FI91855B - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91855B
FI91855B FI892016A FI892016A FI91855B FI 91855 B FI91855 B FI 91855B FI 892016 A FI892016 A FI 892016A FI 892016 A FI892016 A FI 892016A FI 91855 B FI91855 B FI 91855B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
quinolin
phenyl
ylmethoxy
acid
methyl ester
Prior art date
Application number
FI892016A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI892016A0 (fi
FI892016A (fi
FI91855C (fi
Inventor
Siegfried Raddatz
Romanis Fruchtmann
Reiner Mueller-Peddinghaus
Christian Kohlsdorfer
Klaus Mohrs
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI892016A0 publication Critical patent/FI892016A0/fi
Publication of FI892016A publication Critical patent/FI892016A/fi
Publication of FI91855B publication Critical patent/FI91855B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91855C publication Critical patent/FI91855C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

91855
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti α-substituoitujen 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti α-substituoitujen 4-(kino-lin-2-yylimetoksi)fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) C02R1 15 jossa R1 on vety, C^-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CH2-C02-R3 20 jossa R3 on vety, C^-alkyyli tai fenyyli-C^-alkyyli, ja R2 on vety, C^-alkyyli, C2_7-alkenyyli tai C2_7-alkynyy- 25 li, • » · - ' sekä niiden suolojen valmistamiseksi.
Patenttijulkaisussa EP-A 181 568 kuvataan 3-(kino-lin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappoa ja 2—[3—(kinolin- 2-yyli-metoksi)fenyyli]propionihappoa, sekä niiden metyy-30 li- ja etyyliestereitä, joilla on tulehdusta ehkäisevä ja ·. yliherkkyysreaktiota estävä vaikutus.
Patenttijulkaisusta EP-A 181 568 tunnettuihin me-tasubstituoituihin yhdisteisiin verrattuna on uusilla yleisen kaavan (I) mukaisilla hapoilla ja estereillä yl-35 lättäen parempi farmakologinen vaikutus, erityisesti suun • '.· kautta tapahtuvaa annostelua käytettäessä.
2 91855
Alkyyli on yleensä suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 1 - 12 hiiliatomia. Edullisena pidetään alempaa alkyyliä, jossa on 1 - noin 6 hiiliatomia. Esimerkkinä mainittakoon metyyli, etyyli, propyyli, 5 isopropyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli, isopentyyli, heksyyli, isoheksyyli, heptyyli, isoheptyyli, oktyyli ja iso-oktyyli.
Alkenyyli on yleensä suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 2 - 12 hiiliatomia ja yksi tai 10 useampi, edullisesti yksi tai kaksi kaksoissidosta. Edullisena pidetään alempaa alkyyliryhmää, jossa on 2 - noin 8 hiiliatomia ja yksi kaksoissidos. Erityisen edullisena pidetään alkenyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja yksi kaksoissidos. Esimerkkinä mainittakoon allyyli, propenyy-15 li, isopropenyyli, butenyyli, isobutenyyli, pentenyyli, isopentenyyli, heksenyyli, isoheksenyyli, heptenyyli, iso-heptenyyli, oktenyyli ja iso-oktenyyli.
Alkynyyli on yleensä suoraketjuinen tai haarautunut hiilivetyryhmä, jossa on 2 - 10 hiiliatomia ja yksi tai 20 useampi, edullisesti yksi tai kaksi kolmoissidosta. Edullisena pidetään alempaa alkynyyliryhmää, jossa on 2 - 8 hiiliatomia ja yksi kolmoissidos. Erityisen edullisena pidetään alkynyyliryhmää, jossa on 2 - 6 hiiliatomia ja yksi kolmoissidos. Esimerkkinä mainittakoon etynyyli, pro-25 pynyyli, butynyyli, pentynyyli, isopentynyyli, heksynyyli, isoheksynyyli.
Aryyli on yleensä aromaattinen ryhmä, jossa on 6 -noin 12 hiiliatomia. Edullisena pidettyjä aryyliryhmiä ovat fenyyli, naftyyli ja bifenyyli.
30 Aralkyyli on yleensä alkyleeniketjuun liittynyt : aryyliryhmä, jossa on 7 - 14 hiiliatomia. Edullisina pide tään aralkyyliryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia alifaat-tisessa osassa ja 6 - 12 hiiliatomia aromaattisessa osassa. Esimerkkinä mainittakoon seuraavat aralkyyliryhmät: 35 bentsyyli, naftyylimetyyli, fenetyyli ja fenyylipropyyli.
3 91855
Esillä olevan keksinnön yhteydessä edullisina pidetään fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja. Kaavan I mukaisten yhdisteiden fysiologisesti hyväksyttäviä suoloja voivat olla mineraalihappojen, karboksyylihappojen tai 5 sulfonihappojen kanssa muodostettavat suolat. Erityisen edullisina pidetään esim. kloorivetyhapon, bromivetyhapon, rikkihapon, fosforihapon, metaanisulfonihapon, etaanisul-fonihapon, tolueenisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, naftaliinidisulfonihapon, etikkahapon, propionihapon, mai-10 tohapon, viinihapon, sitruunahapon, fumaarihapon, male- iinihapon tai bentsoehapon kanssa muodostettavia suoloja.
Esillä olevan keksinnön yhteydessä suoloja ovat tämän lisäksi yksiarvoisten metallien, kuten alkalimetallien ja ammoniumin suolat. Edullisina pidetään natrium-, ka-15 lium- ja ammoniumsuoloja.
Tällöin pidetään edullisina yleisen kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R1 on vety, C1.6-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava 20 -CH2-C02-R3 jossa R3 on vety, C^-alkyyli tai bentsyyli, : 25 ja • · R2 on vety, C^-alkyyli, haarautunut Ca.7-alkyyli, C^- alkenyyli, haarautunut C2_7-alkenyyli, C2_7-alkynyyli tai haarautunut C2_7-alkynyyli, sekä niiden suoloja.
30 Erityisen edullisena pidettyjä yleisen kaavan (I) • mukaisia yhdisteitä ovat sellaiset yhdisteet, joissa R1 on vety, metyyli, etyyli tai ryhmä, jolla on kaava 35 -CH2-C02-R3 4 91855 jossa R3 on vety, metyyli, etyyli tai bentsyyli ja R2 on vety, metyyli, etyyli, propyyli, butyyli, pen- 5 tyyli, heksyyli, isopropyyli, isobutyyli, isopen- tyyli, 2-butenyyli, 2-pentenyyli, allyyli, 3,3-di-metyyliallyyli, 2-butynyyli, 2-propynyyli, 3-pen-tynyyli, 1-metyyli-2-butynyyli tai 3-heksynyyli, sekä niiden suolat.
