por exemplo na gama de 0,5 a 5 bar).
Em geral, empregamos 0,5 a 5, preferivelmente 1 a 2, mole de halogeneto por mole de parceiro de reacção. A base é em geral empregada numa quantidade de 0,5 a 5 mole, de preferencia 1 a 3 mole, em relação ao halogeneto.
Em geral, empregamos 0,01 a 1, preferivelmente 0,05 a 0,5, mole de catalizador por mole de parceiro de reacção. A clivagem hidrogenolitica dos esteres benzilicos é efectuada por métodos usuais por hidrogenaçãD de esteres benzilicos com gás hidrogénio num solvente inerte na presença de um cataiizador„
Cataiizadores apropriados são os cataiizadores metálicos usuais, os quais se aplicam, se apropriado, a um suporte inerte, tal como, por exemplo, carvão, em concentrações variáveis. Estes cataiizadores incluem de preferencia paládio, niquel e platina, em particular de preferencia 5 a 15/í de força de paládio sobre carvão activo.
Solventes apropriados aqui são todos os solventes-orgânicos inertes. Estes incluem, de preferencia, éteres, tal como éter dietilico, dioxa.no ou tetrahidrof urano, ou hidrocarbo-netos, tal como benzeno, tolueno ou xileno, ou álcoois, tal como metanol, etanol ou prope.nol , ou esteres de baixo ponto de ebulição, tal como acetato de etila, ou aminas, tal como tietilforma-mida ou misturas dos solventes mencionados. A clivagem hidrogenolitica é em geral efectuada numa
gama de temperatura de 0°C a 150‘:’C, de preferencia de 10':'C a 100 *C- A clivagem hidrogenolitica é em geral efectuada com hidrogénio sob pressão normal. No entanto, é também possível efectuar o processo sob pressão elevada (por exemplo na gama de í a 10 bar).
Em geral, empregamos 0,01 a 1, preferivelmente 0,05 a 0,5, mole de catalizador por mole de parceira de reacção. A amidação dos compostos (Ib) com aminas é em geral efectuada em solventes inertes na presença de uma base.
Solventes apropriados aqui são todos os solventes orgânicos inertes. Estes incluem, de preferencia, éteres, tal como éter dietilico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbo-netos, tal como benzeno, tolueno ou xileno, ou dimeti1formamida ou misturas dos solventes mencionados.
Dimeti1formamida é de preferencia preferida. básicos usuais, tal como trial-
Bases apropriadas são os compostos Estes incluem, de preferencia, aminas organicas, qui. laminas, por exemplo trieti lamina . conhecido ( compare
Componentes amina apropriados são, além das aminas usuais, tal como, por exemplo, propilamina, dimetilamina ou dietilamina, também esteres amino-ácidos activos, tal como, por exemplo, os esteres de alanina, leucina, metionina, treonina, tirosina, cistina, glicina, isoleucina, lisina, fenilalanina, f eri i 1 g 1 ic ina , ou valina, ou amino-alcoois , tal como, por exemplo, 2-aminoetanol ou f en i 1 g 3. icinol/a 1 amina , sendo possível ao ultimo ser preparado na forma opticamente pura por reducção do amino--ácido correspondente por um método ' ‘
ò G.C.Barrett, Chemistry and Biochemistry of the Amina Acids, Chapman and Hall, 1985)
As amidas diastereoméricas dos compostos de fórmula (I) podem assim ser preparadas por um processo análogo ao processo CC1 acima descrito pelo uso dos componentes amina acima mencionados. Após decomposição dos diastereomeros pelos métodos usuais acima listados e subsequente hidrólise, obtemos os enantiómeros puros dos compostos de fórmula (I) de acorda com o invento.
Os reagentes de activaçãD que usamos sSd em geral os reagentes usuais de ligação de peptideos. Estes incluem de preferencia, carbodiimidas, tal como, por exemplo, diisopropil-carbodiimida, diciclohexilcarbodiimida ou cloreto de N-(3-dime-tilaminoisopropi1)-N'-etilcarbodiimida, ou compostos carbonilo, tal como carbonildiimidazol ou compostos oxazolium, tal como 2—eti1-5-feni1-1,2-oxazolium-3—sulfonato, ou anidrido propanofoe-•fónico ou cloroformato de isabutilo ou hexaf lúorof osf ato de benzotriazol i 1 ox i-tris- ( d i mie ti 1 amino ) f osf ón io ou amida-es ter difenilo de ácido fosfórico ou cloreto de metanosulfoni1 o, se apropriado na presença de bases, tal como trietilamina ou N—etil— morfolina ou N—meti 1piperidina ou diciclohexilcarbodiimida e M-hidroxisuccinimida. A hidrólise é em geral efectuada com ácidos inorgânicos ou orgânicos, tal como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido fórmico, Acido acético, ácido propiónico, ácido metanosulfónico ou ácido triflúoroacético, ou misturas dos ácidos mencionados. A amidação dos compostos de fórmula geral (I) de acordo com o invento é em geral efectLiada numa gama de temperatura de 0°C a +150°C, de preferencia de 0*C a +50C'C. 7 - \ t
A amidação é em geral efectuada sob pressão normal. No entanto, é também possível efectuar o processo sob pressão reduzida ou pressão elevada (por exemplo na gama de 0,5 a 5 bar).
Os esteres de fórmula geral (Ia) usados como compostos de partida são também preparados a partir de ácidos 4-hidroxife-nilacético conhecidos por esterificação com 2-haloqenometilquino-linas de fórmula geral (VI) analogamente ao processo D. A eterificação pode ser efectuada em solventes orgânicos inertes, se apropriado na presença de uma base.
Os solventes para a eterificação podem ser solventes orgânicos inertes os quais não mudam nas condições da reacção. Estes incluem, de preferencia, éteres, tal como éter dietilico, dioxano ou tetrahidrofurano, ou hidrocarbonetos halogenados, tal como cloreto de metileno, clorofórmio, tetracloreto de carbono, 1,2-dicloroetano ou tricloroetano, hidrocarbonetos, tal como benzeno, tolueno, xileno, hexano, ciclohexano ou fracçoes de petróleo, nitrometano, dimeti1formamida, acetonitrilo, acetona ou triamida de ácido hexameti1 fosfórico. έ também possível empregar misturas dos solventes mencionadas.
Bases inorgânicas ou organicas podem ser empregadas para a esterificação. Estas incluem, de preferencia, hidróxidos de metal alcalino ou hidróxidos de metal alcalino terroso, tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato de sódio ou potássio, carbonatos de metal alcalino terroso, tal como carbonato de cálcio ou aminas organicas (trial-qui1(C —)aminas), tal como tretilamina, ou compostos hetroci-clicos, tal como piridina, metilpiperidina, piperidina ou morfo— 1 i n a . \
Q - É também possível empregar metais alcalinos como bases, tal como sódio, e seus hidretos, tal como hidreto de sódio. A eterificação para preparar compostos de fórmula (Ia) é em geral efectuada numa qama de temperatura de 0*0 a 150*C, de preferencia de 10':'C a 100';'C, em geral efectuada sob pressão normal. No entantD, é também possível efectuar d processo sob pressão reduzida ou pressão elevada (por exempla na gama de 0,5 a 5 bar).
