KR0131202B1 - 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아세트산 유도체 - Google Patents
치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아세트산 유도체Info
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 신규 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐 아세트산, 그의 에스테르 및 아미드, 그이 제조 방법 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
3-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산 및 2-[3-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]프로피온산 및 그의 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르가 소염 및 항알레르기 작용을 갖는다는 것은 공지되어 있다[EP-A 181,568 참조].
본 발명자들은 하기 일반식(Ⅰ)의 신규 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)-페닐아세트산 및 그의 에스테르 및 아미드 및 그의 염을 발견하였다.
상기 식중, R1은 식 -OR2또는
의 기이고, 여기서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬 또는 하기 식
[식중, R4는 수소, 알킬, 아랄킬 또는 아릴로서, 이들은 히드록실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아릴 또는 카르바모일에 의해 치환될 수 있고, R5는 수소, 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R6은 식 -COR5또는 -CO2R5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이고, R7은 수소, 알킬 도는 아릴임]의 기이고, Y는 식
(식중, R8은 수소, 알킬 또는 아릴이며, n은 0 내지 5의 수임)의 기이고, Z는 노르보르닐이거나 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 알킬 또는 아릴이거나, 또는 R9및 R10은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고, m은 1 내지 6의 수임)의 기이며, A 및 B는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이다.
EP-A 181,568로부터 공지된 화합물과 비교하였을때, 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 퀴놀린은 놀랍게도 로이코트리엔 합성 억제제보다 높은 시험관내 활성 및 경구 투여시에 보다 강력한 생체내 작용을 갖는다.
알킬은 일반적으로 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬기가 바람직하다. 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 이소헵틸, 옥틸 및 이소옥틸기를 들 수 있다.
할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하기로는 불소, 염소 또는 브롬이다. 특히 바람직한 할로겐은 불소 또는 염소이다.
아릴은 일반적으로 6 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는 방향족기이다. 바람직한 아릴기는 페닐, 나프틸 및 비페닐기이다.
아랄킬은 일반적으로 알킬렌 사슬을 통해 결합된 7 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이다. 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아랄킬기가 바람직하다. 아랄킬기의 예로서는 벤질, 나프틸메틸, 펜에틸 및 페닐프로필기를 들 수 있다.
알킬티오는 일반적으로 황원자를 통해 결합된 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화 수소기이다. 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오기가 바람직하다. 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오기가 특히 바람직하다. 예로서는, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, 펜틸티오, 이소펜틸티오, 헥실티오, 이소헥실티오, 헵틸티오, 이소헵틸티오, 옥틸티오 및 이소옥틸티오기를 들 수 있다.
알콕시카르보닐은 예를 들면, 하기 식으로 나타낼 수 있다.
이 식에서 알킬은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기이다. 알킬 부분에서 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐기가 바람직하다. 알킬 부분에서 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐기가 특히 바람직하다. 알콕시카르보닐기의 예로서는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐 및 이소 부톡시카르보닐기를 들 수 있다.
상기 정의에서 헤테로아릴은 일반적으로 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소 원자를 함유할 수 있고, 부가의 방향족 고리가 융합될 수 있는 5 내지 6원 방향족 고리를 나타낸다. 특히 1개의 산소 원자, 1개의 황 원자 및(또는) 최대로 2개의 질소 원자를 함유하고, 임의로 벤조 융합된 5원 및 6원 방향족 고리가 바람직하다. 특히 바람직한 헤테로아릴기로서는 티에닐, 푸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 퀴나졸릴, 퀴녹살릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴 및 이소인돌릴을 들 수 있다.
본 발명에 있어서는 생리학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산, 에스테르 및 아미드의 생리학적으로 허용되는 염은 본 발명에 의한 물질과 무기산, 카르복실산 또는 술폰산과의 염일 수 있다. 특히 바람직한 염은 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 나프탈렌디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 푸마르산, 말레산 또는 벤조산과의 염이다.
또한, 본 발명에 있어서 염은 알칼리 금속과 같은 1가 금속의 염 및 암모늄 염이다. 나트륨, 칼륨 및 암모늄염이 바람직하다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 R1이 식 -OR2또는
의 기이고, 여기서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 저급 알킬, 벤질, 페닐 또는 하기 식
[식중, R4는 수소, 저급 알킬, 벤질 또는 페닐로서, 이 기들은 히드록실, 저급 알콕시카르보닐, 카르복실, 저급 알킬티오, 헤테로아릴 또는 카르바모일에 의해 치환될 수 있고, R5는 수소, 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R6은 식 -COR5또는 -CO2R5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이며, R7은 수송, 저급 알킬 또는 페닐임]의 기이고, Y가 식
(식중, R8은 수소, 저급 알킬 또는 페닐이며, n은 0 내지 5의 수임)의 기이고, Z가 노르보르닐이거나, 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 저급 알킬 또는 페닐이거나, 또는 R9및 R10은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 형성할 수 있고, m은 1 내지 6의 수임)의 기이고, A 및 B가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 불소, 염소 또는 브롬인 화합물 및 그의 염이다.
일반식(Ⅰ)의 특히 바람직한 화합물은 R1이 식 -OR2또는
의 기이고, 여기서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 하기 식
[식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 또는 페닐로서, 이 기들은 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 카르복실, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이미다졸릴 또는 카르바모일에 의해 치환될 수 있고, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이고, R6은 식 -COR5또는 -CO2R5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이며, R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 또는 페닐임]의 기이고, Y가 식
(식중, R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 또는 페닐이며, n은 0 내지 5의 수임)의 ㅏ 기이고, Z가 노르보닐이거나, 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 부틸 또는 tert-부틸이거나, 또는 R9및 R10은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하고, m은 1 내지 6의 수임)의 기이고, A 및 B가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소인 화합물 및 그의 염이다.
일반식(Ⅰ)의 특히 바람직한 화합물은 R1이 식 -OR2또는
의 기이고, 여기서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 또는 메틸이거나, 또는 하기 식
[식중, R4는 수소, 메틸 또는 페닐이고, R5는 수소, 메틸, 에틸, tert-부틸 또는 벤질이고, R6은 식 -COR5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이고, R7은 메틸임]의 기이고, Y가 식
(식중, R8은 수소 또는 메틸이며, n은 0 또는 1임)의 기이고, Z가 노르보르닐이거나, 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소 또는 메틸이거나, 또는 R9및 R10은 함께 시클로헥실 고리를 형성하고, m은 1,2,3,4 또는 5의 수임)의 기이고, A 및 B가 수소 또는 불소인 화합물 및 그의 염이다.