10 Esimerkkinä mainittakoon yksittäin seuraavat vai kuttavat aineet: 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyy-liesteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli] propionihappometyyli-15 esteri 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) f enyyli ] voihappometyyliesteri 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) f enyyli ] valeriaanahappometyy-liesteri 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappometyyli-20 esteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]heptaanihappometyy-liesteri 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-5-metyyli-4-heksee-nihappometyyliesteri 25 E-2-[ 4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli]-4-hekseenihappome- tyyliesteri 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli ] -4-heksiinihappome-tyyliesteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]isokapronihappometyy-30 liesteri : 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli] isovaleriaanahappome- tyyliesteri 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -5-oktiinihappometyy-liesteri 35 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappo 5 91855 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]propionihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]voihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]valeriaanahappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo 5 2-[4-(kinolin-2-yyli-raetoksi)fenyyli]heptaanihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-5-metyyli-4-heksee-nihappo E-2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-hekseenihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-heksiinihappo 10 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]isokapronihappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]isovaleriaanahappo 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappometoksi-karbonyyli-metyyliesteri-hydrokloridi 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappobentsyy-15 lioksikarbonyylimetyyliesteri 2- [4-( kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]kapronihappokarboksi-metyyliesteri 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometoksikarbo-nyylimetyyliesteri 20 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyylietikkahappobentsyylioksi- karbonyylimetyyliesteri 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappokarboksime- tyyliesteri 2- [ 4-(kinolin-2-yyli-metoksi) f enyyli ] kapronihappo-natrium-: 25 suola . 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) f enyyli] kapronihappoe tyyli- esteri .
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien yleisen kaavan (I) mukaisten α-substituoitujen 4-(kinolin-2-yyli-···' 30 metoksi)fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi · on tunnusomaista, että [A] fenolin, jolla on yleinen kaava (II) 1¾ 35 Χϊγρ* <in C02R4 6 91855 jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä ja R4 on C^-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava 5 -CH2-C02-R5 jossa R5 on C^-alkyyli tai fenyyli-Cj.g-alkyyli, 10 annetaan reagoida 2-halogeenimetyylikinoliinin kanssa, jolla on kaava (III) 15 (Iin jossa X on halogeeni, ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan, tai 20 [B] esteri, jolla on yleinen kaava (IV) (IV) 25 ^yc°2R4 h jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, alkyloidaan halogeni- dilla, jolla on yleinen kaava (V) 30 R6 - X (V) » jossa R6 on Cj^-alkyyli, C2.7-alkenyyli tai C2_7-alkynyyli 35 ja 7 91855 X on halogeeni, ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan ja mahdollisesti valmistetaan suoloja fysiologisesti hyväksyttävien happojen tai emästen avulla.
5 Keksinnön mukaisia menetelmävaihtoehtoja voidaan selventää seuraavilla kaavioilla: » 8 91855 fYl * ΗΎ\ co2ch3 5 Eetteröinti
10 Salppuointi I
co2ch3 0ζΧ^°γ^ι !5 KJy-^CH3 co2h B) 20 XXj * i^c-
Alkylolnti C02CH3 iXX^
Saippuointi C02CH3 30 .. ..
°^XV—·
COoH
35 2 9 91855
Eetteröinti voidaan suorittaa inerteissä orgaanisissa liuottimissa mahdollisesti emäksen läsnäollessa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä liuottimina voidaan käyttää inerttejä orgaanisia liuottimia, jotka eivät 5 muutu reaktio-olosuhteissa. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten esimerkiksi dioksaani, tetrahydrofuraani tai dietyylieetteri, halogeenihiilivedyt, kuten dikloori-metaani, trikloorimetaani, tetrakloorimetaani, 1,2-dikloo-rietaani tai trikloorietyleeni, hiilivedyt, kuten bentsee-10 ni, ksyloli, tolueeni, heksaani, sykloheksaani tai maaöl-jyfraktiot, nitrometaani, dimetyyliformamidi, asetonitrii-li, asetoni tai heksametyylifosforihappotriamidi. Samoin on mahdollista käyttää liuottimien seoksia.
Emäksinä keksinnön mukaisessa menetelmässä voidaan 15 käyttää epäorgaanisia tai orgaanisia emäksiä. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi tai kaliumhydroksidi, maa-alkalihydrok-sidit, kuten esim. bariumhydroksidi, alkalikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti tai kaliumkarbonaatti, maa-alka-20 likarbonaatit; kuten kalsiumkarbonaatti, tai orgaaniset amiinit (trialkyyliiCi-CgJamiinit), kuten trietyyliamiini, tai heterosyklit, kuten pyridiini, metyylipiperidiini, piperidiini tai morfOliini.
On myös mahdollista käyttää emäksinä alkalimetalle-25 ja, kuten natriumia tai niiden hydridejä, kuten natriumhy- dridiä.
Yleisen kaavan (I) mukaisten, keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu yleensä 0°C:een ja isolleen välisellä lämpötila-alueella, edullisesti 10°C:ssa -30 100°C:ssa.
Keksinnön mukaiset menetelmävaihtoehdot suoritetaan yleensä normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista suorittaa menetelmä alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella 0,5 - 5 bar).
35 91855 10
Yleensä käytetään 0,5 - 5, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emästä käytetään yleensä 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia halo-genidiin nähden.
5 C-H happamien yhdisteiden (kaava IV) alkylointi tapahtuu yleensä inerteissä liuottimissa alkyylihalogeni-deilla emäksen läsnäollessa.
Liuottimiksi soveltuvat tällöin kulloinkin aina alkylointiaineen lajin mukaan kaikki inertit orgaaniset 10 liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli, tai dime-tyyliformamidi tai heksametyylifosforihappotriamidi, tai mainittujen liuottimien seokset.
15 Emäksiksi soveltuvat tavanomaiset emäksiset yhdis teet. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydridit, kuten natriumhydridi, alkaliamidit, kuten natriumamidi tai li-tiumdi-isopropyyliamidi, alkalialkoholaatit, kuten natri-ummetanolaatti, natriumetanolaatti, kaliummetanolaatti, 20 kaliumetanolaatti tai kalium-tert.-butylaatti, tai orgaaniset amiinit, kuten trialkyyliamiinit, esim. trietyyli-amiini, tai litiumorgaaniset yhdisteet, kuten butyylili-tium tai fenyylilitium.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu 25 yleensä 0°C:een ja 150°C:een välisellä lämpötila-alueella, edullisesti 10°C:ssa - 100°C:ssa.
Keksinnönmukainen menetelmä suoritetaan yleensä normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista suorittaa menetelmä alipaineessa tai ylipaineessa ( esim. alueella: 30 0,5-5 bar).
Yleensä käytetään 0,5 - 5, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emästä käytetään yleensä 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia halo-genidiin nähden.
11 91855
Karboksyylihappoesterien saippuointi tapahtuu tavanomaisten menetelmien mukaisesti, siten, että estereitä käsitellään inerteissä liuottimissa tavanomaisilla emäksillä, jolloin ensiksi muodostuvat suolat voidaan muuttaa 5 käsittelemällä hapolla vapaiksi karboksyylihapoiksi.