Em geral, empregamos 0,5 a 5, preferivelmente 1 a 2, mole de halogeneto por mole de parceiro de reacção. A base é em geral empregada numa quantidade de 0,5 a. 5 mole, de preferencia 1 a 3 mole, em relação ao halogeneto.
Os esteres de ácido 4-hidro::ifeni lacético são conhecidos ou podem ser preparados por métodos vulgares a partir dos fenóis correspondentes, sendo os grupos de protecção apropriados divididos Ccompare H. Beyer, Lehrbuch der organischen Chemie (Textbook of Orqanic Chemistry), S. Hirzel Verlag, Stuttqart; Protective Groups in Organic Synt.hesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York].
Ds esteres de ácido 4-hidroxifenilacéticD substituído de fórmula geral (V) são na maioria dos casos novos e podem ser preparados a partir dos esteres de ácido 4-hidro:<ifenilacético acima referido por alquilação por métodos conhecidos (compare Ferri, Reaktionen der organischen Synthese, Georg Thieme Verlag, Stu.ítgart, 197S). Ξ—HalogenofTietilquinolinas de fórmula (VI), por exemplo, 2-c1orometi1quinolina, são conhecidas tal como, e podem ser preparadas por métodos usuais [compare Chem. Berichte.120, 649, 1987D.
Os compostos de fórmula (II) e (III) são conhecidos ou podem ser preparados por métodos de halogenação vulgares [compare Organikum VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 19771.
Os ácidos, esteres e amidas de acordo com o invento podem ser empregadas como compostos activos em medicamentos. As substancias tem uma acção em particular como inibidores de reacções enzimã.ticas no contexto do metabolismo de ácido araqui-dónico, em particular de 5-lipoxigenase.
Os compostos de acordo com o invento apresentam uma boa acção após admnistração oral em modelos de teste sensíveis à 1ipoxigenase.
Eles são portanto próprios para tratamento e prevenção de doenças do aparelho respiratório, tal como alerqias/asma, bronquite, emfisemas, colapso do pulmãD, hipertensão pulmonar, inf1amaçoes/reumatismo e endemas, trombosese tromboembolismos, isquemias (distúrbios de circulação periféricos, cardíacos e cerebrais), enfartes cardíacos e cerebrais, distúrbios no ritmo cardíaco, angina de peito e arteriosclerose, para tecido de transplantes, dermatoses, tal como psoriase, e metastases e para citoprotecção no aparelho gastrointestinal.
Os novos compostos activos podem ser convertidas nas formulações usuais, tal como pastilhas, cápsulas, pastilhas revestidas, pilulas, grânulos, a.erosois, xaropes, emu.lsSes, suspensões e soluçSes, numa maneira que é conhecida per se usando excipientes ou solventes inertes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos. 0 composto terapeuticamente activo deve em cada caso 40
estar presente na mistura total aqui com uma concentração de cerca de 0,5 a 90% em peso, de preferencia 10 a 70% em peso, isto é em quantidades que sejam suficientes para atingir a gama de dosagem afirmada.
As formulações são preparadas, por exemplo, por extensão dos compostos activos com solventes e/οιι excipientes, se apropriado usando agentes emulsionantes e/ou agentes dispersan-tes, e, por exemplo, no caso onde usamos a água como diluente, podemos usar solventes orgânicos, se apropriado, como solventes auxiliares.
Exemplos de auxiliares que podem ser mencionados são: água, solventes orgânicos não tóxicos, tal como parafinas (por exemplo fracçSes de petróleo), óleos vegetais (por exemplo noz moida/óleo de sésamo), álcoois (por exemplo alcoolo etílico e glicerol) e glicóis (por exemplo propileno glicol e polietilieno glicol), excipientes sólidos, tal como pós de rocha natural (por exempla caulinos, aluminas, talco e gesso), pós de rocha sintética ( por exemplo ácido silicico altamente disperso e silicatos), açucares ( por exemplo sacarose, lactose e glicose ), agentes emulsionantes (por exemplo esteres de ácido gordo polioxietileno, éteres de álcool gordo polietileno, alqui1 sulfanatos e arilsulfo-na.tos), agentes dispersantes ( por exemplo licores refugo de linhino-sulfito, metilcelulose, amido e polivini1pirrolitíona) e lubrificantes ( por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e laur.il sulfato de sódio. A administração pode ser efectuada da maneira usual, de preferencia oralmente ou parenteralmente, em particular perlin-qualmente ou intravenosamente. No caso de uso oral, podem claro está conter além dos excipientes mencionados, aditivos tal como citrato de sódio, carbonaro de cálcio e fosfato dicálcico, em 41
conjunto com várias substancias adicionais, tal como amido, de preferencia fécula da batata, gelatina e análogos. Lubrificantes, tal como estearato de magnésio, lau.ril sulfato de sódio e talco, podam além disso ser co-usados para o fabrico de pastilhas. No caso de suspensões e/ou elixires aquosos para uso oral, podemos adicionar vários agentes para melhorar o paladar ou corantes aos compostos activos além dos auxiliares acima mencionados.
No caso de uso parenteral, podemos usar soluçSes dos compostos activos, empregando excipientes líquidos apropriadas.
Em geral, provou-se vantajoso no caso de admnistração intravenosa admnistrar quantidades de cerca de 0,01 a 10 mg/KG, de preferencia 0,01 a 5 mg/Kg de peso do corpo para atinqir resultados eficazes. No caso de admnistração oral, a dosagem é em geral de cerca de 0,1 a 200 mg/Kg, de preferencia 1 a 100 mg/KG de peso do corpo.
No entanto, pode por vezes ser necessário desviarmo-nos das quantidades mencionadas, e em particular fazer isto como uma função do peso do corpo ou natureza da via de admnistração, o comportamento individual em relação ao medicamento, a natureza da sua formulação e o tempo ou intervalo em que a admnistração tem lugar. Assim pode nalguns casos ser suficiente utilizar menos do que a quantidade mínima acima mencionada, enquanto noutros casos o limite superior mencionado deve ser excedido. Guando se admnis-tram quantidades relativamente grandes, pode ser aconselhável dividir estas em várias doses individuais ao longo do dia.
Ds ácidos e esteres de acordo com o invento podem ser usados em ambas a medicina humana e a medicina veteriná.ria.
Exemplos de Preparação
Exemplo 1 (composto de partida)
Meti 1 4- ( quino 1 in-2-i 1 — me ta:·; i ) f en i 1 acetato
Agitamos 200 q (1,2 mole) de metil 4—hidroxifenilaceta— to e 166 g (1,2 mole) de carbonato de potássio em 2 1 de dimetil-formamida a 25 C'C durante 1 hora. Após adição de 214 g (1,2 mole) de 2-clorometilquinolina, a mistura é aquecida a 50 °C durante 15 horas. Após concentração in vacuo, o resíduo é dividido entre água e acetato de etilo e a fase organica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada. D produto que resta é recristalizado a partir de metanol.