본 발명에 의한 화합물들은 상 및 거울상으로 작용하거나(거울상 이성질체), 또는 상 및 거울상으로 작용하지 않는(부분입체 이성질체) 입체이성질체 형태일 수 있다.
본 발명은 대장체 및 라세미체 형태 또한 부분입체 이성질체 혼합물 모두에 관한 것이다. 부분입체 이성질체와 같은 라세미체 형태는 공지된 방법에 의해 입체이성질체적으로 단일의 성분으로 분할될 수 있다[이. 엘. 엘리엘(E.L. Eliel), Stereochemistry of Carbon Compounds, 맥그로우 힐(McGraw Hill), 1962년 참조].
구체적으로는 다음과 같은 유효 화합물을 들 수 있다. 즉, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로프로필-프로피오네이트, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로헥실-프로피오네이트, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헥실-아세테이트, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헵틸-아세테이트, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로프로필-프로피온산, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로헥실-프로피온산, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세트산, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헥실-아세트산, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로헵틸-아세트산, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(시클로헥스-2-에닐)-아세테이트, 벤질옥시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로프로필-프로피오네이트, 벤질옥시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산 메톡시카르보닐메틸아미드, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(2-데칼리닐)-아세테이트, tert-부톡시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트, 피발로일옥시메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트, 메톡시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(1-데칼리닐)-아세트산, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세트산카르복시메틸아미드, 소듐 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2- 시클로펜틸-아세테이트, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로펜틸-프로피오네이트, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로펜틸-프로피온산, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(시클로헥스-2-에틸)-아세트산, 카르복시메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세테이트, 메틸 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세테이트, 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-2-시클로펜틸-아세트산, 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-노르보르닐-아세테이트, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-노르보르닐-아세트산, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세트산, [(L)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미드(2개의 부분입체 이성질체 모두 포함), (+)-4-[2-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸 아세트산 및 (-)-4-[2-(퀴놀닐)-2-일-메톡시)페닐]-2- 시클로펜틸-아세트산.
본 발명자들은 [A] 하기 일반식(Ⅰa)의 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산 에스테르를 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물로 알킬화시키고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해시키거나
Y-Z-X (Ⅱ)
(상기 식중, R11은 알킬이며, A,B,Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드임), [B] 하기 일반식(Ⅰb)의 산을 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물로 에스테르화하고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해 시키거나,
X-R12(Ⅲ)
[상기 식중, A,B,Y 및 Z는 상기 정의한 바와 같고, R12는 하기 식
(식중, R4'는 알킬, 아랄킬 또는 아릴로서, 이 기들은 히드록실, 카르복실, 알콕시카르보닐, 알킬티오, 헤테로아릴 또는 아미노카르보닐에 의해 임의로 치환될 수 있고, R5'는 알킬, 아릴 또는 아랄킬이고, R6'는 식 -COR5'또는 -CO2R5'(식중, R5'는 상기 정의한 바와 같음)이고, R7'는 알킬 또는 아릴임)의 기이고, X는 상기 정의한 바와 같음], [C] 상기 일반식(Ⅰb)의 산을 통상적인 활성화 시약 존재하에 하기 일반식(Ⅳ)의 아민으로 아미드화하고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해시키거나
[상기 식중, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같되, 단 R2또는 R3이 식
(식중, R4및 R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기인 경우 R5는 수소가 아님], [D] 하기 일반식(Ⅴ)의 페놀을 하기 일반식(Ⅵ)의 2-할로게노메틸퀴놀린으로 에테르화하고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법을 발견하였다.
(식중, R1,Y,Z,A,B 및 X는 상기 정의한 바와 같음)
본 발명에 의한 방법은 다음과 같은 반응식으로 설명할 수 있다.
할로겐화 알킬을 사용한 C-H산 화합물(식 Ⅰa)의 알킬화는 일반적으로 염기 존재하에 불활성 용매 중에서 행한다.
이 반응에 적합한 용매로는 알킬화제의 특성에 따라 모든 불활성 유기 용매를 사용할 수 있다. 이들 용매로서 바람직하게는 디에틸 에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류, 또는 디메틸포름아미드 또는 헥사메틸인산 트리아미드, 또는 상기한 용매들의 혼합물을 들 수 있다.
적합한 염기는 통상의 염기성 화합물이다. 바람직한 염기로서는, 수소화나트륨과 같은 알칼리 금속 수소화물, 나트륨아미드 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 알칼리 금속 아미드, 나트륨 메탄올레이트, 나트륨 에탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트 또는 칼륨 tert-부틸레이트와 같은 알칼리 금속 알코올레이트, 또는 트리알킬아민(예, 트리에틸아민)과 같은 유기 아민, 또는 부틸리튬 또는 페닐리튬과 같은 오르가노리튬 화합물을 들 수 있다.
CH-산 화합물의 알킬화는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 행한다.
CH-산 화합물의 알킬화는 일반적으로 정상압 하에서 행한다. 그러나, 공정을 감압 도는 고압[예를 들면 0.4935 내지 4.935기압(0.5 내지 5bar) 범위]하에서 행할 수도 있다.
일반적으로, 반응 파트너 1몰 당 할로겐화물 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰을 사용한다. 염기는 할로겐화물에 기초해서 일반적으로 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 3몰의 양으로 사용한다.
카르복실산 에스테르의 가수분해는 에스테르를 불활성 용매 중에서 통상의 염기로 처리함으로써 통상적인 방법으로 행하며, 처음에 형성된 염은 산으로 처리함으로써 유리 카르복실산으로 전환시킬 수 있다.
가수분해에 적합한 염기는 통상적인 무기 염기이다. 바람직한 염기로서는, 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화바륨과 같은 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물, 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 또는 중탄산나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 또는 나트륨 에탄올레이트, 나트륨 메탄올레이트, 칼륨 에탄올레이트, 칼륨 메탄올레이트 또는 칼륨 tert-부탄올레이트와 같은 알칼리 금속 알코올레이트를 들 수 있다. 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨이 특히 바람직하게 사용된다.
가수분해에 적합한 용매는 물 또는 가수분해에 통상적으로 사용되는 유기 용매이다. 바람직한 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 또는 부탄올과 같은 알코올류 또는 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 에테르류, 또는 디메틸포름아미드 또는 디메틸술폭시드를 들 수 있다. 메탄올, 에탄올, 프로판올 또는 이소프로판올과 같은 알코올이 특히 바람직하게 사용된다. 마찬가지로 상기한 용매의 혼합물을 또한 사용할 수도 있다.
가수분해는 일반적으로 0℃ 내지 +100℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 +80℃의 온도 범위에서 행한다.
가수분해는 일반적으로 정상압 하에서 행한다. 그러나, 가수분해는 또한 감압 또는 고압(예를 들면 0.4935 내지 4.935기압(0.5 내지 5bar)]하에서 행할 수도 있다.
가수분해를 행함에 있어서, 염기는 일반적으로 에스테르 또는 락톤 1몰 당 1 내지 3몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰의 양으로 사용한다. 반응물의 몰 양을 사용하는 것이 특히 바람직하다.
가수분해를 행함에 있어서, 본 발명에 의한 화합물의 염은 단리될 수 있는 중간체 생성물로서 제1단계에서 형성된다. 본 발명에 의한 산은 염을 통상의 무기산으로 처리함으로써 얻는다. 바람직한 산으로서는, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산 또는 인산과 같은 무기산을 들 수 있다. 카르복실산의 제조에 있어서, 가수분해의 염기성 반응 혼합물은 염을 단리시키지 않고 제2단계에서 산성화하는 것이 유리한 것으로 증명되었다. 이어서, 산을 통상적인 방법으로 단리시킬 수 있다.
카르복실산의 에스테르화는 산을 불활성 용매 중에서, 필요한 경우 염기 존재하에 할로겐화 알킬로 처리함으로써 통상적인 방법으로 행한다.
적합한 염기는 통상의 유기 아민이다. 바람직한 아민으로서 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 디시클로헥실아민 및 에틸디이소프로필아민과 같은 알킬아민류를 들 수 있다.
여기에서 적합한 용매는 불활성 유기 용매이다. 바람직한 용매로서 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류, 또는 디메틸포름아미드 또는 상기한 용매의 혼합물을 들 수 있다.
카르복실산의 에스테르화는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 행한다.
카르복실산의 에스테르화는 일반적으로 정상압 하에서 행한다. 그러나, 공정은 감압 또는 고압[예를 들면 0.4935 내지 4.935기압(0.5 내지 5bar)] 하에서 행할 수도 있다.
일반적으로 반응 파트너 1몰당 할로겐화물 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰을 사용한다. 염기는 일반적으로 할로겐화물에 기초해서 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 3몰의 양으로 사용한다.
일반적으로, 반응 파트너 1몰당 촉매 0.01 내지 1몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰을 사용한다.
벤질 에스테르의 가수소분해는 벤질 에스테르를 불활성 용매 중에서, 촉매 존재하에 수소 가스로 수소 첨가 반응시킴으로써 통상적인 방법으로 행한다.
적합한 촉매는 필요한 경우, 예를 들면 목탄과 같은 불활성 담체를 사용한 통상의 금속 촉매를 여러 농도로 사용할 수 있다. 이들 촉매로서 바람직하게는 팔라듐, 니켈 및 백금, 특히 바람직하게는 활성탄 기재 5내지 15% 농도 팔라듐을 들 수 있다.
여기에서 적합한 용매는 모든 불활성 유기 용매이다. 바람직한 용매로서 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 또는 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 또는 프로판올과 같은 알코올류, 또는 에틸 아세테이트와 같은 저비점 에스테르류, 또는 트리에틸아민과 같은 아민류, 또는 상기한 용매의 혼합물을 들 수 있다.
가수소분해는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃의 온도 범위에서 행한다.
가수소분해는 일반적으로 정상압 하에서 수소를 사용하여 행한다. 그러나, 공정은 고압[예를 들면 1.987 내지 19.87기압(1 내지 10bar)]하에서 행할 수도 있다.
일반적으로, 반응 파트너 1몰당 촉매 0.01 내지 1몰, 바람직하게는 0.05 내지 0.5몰을 사용한다.
아민을 사용한 화합물(Ⅰb)의 아미드화는 일반적으로 불활성 용매 중에서, 염기 존재하에 행한다.
여기에서 적합한 용매는 아민의 특성에 따라 모든 불활성 유기 용매를 사용할 수 있다. 바람직한 용매로서 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌과 같은 탄화수소류, 또는 디메틸포름아미드 또는 상기한 용매의 혼합물을 들 수 있다. 디메틸포름아미드가 특히 바람직하다.
적합한 염기는 통상의 염기성 화합물이다. 바람직한 염기로서 트리알킬아민(예, 트리에틸아민)을 들 수 있다.
적합한 아민 성분은 예를 들면, 프로필아민, 디메틸아민 또는 디에틸아민과 같은 통상의 아민 이외에, 예를 들면 알라닌, 로이신, 메티오닌, 트레오닌, 티로신, 시스틴, 글리신, 이소로이신, 리신, 페닐알라닌, 페닐 글리신 또는 발린의 에스테르와 같은 광학적으로 활성인 아미노산 에스테르, 또는 예를 들면 2-아미노에탄올 또는 페닐글리시놀/알라민과 같은 아미노-알코올이며, 후자는 대응하는 아미노산을 공지된 방법으로 환원 시킴으로써 광학적으로 순수한 형태로 제조할 수 있다[쥐. 씨. 배렛(G.C. Barret), Chemistry and Biochemistry of the Amino Acids, 채프만 앤드 홀(Chapman and Hall), 1985년 참조].
따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물의 부분입체 이성질체의 아미드는 상기한 아민 성분을 사용하여 상기한 공정 [C]와 유사한 공정에 의해 제조할 수 있다. 상기한 통상적인 방법과 후속 가수분해에 의해 부분입체 이성질체를 분할한 후, 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 거울상 이성질체를 얻는다.
사용하는 활성화 시약은 일반적으로 통상적인 펩티드-커플링 시약이다. 이들로서 바람직하게는, 필요한 경우 트리에틸아민 또는 N-에틸모르폴린 또는 N-메틸피레리딘 또는 디시클로헥실카르보디이미드 및 N-히드록시숙신이미드와 같은 염기 존재하에, 예를 들면 디이소프로필카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드 또는 N-(3-디메틸아미노이소프로필)-N'-에틸카르보디이미드 염산염과 같은 카르보디이미드류, 또는 카르보닐디이미다졸과 같은 바르보닐 화합물, 또는 2-에틸-5-페닐-1,2-옥사졸륨-3-술포네이트와 같은 1,2-옥사졸륨 화합물 또는 프로판포스폰산 무수물 또는 이소부틸클로로포르메이트 도는 벤조트리아졸릴옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 인산 디페닐 에스테르-아미드 또는 염화 메탄술포닐을 들 수 있다.
가수분해는 일반적으로 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 메탄술폰산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 무기산 또는 유기산 또는 상기한 산의 혼합물을 사용하여 행한다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물의 아미드화는 일반적으로 0℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 0℃ 내지 +50℃의 온도 범위에서 행한다.
아미드화는 일반적으로 정상압 하에서 행한다. 그러나, 공정은 감압 또는 고압[예를 들면 0.4935 내지 4.935기압(0.5 내지 5bar)]하에서 행할 수도 있다.
출발 화합물로서 사용되는 일반식(Ⅰa)의 에스테르는 또한 공정 D와 유사한 방법으로 공지된 4-히드록시페닐-아세트산을 일반식(Ⅵ)의 2-할로게노메틸퀴놀린으로 에테르화함으로써 제조한다.
에테르화는 불활성 유기 용매 중에서, 필요한 경우 염기 존재하에서 행할 수 있다.
에테르화의 용매는 반응 조건하에서 변화되지 않는 불활성 유기 용매일 수 있다. 바람직한 용매로서 예를 들면 디옥산, 테테르히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 또는 트리클로로에틸렌과 같은 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 크실렌, 톨루엔, 헥산, 시클로헥산 또는 석유 분획물과 같은 탄화수소류, 니트로메탄, 디메틸포름 아미드, 아세토니트릴, 아세톤 또는 헥사메틸인산 트리아미드를 들 수 있다. 또한 용매 혼합물을 사용할 수도 있다.
에테르화에 있어서 무기 염기 또는 유기 염기를 염기로서 사용할 수 있다. 바람직한 염기로서 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화바륨과 같은 알칼리토 금속 수산화물, 예를 들면 탄산나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염, 탄산칼슘과 같은 알칼리토 금속 탄산염, 또는 트리에틸아민과 같은 유기 아민류(트리알킬(C1-C6)아민), 또는 피리딘, 메틸피페리딘, 피페리딘 또는 모르폴린과 같은 헤테로시클릭 화합물을 들 수 있다.
또한, 나트륨과 같은 알칼리 금속 및 수소화나트륨과 같은 그의 수소화물을 염기로서 사용할 수도 있다.
일반식(Ⅰa)의 화합물을 제조하기 위한 에테르화는 일반적으로 0℃ 내지 150℃, 바람직하게는 10℃ 내지 100℃의 온도 범위와 일반적으로 정상압 하에서 행한다. 그러나, 공정은 또한 감압 또는 고압[예를 들면 0.4935 내지 4.935기압(0.5 내지 5bar)]하에서 행할 수도 있다.
일반적으로, 반응 파트너 1몰당 할로겐화물 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 2몰을 사용한다. 염기는 일반적으로 할로겐화물에 기초해서 0.5 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 3몰의 양으로 사용한다.
4-히드록시페닐아세트산 에스테르는 공지되었거나 또는 대응하는 페놀로부터 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 적합한 보호기는 분해된다[에이취. 베이어(H. Beyer), Lehrbuch der organischen Chemie(Textbook of Organic Chemistry), 에스. 히로젤 페어라크(S. Hirzel Verlag), 슈투트가르트 : Protective Groups in Organic Synthesis, 제이. 윌리 앤드 선즈(J. Wiley Sons), 1981년 뉴욕 참조].
일반식(Ⅴ)의 치환 4-히드록시페닐아세트산 에스테르는 대부분의 경우 신규하며, 상기 4-히드록시페닐아세트산을 사용하여 공지된 알킬화에 의해 제조할 수 있다[페리(Ferri), Reaktionen der organischen Synthese, 게오르그 티메 페어라크(Georg Thieme Verlag), 슈투트가르트, 1978년 참조].
예를 들면, 2-클로로메틸퀴놀린과 같은 일반식(Ⅵ)의 2-할로게노메틸퀴놀린은 공지되어 있으며, 통상의 방법으로 제조할 수 있다.[Chem, Berichte, 제120호, 제649페이지, 1987년 참조].
일반식(Ⅱ)와 (Ⅲ)의 화합물은 공지되어 있거나 또는 통상의 할로겐화 방법으로 제조할 수 있다[Organikum VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 베를린, 1977년 참조].
본 발명에 의한 산, 에스테르 및 아미드는 의약품 중에서 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 이 물질은 특히 아라키돈산 대사에 있어서, 효소 반응 특히 5-리폭시게나제의 억제제로서의 작용을 갖는다.
본 발명에 의한 화합물은 리폭시게나제-감수성 시험 모델에서 경구 투여 후에 양호한 작용을 나타낸다.
그러므로, 본 발명에 의한 화합물은 알레르기/천식과 같은 기도 질병, 기관지염, 기종, 쇽폐, 폐 고혈압, 염증/류머티스 및 부종, 혈전증 및 혈전색전증, 허혈(말초, 심장 및 뇌 순환 장애), 심장 및 뇌 경색, 심장리듬의 장애, 협심증 및 동맥경화의 치료 및 예방, 조직 이식, 건선과 같은 피부병, 및 전이 및 위장관의 세포 보호에 적합하다.
신규한 유효 화합물은 제약상 적합한 불활성, 비독성 부형제 또는 용매를 사용하여 공지된 방법으로 정제, 캡슐제, 피복시킨 정제, 환제, 과립제, 에어로졸제, 시럽제, 에멀젼제, 현탁액제 및 용액제와 같은 통상의 제형으로 전환시킬 수 있다. 각 경우에 치료적으로 유효한 화합물은 전체 혼합물 중에서 약 0.5 내지 90중량%, 바람직하게는 10 내지 70중량%의 농도, 즉 상기한 투여량 범위를 성취하기에 충분한 양으로 존재할 수 있다.
제형은 예를 들면, 유효 화합물을 용매 및(또는) 부형제로 증량시키고, 필요한 경우 유화제 및(또는) 분산제를 사용하여 제조하며, 예를 들면 희석제로서 물을 사용하는 경우, 필요에 따라서 보조 용매로서 유기 용매를 사용할 수 있다.
보조제의 예로는 물, 파라핀(예, 석유 분획물), 식물성유(예, 땅콩유/참깨유), 알코올(예, 에틸알코올 및 글리세롤) 및 글리콜(예, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜)과 같은 비독성 유기 용매, 천연암 분말(예, 카올린, 알루미나, 활석 및 백악), 합성암 분말(예, 고분산 규산 및 규산염)과 같은 고체 부형제, 당(예, 슈크로오스, 락토오스 및 글루코오스), 유화제(예, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 알킬술포네이트 및 아릴술포네이트), 분산제(예, 리그닌-아황산염 폐액, 메틸 셀룰로오스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제(예, 스테아르산 마그네슘, 활석, 스테아르산 및 황산라우릴 나트륨)를 들 수 있다.
투여는 통상의 방법으로, 바람직하게는 경구 또는 비경구, 특히 설하 또는 정맥내로 행할 수 있다. 경구 사용의 경우, 정제에는 물론 상기한 부형제 이외에 전분, 바람직하게는 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 각종 첨가 물질과 함께 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산이칼슘과 같은 첨가제를 함유시킬 수 있다. 또한 스테아르산 마그네슘, 황산라우릴나트륨 및 활석과 같은 윤활제도 정제 제조에 함께 사용할 수 있다. 경구 투여용 수용성 현탁액제 및(또는) 엘릭시르의 경우, 상기 보조제 이외에 맛을 향상시키기 위한 여러 시약 또는 색소를 유효 화합물에 첨가할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 유효 화합물의 용액제는 적합한 액체 부형제를 이용하여 사용할 수 있다.
본 발명자들은, 정맥내 투여의 경우, 목적한 결과를 성취하기 위해, 본 발명에 의한 유효 화합물을 약 0.01 내지 10㎎/체중(㎏), 바람직하게는 0.01 내지 5㎎/체중(㎏)의 양으로 투여하는 것이 유리한 것을 증명하였다. 경구 투여의 경우, 투여량은 일반적으로 약 0.1 내지 200㎎/체중(㎏), 바람직하게는 1 내지 100㎎/체중(㎏)이다.
그럼에도 불구하고 상기한 투여량은 변화시킬 수 있는데, 특히 체중, 또는 투여 경로의 특성, 약제에 대한 개개인의 반응, 그 제형의 특성 및 투여 기간 또는 투여 간격의 함수로 변화시킬 필요가 있다. 그리하여, 경우에 따라서는 유효 화합물의 상기 최소 투여량 미만으로 투여하여도 충분할 수 있으며, 다른 경우에는 유효 화합물의 상기 최대 투여량을 초과시킬 수도 있다. 비교적 다량을 투여할 경우, 투여량을 1일 동안 수회의 개별 투여량으로 분할하는 것이 적당하다.
본 발명에 의한 산 및 에스테르는 인체 의약품 및 수의약품에 있어서 모두 사용할 수 있다.
[실시예 1](출발 화합물)
메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트
메틸 4-히드록시페닐아세테이트 200g(1.2몰)과 탄산 칼륨 166g(1.2몰)을 25℃에서 디메틸포름아미드 2리터 중에서 1시간 동안 교반시켰다. 여기에 2-클로로메틸퀴놀린 214g(1.2몰)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 남은 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 : 293g(이론치의 79%). 융점 : 71℃-73℃
[실시예 2]
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로프로필-프로피오네이트
메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트 15.4g(50밀리몰)을 불활성 가스 분위기하에 0℃에서 디메틸포름 아미드 60㎖중에 현탁시킨 수소화나트륨 1.5g(55밀리몰)의 현탁액에 적가하였다. 수소 방출이 멈추었을 때, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 계속 교반시키고, 얼음으로 냉각시키면서 디메틸포름아미드 60㎖ 중의 (브로모메틸)-시클로프로판 7.4g(55밀리몰)을 적가한 후, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 : 15g(이론치의 83%). 융점 : 47℃.
[실시예 3]
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로헥실-프로피오네이트
제조는 메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트 15.4g(50밀리몰)과 (브로모메틸)-시클로헥산 9.74g(55밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 15.9g(이론치의 79%). 융점 : 69℃.
[실시예 4]
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트
방법 a)
제조는 메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트 15.4g(50밀리몰)과 브롬화 시클로펜틸 8.2g(55밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 12.8g(이론치의 68%). 융점 : 94℃.
방법 b)
메틸 2-(시클로펜틸-2(4-히드록시페닐)아세테이트 2.3g(10밀리몰)을 디메틸포름아미드 30㎖ 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 1.4g(10밀리몰)을 첨가한 후, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반시키고, 디메틸포름아미드 20㎖ 중에 용해시킨 2-클로로메틸퀴놀린 2.3g(밀리몰)의 용액을 첨가한 다음, 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 황산 나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 : 3.18g(이론치의 85%)
[실시예 5]
메틸 2[4-(퀴놀린)-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헥실 아세테이트
제조는 메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트 15.4g(50밀리몰)과 요오드화 시클로헥실 11.55g(55밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 11.74g(이론치의 60%). 융점 : 92℃.
[실시예 6]
메틸 2-[4-(퀴놀린)-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헵틸-아세테이트
제조는 메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트 15.4g(50밀리몰)과 브롬화 시클로헵틸 9.07g(55밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 16g(이론치의 80%). 융점 : 81℃.
[실시예 7]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로프로필프로피온산
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로프로필-프로피오네이트 13.33g(37밀리몰)을 환류하에 메탄올 200㎖와 1몰 수산화나트륨 용액 55.4㎖ 중에서 10시간 동안 가열시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 진한 염산으로 산성화시키고, 침전된 생성물을 흡인 여과시키고, 건조시켰다. 수율 : 12.5g(이론치의 98%). 융점 : 146℃
[실시예 8]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로헥실프로피온산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로헥실 프로피오네이트 6.25g(15.5밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 5g(이론치의 83%). 융점 : 148℃-151℃.
[실시예 9]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸 아세테이트 10.87g(29밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 8.8g(이론치의 84%). 융점 : 183℃-185℃.
[실시예 10]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헥실아세트산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헥실-아세테이트 10g(26밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 8.7g(이론치의 90%). 융점 : 201℃-207℃.
[실시예 11]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헵틸아세트산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로헵틸 아세테이트 11g(27밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 9.3g(이론치의 87%). 융점 : 176℃.
[실시예 12]
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(시클로헥스-2-에닐)아세테이트
제조는 메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트 15.4g(50밀리몰)과 3-브로모시클로헥센 8.86g(55밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 14.74g(이론치의 76%). 융점 : 102℃-104℃.
[실시예 13]
벤질옥시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로프로필프로피오네이트
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로프로필 프로피온산 7g, 벤질 브로모 아세테이트 5g 및 디시클로헥실아민 4g을 환류하에 테트라히드로푸란 100㎖ 중에서 15시간 동안 가열시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 침전된 염을 여과시켜 제거하고, 용매를 진공 중에서 증발시켜 제거하였다. 잔류물을 염화메틸렌을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 오일을 얻었다. 수율 : 9.27g(이론치의 93%).
Rt(HPLC)=4.30분(RP 8, 7μm : 아세토니트릴/물 70 : 30)
[실시예 14]
벤질옥시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세테이트
제조는 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸 아세트산 7.22g(20밀리몰)과 벤질 브로모아세테이트 5g(22밀리몰)을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 8.03g(이론치의 79%). 융점 : 63℃-65℃(염산염).
[실시예 15]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산 메틸옥시카르보닐메틸아미드
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸 아세트산 7.22g(20밀리몰)과 글리신 메틸 에스테르 염산염 3.0g(24밀리몰)을 디메틸포름아미드 75㎖ 중에 용해시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 디메틸포름아미드 25㎖ 중에 용해시킨 인산 디페닐 에스테르-아지드 6.6g(24밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 30분 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 트리에틸아민 7.3g(72밀리몰)을 적가하고, 혼합물을 0℃에서 4시간, 25℃에서 15시간 동안 계속 교반시켰다. 반응 용액을 얼음 300g에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상들을 1N 염산으로 1회, 물로 1회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 농축시켰다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화 시켰다. 수율 : 5.34g(이론치의 62%). 융점 : 134℃-136℃.
[실시예 16]
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(1-데칼리닐)아세테이트
제조는 메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아세테이트 15.4g(50밀리몰)과 1-클로로-데칼린 9.55g(55밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 3.11g(이론치의 14%). 융점 : 118℃.
[실시예 17]
tert-부틸옥시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세테이트
제조는 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세트산 3g(8.3밀리몰)과 tert-부틸브로모아세테이트 1.77g(9.1밀리몰)을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 3.18g(이론치의 80.5%). 융점 : 88℃-91℃.
[실시예 18]
피발로일옥시메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세테이트
제조는 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)-페닐]-2-시클로펜틸-아세트산 3g(8.3밀리몰)과 클로로메틸피발레이트 1.37g(9.1밀리몰)을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 1.38g(이론치의 35%). 융점 : 30℃-32℃.
[실시예 19]
메톡시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로페닐-아세테이트
제조는 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세트산 3g(8.3밀리몰)과 메틸 브로모아세테이트 1.39g(9.1밀리몰)을 사용하여 실시예 13과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 3.37g(이론치의 94%). 융점 : 90℃-93℃.
[실시예 20]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(1-데칼리닐)-아세트산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(1-데칼리닐)아세테이트 610㎎(1.37밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 470㎎(이론치의 80%). 융점 : 200℃-207℃.
[실시예 21]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산 카르복시메틸아미드
제조는 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)-페닐]-2-시클로펜틸-아세트산 메톡시카르보닐-메틸아미드 3g(69밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 2.47g(이론치의 85%). 융점 : 182℃-185℃.
[실시예 22]
소듐 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세테이트
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산 10g(27.7밀리몰)을 물 100㎖ 중에 용해시켰다. 1N 수산화나트륨 용액 27.7㎖를 첨가한 후, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시키고, 잔류물을 100℃, 진공 중에서 건조시켰다. 수율 : 정량. 유점 : 230℃.
[실시예 23]
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로펜틸 프로피오네이트
제조는 메틸 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세테이트 6.2g(20밀리몰)과 브로모메틸-시클로펜탄 3.3g(20밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 5.1g(이론치의 65.5%). 융점 : 66℃-68℃.
[실시예 24]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로펜틸-프로피온산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로펜틸 프로피오네이트 5g(12.8밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 2.5g(이론치의 52%). 융점 : 126℃-128℃.
[실시예 25]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(시클로헥스-2-에틸)아세트산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-(시클로헥스-2-에닐)-아세테이트 24.34g(62.8밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 18.3g(이론치의 78%). 융점 : 188℃-192℃.
[실시예 26]
카르복시메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-3-시클로펜틸아세테이트
벤질옥시카르보닐메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)-페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트 6.91g(13.5밀리몰)을 에틸 아세테이트 100㎖와 트리에틸아민 10㎖중에 용해시키고, 팔라듐 촉매(목탄 기재 10% 농도) 0.5g을 첨가한 후, 상압 하에 25℃에서 수소 첨가 반응을 행하였다. 이론치의 수소가 소비된 후, 촉매를 여과시켜 제거하였다. 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 : 3.15g(이론치의 55.6%). 융점 : 168℃-171℃.
[실시예 27]
메틸 2-[4-(6-플루오로퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸 아세테이트
메틸 2-(4-히드록시페닐)-2-시클로펜틸아세테이트 4.68g(20.4밀리몰)을 디메틸포름아미드 50㎖중에 용해시켰다. 탄산칼륨 2.82g(20.4밀리몰)을 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 1시간 동안 교반시키고, 2-클로로메틸-6-플루오로-퀴놀린 4g(20.4밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가 15시간 동안 교반시켰다. 진공 중에서 농축시킨 후, 잔류물을 물과 에틸아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 다음, 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 : 7.36g(이론치의 91.6%). 융점 : 117℃-119℃.
[실시예 28]
2-[4-(6-플루오로퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산
제조는 메틸 2-[4-(플루오로퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸-아세테이트 7g(17.8밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 4.51g(이론치의 67%). 융점 : 182℃-184℃.
[실시예 29]
메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)-페닐]-2-노르보르닐아세테이트
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-아세테이트 6.2g(20밀리몰)과 염화 엑소-2-노르보르닐 3.5g(20밀리몰)을 사용하여 실시예 2와 유사한 방법으로 행하였다. 정제를 위해 생성물을 실리카겔 60상에서 크로마토그래피시켰다(용출제 : 톨루엔/에틸 아세테이트 9 : 1). 수율 : 0.2g(이론치의 2.5%). 융점 : 123℃-125℃.
[실시예 30]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-노르보르닐-아세트산
제조는 메틸 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-노르보르닐-아세테이트 0.4g(1밀리몰)을 사용하여 실시예 7과 유사한 방법으로 행하였다. 수율 : 0.36g(이론치의 93%). 융점 : 158℃-160℃.
[실시예 31]
메틸 4-벤질옥시페닐아세테이트
메틸 4-히드록시페닐아세테이트 397g과 탄산칼륨 330g을 25℃에서 디메틸포름아미드 2리터 중에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 염화 벤질 302g을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 15시간 동안 가열시켰다. 진공중에서 농축시킨 후, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 : 511g(이론치의 83%). 융점 : 60℃.
[실시예 32]
메틸 2-(4-벤질옥시페닐)-2-시클로펜틸아세테이트
메틸 4-벤질옥시페닐아세테이트 256.3g(1몰)을 디메틸 포름아미드 1리터 중에 용해시키고, 이 용액을 불활성 가스(아르곤) 분위기하에, 0℃에서 디메틸포름아미드 100㎖중에 현탁시킨 수소화나트륨 24g(1몰)의 현탁액에 적가하였다. H2방출이 멈추었을 때, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 계속 교반시켰다. 이어서, 디메틸포름아미드 400㎖중에 용해시킨 브롬화시클로펜틸 149g(1몰)을 같은 온도에서 적가하였다. 첨가가 종료되었을때, 혼합물을 실온에서 15시간 동안 계속 교반시켰다. 용매를 진공 중에서 농축시키고, 고온 수(80℃)를 잔류물에 첨가하였다. 교반(KPG 교반기)시키면서, 혼합물을 서서히 냉각시켰다. 결정화 생성물을 흡인 여과시키고, 물로 완전히 세척하고 건조시킨 후, 메탄올로부터 재결정화시켰다. 수율 : 276g(이론치의 85%). 융점 : 77℃-78℃(메탄올).
[실시예 33]
2-시클로펜틸-2-(4-히드록시페닐)
메틸 2-(4-벤질옥시페닐)-2-시클로펜틸아세테이트 65g(0.2몰)을 테트라히드로푸란 100㎖, 에탄올 200㎖ 및 트리에틸아민 100㎖ 중에 용해시켰다. 팔라듐 촉매(목탄 기재 10% 농도) 1.5g을 첨가한 후, 혼합물을 2.961기압(3bar)의 수소 압력하에서 2시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고, 여액을 농축시킨 후 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래시켰다(용출제 : 염화메틸렌). 점성 오일을 얻었다. 수율 : 43.7g(이론치의 93%).
[실시예 34A 및 34B]
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산[(L)-2-히드록시-1-페닐에틸]아미드의 부분입체 이성질체
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산 7.2g(20밀리몰)과 (L)-페닐-글리시놀 3.3g(24밀리몰)을 디메틸포름아미드 100㎖중에 용해시켰다. -10℃로 냉각시킨 이 용액에 디메틸포름아미드 25㎖중의 인산 디페닐 에스테르아지드 6.6g(24밀리몰)을 서서히 적가한 다음, 트리에틸아민 4.8g(48밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 -10℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 조 생성물을 여과시키고, 물로 세척한 후 건조시켰다. 에탄올로부터 3회 재결정화시켜 부분입체 이성질체 34A를 얻었다. 부분입체 이성질체 34B는 염화메틸렌으로부터 합한 모액을 3회 재결정화시켜 얻었다.
실시예 34A : 수율 : 1.93g(이론치의 20.1%)
융점 : 201℃-203℃(EtOH)
실시예 34B : 수율 : 1.52g(이론치의 15.8%)
융점 : 158℃-159℃(CH2Cl2)
[실시예 35]
(+)-4-(2-퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2- 시클로펜틸아세트산
실시예 34로부터 얻은 부분입체 이성질체 A 4.8g(10밀리몰)을 환류하에, 디옥산 50㎖와 5N 황산 50㎖중에서 24시간 동안 가열시켰다. 0℃까지 냉각시킨 후, 5N 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조절하였다. 생성물을 흡인 여과시킨후, 에탄올로부터 재결정화시켰다.
[실시예 36]
(-)-4-[2-(퀴놀린-2-일-메톡시)-페닐]-2-시클로펜틸아세트산
화합물 36의 제조는 실시예 34로부터 얻은 부분입체 이성질체 B 4.8g(10밀리몰)을 사용하여 실시예 34와 유사한 방법으로 행하였다.
[실시예 37](용도예)
본 발명에 의한 물질과 Ca-이오노포어를 첨가한 후 쥐의 다형핵 백혈구(PMN)로부터 로이코트리엔 B4(LTB4)의 방출은 리폭시게나제 억제 수단으로서 보르기트, 피.(Borgeat, P.)등의 Proc. Nat. Acad. Sci.(USA) 제76호, 제2148-2152페이지(1979년)의 방법으로 역상 HPLC에 의해 측정하였다.
이 시험에서 본 발명에 의한 화합물 일부를 사용하여 얻은 값을 하기 표 1에서 실시예로 기재하였다.
독성 시험
본 발명의 화합물을 대표할 수 있는 실시예 9의 화합물(BAY *1005)에 관한 독성 시험 결과는 다음과 같다.
2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산(BAY*1005)에 대한 급성 경구 독성을 쥐, 생쥐, 토끼 및 개를 대상으로 연구하였다. BAY*1005를 쥐, 생쥐 및 토끼에게 경구 투여하기 위하여 0.5%의 타일로스에 현탁하였다. 개에게는 캡슐의 형태로 투여하였다(표 4).
또한, 2-[4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐]-2-시클로펜틸아세트산(BAY*1005)에 대한 급성 경구 독성을 생쥐를 대상으로 정맥 주사를 통해 연구하였다. BAY*1005를 루트롤에 용해시켜 꼬리쪽 정맥으로 주입(5㎖/㎏ 부피)하였다(표 4).
많은 양을 경구 투여할 경우 운동성 저하, 호흡 곤란 및 decubitus/복와위가 관찰되었다. 게다가, 생쥐에게 정맥 주사로 투여한 경우 강직성-간대성 경련이 관찰되었다. 개의 경우 1000㎎/㎏을 초과하여 투여한 경우 토하기 때문에 연구를 할 수 없었다.
Claims (7)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐 아세트산 유도체 및 그의 염.
상기 식중, R1은 식 -OR2또는의 기이고, 여기서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 또는 하기 식
[식중, R4는 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴로서, 이 기들은 히드록실, 카르복실, 알킬 부분에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소 원자를 함유할 수 있고, 부가의 방향족 고리가 융합될 수 있는 5 내지 6원 방향족 고리 또는 카르바모일에 의해 치환될 수 있고, R5는 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이고, R6는 식 -COR5또는 -CO2R5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이고, R7은 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴임]의 기이고, Y는 식
(식중, R8은 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴이며, n은 0 내지 5의 수임)의 기이고, Z는 노르보르닐이거나 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴이거나, 또는 R9및 R10은 함께 6개의 이하의 탄소 원자를 갖는 포화카르보시클릭 고리를 형성하며, m은 1 내지 6의 수임)의 기이고, A 및 B는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 또는 할로겐이다. - 제1항에 있어서, R1이 식 -OR2또는의 기이고, 여기서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 벤질, 페닐 또는 하기 식
[식중, R4는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 페닐 또는 벤질로서, 이 기들은 히드록실, 알킬 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알콕시카르보닐, 카르복실, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬티오, 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소 원자를 함유할 수 있고, 부가의 방향족 고리가 융합될 수 있는 5 내지 6원 방향족 고리 또는 카르바모일에 의해 치환될 수 있고, R5는 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬, 페닐 또는 벤질이고, R6는 식 -COR5또는 -CO2R5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이며, R7은 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 또는 페닐임]의 기이고, Y가 식
(식중, R8은 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 또는 페닐이며, n은 0 내지 5의 수임)의 기이고, Z가 노르보르닐이거나, 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 또는 페닐이거나, 또는 R9및 R10은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리이며, m은 1 내지 6의 수임)의 기이고, A 및 B가 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, 불소, 염소 또는 브롬인 일반식(I)의 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산 유도체 및 그의 염. - 제1항에 있어서, R1은 식 -OR2또는의 기이고, 여기서, R2및 R3은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이거나, 또는 하기식
[식중, R4는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 벤질 또는 페닐로서, 이 기들은 히드록실, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 카르복실, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이미다졸릴 또는 카르바모일에 의해 치환ehlf 수 있고, R5는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸, 페닐 또는 벤질이고, R6는 식 -COR5또는 -CO2R5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이며, R7은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 또는 페닐임]의 기이고, Y가 식
(식중, R8은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, tert-부틸 또는 페닐이며, n은 0 내지 5의 수임)의 기이고, Z가 노르보르닐이거나, 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, 부틸 또는 tert-부틸이거나, 또는 R9및 R10은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며, m은 1 내지 6의 수임)의 기이고, A 및 B는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 메틸, 에틸, 불소 또는 염소인 일반식(I)의 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산 유도체 및 그의 염. - [A] 하기 일반식(Ia)의 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산 에스테르를 하기 일반식(II)의 화합물로 알킬화시키고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해시키거나
(상기 식중, R11은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬이며, A,B,Y 및 Z는 하기 정의하는 바와 같고, X는 염소, 브롬 또는 요오드임), [B] 하기 일반식(Ib)의 산을 하기 일반식(III)의 화합물로 에스테르화하고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해시키거나
[상기 식중, A,B,X,Y 및 Z는 하기 정의하는 바와 같고, R12는 하기 식
(식중, R4'는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기로서, 이 기들은 히드록실, 카르복실, 알킬 부분에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소원자를 함유할 수 있고, 부가의 방향족 고리가 융합될 수 있는 5 내지 6원 방향족 고리 또는 카르바모일에 의해 임의로 치환될 수 있고, R5'는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이고, R6'는 식 -COR5'또는 -CO2R5'(식중, R5'는 상기 정의한 바와 같음)이고, R7'는 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴임), [C] 하기 일반식(Ib)의 산을 통상적인 활성화 시약 존재하에 하기 일반식(IV)의 아민으로 아미드화하고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해시키거나
[상기 식중, A,B,Y,Z,R2및 R3은 하기 정의하는 바와 같되, 단 R2또는 R3이 식
의 기(식중, R4및 R5는 하기 정의하는 바와 같음)인 경우 R5는 수소가 아님], [D] 하기 일반식(V)의 페놀을 하기 일반식(VI)의 2-할로게노메틸퀴놀린으로 에테르화하고, 산의 경우에 에스테르를 가수분해시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(I)의 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페놀아세트산 유도체 및 그의 염의 제조방법.
상기 식중, R1은 식 -OR2또는의 기이고, 여기서, R2및 R3은 동일하거나 또는 상이한 것으로서 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기 또는 하기 식
[식중, R4는 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기로서, 이 기들은 각각 히드록실, 카르복실, 알킬 부분에서 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알콕시카르보닐, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬티오, 헤테로 원자로서 산소, 황 및(또는) 질소 원자를 함유할 수 있고, 부가의 방향족 고리가 융합될 수 있는 5 내지 6원 방향족 고리 또는 카르바모일에 의해 임의로 치환될 수 있고, R5는 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴, 지방족 부분에서 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고, 방향족 부분에서 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴기이고, R6는 식 -COR5또는 -CO2R5(식중, R5는 상기 정의한 바와 같음)의 기이고, R7은 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴임]의 기이고, Y는 식
(식중, R8은 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴이며, n은 0 내지 5의 수임)의 기이고, Z는 노르보르닐이거나 또는 하기 식
(식중, R9및 R10은 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 6 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 아릴이거나, 또는 R9및 R10은 함께 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 포화 카르보시클릭 고리를 형성하며, m은 1 내지 6의 수임)의 기이고, A 및 B는 서로 동일하거나 또는 상이한 것으로서, 수소, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬 또는 할로겐이다. - 제4항에 있어서, 반응을 0℃ 내지 150℃의 온도 범위에서 행함을 특징으로 하는 방법.
- 제1항 내지 제3항에 의한 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐아세트산 유도체를 함유하는 5-리폭시게나제 억제용 의약품.
- 제6항에 있어서, 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐 아세트산 유도체를 0.5 내지 90중량% 함유하는 의약품.
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