Saippuoinnissa käytettäviksi emäksiksi soveltuvat tavanomaiset epäorgaaniset emäkset. Näihin kuuluvat edullisesti alkalihydroksidit tai maa-alkalihydroksidit, kuten esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi tai bari-10 umhydroksidi, tai alkalikarbonaatit, kuten natrium- tai kaliumkarbonaatti tai natriumvetykarbonaatti, tai alkali-alkoholaatit, kuten natriumetanolaatti, natriummetanolaat-ti, kaliumetanolaatti, kaliummetanolaatti tai kalium-tert.butanolaatti. Erityisen edullisesti käytetään nat- 15 riumhydroksidia tai kaliumhydroksidia.
Liuottimiksi saippuoinnissa soveltuvat vesi tai saippuoinnissa tavallisesti käytetyt orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti alkoholit, kuten metano-li, etanoli, propanoli, isopropanoli tai butanoli, tai 20 eetterit, kuten tetrahydrofuraani tai dioksaani, tai dime-tyyliformamidi tai dimetyylisulfoksidi. Erityisen edullisesti käytetään alkoholeja, kuten metanolia, etanolia, propanolia tai isopropanolia. Samoin on mahdollista käyttää mainittujen liuottimien seoksia.
25 Saippuointi suoritetaan yleensä 0°C:een ja +100°C:- een välisellä lämpötila-alueella, edullisesti +20°C:ssa-+80°C:ssa.
Saippuointi suoritetaan yleensä normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista työskennellä alipaineessa tai 30 ylipaineessa ( esim. 0,5-5 bar).
Saippuointia suoritettaessa emästä käytetään yleensä 1 - 3 moolia, edullisesti 1- 1,5 moolia 1 moolia esteriä tai laktonia kohti. Erityisen edullisesti käytetään molaarisia määriä reagoivia aineita.
12 91855
Reaktiota suoritettaessa ensimmäisessä valheessa muodostuvat keksinnönmukaisten yhdisteiden suolat välituotteina, jotka voidaan eristää. Keksinnönmukaisia happoja saadaan käsittelemällä suoloja tavanomaisilla epäor-5 gaanisilla hapoilla. Näihin kuuluvat edullisesti mineraa-lihapot, kuten esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhap-po, rikkihappo tai fosforihappo. Karboksyylihappojen valmistuksessa on tällöin osoittautunut edulliseksi , että saippuoinnin emäksinen reaktioseos saatetaan happameksi 10 toisessa vaiheessa suoloja eristämättä. Hapot voidaan sitten eristää tavanomaisella tavalla.
Yleisen kaavan (1) mukaisia estereitä, joissa on 3 3 ryhmä -C^-CX^R ja R merkitsee samaa kuin edellä, voidaan valmistaa vastaavista, yleisen kaavan (I) mukaisista 15 hapoista tunnettujen menetelmien mukaisesti saippuoimalla α-hydroksietikkahappoestereillä tai suorittamalla alkyloi-va esteröinti a-halogeenietikkahappoestereillä.
Happoja taas voidaan valmistaa esimerkiksi lohkaisemalla vastaavat bentsyyliesterit hydrolyyttisesti tai 20 hydrogenolyyttisesti tunnettujen menetelmien mukaisesti: ‘ Br^C02-CH2-Ph 25 co2h
OcX^
30 I
C02vv^C02v'v''Ph
C02vv^C02H
35 13 91855 Lähtöaineina käytetyt, yleisen kaavan (II) mukaiset fenolit ovat sinänsä tunnettuja ja niitä voidaan valmistaa vastaavista eettereistä lohkaisemalla suojaryhmät tavanomaisten menetelmien mukaisesti [Th. Greene: "Protective 5 Groups in Organic Synthesis, J. Wiley & Sons, 1981, New York].
Lähtöyhdisteinä käytettyjä, yleisen kaavan (IV) mukaisia estereitä voidaan valmistaa tunnetuista 4-hydrok-si-fenyylietikkahappoestereistä alkylointireaktiolla 2-10 kloorimetyylikinoliinin kanssa ( vastaavasti kuten mene-telmävaihtoehdossa A).
Karboksyylihappojen esteröinti tapahtuu tavanomaisten menetelmien mukaisesti siten, että happoja käsitellään inerteissä liuottimissa alkyylihalogenideilla, mahdolli-15 sesti emäksen läsnäollessa.
Emäksiksi soveltuvat tavanomaiset orgaaniset amiinit. Näihin kuuluvat edullisesti alkyyliamiinit, kuten trietyyliamiini, di-isopropyyliamiini, disykloheksyyli-amiini ja etyylidi-isopropyyliamiini.
20 Liuottimiksi soveltuvat tällöin kaikki inertit or gaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli, tai dimetyyliformamidi tai mainittujen liuottimien seokset.
25 Keksinnönmukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu yleensä 0°C:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 10°C:ssa - 100°C:ssa.
Keksinnönmukainen menetelmä suoritetaan yleensä normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista suorittaa 30 menetelmä alipaineessa tai ylipaineessa (esim. alueella: ' 0,5-5 bar).
Yleensä käytetään 0,5-5 moolia, edullisesti 1-2 moolia halogenidia 1 moolia reaktiopartneria kohti. Emästä käytetään yleensä 0,5-5 moolia, edullisesti 1-3 moolia 35 halogenidiin nähden.
14 91855
Yleensä käytetään 0,01 - 1, edullisesti 0,05 - 0,5 moolia katalysaattoria 1 moolia reaktiopartneria kohti.
Bentsyyliesterien hydrogenolyyttinen lohkaisu tapahtuu tavanomaisten menetelmien mukaisesti siten, että 5 bentsyyliesterit hydrataan inertissä liuottimessa vety-kaasulla katalysaattorin läsnäollessa.
Katalysaattoreiksi soveltuvat tavanomaiset metalli-katalysaattorit, joita käytetään mahdollisesti inertin kantaja-aineen , kuten esim. hiilen kanssa vaihtelevissa 10 konsentraatioissa. Näihin kuuluvat edullisesti palladium, nikkeli, platina, erityisen edullisesti 5 - 15% palladiumia aktiivihiilen pinnalla.
Liuottimiksi soveltuvat tällöin kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näihin kuuluvat edullisesti eetterit, 15 kuten dietyylieetteri, dioksaani tai tetrahydrofuraani, tai hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni tai ksyloli, tai alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai propanoli, tai alhaalla kiehuvat esterit, kuten etikkaesteri, tai amiinit, kuten trietyyliamiini, tai mainittujen liuottimien seok-20 set.
Keksinnönmukaisten yhdisteiden valmistus tapahtuu yleensä 0°C:een ja 150°C:een välisessä lämpötilassa, edullisesti 0°C:ssa - l00°C:ssa.
Keksinnön mukainen menetelmä suoritetaan vedyllä 25 yleensä normaalipaineessa. Mutta on myös mahdollista suo rittaa menetelmä ylipaineessa (esim. alueella 1-10 bar).
Keksinnön mukaisia happoja ja estereitä voidaan käyttää vaikuttavina aineina lääkeaineissa. Aineet voivat vaikuttaa entsymaattisten reaktioiden estäjinä arakidoni-30 happo-aineenvaihdunnassa, erityisesti lipoksigenaasin es- ; täj inä.