Rendimento: 293 g (79¾ do teórico)
Ponto de fusão: 71 - 73°C
Exemplo 2
Meti 1 2-L4-(quinolin—2-il-metoxi)f eni 13-3—cic1Dpropi1propionatD
Juntamos gota a gota 15,4 g (50 mmole) de metil 4-(qui-nolin-2-i1-metoxi)feni1 acetato a uma suspensão de 1,5 g (55 mmole) de hidreto de sódio em 60 ml de dimeti1formamida a 0 °C sob um gás inerte. Quando acaba, a libertaçSo do hidrogénio, a mistura é subsequ.entemente agitada a 25 ,;'C durante 1 hora, juntamos gota a gota 7,4 q (55 mmole) de (bromometi1)—cic1oprDpa-no em 60 ml de dimeti1formamida, enquanto arrefecemos com gelo, e a mistura é agitada a 25 ,:'C durante 16 horas. Após o solvente ter sido evaporado in vácuo, o residu.o é dividido entre acetato de etilo e água e a fase organica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 resíduo è recristalizado a partir de metanol. Rendimento: 15 g (S3λ do teórico)
Ponto de fusão: 47 °C
Meti 1 2- C4-(quino1 in-2-i 1-metoxi ) f eni 1 i-3-cic lohex i 1-propionato
A preparação é efectuada a partir de 15,4 q (50 mmole) de metil 4-( quino 1 in-2-i 1—me to;·: i ) fen i 1 acetato e 9,74 g (55 mmole) de (bromometi1)-ciclohexano analogamente às instruções do Exemplo
O do teórico)
Rendimento: 15,9 q (797,
Ponto de fusão: <S9 °C _ λ cr
Exemplo 4
Meti 1 2-C4-(quino 1 in-2-i l-meto:<i ) f eni 1 U-2-cic 1 open ti 1 acetato
Processo a) A preparação é efectuada a partir de 15,4 g (50 mmole) de metil 4-(quino 1in-2-i1-metoxi)fenilacetato e 8,2 g (55 mmole) de brometo de ciclopentilo analogamente ás instruções do Exemplo <->
Rendimento: 12, B g (687. do teórico)
Ponto de fusão: 94 °C
Processo b)
Dissolvemos 2,3 g (10 mmole) de metil 2-(cic1Dpenti1--2(4-hidroxiferiil )acetato em 30 ml de dimeti 1 f ormamida. Após adição de 1,4 g (10 mmole) de carbonato de potássio, a mistura é
agitada a 60 ,;,C durante 1 hora, juntamos uma solução de 2,3 g (10 mmole) de 2-c1orometi1quinolina em 20 ml de dimeti1formamida e a mistura é agitada a 60 °C durante 15 horas. Após arrefecimento, a mistura é concentrada, o resíduo á processado em acetato de etilo e a mistura ê lavada duas vezes com água. Após secagem sobre sulfato de sódio, a mistura é concentrada e o residuD é recrista-lizado a partir de metanol.
Rendimento : 3,18 g (85% do teórico)
Exemplo 5
Meti 1 2-C4-(quinolin-2—i1—metoxi)feni13—2-c ic1ohex i1-acetato
A preparação ê efectuada a partir de 15,4 g (50 mmole) de metil 4— ( quino 1 in— 2 — i 1 —meto;·;i ) f eni 1 acetato e 11,55 g <55 mmole) de iodeto de ciclohexilo analogamente às instruções do Exemplo 2.
Rendimento: 11,74 g (607. do teórico) 47
Ponto de fusão: 92 ‘:'C
Exemplo 6
Meti 1 2-C4-(quinolin~2-il-metox i)feni11-2-ciclohepti 1-acetato
A preparação é efectuada a partir de 15,4 q (50 mmole) de metil 4-< quinol in-2-i 1— metoxi ) f eni lacetato e 9,07 g (55 mmole) de brorneto de cicloheptilo analogamente às instruções do Exemplo
Rendimento: 16 g (807. do teórico) Ponto de fusão: 81 °C
Exemplo 7 Ácido 2-14-(quino1in-2-i1-metoxi)feni13-3-cic1opropi1propiónico
Aquecemos 13,33 q (37 mmole) de metil 2--C4-(quinolil-2--il-metoxi)feni13-3-cic1opropi1-propionatD sob refluxo em 200 ml de metanol e 55,4 ml de solução de hidróxido de sódiD 1 molar durante 10 horas. Após arrefecimento, a mistura é acidificada com ácido clorídrico concentrado e o produto que precipitou é filtrado com sucção e seco.
Rendimento: 12,5 q (987. do teórico)
Ponto de fusão: 146 ,:'C 49 Exemplo 9
Acido 2-[4-(quinolin „o-i l-metoxi ) feni 1 1-3-cic lohexi 1- propionico
A preparação é efectuada a partir de 6,25 g (15,5 mmole) de metil 2-C4-(quinoli1-2-il-metoxi)feni13-3-ciclohexi1 -propionato analogamente è.s instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 5 g (837. do teórico)
Ponto de fusão: 148-151 °C
Exemplo ? Ác ido 2- C4-(quinol in-2-i 1 -meto:: i)fenilD-3-cicl Dpenti 1 acético
A preparação é etectuada a partir de 10,87 g (29 mraolei de me til 2-C 4-< quinoli1 -2-i l-meto>; i ) f en i 1 ] -2-c ic 1 open ti 1-acetato analogamente às instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 3,3 q (34V. do teórico)
Ponto de fusão: 183-185 °C
Exemplo 10 Ácido acético 2-C4-(quino1in-2-i1-metoxi)feni1D-3-cic1ohexi1
A preparação é efectuada a. partir de 10 g (26 mmole) de metil 2-C4-(quinolil-2-il-metoxi)feni11-2-cic1ohexi1-acetato analogamente às instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 8,7 g (907. do teórico)
Ponto de fusão: 201-207 °C cr
Exemplo 11 Ácido 2- C 4- (quinol in-2—i 1 -meto:·: i ) feni 1 3-3-c ic1onepti 1 acético
A preparação é efectuada a partir de 11 g (27 mmole) de meti 1 2-C 4- (quinolil —2-i l-metox i ) feni 1 3 —2-cic 1 ohep ti 1 --acetato analogamente às instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 9,3 q (87% do teórico) Ponto de fusão: 176 '-C
Exemplo 12
Me ti 1 2— C4— ( quino 1 in-2-i 1 -meto:·: i ) f eni 1 1 — 2-c ic 1ohex-2-en i1)acetato
A preparaçSD é efectuada a partir de 15,4 g (50 mmole) de metil 4-(quinaiin-2-i1-metoxi)fenilacetato e 8,86 g (55 mmole) de 3-bromociclohexeno analogamente às instruções do Exemplo 2.
Rendimento: 14,74 g (767. do teórico)
Ponto- de fusão: 102—104 °C 54 54
Exemplo 15
Benziloxicarbonilmeti 1 2"^ (quinolin ^ il meto:<i)fe ni11-3-ciclopropi1propionato
Aquecemos 7 g de ácido 2-C4-(quinoli1-2—i1-metoxi)feri i11-3-cic1opropi1-propiónico, 5 g de bromoacetataa de benzila e 4 q de diciclohexilamina sob refluxo em 100 ml de tetrahidrofura-no durante 15 horas. Após arrefecimento a O *C, o sal que precipitou. é filtrado e o solvente é evaporado in vacuo. O resíduo é cromatografado sobre silica gel usando cloreto de metileno. Obtemos um óleo.