Ne soveltuvat täten erittäin hyvin hengitysteiden sairauksien kuten allergioiden/astman, keuhkoputkentulehduksen eli bronkiitin, emfyseeman eli keuhkolaajen- li 15 91855 tuman, shokkikeuhkon, keuhkovaltimoiden ylipaineen, tuleh-dusten/reuman ja ödeeman eli turvotuksen, tromboosien eli verisuonitukosten ja tromboembolioiden eli hyytymästä liikkeelle lähteneen veritulpan, iskemian eli paikallisen 5 verettömyyden (perifeeristen sydämen-, aivojen verenkiertohäiriöiden), sydän-ja aivoinfarktien, sydämen rytmihäiriöiden, angina pectoriksen eli sepelvaltimotaudissa esiintyvän rasitusrintakivun, arterioskleroosin eli valtimoiden seinämien kovetustaudin hoitoon ja ennaltaehkäi-10 syyn, kudosten siirrossa, ihotaudeissa, kuten psoriasis-eli hilsetystaudissa, metastaaseissa eli etäpesäkkeissä sekä solujen suojaamiseen gastrointestinaali-seudulla.
Uudet vaikuttavat aineet voidaan muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla inerttejä, ei-toksisia, farmaseuttises-15 ti soveltuvia kantaja-aineita tai liuottimia käyttäen tavanomaisiksi valmisteiksi, kuten tableteiksi, kapseleiksi, lääkerakeiksi, pillereiksi, rakeiksi, aerosoleiksi, siirapeiksi, emulsioiksi, suspensioiksi ja liuoksiksi. Tällöin terapeuttisesti vaikuttavaa yhdistettä tulee valmisteessa 20 olla kulloinkin konsentraatiossa: noin 0,5 - 90 painoprosenttia, edullisesti 10 - 70 painoprosenttia, s.o. määrissä, jotka riittävät ilmoitetun annostusalueen saavuttamiseen.
Valmisteita valmistetaan esimerkiksi sekoittamalla :* 25 vaikuttaviin aineisiin liuottimia ja/tai kantaja-aineita, mahdollisesti käyttäen emulgointiaineita ja/tai disper-gointiaineita, jolloin esimerkiksi käytettäessä vettä lai-mennusaineena, voidaan myös mahdollisesti käyttää orgaanisia liuottimia apuliuottimina.
30 Apuaineina mainittakoon esimerkiksi:, vesi, myrkyt tömät, orgaaniset liuottimet kuten parafiini ( esim. maa-öljyfraktiot), kasvisöljyt ( esim. maapähkinä/seesamöljy), alkoholit ( esim. etyylialkoholi, glyseroli), glykolit ( esim. propyleeniglykoli, polyetyleeniglykoli), kiinteät 35 kantaja-aineet, kuten luonnon kivijauheet (esim. kaoliini, 16 91855 savimaat, talkki, liitu), synteettiset kivijauheet ( esim. korkeadispersinen piihappo, silikaatit), sokerit ( esim. ruoko-, maito- ja rypälesokeri), emulgointiaineet ( esim. polyoksietyleeni-rasvahappoesterit, polyoksietyleeni-ras-5 va-alkoholi-eetterit, alkyylisulfonaatit ja aryylisulfo- naatit), dispergointiaineet (esim. ligniinisulfiittijäte-lipeät, metyyliselluloosa, tärkkelys ja polyvinyylipyrro-lidoni) ja liukuaineet ( esim. magnesiumstearaatti, talkki, steariinihappo ja natriumlauryylisulfaatti).
10 Annostelu tapahtuu tavanomaisella tavalla, edulli sesti suun kautta tai parenteraalisesti, erityisesti kielen pinnan kautta tai ruiskeena laskimoon. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa tabletit voivat luonnollisesti sisältää mainittujen kantaja-aineiden lisäksi myös lisäai-15 neita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia yhdessä erilaisten lisäaineiden, kuten tärkkelyksen, edullisesti perunatärkkelyksen, gelatiinin ja vastaavien kanssa. Edelleen voidaan käyttää liukuainei-ta, kuten magnesiumstearaattia, natriumlauryylisulfaattia 20 ja talkkia tabletointiin. Suun kautta tapahtuvaan annosteluun tarkoitettujen, vesipitoisten suspensioiden ja/tai eliksiirien ollessa kyseessä voidaan vaikuttaviin aineisiin lisätä edellämainittujen apuaineiden lisäksi erilaisia makua parantavia aineita tai väriaineita.
25 Parenteraalisessa käytössä vaikuttavien aineiden liuoksiin voidaan lisätä sopivia nestemäisiä kantaja-aineita.
Yleensä intravenöösissä käytössä on osoittautunut edulliseksi annostella noin 0,01 - 10 mg/kg, edullisesti 30 noin 0,01 - 5 mg/kg painokilo tehokkaiden tulosten saavuttamiseksi. Suun kautta tapahtuvassa annostelussa annostus on yleensä noin 0,1 - 200 mg/kg, edullisesti 1- 100 mg/kg painokilo.
Siitä huolimatta voi mahdollisesti olla tarpeellis-35 ta poiketa mainituista määristä, ja nimittäin riippuen li 17 91855 potilaan ruumiinpainosta tai lääkkeen annostelutavasta, potilaan yksilöllisestä reaktiosta lääkeaineeseen, valmisteen lajista ja ajankohdasta tai aikavälistä, jonka aikana annostelu tapahtuu. Niinpä voi joissakin tapauksissa riit-5 tää, että käytetään pienempää määrää kuin mitä edellämainittu vähimmäismäärä on, kun taas toisissa tapauksissa täytyy edellämainittu yläraja ylittää. Lääkettä suurempia määriä annosteltaessa voi olla suositeltavaa jakaa ne useampiin, päivän aikana annosteltaviin kerta-annoksiin.
10 Kaavan I mukaisia happoja ja estereitä voidaan käyttää sekä lääketieteessä että myös eläinlääketieteessä.
Uusilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä selvästi parempi farmakologinen vaikutus kuin tunnettua tekniikkaa edustavilla yhdisteillä.
15 Kaavan I mukaisten aineiden farmakologiset vaiku tukset voidaan määrittää esimerkiksi seuraavia menetelmiä käyttäen:
Mittana lipoksigenaasin estymiselle määritetään leukotrieeni B4:n (LTB4) vapautuminen liuskatumaisissa ro-20 tan leukosyyteissä (PMN), sen jälkeen kun on lisätty aineita ja Ca-ionoforia käänteisfaasi-nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen julkaisussa " Borgeat, P. et ai., Proc. Nat. Acad. Sei. 76, 2148-2152 (1979) " kuvatun menetelmän mukaisesti.
. 25 Yhdisteiden in vivo-aktiviteetti voidaan osoittaa käyttäen apuna julkaisussa " Young, J.M. et ai., J. of Investigative Dermatology 82, 367 - 371 (1984) " kuvattua hiiren korvan tulehdusmallia.
Tuloksia manituista kokeista on esitetty käyttöesi-30 merkissä, ts. esimerkissä 35.
18 91855
Valmlstusesimerkit
Esimerkki 1 2-(4-metoksifenyyli)kapronihappometyyliesteri 5 H3COX^j.
C02CH3 1 litraan dlmetyyllformamldla suspensoldaan suoja-10 kaasu-atmosfäärissä 21,6 g natriumhydridiä. Sitten tiputetaan hitaasti jäällä jäähdyttäen 150 g 4-metoksifenyyli-etikkahappometyyltesteriä, liuotettuna 200 ml:aan dlmetyy-liformamidia. Vedyn kehityksen päätyttyä sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa, lopuksi lisätään jäällä jäähdyttäen 166 g 15 butyylijodidia ja sekoitetaan edelleen 16 tuntia 25°C:ssa. Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan veteen ja uutetaan kolme kertaa etikkaesterillä. Sen jälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla, liuotin haihdutetaan ja jäännös tislataan vakuumissa.
20 Saanto: 127 g ( 65% teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 101 - 105°C (0,1 mm).
Esimerkki 2 4-bentsyylioksifenyylietlkkahappometyyliesterl 30 397 g 4-hydroksifenyylietikkahappometyyliesteriä ja 330 g kaliumkarbonaattia sekoitetaan 2 litrassa dime-tyyliformamidia 1 tunnin ajan 50°C:ssa. Tämän jälkeen lisätään 302 g bentsyylikloridia ja lämmitetään 15 tuntia 50°C:ssa. Sen jälkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jään-35 nös jaetaan veden ja etikkaesterin välillä, orgaaninen 19 91855 faasi kuivataan natriumsulfaatilla Ja haihdutetaan. Tuote kiteytetään uudelleen metanolista.
Saanto: 511 g ( 83% teoreettisesta määrästä). Jähmettymispiste: 60°C.
5 Esimerkki 3 2-( 4-bentsyylioksifenyyli )kapronihappometyyliesteri co2ch3
Valmistus tapahtuu 102 g:sta 4-bentsyylioksifenyy-15 lietikkahappometyyliesteriä esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 106 g ( 85% teoreettisesta määrästä).
Kiehumispiste: 180°C (0,1 mm) (kuulaputki).
Esimerkki 4 20 2-(4-hydroksifenyyli)kapronihappometyyliesteri ~tX^,
• 25 I
co2ch3 a) 83 g 2-(4-metoksifenyyli)kapronihappometyylies-teriä liuotetaan 750 ml:aan dikloorimetaanla. Suojakaasu-30 atmosfäärissä tiputetaan 360 ml 1 molaarlsta booritribro-midi-dikloorimetaani-liuosta -75°C:ssa. Sen jälkeen kun on annettu lämmetä hitaasti, sekoitetaan 16 tunnin ajan 25°C:ssa.Sen jälkeen kun liuotin on haihdutettu, jäännökseen lisätään varovasti 1 litra metanolia ja 250 ml vettä, 35 ja lämmitetään 4 tunnin ajan paluujäähdyttäen. Sen jälkeen < 20 91855 kun on haihdutettu, uutetaan kolme kertaa dikloorimetaa-nilla, haihdutetaan ja jäännös tislataan vakuumissa. Saanto: 58,5 g ( 75% teoreettisesta määrästä). Kiehumispiste: 130 - 135°C (0,1 mm).
5 b) 75 g 2-(4-bentsyyliosifenyyli)kapronihappometyy- liesteriä hydrataan 900 ml:ssa metanolia ja 100 ml:ssa trietyyliamiinia normaalipaineessa lisäten 1 g palladium-katalysaattoria (5%:sta hiilen pinnalla). Sen jälkeen kun on otettu teoreettinen määrä vetyä, suodatetaan kataly-10 saattorista erilleen, haihdutetaan ja jäännös tislataan. Saanto: 44 g ( 82% teoreettisesta määrästä).
Esimerkki 5 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyy-liesteri 20 Valmistus tapahtuu 200 g:eta 4-hydroksifenyylietik- kahappometyyliesteriä ja 214 g:sta 2-kloorimetyylikinolii-nia esimerkin 2. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 293 g (79% teoreettisesta määrästä). Jähmettymispiste: 71-73°C.
' / 25 Esimerkki 6 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]propionihappo- metyyliesteri
30 li JL JL
C02CH3 tl 21 91855
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksl)fenyylietikkahappometyyliesteriä ja 7,8 g:sta metyyli jodldla esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 7,8 g ( 49% teoreettisesta määrästä).
5 Jähmettymlsplste: 187-190°C (0,5 x 1,5-naftaliinidisulfo-nihappo-suola).
Esimerkki 7 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] voihappometyy-llesteri 10 15 C02CH3
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksl)fenyylletlkkahappometyyllesterlä ja 8,6 g:sta etyylijodldla esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
20 Saanto: 7,8 g ( 47% teoreettisesta määrästä) Jähmettymlsplste: 53 - 56°C.
Esimerkki 8 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli]valeriaanahap-pometyyliesteri 30 COgCHg
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-kinolln-2-yyli-me-toksl)fenyylietikkahappometyyliesteriä ja 5,8 g:sta pro-pyylibromidla esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
35 Saanto: 7,9 g ( 45% teoreettisesta määrästä). Jähmettymlsplste: 50-52°C.
22 91855
Esimerkki 9 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo-metyyliesteri 10 C02CH3
Valmistus tapahtuu 56 g:sta 2-(4-hydroksifenyyli)-kapronihappometyyliesteriä ja 44 g:sta 2-kloorimetyyliki-noliinia esimerkin 2. ohjeen mukaisesti.
15 Saanto: 77 g ( 85% teoreettisesta määrästä). Jähmettymispiste: 144 - 146°C (hydrokloridi).
Esimerkki 10 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyyli]heptaanihap-pometyyliesteri 20
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteriä ja 10,9 g:sta 30 pentyylijodidia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
*· Saanto: 9,8 g ( 52% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste: 41°C.
li 23 91855
Esimerkki 11 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-5-metyyli-4-hekseenihappometyyliesteri CH3 co2ch3 10 Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli- metoksiJfenyylietikkahappometyyliesteriä ja 8,2 g:sta 1-bromi-3-metyyli-2-buteenia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti. Saanto: 16 g ( 86% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste: 54-56°C.
15 Esimerkki 12 E-2-[4-( kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] -4-hekseeni-happometyyliesteri
CX/X
20 co2ch3
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-25 metoksiJfenyylietikkahappometyyliesteriä ja 7,4 g:sta * trans-l-bromi-2-buteenia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 12,2 g ( 68% teoreettisesta määrästä) Jähmettymispiste: 47°C.
Esimerkki 13 30 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]-4-heksiini- happometyyliesteri co2ch3 24 91855
Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteriä ja 7,32 g:sta 1-bromi-2-butiinia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 10,2 g ( 57 % teoreettisesta määrästä).
5 Jähmettymispiste: 53°C.
Esimerkki 14 2- [4- (kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli]isokapronihap-pometyyliesteri 10
Vv^Y^vCH(CH3)2 co2ch3 15 Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli- metoksi)fenyylietikkahappometyyliesteriä ja 5,1 g:sta iso-butyylikloridia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 8,0 g ( 44% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste: 62°C.