Rendimento: 9,27 g <987. do teórico) E, (HPLC) ·- 4,30 minutos (RP B, 7 pm; acetonitri lo/áqua 70:30).
Exemplo 14
A preparação é eíectuada a partir de 7,22 q (20 mntole) de ácido 2-C4-(quino 1in—2—i1-metoxi>feni13-2-cic1openti 1 acético e 5 g (22 mmole) de bromoacetato de benzilo analogamente às instruçSes do Exemplo 13.
Rendimento: 8,03 g (797. do teórico)
Ponto de fusão: Ó3-65 *C (cloreto)
Exemplo 15 Ácido 2-1.4— ( Quinol in-2-i 1-metoxi ) f eni 1 J-2-ciclopenti 1 acética meti 1 oxicarbonilmeti 1 amida
Dissolvemos. 7,22 g (20 mmole) de ácido 2-C4-(quinolin-2-i1-metoxi)feni1]-2-ciclopentilacético e 3,0 g (24 mmole) de cloreto de.ester metil glicina em 75 ml de dimetilformamida. Após arrefecimento a 0 °C, juntamos gota a gota 6,6 g (24 mmole) de ester difeni1-azida de ácido fosfórico, dissolvido em 25 ml de dimetilformamida, e a mistura é subsequente-mente agitada durante 30 minutos. Juntamos a seguir gota a gota 7,3 q (72 mmole) de trietilamina e a mistura é subsequentemente agitada a 0 °C durante 4 horas e a 25 °C durante 15 horas. A solução reagente é deitada em 300 g de gela e extraída tres vezes com acetato de etilo. As fases organicas são lavadas uma vez com ácido clorí drico 1 normal e uma vez sódio e concentradas. 0 metanol. com água, secas sobre sobre sulfato de produto è recristalizado a partir de 57 -
Kendimento : 5,34 g (.627. do teórico) Ponto de fusão : 134 - 136 °C
Exemplo 16
Metil 2-C4-(quinolin-2-il-metoxi)feni1 D-2-(1-decali-ni1> acetato
A preparação é efectuada a partir de 15,4 g (50 mmole) de metil 4- ( quino 1 in-2—i 1 -meto:·: i ) fen i 1 acetato e 9,55 g (55 mmole) de 1—c1oro-decalina analogamente ès instruções do Exemplo 2.
Rendimento: 3,11 g (14*/. do teórico)
Ponto de fusão: 118 °C 58 \
Exemplo 17 terc.-Butiloxicarboni1meti 1 2-14-(quino1in-2-i1-metoxi) feni11-2-ciclopenti 1-acetato
A preparação é efectuada a partir de 3 q (8,3 mmole) de ácido 2—C4—(quinolin-2—il—metoxi)feni13—2—cic1openti1—acético e 1,77 g (9,1 mmole) de terc.—buti1bromoacetato analogamente ás instruções do Exemplo 13.
Rendimento; Ti, 18 g (80,5/í do teórico)
Ponto de fusão; 83 - 91 ':'C 59
Exempla IS
Pivaloi loximeti 1 2-C4-(quino 1 in-2-i l-meto;:i )-fenilD-2-ciclopentil-acetato
A preparação é efectuada a partir de 3 q (8,3 irnnole) de ácido 2—C4— (quinolin—2—il —meto:·: i ) fenil ] - 2—c ic 1 o pen ti 1—acético e 1,37 g (9,1 mniole) de pivalato de clorometilo analogamente á.s instruções do Exemplo 13.
Rendimento: 1,38 g (357. do teórico)
°C
Ponto de fusão: 30 - 32 60 \ \
Λ
Exemplo 19
Metoxicarboni 1 meti 1 2-C4-(qu.inol in—Ξ-i 1 -metoxi )-feni13-2-ciclopenti I-acetato
A preparação é efectuada a partir de 3 q (8,3 mmole) de ácido 2-C4-( quino 1 in—2-i 1 -meto;-: i ) feni 1 D-2—c ic 1 open ti 1-acético e 1,39 g (9,1 mmole) de bromoacetato de metilo analogamente á.s instruções do Exemplo 13.
Rendimento: 2(,37 q (947. do teórico)
Ponto de fusão: 90 - 93 ':'C \
Exemplo 20 1 -metoxi >fenil3-2-< 1-decalil- Ácido 2—E4-<quinolin~-::- ni1>-acético
A preparação é efectuada a partir de 610 mg <1,37 mmole) de metil 2-E4-<quinolin-2-i1-metoxi)feni13-2-(1-deca-1ini1)acetato analogamente àe instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 470 mg <807. do teórico)
Ponto de fusão: 200 - 2U7 VC L· ^
Exemplo 21
Carboximeti 1 amida de ácido 2-Π4- ( quinol ίη-2-i 1-metoxi )-feni11-2—cic1open ti 1-acético
A preparação é efectuada a partir de 3 g ( 69 mmole) de metoxicarboni1-metilamida de ácido 2-C4-(quino1in-2-i1-metoxi)fen -i11-2-cic1openti 1)-acético analogamente às instruções do Exemplo 7 .
Rendimento; 2,47 g (B5X do teórico)
Ponto de fusão: 132 - 185 ':'C λ
ΰ ο» — Ε χ em pio 22 2-Ε4-< quinolin-2-il-metoxi> feni11-2-cic1openti1-acetato de sódio
Dissolvemos 10 g (27,7 mmole) de ácido 2-E4-íquinoli1--2-i 1-metoxi ) f eni 11- 2-( cic lopent.i 1-acético em 100 ml de água. Após adição de 27,7 ml de solução de hidróxido de sódio, a mistura é aqitada a 25 °C durante 1 hora e a seguir é concentrada e o resíduo é seco in vacuo a 100 C'C.
Rendimento: quantitativo Ponto de fu.são: > 230 C'C 64
Exemplo 2-3
Meti 1 2— C4— ( quino 1 in—2—i 1 —meto:·; i ) f eni 1 3—3—c ic 1 openti 1 — propionato
(20 mmole) (20 mma1e) do Exemplo A preparação é efectuada a partir de 6,2 g de metil 4- ( quinol in-2-i 1 -me to:·: i ) f en i 1 ace tato e 3,3 g de bromometi1-ciclopentano analogamente às instruções
Rendimento: 5,1 g (65,57- do teórico) Ponto de fusão: 66 - 68 °C
Exemplo 24 Ácido 2-C4— (quinol in—2-i 1—meto:·;i ) feni 1 3—3—cic 1 openti 1 --propión ico
A preparação é efectuada a partir de 5 q (12,8 mmole) de meti 1 2-C4-(quinolin-2-il-metox i)fen i11-3-c ic1open ti 1-propio-nato analogamente às instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 2,5 g (527. do teórico)
Ponto de fusão: 126 - 128 °C
Exemplo 25
Aci do 2—C 4- (quino 1 in-2-i 1 —meto:·: i ) f eni 1 D—2- (cic 1 ohex-2--eni1)acético
A preparação é efectuada a partir de 24,34 g (62,8 mrrtole) de metil 2-C4-(quinaiin-2~i1-metoxi>feni11-2-(cic1ohex-2-en i 1 5-acetato analogamente ás instruções rio Exemplo 7.
Rendimento: 18,3 q (787. do teórico)
Ponto de fusão: 188 - 182 °C 67 Ε;·; emρ 1 u 26
Carbo:;imeti1 2-C4-< quino1in—2-i1-metoxi)feni13-3-ciclo-pen til-acetato
Dissolvemos 6,91 g (13,5 mmole) de ben z i 1 o:·: icarboni lme— til 2C4- ( quino 1 i 1 -2-i l-meto>:i ) -f en i 1 3-2-c ic 1 o-pen ti 1-acetato em 100 ml de acetato de etilo e 10 ml de trieti1amina, e juntamos 0,5 g de catalizador paládio ( 10 7. de força sobre carvão ) e a hidroqenação é efectuada sob pressão normal a 25 C'C. Após consumo da quantidade teórica de hidrogénio, o catalizador é filtrado. Após concentração in vacuo, o resíduo é recristalizado a partir de metanol.
Rendimento : 3,15 g (55,6/C do teórico) 168 -
Ponto de fusão :
171 °C
Exemplo 27
Met.il 2- C4- ( quino 1 in-2-i 1 —metoxi ) f eni 1 D-2-cic1 open ti 1- acetato
DisE-olvemos 4,68 g (20,4 mmole) de metil 2-[4-hidro:<i — fenil 2-ciclopentil-acetato em 50 ml de dimeti1formamida. Após adição de 2,B2 g (20,4 mmole) de carbonato de potássio, a mistura é agitada a 50 °C durante 1 hora, juntamos 4 g (20,4 mmole) de 2—c 1 orometi .1 — 6—f 1 úoro— quinol ina e a mistura é agitada a 50 °C durante mais 15 horas. Após arrefecimento in vácuo, o residu.o é dividido entre água e acetato de etilo, e a fase organica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada e o residu.o é recristal izado a partir de metanol.
Rendimento : 7,36 g (91,67. do teórico)
119 *C
Ponto de fusão :117 -
Exemplo 28 Ácido 2-C4-< 6-flúoroquinolin-2-i1-metoxi)feni13—2—ci— clopenti 1-acética
A preparação é efectuada a partir de 7 g (17,8 mmole) de meti 1 2-C4-(flúoroquinolin-2-i1-metoxi)fenil3-2-(ciclopenti 1-—acetato analogamente às instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 4,51 g <67‘L da teórica)
Ponto de fusão: 1B2 - 1B4 °C
V
Exemplo 2V
Ne til 2-C4-( quinol in-2—i 1 -metoxi ) f eni 1 3-3-norborrii 1--acetato
A preparação é efectuada a partir de 6,2 q (20 mmole) de metil 2-C4-(f1úoroquino1in-2-i1-metoxi)feni11-acetato e 3,5 g (20 mmole) de cloreto de b:ío-2-norbornilo analogamente ès instruções do Exemplo 2. Para purificação, o produto é cromatografado sobre sílica gel 60 ( eluente : tolueno/acetato de etilo 9:1)
Rendimento: 0,2 g (2,5/1 do teórico)
Ponto de fusão: 123 - 125 ':'C 71
Exemplo 50
Acido 2-C4-Í quinDl in-2—i l-metoxi ) f eni 1 D-2-norborni1 - -acético
A preparação é efectuada a partir de 0,4 g (1 mmole) de meti 1 2-114-( quino 1 in-2-i 1 -metoxi ) f eni 1 1 -2-norborni 1 -acetato e analogamente às instruções do Exemplo 7.
Rendimento: 0,36 g (93‘/ do teórico)
Ponto de -fusão: 158 - 160 °C
—f *~|
Exemplo 51
Meti 1 4-benzi 1oxifenilacetato
co2ch3 e 330 g °C mistura vácuo, a fase roduto
Agitamos 397 g de metil 4-hidro>:ifeni 1 acetato de carbonato de potássio em 2 1 de dimeti1tormamida a 25 durante 1 hora. Juntamos 302 g de cloreto de benzi lo e a é aquecida a 50 *C durante 15 horas. Após concentração in o resíduo é dividido entre água e acetato de etilo, e cirganica é seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 p é recristalizado a partir de metanol.
Rendimento ; 511 g (8 Ponto de fusão :60 ’:'C V, do teórico)
Exemplo tiet.il 2— < 4-benziloxif eni 1 ) -2-cic 1 openti 1 acetato
Dissolvemos 256,3 g (1 mmole) de metil 4-benziloxife-n.il-acetato em 1 1 de dimeti 1 formamida e a solução é adicionada gota a gota a uma suspensão de 24 g (1 mole) de hidreto de sódio em 100 ml de dimeti 1 formamida a 0 ':'C sob gás inerte (arqon) .
Quando terminou a libertação do , a mistura é subsequentemente agitada a 0 ':’C durante 2 horas. Juntamos então gota a gota à mesma temperatura, 149 g (1 mole) de brometo de cic1openti 1 o, dissolvido em 400 ml de dimeti1formamida. Após terminar a adição, a mistura é subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. Q solvente ê concentrado in vácuo e juntamos água quente (80 °C) ao resíduo. A mistura é arrefecida lentamente, enquanto agitamos (agitador ΚΡ6), 0 produto cristalizado é •filtrado cdíb sucção, lavado vigorosantente com água, seco e recristalizado a partir de metanol.
Rendimento : 276 g (857. do teórico) 74
Ponto de fusão : 77 - 78 °C (metanol) E :< em pio 33 2-c ic 1 open ti 1 -2- ( 4-hid roí·: if en i 1 )
Dissolvemos 65 g (0,2 mole) de metil 2-(4-benzi1oxi-feni1)-2-ciclopenti1-acetato em 100 ml de tetrahidrofurano, 200 ml de etanol e 100 ml de trieti1amina. Após adição de 1,5 g de catalizador paládio ( 10 7. de força sobre carvão ), a mistura á hidrogenada sob 3 bar de hidrogénio durante 2 horas. 0 catalizador é filtrado, e o filtrado é concentrada e a resíduo é croma-tografado sobre silica gel (eluente : cloreto de metileno). Obtemos um óleo viscoso.
Rendimento : 43, 7 g (93*4 do teórico) 75
Exemplos 54 A e 54 B
Diastereomeros de E (L ) -2-hidrox i-1 -feni 1 et i 1 Hamida de ácido 2-C4-(quinolin-2-i1-metoxi)feni1ϋ-2-ciclopenti 1-acético
Dissolvemos 7,2 g (20 mmole) de ácido 2—E4-(quinolin--2—i1-metoxi)feni13-2-cic1openti 1-acético e 3,3 g (24 mmole) de (L.) — f eni 1 g 1 icino 1 em 100 ml de dimeti 1 formamida. Juntamos à solução qota a gota. lentamente 6,6 q (24 mmole) de azida de ester difenil de ácido fosfórico em 25 ml de dimeti1formamida, a qual ê a seguir arrefecida a -10 °C, juntamos então 4,8 g (48 mmole) de trietilamina e a mistura έ agitada a -10 *C durante 15 horas. A mistura reagente é deitada em gelo e o produto em bruto é filtrado, lavado com água e seco. A recristalização tres vezes a partir de etanol originou o diastereomero 34 A. 0 diastereomero 34 B é obtido por recristalizaçSo do conjunto das águas mãe tres vezes a partir de cloreto de meti leno.
Exemplo 34 A : Rendimento : 1,93 g (20,1% do teórico)
Ponto de fusão : 201 - 203 °C (EtDH)
do teórico) °C (CH^Cl^)
Rendimento : 1,52 g (15,8/1 Exemplo 34 B : Ponto de fusão : 158 - 159
Exemplo 55
Acido (+)-4-í 2-quinolin-2-i1-metoxi)feni13-2-ciclopen-ti1-acético
Aquecemos 4,8 g (10 mmole) de diastereomerD A do exemplo 34 sob refluxo em 50 ml de dioxano e 50 ml de ácido sulfuricD 5 normal durante 24 horas. Após arrefecimento a Õ'-C, o pH é levado a 3 com solução de hidróxido de sódio 5 normal. D produto é filtrado com sucção e recristalizado a partir de etanol.
Rendimento : 2,38 g (65,87. do teórico) = +40,9 (c = 1, CHCl^) 172 °C (EtOH)
Ponto de fusão : 170 - 77
Exemplo 56 Ácido < - ) -4-E 2—quino1 in-2-i 1 -meto:·: i ) — f eni 1 3-2-cic 1 open-til—acético
A preparação do CDmpostD 36 é efectuada analogamente às instruções do Exemplo 35 usando 4,8 g (10 mmole) de diastereomero B do Exemplo 34.
Rendimento : 2,28 g (63,2”/ do teórico) aD25 = -40,7 (C = 1, CHC1-.)
Ponto de fusão : 170 - 172 ':'C (EtOH)
Exemplo 37 ( exemplo de uso ) A libertação de leucotrieno leucócitos polimorfonucleares de ratos substancias e determinamos um Ca-ionofor inversa pelo método de Borqeat, P. et al (USA) 76, 2148-2152 (1979) como medida d B. (LTBj, ) a partir 4 4 (PMN) após a adição de de por meio de HF'LC de fase , F'roc. Nat. Acad. Sei. inibição 1ipoxiqenase. 78 -
Qs valores conseguidos neste teste com alguns compostos de acordo com o invento são listados a titulo de e:-:emplo na Tabela. 1 :
Tabela 1 InibiçSo lipoxigenase
Exemplo No._InibiçSo LQ IC,-.,.__( uM ) 7 0 , 14 8 0,01 9 0,04
Claims (1)
- 79 REIVINDICAÇÕES: 1 õ dos de ácido - Processo para a preparação de derivados substituí-4-(quinolin-2-i1-metoxi)feni1-acético de fórmula Bna qual R^— representa um grupo de fórmula, em que R" e R’’ são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo ou um grupo de fórmula ΒΟ CH-O-P Ρ' ι ' rn R* -CH-CH2'OR5 . -ch-co2R » ou 1__sn7-CH" , em que 0*^/0 II o R — representa hidrogénio, alquilo, aralquilo ou arilo, os quais podem ser opcionalmente substituídos por hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, heteroarilo ou carbamoilo, cr R'J- representa hidrogénio, alquilo, arilo ou aralqui-lo, ^ cr cr R"— representa um grupo de fórmula -COR1- ou —CD^R , em cr ·*- que R tem o significado atrás mencionado. R7- representa hidrogénio, alquilo ou arilo, representa um grupo de fórmula R8 ,em que n (-CH) \ 81 RS- representa hidrogénio, alquilo ou arilo n- indica um número da 0 a 5, Z~ representa norbornilo, ou representa um grupa de fórmula H >10 -C (C) m ou C.10 9 m (C) em que Q R ' e nio, R ' são idênticos ou diferentes e indicam hidrogé— alquilo ou arilo, ou R9 e R^Í_) podem em conjunto formar um anel carbocíclico saturado tendo até 6 átomos de carbono e m- indica um número de 1 a 6, e A e B são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alquilo inferior ou haloqénio e de seus sais, caracterizado por: CAI se alquilarem ésteres de ácido 4- ( quino 1 in-2-i 1 -meto:;i ) feni 1 -acético de fórmula geral (Ia) β: \ Β(Ia) na qual R - representa alquilo e A e B tem o significado atrás mencionado. com compostos de fórmula geral (II) ( II ) Y-Z-X na qual Y e Z tem o significado atrá.s mencionado e X- representa cloro, bromo ou iodo. e no caso dos ácidos, se hidrolisarem os ésteres, ou, CBJ se esterifiçarem os ácidos de fórmula geral (Ib) B(Ib) na qual A, B, Y e Z têm d significado atrás indicado, com compostos de fórmula qeral (III) (III na qual 12 F: - representa um grupo de fórmula -ch-co2r5 F4I 5 -ch-ch2-0R;> F 4 -CH-O-R6 ou 0'Ns^0 , em que II quais por - representa alquilo, aralquilo ou arilo, os podem ser opcionalmente substituídos 84 hidroxilo, carboxilo, alcoxicarbonilo, alquiltio, heteroarilo ou carbamoilo, cr · R - representa, alquilo, arilo ou aralquilo, £ ' cr cr R - representa um grupo de fórmula -COR° ou -CO^R0, em que cr ' R"” tem o significado atrás mencionado, R·7 - representa alquilo ou arilD, X tem d significado atrás mencionado, e, no caso dos ácidos, se submeterem os ésteres a clivagem hidrogenolítica, ou, [Cl se amidarem os ácidos de fórmula geral (Ib) Bna qual \ 85A, Β, Υ e Ζ tém ο significado atrás mencionado, com aminas de fórmula geral ClW)na qual R"~ e R~' têm o significado atrás mencionado, 5 03 com a condição de que R não é hidrogénio se R" ou R representam o grupo em que ch-co2r5 *4- ‘j R e R têm o significado atrás definido, na presença dos reagentes de activação usuais, e no caso dos ácidos, se hidrolisarem os ésteres. ou, [Et] se eterificarem fenóis de fórmula geral (V)na qual 86R*, Y e Z tem o significado atrás definido. com 2-halogenometi Iquinol inas de fórmu.la (VI)(VI) ria qual ή, B e X têm o significado atrás definido, e, no caso dos ácidos, se hidrolisarem os ésteres. 2é. - Processo de acordo com a Reivindicação 1, carácter izado por ser efectuado na gama de temperaturas de 0 a 150 ':'C. a Processo de acordo com a Reivindicação 1 dli caracterizado por se prepararem derivados substituídos de ácido 4—(quinolin-2-i1-metoxi)feni1-acético de fórmula (I), e seus sais em que R*- representa, um grupo da fórmula -0R 2 ouR'- e R’~' são idênticos ou diferentes e representam hidrogénio, alquilo inferior, bencilo, fenilo ou um grupo de fórmula 87-CH-C02F5 « F4 I 5 CH-CH2-OR° , F4 -CH-O-R6 ou 1 7 rj^F' cr^v^oII 0 , em que F: - representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo dli benzilo, os quais podem ser opcionalmente substituídos por hidroxilo, carboxilo, alcoxicarboni1 o interior, alquiltio inferior, heteroarilo ou carbairioi 1 o, R""'~ representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou bens i1 o, R - representa um grupo de fórmula -COR ou -CO^R^, em 5 que R tem □ significado atrás mencionado, R7- representa hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo. Y- representa um grupo de fórmula R® I ' ,em que R8- representa hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo eBtí — n- indica um número de 0 a 5, representa norbornilo, ou representa um grupo de fórmula -C.m 10 <C), em que R e R são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, alquilo inferior ou fenilo, ou 9 10 R e R podem em conjunto formar um anel carbocíclico saturado tendo até ó átomos de carbono e m— indica um número de 1 a 6, e A e B são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, metilo, etilo, flúor, cloro du bromo, 4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caractericado por se prepararem derivados substituídos de ácido 4-<quinolin-2—i1-metoxi>fenilacético de fórmula (I), e seus sais, em que representa um grupo de fórmula -0R 2 ou/ ,em que R"- e R'J são idênticos ou diferentes e - representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-buti1 o, fenilo du benzílo, ou representa um grupo de fórmula ch-co2r5 , R4-ch-ch2-or5 , F4CH-O-R6 ou -cn^y. |^R7 , em que R - representa hidrogénio, metilD, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-buti1o, benzilo ou. fenilo, os quais podem ser opciona1mente substituídos por hidroxilc», metoxicarbonilo, etoxicarbo-nilo, propoxicarboni1 o, carboxilD, metiltio, etiltio, propiltio, imidazolilo ou carbamoilo, cr R"- representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-buti1 d, fenilo ou ben z i 1 o , RJ- representa um grupo de fórmula -COR ou -CO^R^, em que 90 RJ tem o significado atrás mencionado. R - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo, fenilo Y- representa u.m grupo de fórmula 06 ,em que R -· representa hidrogénio, metilD, etilo, propilo, isopropilo, butilo, terc.-butilo ou fenilo, n— indica um número de 0 a 5, Z- representa norbornilo, ou representa um grupo de fórmula :h >io (C) m ou Í=S°(C), em que, 'm 9 10 R E! R são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, metilo, etilo, n-propilo,isopropilo, butilo ou terc-butilo, ou 91 R' e R ' podem em conjunto formar um anel carbocíclico saturada tendo até ó átomos de carbono e m~ indica um número de 1 a 6, e A e B são idênticos ou diferentes e indicam hidrogénio, meti 1 d, etilo, flúor ou cloro, 5ã. Processo para a preparação de medicamentos, carac-terizado por se incluir nos referidos medicamentos derivados substituídos de ácido 4-<quinolin-2-i1-metoxi>feni1 acético obtidos de acordo com as Reivindicações la 4, juntamente com excipientes ou solventes adequados inertes, não tóxicos, farma-ceuticamente aceitáveis. óâ. - Processo de acordo com a Reivindicação 5, carac-terizado por se preparar um medicamento contendo 0,5 a 90 7. em peso de derivados substituídos de ácido 4- (quinolin-2-i l~meto:<i ) — feni1 acético. 7êu - Método para a utilização de derivados substituídas de ácida 4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenilacética para o tratamento de doenças, caracterizado por se administrar a um paciente os referidos compostos, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,01 a 200 mg, por quilograma de peso corporal, por dia, de preferência de 0,01 a 100 mg/kg/dia. Lisboa, 29 de Maio de 1989A|enta Cíiclal ώ Pr£;:í«-Jjia Industrial ΊΙΙΛ VICTGfl COftDGN. 10-A. 1/ 1200 USSGA
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3818443 | 1988-05-31 | ||
| DE3900261A DE3900261A1 (de) | 1988-05-31 | 1989-01-06 | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT90675A PT90675A (pt) | 1989-11-30 |
| PT90675B true PT90675B (pt) | 1994-10-31 |
Family
ID=25868621
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT90675A PT90675B (pt) | 1988-05-31 | 1989-05-29 | Processo para a preparacao de derivados substituidos do acido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil-acetico |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4970215A (pt) |
| EP (1) | EP0344519B1 (pt) |
| JP (2) | JP2693576B2 (pt) |
| KR (1) | KR0131202B1 (pt) |
| CN (1) | CN1030251C (pt) |
| AT (1) | ATE88183T1 (pt) |
| AU (1) | AU616269B2 (pt) |
| CA (1) | CA1333802C (pt) |
| DE (2) | DE3900261A1 (pt) |
| DK (1) | DK169544B1 (pt) |
| ES (1) | ES2053864T3 (pt) |
| FI (1) | FI91635C (pt) |
| HK (1) | HK38895A (pt) |
| HU (2) | HU207719B (pt) |
| IE (1) | IE61922B1 (pt) |
| IL (1) | IL90435A (pt) |
| NO (1) | NO174889C (pt) |
| NZ (1) | NZ229310A (pt) |
| PT (1) | PT90675B (pt) |
| SG (1) | SG12795G (pt) |
Families Citing this family (55)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5232916A (en) * | 1988-06-27 | 1993-08-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5194438A (en) * | 1988-07-15 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
| US5254581A (en) * | 1990-06-21 | 1993-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US5187180A (en) * | 1990-07-26 | 1993-02-16 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5221678A (en) * | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5856322A (en) * | 1990-10-12 | 1999-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4139751A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate |
| US5304563A (en) * | 1991-02-22 | 1994-04-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-substituted quinolines, and their use in medicaments |
| DE4226649A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Bayer Ag | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
| DE4129742A1 (de) * | 1991-09-06 | 1993-03-11 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte chinolylmethoxy-phenylacetamide |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| US5391555A (en) * | 1991-11-12 | 1995-02-21 | Miles Inc. | Methods for treating inflammatory bowel disease with leukotriene synthesis inhibitors |
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| DE4139749A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenyl-essigsaeureamide |
| DE4142190A1 (de) * | 1991-12-20 | 1993-06-24 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven (alpha)-hydroxycarbonsaeuren |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| DE4226519A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate |
| DE4235133A1 (de) * | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| US5358955A (en) * | 1992-10-30 | 1994-10-25 | Abbott Laboratories | Aryl and heteroarylmethoxyphenyl inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| US5512581A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-30 | Abbott Laboratories | Iminoxycarboxylates and derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| ES2103180B1 (es) * | 1994-08-01 | 1998-04-01 | Menarini Lab | Fenilacetamidas con accion antagonista de los leucotrienos. |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| DE4443891A1 (de) | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE19536378A1 (de) * | 1995-09-29 | 1997-04-03 | Bayer Ag | Heterocyclische Aryl-, Alkyl- und Cycloalkylessigsäureamide |
| US5668146A (en) * | 1995-10-03 | 1997-09-16 | Abbott Laboratories | Symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenyliminoxyalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5795900A (en) * | 1995-10-03 | 1998-08-18 | Abbott Laboratories | Symmetrical bis-heteroaryl-methoxy-phenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5714488A (en) * | 1995-10-03 | 1998-02-03 | Abbott Laboratories | Bis-heteroarylylmethoxyphenyl ketone derivatives as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5691351A (en) * | 1996-02-06 | 1997-11-25 | Abbott Laboratories | Bis-(Heteroarylmethoxyphenyl)cycloalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| DE19613549A1 (de) * | 1996-04-04 | 1997-10-09 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Cycloalkano-indol- und azaindol-carbonsäuren und deren aktivierte Derivate |
| US6774236B1 (en) | 1996-04-04 | 2004-08-10 | Bayer Aktiengesellschaft | Process for the preparation of enantiomerically pure cycloalkano-indol -and azaindol -and pyrimido [1,2A]indolcarbocyclic acids and their activated derivatives |
| DE19615262A1 (de) | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide |
| DE19615263A1 (de) * | 1996-04-18 | 1997-10-23 | Bayer Ag | Benzyloxy-substituierte Phenylglycinolamide |
| US5668150A (en) * | 1996-07-26 | 1997-09-16 | Abbott Laboratories | Non-symmetrical bis-heteroarylmethoxyphenylalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US5783586A (en) * | 1996-10-01 | 1998-07-21 | Abbott Laboratories | Heteroarylmethoxyphenylthioalkyl carboxylates as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| GB2356138A (en) * | 1999-11-15 | 2001-05-16 | Bayer Ag | Use of substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives for the treatment of diseases |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US7507531B2 (en) | 2002-10-17 | 2009-03-24 | Decode Genetics Chf. | Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction |
| WO2005027886A2 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-31 | Decode Genetics Ehf. | Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction |
| EP1579010A4 (en) * | 2002-10-17 | 2010-07-21 | Decode Genetics Ehf | SUSCEPTIBILITY GENE FOR MYOCARDIAL INFARCTION AND METHODS OF TREATMENT |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| US7851486B2 (en) | 2002-10-17 | 2010-12-14 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment |
| US8158362B2 (en) | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| US20060257481A1 (en) * | 2005-04-21 | 2006-11-16 | Decode Genetics Ehf. | Sustained release formulation and dosing schedule of leukotriene synthesis inhibitor for human therapy |
| EP2086531A4 (en) | 2006-11-30 | 2009-09-30 | Amira Pharmaceuticals Inc | COMPOSITIONS AND TREATMENTS COMPRISING 5-LIPOXYGENASE-ACTIVATING PROTEIN INHIBITORS AND NITRIC OXIDE MODULATORS |
| AU2015214317B2 (en) | 2014-02-04 | 2020-01-16 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of FLAP inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
| EP3268085A4 (en) | 2015-03-13 | 2018-10-31 | The Board of Trustees of The Leland Stanford Junior University | Ltb4 inhibition to prevent and treat human lymphedema |
| UY38912A (es) * | 2019-10-09 | 2021-05-31 | Biocryst Pharm Inc | Inhibidores del factor d del complemento para administración oral |
| EP4230196A1 (en) | 2022-02-21 | 2023-08-23 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of dystrophinopathies |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| DK282986A (da) * | 1985-06-18 | 1987-02-24 | Merck Frosst Canada Inc | Substitueret quinolin og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse |
| DE3814504A1 (de) * | 1988-04-29 | 1989-11-09 | Bayer Ag | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| US5035502A (en) * | 1989-08-28 | 1991-07-30 | Stokes William T | Transparent calculator for overhead projection |
-
1989
- 1989-01-06 DE DE3900261A patent/DE3900261A1/de not_active Withdrawn
- 1989-05-15 CN CN89103512A patent/CN1030251C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-16 NO NO891962A patent/NO174889C/no not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 ES ES89108895T patent/ES2053864T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-18 EP EP89108895A patent/EP0344519B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-18 AT AT89108895T patent/ATE88183T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-05-18 DE DE8989108895T patent/DE58904042D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-19 US US07/354,536 patent/US4970215A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-26 NZ NZ229310A patent/NZ229310A/xx unknown
- 1989-05-29 CA CA000600939A patent/CA1333802C/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-29 FI FI892603A patent/FI91635C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-05-29 AU AU35270/89A patent/AU616269B2/en not_active Expired
- 1989-05-29 JP JP1132939A patent/JP2693576B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1989-05-29 PT PT90675A patent/PT90675B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-05-29 IL IL90435A patent/IL90435A/xx unknown
- 1989-05-30 DK DK263889A patent/DK169544B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 KR KR1019890007229A patent/KR0131202B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1989-05-30 HU HU892733A patent/HU207719B/hu unknown
- 1989-06-12 IE IE178489A patent/IE61922B1/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-26 SG SG12795A patent/SG12795G/en unknown
- 1995-03-16 HK HK38895A patent/HK38895A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-05-31 HU HU95P/P00147P patent/HU211570A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-23 JP JP09148420A patent/JP3076003B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT90675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados substituidos do acido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil-acetico | |
| AU703325B2 (en) | Benzo{g}quinoline derivatives | |
| FI91855C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi | |
| AU726549B2 (en) | New substituted 2,4-thiazolidinedione derivatives, processes for producing them and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5091392A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| EP0070518A2 (en) | Imidazoquinoxaline compounds | |
| JP2003524632A (ja) | インデノ−、ナフト−、及びベンゾシクロヘプタ−ジヒドロチアゾール誘導体、それらの製造及びそれらの食欲抑制薬としての使用 | |
| NZ272447A (en) | Substituted cycloalkylindole derivatives and pharmaceutical compositions | |
| WO2001021206A1 (fr) | MOYENS DE PREVENTION OU REMEDES CONTRE LA MYOCARDITE, LA CARDIOMYOPATHIE DILATEE ET L'INSUFFISANCE CARDIAQUE CONTENANT DES INHIBITEURS NF-λB EN TANT QU'INGREDIENT ACTIF | |
| NO170082B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzothiazinderivater | |
| US7015246B2 (en) | Benzofuran derivatives | |
| US5198462A (en) | Heterocyclic amine, derivatives, their production and use | |
| AU660742B2 (en) | Thiazolyl-substituted quinolylmethoxphenylacetic acid derivatives | |
| IE894007L (en) | 2-imino-6-polyfluoroalkoxybenzothiazoline derivatives, their¹preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NZ244225A (en) | Heterocyclically-substituted quinolylmethoxy-phenylacetamides, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| JPH07100688B2 (ja) | 環状アミン誘導体 | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| RU2103261C1 (ru) | Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли | |
| WO2019082940A1 (ja) | リアノジン受容体阻害薬 | |
| JP2004517145A (ja) | ピペラジニルカルボニルキノリンおよびイソキノリン | |
| JPH05279336A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| CZ352996A3 (en) | Quinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| JPH0641051A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 | |
| WO2006080284A1 (ja) | ２－置換イミノ－１，３－オキサジン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19940412 |
|
| PC4A | Transfer of assignment |
Owner name: BAYER SCHERING PHARMA AG, DE Effective date: 20090326 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20090529 |