20 Esimerkki 15 2-[4- (kinolin-2-yyli-metoksi ) fenyyli]isovaleriaa-nahappometyyliesteri ' " 25 OCX^0C«3 co2ch3 30 Valmistus tapahtuu 15,4 g:sta 4-(kinolin-2-yyli- • · · ·. metoksi)fenyylletikkahappometyyliesteriä ja 9,4 g:sta iso- propyylijodidia esimerkin 1. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 13 g ( 74% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste: 69-71°C.
• · · 1
II
·
Esimerkki 16 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappo 25 91855
'v^1^C02H
49 g 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappo-metyyliesteriä sekoitetaan 250 ml:ssa metanolia ja 192 10 ml:ssa 1 n natronlipeätä 5 tunnin ajan 25°C:ssa. Jäällä jäähdyttäen saatetaan happameksi konsentroidulla suolahapolla. Saostunut tuote imusuodatetaan, kuivataan ja kiteytetään uudelleen asetonista.
Saanto: 44,6 g ( 95% teoreettisesta määrästä).
15 Jähmettymispiste: 158-159°C.
Esimerkki 17 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]propionihappo kv^Y'CH3 co2h
Valmistus tapahtuu 5,3 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-25 metoksi)fenyyli]propionihappometyyliesteriä esimerkin 16.
ohjeen mukaisesti.
Saanto: 4 g ( 78% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste: 145°C.
Esimerkki 18 30 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]voihappo 35 L'AT^CH3 co2h 26 91855
Valmistus tapahtuu 5,1 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]voihappometyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 3,6 g ( 73 % teoreettisesta määrästä).
5 Jähmettymispiste: 153°C.
Esimerkki 19 2- [4-(kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] valeriaanahap-po (ΧΧ-γ*, co2h 15 Valmistus tapahtuu 5,3 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli- metoksi)fenyyli]valeriaanahappometyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 3,1 g ( 61% teoreettisesta määrästä). Jähmettymispiste: 135°C.
20 Esimerkki 20 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoks1)fenyy1i]kapronlhappo 25 co2h
Valmistus tapahtuu 91 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-30 metoksi)fenyyli]kapronihappometyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 64,5 g ( 74% teoreettisesta määrästä) Jähmettymispiste: 131-132°C.
il
Esimerkki 21 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]heptaanihappo 27 91855 5 co2h
Valmistus tapahtuu 7,2 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-10 metoksi)fenyyli]heptaanihappometyyliesteriä esimerkin 16.
ohjeen mukaisesti.
Saanto: 5,5 g ( 76% teoreettisesta määrästä) Jähmettymispiste : 75°C.
Esimerkki 22 15 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-5-metyyli-4- hekseenihappo CH3
20 . " T I
co2h
Valmistus tapahtuu 13,7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-25 metoksi Jfenyyli]-5-metyyli-4-hekseenihapporaetyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 8,4 g ( 64% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste; 114°C,
Esimerkki 23 30 E-2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-hekseeni- happo ΟΟ^ογ^
35 I
co2h 28 91855
Valmistus tapahtuu 9,7 g:sta E-2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-hekseenihappometyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 9,1 g ( 98% teoreettisesta määrästä).
5 Jähmettymispiste: 137°C.
Esimerkki 24 2- [ 4- (kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-heksiini- happo co2h 15
Valmistus tapahtuu 6,7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]-4-heksiinihappometyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 4,0 g ( 62% teoreettisesta määrästä).
20 Jähmettymispiste: 177°C.
Esimerkki 25 2-[4-(kinolin-2-yyli -metoksi) f enyy 1 i ] i sokapronihap-po 25 (CH3) g co2h ” 30
Valmistus tapahtuu 5,8 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]isokapronihappometyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 4,2 g ( 75% teoreettisesta määrästä).
35 Jähmettymispiste: 117°C.
Il
Esimerkki 26 2-[4-( kinolin-2-yyli-metoksi )fenyyli] isovaleriaana- 29 91855 happo
C02H
10
Valmistus tapahtuu 11,7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi) fenyyli] isovaleriaanahappometyyliesteriä esimerkin 16. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 10,6 g ( 95% teoreettisesta määrästä).
15 Jähmettymispiste: 173°C.
Esimerkki 27 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo-metoksikarbonyylimetyyliesteri-hydrokloridi 20 ^ 3 ^ HC1 COgV^OgCi^ 25 1,7 g:aa 2-[4-(kinolin-2-yyli-metyylioksi)fenyyli]-kapronihappoa, 0,84 g:aa bromietikkahappometyyliesteriä ja 1 g:aa disykloheksyyliamiinia kuumennetaan 30 ml:ssa tetrahydrofuraania 16 tunnin ajan kiehuvana. Sen jälkeen 30 kun on jäähdytetty 0°C:een, suodatetaan saostuneesta suolasta erilleen ja liuotin haihdutetaan vakuumissa. Jäännös liuotetaan eetteriin ja lisätään eetteripitoista kloorivety-liuosta. Tuote saostuu, suodatetaan ja kuivataan.
Saanto: 2 g ( 90% teoreettisesta määrästä).
35 Jähmettymispiste: 70-73°C.
30 91855
Esimerkki 28 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo-bentsyylioksikarbonyylimetyyliesterl 5 00^°γ%
10 C02^C02-CH2-O
Valmistus tapahtuu 7 g:sta 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappoa ja 5 g:sta bromietikkahappo-15 bentsyyliesteriä esimerkin 27. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 9,5 g (95% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste: 68-69°C.
Esimerkki 29 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo-20 karboksimetyyliesterl
25 I
οο2^όο2η 8,5 g 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapro-nihappobentsyylioksikarbonyylimetyyliesteriä liuotetaan 150 ml:aan etikkaesteriä ja 15 ml:aan trietyyliamiinia, 30 lisätään 0,9 g palladium-katalysaattoria ( 10%:sta hiilen pinnalla) ja hydrataan 25°C:ssa normaalipaineessa. Sen jälkeen kun on otettu teoreettinen määrä vetyä, katalysaattori suodatetaan erilleen. Sen jälkeen kun on haihdutettu vakuumissa, jaetaan etikkaesteri/veden välillä, or-35 gaaninen faasi kuivataan ja haihdutetaan.
Il 31 91855
Saanto: 4,3 g ( 62% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymlspiste: 142-144°C (hydrokloridi).
Esimerkki 30 4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyylietikkahappometok-5 si-karbonyylimetyyliesteri 0CX-°y% 10 ^>v^s>^'C02^'C02CH3
Valmistus tapahtuu 7,3 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-metoksl)fenyylletikkahappoa ja 4,2 g:sta bromietikkahappo-15 metyyliesteriä esimerkin 27. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 7,1 g ( 78% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymlspiste: 82-83,5°C.
Esimerkki 31 4- (kinolin-2-yyli-metoksi) fenyylietikkahappobent-20 syylioksikarbonyylimetyyliesteri C0^°y*i jf*j 25 kv^^'CO2'^C02'v^A;^^
Valmistus tapahtuu 7,3 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-rae-toksi)fenyylietikkahappoa ja 6,3 g:sta bromietikkahappo-30 bentsyyliesteriä esimerkin 27. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 6,3 g ( 57% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymlspiste: 60-62°C.
32 91855
Esimerkki 32 4- (kinolin-2-yyli-metoksi )fenyylletikkahappokarbok-simetyyliesteri O o 2h
Valmistus tapahtuu 5,7 g:sta 4-(kinolin-2-yyli-me-10 toksi)fenyylietikkahappobentsyylioksikarbonyylimetyylies-teriä esimerkin 29. ohjeen mukaisesti.
Saanto: 3,7 g ( 81% teoreettisesta määrästä).
Jähmettymispiste: 148-149°C.
Esimerkki 33 15 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo- natriumsuola CCX-γν C02Na 3,5 g 2-[4-(, kinolin-2-yyli-metyylioksi )fenyyli]kap-ronihappoa liuotetaan 40 ml:aan metanolia. Sen jälkeen kun 25 on lisätty 10 ml 1 n natronlipeätä (ekvimolaarinen määrä), haihdutetaan kuiviin ja kuivataan vakuumissa 100°C:ssa. Saanto: kvantitatiivinen.
Jähmettymispiste: 187-193°C.
Esimerkki 34 30 2-[4-(kinolin-2-yyli-metoksi)fenyyli]kapronihappo- etyyliesteri 00-ν-θγ^ co2c2h5 35 li 33 91855
Valmistus tapahtuu esimerkin 2. ohjeen mukaisesti 36 g:sta kloorimetyylikinoliinia ja 40 g:sta 2-(4-hydrok-sifenyyli)kapronihappoetyyliesteriä.
Saanto: 52 g (81% teoreettisesta määrästä).
5 Jähmettymispiste: 48°C.
Käyttöesimerkki
Tunnettuun aineeseen 2-[3-(1-hydroksi-heksyyli)fe-noksimetyyli]kinoliiniin [vrt. EP-A 110 405] sekä patenttijulkaisusta EP-A 181 568 tunnetuihin yhdisteisiin ver-10 rattuna on kaavan I mukaisilla yhdisteillä selvästi parempi farmakologinen vaikutus.
Kaavan I mukaisten aineiden farmakologiset vaikutukset määritetään seuraavia menetelmiä käyttäen:
Mittana lipoksigenaasin estymiselle määritettiin 15 leukotrieeni B4:n (LTB4) vapautuminen liuskatumaisissa ro tan leukosyyteissä (PMN), sen jälkeen kun oli lisätty aineita ja Ca-ionoforia käänteisfaasi-nestekromatografiaa (HPLC) käyttäen julkaisussa " Borgeat, P. et ai., Proc.
Nat. Acad. Sei. 76, 2148-2152 (1979) " kuvatun menetelmän 20 mukaisesti. Yhdisteiden in vivo-aktiviteetti osoitettiin käyttäen apuna julkaisussa " Young, J.M. et ai., J. of Investigative Dermatology 82, 367 - 371 (1984) " kuvattua hiiren korvan tulehdusmallia.
Taulukoissa 1 - 3 on esitetty esimerkkeinä näiden 25 testien mukaan saadut arvot tunnetuille vertailuyhdisteel- • · *··* le sekä joillekin kaavan I mukaisille yhdisteille: TAULUKKO 1
Esimerkki_LO-estyminen lCqn (μΜ) 30
No. 20 0,055
No. 27 0,063
No. 29 0,055 2-[[3-(1-hydroksiheksyyli)- 0,2 35 fenoksi]metyyli]kinoliini 34 91855 TAULUKKO 2
Esimerkki Tulehduksen estyminen %:ssa _100 mg/kg suun kautta annosteltuna 5 No. 10 61
No. 12 59
No. 20 68
No. 22 77
No. 29 72 10 2-[[3—(1-hydroksiheksyyli)- 24 fenoksi]metyyli]kinoliini TAULUKKO 3 15
'V
20 _:___ R LTB4-estyminen/IC50 (μΜ) annos (μΜ) estyminen (%) \ meta (EP 181 568) 10 14 :* 25 | • ' ΡΠΠΗ para (esim. 16)* 10 48 meta (EP 181 568) 1 ei vaikutus- V" 3 t.
30 C00H para (esim. 17)* 1 47 meta (EP 181 568) 0,17 para (esim. 20)* 0,05 35 --- ♦Keksinnön mukaisesti saatava kaavan 1 mukainen yhdiste I!

Claims (2)

35 91855
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti α-substituoitujen 4-(kinolin-2-yylime-5 toksi)fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) CC^R1 jossa
15 R1 on vety, Cj.g-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava -CH2-C02-R3 jossa
20 R3 on vety, C^-alkyyli tai fenyyli-C^j-alkyyli, Ja R2 on vety, C^-alkyyli, C2_7-alkenyyli tai C2_7-alkynyy- li, sekä niiden suolojen valmistamiseksi, 25 tunnettu siitä, että *· *· [A] fenolin, jolla on yleinen kaava (II) xv
30 I C02R « · · jossa R2 merkitsee samaa kuin edellä Ja
35 R4 on C1.6-alkyyli tai ryhmä, jolla on kaava s, 91855 -ch2-co2-r5 Jossa R5 on C1.6-alkyyli/ tai fenyyli-C^-alkyyli, 5 annetaan reagoida 2-halogeenimetyylikinoliinin kanssa, jolla on kaava (III) ίο (III) jossa X on halogeeni, ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan, tai 15 [B] esteri, jolla on yleinen kaava (IV) (IV) 20 Μγ002^ H jossa R4 merkitsee samaa kuin edellä, alkyloidaan halogeni- dilla, jolla on yleinen kaava (V) 25 » R6 - X (V) jossa R6 on C1.7-alkyyli, C2_7-alkenyyli tai C2_7-alkynyyli ja 30. on halogeeni, . : ja happoa valmistettaessa esteri saippuoidaan ja mahdollisesti valmistetaan suoloja fysiologisesti hyväksyttävien happojen tai emästen avulla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että se suoritetaan lämpötilassa ; 0 - 150 eC. ti 37 91855
FI892016A 1988-04-29 1989-04-27 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi FI91855C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3814504A DE3814504A1 (de) 1988-04-29 1988-04-29 (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3814504 1988-04-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI892016A0 FI892016A0 (fi) 1989-04-27
FI892016A FI892016A (fi) 1989-10-30
FI91855B true FI91855B (fi) 1994-05-13
FI91855C FI91855C (fi) 1994-08-25

Family

ID=6353182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI892016A FI91855C (fi) 1988-04-29 1989-04-27 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4929626A (fi)
EP (1) EP0339416B1 (fi)
JP (1) JPH01313466A (fi)
KR (1) KR900016136A (fi)
CN (1) CN1027068C (fi)
AT (1) ATE89819T1 (fi)
AU (1) AU614358B2 (fi)
CA (1) CA1333803C (fi)
DD (1) DD283811A5 (fi)
DE (2) DE3814504A1 (fi)
DK (1) DK168009B1 (fi)
ES (1) ES2054919T3 (fi)
FI (1) FI91855C (fi)
HU (1) HU205079B (fi)
IE (1) IE62888B1 (fi)
IL (1) IL90052A (fi)
NO (1) NO175149C (fi)
NZ (1) NZ228899A (fi)
PT (1) PT90382B (fi)
ZA (1) ZA893171B (fi)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3632329A1 (de) * 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
GB8728051D0 (en) * 1987-12-01 1988-01-06 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
DE3900261A1 (de) * 1988-05-31 1989-12-07 Bayer Ag Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate
US5232916A (en) * 1988-06-27 1993-08-03 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5102881A (en) * 1988-06-27 1992-04-07 Merck Frosst Canada, Inc. Quinoline ether alkanoic acids
US5194438A (en) * 1988-07-15 1993-03-16 Basf Aktiengesellschaft α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods
DE3927931A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate
DE3927930A1 (de) * 1989-08-24 1991-02-28 Bayer Ag Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate
US5071988A (en) * 1989-10-27 1991-12-10 American Home Products Corporation Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives
US5021576A (en) * 1989-10-27 1991-06-04 American Home Products Corporation 2-Anilino phenylacetic acid derivatives
US5006547A (en) * 1990-03-19 1991-04-09 Pfizer Inc. Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils
US5008283A (en) * 1990-03-19 1991-04-16 Pfizer Inc. Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase
US5204329A (en) * 1990-06-11 1993-04-20 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Treatment of organ transplantation rejection
US5254581A (en) * 1990-06-21 1993-10-19 Imperial Chemical Industries Plc Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase
US4996214A (en) * 1990-06-28 1991-02-26 Smithkline Beecham Corporation Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof
US5187180A (en) * 1990-07-26 1993-02-16 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5221678A (en) * 1990-07-26 1993-06-22 Merck Frosst Canada, Inc. (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes
US5266568A (en) * 1990-10-12 1993-11-30 Merck Frosst Canada, Inc. Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists
US5856322A (en) * 1990-10-12 1999-01-05 Merck Frosst Canada, Inc. Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DE4226649A1 (de) * 1992-08-12 1994-02-17 Bayer Ag Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole
DE4105551A1 (de) * 1991-02-22 1992-08-27 Bayer Ag 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
DE4139751A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate
US5304563A (en) * 1991-02-22 1994-04-19 Bayer Aktiengesellschaft 2-substituted quinolines, and their use in medicaments
DE4112533A1 (de) * 1991-04-17 1992-10-22 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren
EP0540165A1 (en) * 1991-10-03 1993-05-05 Zeneca Limited Alkanoic acid derivatives
DE4139750A1 (de) * 1991-12-03 1993-06-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe
US5270324A (en) * 1992-04-10 1993-12-14 Merck Frosst Canada, Inc. Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists
DE4219765A1 (de) * 1992-06-17 1993-12-23 Bayer Ag Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate
DE4226519A1 (de) * 1992-08-11 1994-02-17 Bayer Ag 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate
ES2061406B1 (es) * 1993-05-07 1995-06-01 Uriach & Cia Sa J Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica.
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
WO2008067566A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Amira Pharmaceuticals, Inc. Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators
US10080748B2 (en) 2014-02-04 2018-09-25 Bioscience Pharma Partners, Llc Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE56702B1 (en) * 1982-12-01 1991-11-06 Usv Pharma Corp Antiinflammatory antiallergic compounds
ZA858347B (en) * 1984-10-30 1986-09-24 Usv Pharma Corp Anti-inflammatory/anti-allergic compounds
NO174506B (no) * 1984-10-30 1994-02-07 Usv Pharma Corp Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser
US4642347A (en) * 1985-05-21 1987-02-10 American Home Products Corporation 3(2-quinolinylalkoxy)phenols
US4661499A (en) * 1985-06-18 1987-04-28 Merck Frosst Canada, Inc. 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines

Also Published As

Publication number Publication date
CN1045777A (zh) 1990-10-03
JPH01313466A (ja) 1989-12-18
ES2054919T3 (es) 1994-08-16
DK168009B1 (da) 1994-01-17
DK208789D0 (da) 1989-04-28
CN1027068C (zh) 1994-12-21
IE62888B1 (en) 1995-03-08
NZ228899A (en) 1991-06-25
KR900016136A (ko) 1990-11-12
CA1333803C (en) 1995-01-03
HU205079B (en) 1992-03-30
AU614358B2 (en) 1991-08-29
HUT50779A (en) 1990-03-28
EP0339416A1 (de) 1989-11-02
IL90052A (en) 1993-07-08
ATE89819T1 (de) 1993-06-15
AU3385289A (en) 1989-11-02
PT90382B (pt) 1994-09-30
DK208789A (da) 1989-10-30
IL90052A0 (en) 1989-12-15
FI892016A0 (fi) 1989-04-27
PT90382A (pt) 1989-11-10
DE3814504A1 (de) 1989-11-09
NO175149B (no) 1994-05-30
IE891402L (en) 1989-10-29
NO891523D0 (no) 1989-04-13
DD283811A5 (de) 1990-10-24
ZA893171B (en) 1989-12-27
NO891523L (no) 1989-10-30
DE58904459D1 (de) 1993-07-01
EP0339416B1 (de) 1993-05-26
FI892016A (fi) 1989-10-30
FI91855C (fi) 1994-08-25
NO175149C (no) 1994-09-07
US4929626A (en) 1990-05-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91855B (fi) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, mahdollisesti -substituoitujen 4-(-kinolin-2-yyli-metoksi)-fenyylietikkahappojen ja -esterien valmistamiseksi
KR0131202B1 (ko) 치환 4-(퀴놀린-2-일-메톡시)페닐-아세트산 유도체
KR101156277B1 (ko) 효능 있는 항-당뇨성 화합물의 염 및 다형체
EP0233763B1 (en) 2-substituted quinoline dioic acids
US5091392A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments
WO2008079427A1 (en) 1,2,3,4-tetrahydro-quinoline derivatives as cetp inhibitors
EP0106565A1 (en) Leukotriene antagonists, their production, and compositions containing them
HU209293B (en) Process for producing cyclic substituted (quinolin-2-yl-methoxy)-phenyl acetic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing them
RU2066315C1 (ru) Замещенные производные миндальной кислоты и способ их получения
US5597833A (en) Substituted quinol-2-yl-methoxy-phenylacetic acid derivatives
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
US7470788B2 (en) Antitumor agents
US4952602A (en) Phenyl benzothiophene hypolipidemic derivatives
CA2084162A1 (en) Quinolylmethoxyphenyl-acetamides
CA2202563A1 (en) New arylacetamides
RU2103261C1 (ru) Изобутилзамещенные амиды метансульфонилхинолилметоксифенилциклоалкилуксусной кислоты или их фармацевтически приемлемые соли
US4663319A (en) 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases
JPH01261375A (ja) 置換イミダゾリノン類又はイミダゾリチオン類
US5120744A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylthioureas
JPH0341458B2 (fi)
EP0528957A1 (en) Five-membered ring alkanoic acid leukotriene antagonists
EP0403249A1 (en) Leukotriene antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT