NO175149B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, eventuelt ddiksyrer og -estere - Google Patents
Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, eventuelt ddiksyrer og -estereInfo
- Publication number
- NO175149B NO175149B NO891523A NO891523A NO175149B NO 175149 B NO175149 B NO 175149B NO 891523 A NO891523 A NO 891523A NO 891523 A NO891523 A NO 891523A NO 175149 B NO175149 B NO 175149B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- quinolin
- methoxy
- phenyl
- acid
- methyl ester
- Prior art date
Links
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 48
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 34
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 title description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 title description 3
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 title 1
- -1 alpha -Substituted 4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenylacetic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical class N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NRTSOSDHOMCICH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MYPFKEGUMKPGDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WDQPYYMXAVXWJN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WDQPYYMXAVXWJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- WMUDTZXUHVAPCQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 WMUDTZXUHVAPCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCZXCXNQFIOHOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FCZXCXNQFIOHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJDRLWFZBYYYNN-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC=C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 SJDRLWFZBYYYNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-bromoacetate Chemical compound BrCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 JHVLLYQQQYIWKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XGDZEDRBLVIUMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABKAVRCAERTAFZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC)C1=CC=C(O)C=C1 ABKAVRCAERTAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MGRAIYZSJFUVOO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OC)C1=CC=C(OC)C=C1 MGRAIYZSJFUVOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylmethoxyphenyl)acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OUWFDISHMBDYON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSCUQXLZRMIBQG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-phenylmethoxyphenyl)hexanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PSCUQXLZRMIBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKMZYMFDSNNXAY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 KKMZYMFDSNNXAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRAGYPLUZSRAKQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]heptanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CCCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BRAGYPLUZSRAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNRONTDCBRLPBE-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QNRONTDCBRLPBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBJLDWCTGNNNAD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OC)CCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 DBJLDWCTGNNNAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRFAKHVBIHMKJQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoate Chemical compound C1=CC(C(C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 IRFAKHVBIHMKJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSNMXCXRBMZSAU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoate Chemical compound C1=CC(C(C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 XSNMXCXRBMZSAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZASGVAFBAZFKOZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoate Chemical compound C1=CC(C(CC=C(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 ZASGVAFBAZFKOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- ZQYLDVNTWDEAJI-UHFFFAOYSA-N methyl p-methoxy-phenylacetate Natural products COC(=O)CC1=CC=C(OC)C=C1 ZQYLDVNTWDEAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N potassium ethoxide Chemical compound [K+].CC[O-] RPDAUEIUDPHABB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 2
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 2
- QSGHMKDJUOSUNS-UHFFFAOYSA-N (2-methoxy-2-oxoethyl) 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QSGHMKDJUOSUNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HUBWRSGFSCCKIR-NSCUHMNNSA-N (e)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C/C=C/C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HUBWRSGFSCCKIR-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(2-quinolinylmethoxy)phenyl]-1-hexanol Chemical compound CCCCCC(O)C1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 JRLOEMCOOZSCQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-methylbut-2-ene Chemical compound CC(C)=CCBr LOYZVRIHVZEDMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 1-bromobut-2-yne Chemical compound CC#CCBr LNNXOEHOXSYWLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 1-bromopropane Chemical compound CCCBr CYNYIHKIEHGYOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 1-iodopentane Chemical compound CCCCCI BLXSFCHWMBESKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEOSAHQBRVQTR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetyl]oxyacetic acid Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 BIEOSAHQBRVQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWLMPWJIYKQZTJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoyloxy]acetic acid Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OCC(O)=O)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 PWLMPWJIYKQZTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTTJDSVAGYOMKY-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 VTTJDSVAGYOMKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIBBBPGSNVMXNH-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 QIBBBPGSNVMXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYOXCMSRMPCYDW-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 IYOXCMSRMPCYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QGBKKWRWJHCCCB-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]butanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C(C)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 QGBKKWRWJHCCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxyphenylacetic acid Chemical class OC(=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XQXPVVBIMDBYFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGEYGFCUHBXQQX-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)CC(C)C)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 LGEYGFCUHBXQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 240000002470 Amphicarpaea bracteata Species 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000003820 Lipoxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108090000128 Lipoxygenases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N Methyl benzeneacetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC=C1 CRZQGDNQQAALAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N Methyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC UUIQMZJEGPQKFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N Trichloroethylene Chemical group ClC=C(Cl)Cl XSTXAVWGXDQKEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N alpha-isocaproic acid Natural products CC(C)CCC(O)=O FGKJLKRYENPLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002969 artificial stone Substances 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N benzyl-alpha-carboxylic acid Natural products OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N butyl iodide Chemical compound CCCCI KMGBZBJJOKUPIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;tribromoborane Chemical compound ClCCl.BrB(Br)Br USLKCMBGQFYUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JPUXAXNVXRTTMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-hydroxyphenyl)hexanoate Chemical compound CCCCC(C(=O)OCC)C1=CC=C(O)C=C1 JPUXAXNVXRTTMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTOZVPLKISHBM-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoate Chemical compound C1=CC(C(C(=O)OCC)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 SDTOZVPLKISHBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N isobutyl chloride Chemical compound CC(C)CCl QTBFPMKWQKYFLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N leukotriene B4 Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC(O)=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- GFRQUKBUAGCDPA-ONEGZZNKSA-N methyl (e)-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hex-4-enoate Chemical compound C1=CC(C(C\C=C\C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 GFRQUKBUAGCDPA-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- MZTCCPCWKBCBMN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methyl-2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]pentanoate Chemical compound C1=CC(C(CC(C)C)C(=O)OC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 MZTCCPCWKBCBMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 1
- NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N phenyllithium Chemical compound [Li]C1=CC=CC=C1 NHKJPPKXDNZFBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010040560 shock Diseases 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FXCSWVLACVPIFS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]hexanoate Chemical compound [Na+].C1=CC(C(C([O-])=O)CCCC)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 FXCSWVLACVPIFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N trichloroethylene Natural products ClCC(Cl)Cl UBOXGVDOUJQMTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører fremstilling av nye, terapeutisk aktive a-substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyrer og deres estere.
I EP-A 181 568 beskrives 3-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddik-syre og 2-[3-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]propionsyre, samt deres metyl- og etylestere med anti-inflammatorisk og anti-allergisk virkning.
Det er nå funnet nye a-substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyrer og deres estere av den generelle formel (I)
hvori
R<1> står for hydrogen, C^-C^-alkyl eller for en gruppe med formel -CH2-C02-R<3>, hvor
R<3> betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller fenyl-(C^-C^)-alkyl, og
R<2> står for hydrogen, C^-Cy-alkyl, C2-C7-alkenyl eller C2-C7-alkinyl og deres salter.
Sammenlignet med de fra EP-A 181 568 kjente meta-substituerte forbindelsene har syrene og esterene av generell formel (I) overraskende en høyere farmakologisk virkning, spesielt ved peroral anvendelse.
Alkyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 1 til 6 karbonatomer. Eksempelvis kan nevnes metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, isopentyl, heksyl, isoheksyl, heptyl, isoheptyl, oktyl og isooktyl.
Alkenyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 2 til 7 karbonatomer og en eller flere, fortrinnsvis med en eller to dobbeltbindinger. Eksempelvis kan nevnes allyl, propenyl, isopropenyl, butenyl, isobutenyl, pentenyl, isopentenyl, heksenyl, isoheksenyl, heptenyl, isoheptenyl, oktenyl og isooktenyl.
Alkinyl står generelt for en rettkjedet eller forgrenet hydrokarbonrest med 2 til 7 karbonatomer og en eller flere, fortrinnsvis med en eller to trippelbindinger. Spesielt foretrukket er en alkinylrest med 2 til 6 karbonatomer og en trippelbinding. Eksempelvis skal nevnes etinyl, propinyl, butinyl, pentinyl, isopentinyl, heksinyl, isoheksinyl.
Innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse foretrekkes fysiologisk godtagbare salter. Fysiologisk godtagbare salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan være salter av stoffene med formel I med mineralsyrer, karboksyl-syrer eller sulfonsyrer. Spesielt foretrukket er f.eks. salter med hydrogenkloridsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, toluensul-fonsyre, benzensulfonsyre, naftalindisulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, melkesyre, vinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre eller benzoesyre.
Salter innenfor rammen av foreliggende oppfinnelse er dessuten salter av enverdige metaller som alkalimetallene og av ammonium. Foretrukket er natrium-, kalium- og ammonium-salter.
Eksempelvis kan følgende virksomme stoffer nevnes enkeltvis: 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]propionsyremetylester 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]smørsyremetylester 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]valeriansyremetylester 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyremetylester 2-[4-(klnolin-2-yl-metoksy)fenyl]heptansyremetylester 2-[4 - (kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-5-metyl-4-heksensyremetyl-ester
E-2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksensyremetylester 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksinsyremetylester 2-[4-(klnolin-2-yl-metoksy)fenyl]isokapronsyremetylester 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]lsovaleriansyremetylester 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyre
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]propionsyre
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]smørsyre
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]valeriansyre 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyre
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-5-metyl-4-heksensyre E-2-[4-(kinolin-2-yl)metoksy)fenyl]-4-heksensyre 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksinsyre 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]isokapronsyre 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]isovaleriansyre 2 - [4 - (kinol in-2-yl -me tok sy )f enyl ] kapr onsyremet oksykarbonyl-mety1ester-hydroklorid
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)f eny 1] kapronsyrebenzyloksy-karbonylmetylester
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyrekarboksymetylester 4-(kinolin-2-yl-metoksy )f enyleddiksyrernetoksy-karbonyl-metylester
4 - (kinol in-2-yl -me tok sy )f enyleddiksyrebenzyloksy-karbonyl-metylester
4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyrekarboksymetylester 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyre-natriumsalt 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyreetylester.
Ifølge oppfinnelsen fremstilles forbindelsene med formel I ved en fremgangsmåte som er kjennetegnet ved at man
[A] omsetter fenoler med generell formel (II)
hvori
r<2> har den ovenfor angitte betydningen, og
R<4> står for C^-C^-alkyl eller for en gruppe med formelen
hvor
R<5> står for Ci-Cfc-alkyl eller fenyl-( C^ C^ )-alkyl, med 2-halogenmetylkinolin av formel (III)
hvor
X står for halogen,
og i tilfellet syrene forsåper esteren, eller ved at man [B] alkylerer esteren av generell formel (IV)
hvori
R<4> har den ovenfor angitte betydningen, med halogenider av generell formel (V)
hvori
R<6> står for Ci-Cy-alkyl, <C>2-C7-alkenyl eller C2-C7-alkinyl, og
X står for halogen,
hvorved omsetningene under de ovenfor angitte fremgangsmåtevariantene foregår i temperaturområdet fra 0°C til 150°C, og i tilfellet fremstillingen av syrer forsåpes esteren og saltene fremstilles eventuelt ved tilsats av baser.
Fremgangsmåtevariantene ifølge oppfinnelsen kan belyses ved følgende formelskjema:
Foretringen kan gjennomføres i inerte organiske oppløsnings-midler, eventuelt i nærvær av en base.
Oppløsningsmiddel for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan være inerte organiske oppløsningsmidler som ikke forandrer seg under reaksjonsbetingelsene. Hertil hører fortrinnsvis etere som eksempelvis dioksan, tetrahydrofuran eller dietyleter, halogenhydrokarboner som diklormetan, triklor-metan, tetraklormetan, 1,2-dikloretan eller trikloretylen, hydrokarboner som benzen, xylen, toluen, heksan, cykloheksan eller råoljefraksjoner, nitrometan, dimetylformamid, acetonitril, aceton eller heksametylfosforsyretriamid. Videre er det mulig å anvende blandinger av oppløsnings-midler .
Som baser for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen kan det anvendes uorganiske eller organiske baser. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder som f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, jordalkalihydroksyder som eksempelvis bariumhydroksyd, alkalikarbonater som natriumkarbonat eller kaliumkarbonat, jordalkalikarbonater som kalsiumkarbonat, eller organiske aminer (trialkyl (C^-C^, )aminer ) som trietylamin, eller heterocykliske forbindelser som pyridin, metylpiperidin, piperidin eller morfolin.
Det er også mulig som baser å anvende alkalimetaller, som natrium eller dets hydrider, som natriumhydrid.
Fremstillingen av forbindelsene av generell formel (I) foregår generelt i temperaturområdet fra 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra 10°C til 100"C.
Fremgangsmåtevariantene ifølge oppfinnelsen gjennomføres generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved undertrykk eller overtrykk (f.eks. i området fra 0,5 til 5 bar).
Generelt anvendes det 0,5 til 5, fortrinnsvis 1 til 2 mol halogenid, beregnet på basis av 1 mol av reaksjonspartneren. Basen anvendes generelt i en mengde på 0,5 til 5 mol, fortrinnsvis på 1 til 3 mol på basis av halogenidet.
Alkyleringen av de C-H-acide forbindelsene (formel IV) foregår generelt i inerte oppløsningsmidler i nærvær av en base med alkylhalogenider.
Som oppløsningsmiddel egner seg her, avhengig av typen alkyleringsmiddel, alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid, eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Som baser egner seg de vanlige basiske forbindelsene. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydrider som natriumhydrid, alkaliamider som natriumamid eller litiumdiisopropylamid, alkalialkoholater som natriummetanolat, natriumetanolat, kaliummetanolat, kaliumetanolat eller kalium-tert.butylat, eller organiske aminer som trialkylaminer, f.eks. trietylamin, eller 1itiumorganiske forbindelser som butyllitium eller fenyllitium.
Forsåpningen av karboksylsyreesteren foregår ved vanlige fremgangsmåter, ved at man behandler esterene i inerte oppløsningsmidler med vanlige baser, hvorved de først dannede saltene kan overføres til de frie karboksylsyrene ved behandling med syrer.
Som baser egner seg for forsåpningen de vanlige uorganiske basene. Hertil hører fortrinnsvis alkalihydroksyder eller jordalkalihydroksyder som eksempelvis natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller bariumhydroksyd, eller alkalikarbonater som natrium- eller kaliumkarbonat eller natriumhydrogenkar-bonat, eller alkalialkoholater som natriumetanolat, natriummetanolat, kaliumetanolat, kaliummetanolat eller kalium-tert.butanolat. Spesielt foretrekkes anvendelsen av natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd.
Som oppløsningsmiddel for forsåpningen egner seg vann eller de for en forsåpning vanlige organiske oppløsningsmidlene. Hertil hører fortrinnsvis alkoholer som metanol, etanol, propanol, isopropanol eller butanol, eller etere som tetrahydrofuran eller dioksan, eller dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd. Spesielt foretrekkes anvendelsen av alkoholer som metanol, etanol, propanol eller isopropanol. Videre er det mulig å anvende blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Forsåpningen gjennomføres generelt i temperaturområdet fra 0°C til +100°C, fortrinnsvis fra +20°C til +8CC.
Generelt gjennomføres forsåpningen ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å arbeide ved undertrykk eller overtrykk (f.eks. fra 0,5 til 5 bar).
Ved gjennomføringen av forsåpningen anvendes basen generelt i en mengde på 1 til 3 mol, fortrinnsvis på 1 til 1,5 mol, beregnet på basis av 1 mol av esteren hhv. av laktonet. Spesielt foretrukket er anvendelsen av molare mengder av reaktanten.
Ved gjennomføring av reaksjonen oppstår i det første trinnet saltene av forbindelsen med formel I som mellomprodukter som kan isoleres. Syrene fremstilt ifølge oppfinnelsen oppnås ved behandling av saltene med vanlige uorganiske syrer. Hertil hører fortrinnsvis mineralsyrer som eksempelvis hydrogenkloridsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Ved fremstillingen av karboksylsyrene har det vist seg fordelaktig å surgjøre den basiske reaksjons-blandingen ved forsåpningen i et andre trinn uten isolering av saltene. Syrene kan da isoleres på vanlig måte.
Esterene av generell formel (I), hvori R<1> står for en gruppe -CH2-CO2R<3> og R<3> har den ovenfor angitte betydningen, kan fremstilles fra de tilsvarende syrene av generell formel (I) ved kjente fremgangsmåter ved forestring med a-hydroksyeddik-syreestere eller ved alkylerende forestring med a-halogen-eddiksyreestere.
Syrene kan igjen f.eks. fremstilles ved hydrolytisk eller hydrogenolytisk spalting av de tilsvarende benzylesterene ved kjente fremgangsmåter:
De som utgangsforbindelser anvendte fenolene av generell formel (II) er i og for seg kjente og kan fremstilles fra de tilsvarende eterene ved avspalting av beskyttelsesgruppene ved vanlige fremgangsmåter [Th. Greene: "Protective Groups in Organic Synthesis", J. Wiley & Sons, 1981, New York].
De som utgangsforbindelser anvendte esterene av generell formel (IV) fremstilles fra de kjente 4-hydroksyfenyleddik-syreesterene i en alkyleringsreaksjon med 2-klormetylkinolin (analogt fremgangsmåtevariant A).
Forestringen av karboksylsyrene foregår ved vanlige fremgangsmåter, ved at syrene behandles i inerte oppløsningsmid-ler, eventuelt i nærvær av en base, med alkylhalogenider.
Som baser egner de vanlige organiske aminene seg. Hertil hører fortrinnsvis alkylaminer som trietylamin, diisopropyl-amin, dicykloheksylamin og etyldiisopropylamin.
Som oppløsningsmidler egner seg herved alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller dimetylformamid eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Generelt anvender man 0,01 til 1, fortrinnsvis 0,05 til 0,5 mol katalysator, på basis av 1 mol reaksjonspartner.
Den hydrogenolytiske spaltingen av benzylesteren foregår ved vanlige fremgangsmåter, ved at man hydrerer benzylesteren i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en katalysator med hydrogengass.
Som katalysatorer egner de vanlige metallkatalysatorene seg, disse kan eventuelt være påført på en inert bærer som eksempelvis kull i variable konsentrasjoner. Hertil hører fortrinnsvis palladium, nikkel, platina, spesielt foretrukket 5 til 15% palladium på aktivkull.
Som oppløsningsmidler egner seg her alle inerte organiske oppløsningsmidler. Hertil hører fortrinnsvis etere som dietyleter, dioksan eller tetrahydrofuran, eller hydrokarboner som benzen, toluen eller xylen, eller alkoholer som metanol, etanol eller propanol, eller lavtkokende estere som eddikester, eller aminer som trietylamin, eller blandinger av de nevnte oppløsningsmidlene.
Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres med hydrogen generelt ved normaltrykk. Det er imidlertid også mulig å gjennomføre fremgangsmåten ved overtrykk (f.eks. i et område fra 1 til 10 bar).
Syrene og esterene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes som virksomme stoffer i legemidler. Stoffene kan virke som hemmere for enzymatiske reaksjoner innenfor rammen av arachidonsyrestoffskiftet, spesielt for 1ipoksygenase.
De er følgelig foretrukket for behandling og forebyggelse av sykdommer i luftveiene som allergier/astma, bronkitt, emfysem, ARDS (Adult respiratory Distress Syndrom, Schock-lunge), pulmonal hypertoni, betennelser/reuma og ødemer, tromboser og tromboembolier, ischemier (perifere, kardiale, cerebrale gjennomblødningsforstyrrelser), hjerte- og hjerneinfarkter, hjerterytmeforstyrrelser, angina pectoris, arteriosklerose, ved vevstransplantasjoner, dermatoser som psoriasis, metastaser og for cytobeskyttelse i gastrointes-tinalkanalen.
De nye virksomme stoffene kan på i og for seg kjent måte, under anvendelse av ikke-toksiske, farmasøytisk egnede bærerstoffer eller oppløsningsmidler overføres til vanlige formuleringer, som tabletter, kapsler, drager, piller, granulater, aerosoler, siruper, emulsjoner, suspensjoner og oppløsninger. Herved bør den terapeutisk virksomme forbindelsen være tilstede i en konsentrasjon på 0,5 til 90 vekt-#, fortrinnsvis på 10 til 70 vekt-#, dvs. i mengder som er tilstrekkelige for å oppnå det angitte doseringsspille-rommet.
Preparatene fremstilles eksempelvis ved blanding av de virksomme stoffene med oppløsningsmidler og/eller bærerstoffer, eventuelt under anvendelse av emulergeringsmidler og/eller dispergeringsmidler, hvorved det f.eks. i tilfellet anvendelsen av vann som fortynningsmiddel eventuelt kan anvendes organiske oppløsningsmidler som hjelpeoppløsnings-midler.
Som hjelpestoffer kan eksempelvis nevnes: vann, ikke-toksiske organiske oppløsningsmidler som parafiner (f.eks. råoljefraksjoner), vegetabilske oljer (f.eks. peanøtt/sesam-olje), alkoholer (f.eks. etylalkohol, glycerol), glykoler (f.eks. propylenglykol, polyetylenglykol), faste bærerstoffer som naturlige steinmel (f.eks. kaoliner, leirer, talkum, kritt), syntetiske steinmel (f.eks. høydispers kiselsyre, silikater), sukker (f.eks. rør, melke- og druesukker), emulergeringsmidler (f.eks. polyoksyetylen-fettsyreestere, polyoksyetylen-fettalkohol-etere, alkylsulfonater og arylsulfonater), dispergeringsmidler (f.eks. lignin-sulfitav-lut, metylcellulose, stivelse og polyvinylpyrrolidon) og glidemidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, stearinsyre og natriumlaurylsulfat).
Tilførselen kan foregå på vanlig måte, fortrinnsvis oralt eller parenteralt, spesielt perlingualt eller intravenøst. I tilfellet 6ral anvendelse kan tablettene naturligvis ved siden av de nevnte bærerstoffene også inneholde tilsatsstoffer som natriumcitrat, kalsiumkarbonat og dikalsiumfosfat sammen med forskjellige tilsatsstoffer som stivelse, fortrinnsvis potetstivelse, gelatin og lignende. Videre kan det også anvendes glidemidler, som magnesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum for tablettering. I tilfellet vandige suspensjoner og/eller eleksirer, som er tenkt for oral anvendelse, kan de virksomme stoffene, ved siden av de ovenfor nevnte hjelpestoffene, være blandet med forskjellige smaksforbedrende stoffer eller fargestoffer.
For tilfellet med parenteral anvendelse kan oppløsningene av de virksomme stoffene benyttes under anvendelse av egnede flytende bærermaterialer.
Generelt har det vist seg fordelaktig ved intravenøs tilførsel å tilføre mengder på 0,01 til 10 mg/kg, fortrinnsvis 0,01 til 5 mg/kg kroppsvekt for å oppnå virksomme resultater. Ved oral administrering utgjør doseringen generelt 0,1 til 200 mg/kg, fortrinnsvis 1 til 100 mg/kg kroppsvekt.
Likevel kan det eventuelt være påkrevet å avvike fra de angitte mengdene, avhengig av kroppsvekt hhv. tilførsels-måten, av individuell reaksjon ovenfor medikamentet, typen av preparat og tidspunktet hhv. intervallet, ved hvilket administreringen foregår. Følgelig kan det i enkelte tilfeller være tilstrekkelig å anvende mindre enn den ovenfor nevnte minstemengden, mens i andre tilfeller den øvre grensen må overskrides. I tilfellet tilførsel av større mengder kan det være anbefalelsesverdig å fordele disse i flere enkelt-tilførsler i løpet av dagen.
Syrene og esterene som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan anvendes både innenfor humanmedisin og også innenfor veterinærmedisin.
Fremstillingseksempler
Eksempel 1
2-(4-metoksyfenyl)kapronsyremetylester
I 1 liter dimetylformamid suspenderes under beskyttelsesgass 21,6 g natriumhydrid. 150 g 4-metoksyfenyleddiksyremetyl-ester, oppløst i 200 ml dimetylformamid, tilsettes langsomt, dråpvis under isavkjøling. Etter avsluttet hydrogenutvikling omrøres i 1 time ved 25°C, deretter tilsettes dråpvis 166 g butyljodid under isavkjøling, og det omrøres i ytterligere 16 timer ved 25°C. Oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, resten opptas i vann og ekstraheres tre ganger med eddikester. Etter tørking over natriumsulfat avdampes oppløsningsmidlet, og resten destilleres i vakuum.
Utbytte: 127 g (65* av teoretisk)
Kokepunkt: 101-105°C (0,1 mm).
Eksempel 2
4-benzyloksyfenyleddiksyremetylester
397 g 4-hydroksyfenyleddiksyremetylester og 330 g kaliumkarbonat røres 12 1 dimetylf ormamid i 1 time ved 50° C. Deretter tilsettes 302 g benzylklorid og det oppvarmes i 15 timer til 50°C. Etter inndamping i vakuum fordeles resten mellom vann og eddikester, den organiske fasen tørkes over natriumsulfat og inndampes. Produktet omkrystalliseres fra metanol.
Utbytte: 511 g (83* av teoretisk)
Fastpunkt: 60 °C
Eksempel 3
2-(4-benzyloksyfenyl)kapronsyremetylester
Fremstillingen foregår fra 102 g 4-benzyloksyfenyleddiksyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 106 g (85* av teoretisk)
Kokepunkt: 180"C (0,1 mm) (kulerør)
Eksempel 4
2-(4-hydroksyfenyl)kapronsyremetylester
a) 83 g 2-(4-metoksyfenyl)kapronsyremetylester oppløses i 750 ml diklormetan. Under beskyttelsesgass tilsettes dråpvis
360 ml av en 1 molar bortribromid-diklormetan-oppløsning ved -75°C. Etter langsom oppvarming omrøres i 16 timer ved 25°C. Etter avdamping av oppløsningsmidlet blandes resten forsiktig med 1 liter metanol og 250 ml vann og oppvarmes i 4 timer under tilbakeløp. Etter inndamping ekstraheres det tre ganger med diklormetan, inndampes og resten destilleres i vakuum.
Utbytte: 58,5 g (75* av teoretisk)
Kokepunkt: 130-135°C (0,1 mm).
b) 75 g 2-(4-benzyloksyfenyl)kapronsyremetylester hydreres under tilsats avl g palladium-katalysator (5* på kull) i
900 ml metanol og 100 ml trietylamln ved normaltrykk. Etter opptak av den teoretiske mengden hydrogen frafiltreres katalysatoren, det inndampes og resten destilleres.
Utbytte: 44 g (82* av teoretisk)
Eksempel 5
4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester
Fremstillingen foregår fra 200 g 4-hydroksyfenyleddiksyremetylester og 214 g 2-klormetylkinolin analogt fremgangsmåten fra eksempel 2.
Utbytte: 293 g (79* av teoretisk)
Fastpunkt: 71-73"C
Eksempel 6
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]propionsyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 7,8 g metyljodid analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 7,8 g (49* av teoretisk)
Fastpunkt: 187-190°C (0,5 x 1,5-naftalindisulfonsyresalt)
Eksempel 7
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]smørsyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 8,6 g etyljodid analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 7,8 g (47* av teoretisk)
Fastpunkt: 53-56°C.
Eksempel 8
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]valeriansyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 5,8 g propylbromid analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 7,9 g (45* av teoretisk)
Fastpunkt: 50-52°C.
Eksempel 9
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyremetylester
Fremstillingen foregår fra 56 g 2-(4-hydroksyfenyl)kapron-syremetylester og 44 g 2-klormetylkinolin analogt fremgangsmåten fra eksempel 2.
Utbytte: 77 g (85* av teoretisk)
Fastpunkt: 144-146°C (hydroklorid).
Eksempel 10
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]heptansyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 10,9 g pentyljodid analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 9,8 g (52* av teoretisk)
Fastpunkt: 41°C.
Eksempel 11
2-[4 - (kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-S-metyl-^heksensyremetyl-ester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolln-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 8,2 g l-brom-3-metyl-2-buten analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 16 g (86* av teoretisk)
Fastpunkt: 54-56°C.
Eksempel 12
E-2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksensyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 7,4 g trans-l-brom-2-buten analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 12,2 g (68* av teoretisk)
Fastpunkt: 47°C.
Eksempel 13
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksinsyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 7,32 g l-brom-2-butin analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 10,2 g (57* av teoretisk)
Fastpunkt: 53"C.
Eksempel 14
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]isokapronsyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 5,1 g isobutylklorid analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 8,0 g (44* av teoretisk)
Fastpunkt: 62°C.
Eksempel 15
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]isovaleriansyremetylester
Fremstillingen foregår fra 15,4 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyremetylester og 9,4 g isopropyljodid analogt fremgangsmåten fra eksempel 1.
Utbytte: 13 g (74* av teoretisk)
Fastpunkt: 69-71°C.
Eksempel 16
4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyre
49 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyremetylester omrøres i 250 ml metanol og 192 ml 1 normal natronlut i 5 timer ved 25°C. Under isavkjøling surgjøres med konsentrert saltsyre. Det utfelte produktet frasuges, tørkes og omkrystalliseres fra aceton.
Utbytte: 44,6 g (95* av teoretisk)
Fastpunkt: 158-159°C.
Eksempel 17
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]propionsyre
Fremstillingen foregår fra 5,3 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]propionsyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 4 g (78* av teoretisk)
Fastpunkt: 145°C.
Eksempel 18
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]smørsyre
Fremstillingen foregår fra 5,1 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]smørsyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 3,6 g (73* av teoretisk)
Fastpunkt: 153"C.
Eksempel 19
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]valeriansyre
Fremstillingen foregår fra 5,3 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]valeriansyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 3,1 g (61* av teoretisk)
Fastpunkt: 135<0>C.
Eksempel 20
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyre
Fremstillingen foregår fra 91 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]kapronsyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 64,5 g (74* av teoretisk)
Fastpunkt: 131-132"C.
Eksempel 21
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]neptansyre
Fremstillingen foregår fra 7,2 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]heptansyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 5,5 g (76* av teoretisk)
Fastpunkt: 75°C.
Eksempel 22
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-5-metyl-4-heksensyre
Fremstillingen foregår fra 13,7 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-5-metyl-4-heksensyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 8,4 g (64* av teoretisk)
Fastpunkt: 114°C.
Eksempel 23
E-2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksensyre
Fremstillingen foregår fra 9,7 g E-2-[4-kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksensyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 9,1 g (98* av teoretisk)
Fastpunkt: 137°C
Eksempel 24
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]-4-heksinsyre
Fremstillingen foregår fra 6,7 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]-4-heksinsyremetylester analogt iremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 4,0 g (62* av teoretisk)
Fastpunkt: 177"C.
Eksempel 25
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]isokapronsyre
Fremstillingen foregår fra 5,8 g 2-4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]isokapronsyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 4,2 g (75* av teoretisk)
Fastpunkt: 117°C.
Eksempel 26
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]isovaleriansyre
Fremstillingen foregår fra 11,7 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]isovaleriansyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 16.
Utbytte: 10,6 g (95* av teoretisk)
Fastpunkt: 173°C.
Eksempel 27
2 - [ 4 - (kinolin-2-yl-metoksy)feny1]kapronsyremetoksy-karbony1-metylester-hydroklorid
1,7 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyljkapronsyre, 0,84 g bromeddiksyremetylester og 1 g dlcykloheksylamin oppvarmes til koking i 30 ml tetrahydrofuran i 16 timer. Etter avkjøling til 0°C frafiltreres det utfelte saltet, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Resten opptas i eter og blandes med eterholdig hydrogenkloridoppløsning. Produktet utfelles, frafiltreres og tørkes.
Utbytte: 2 g (90* av teoretisk)
Fastpunkt: 70-73°C.
Eksempel 28
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyrebenzyloksy-karbonylmetylester
Fremstillingen foregår fra 7 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyl]kapronsyre og 5 g bromeddiksyre-benzylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 27.
Utbytte: 9,5 g (95* av teoretisk)
Fastpunkt: 68-69°C.
Eksempel 29
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyrekarboksymetylester
8,5 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyrebenzyloksy-karbonylmetylester oppløses i 150 ml eddikester og 15 ml trietylamin, 0,9 g palladium-katalysator (10* på kull) tilsettes, og det hydreres ved normaltrykk ved 25°C. Etter opptak av den teoretiske mengden hydrogen frafiltreres katalysatoren. Etter inndamping i vakuum fordeles mellom eddikester/vann, den organiske fasen tørkes og inndampes.
Utbytte: 4,3 g (62* av teoretisk)
Fastpunkt: 142-144°C (hydroklorid)
Eksempel 30
4-(kinolin-2-yl-metoksy)f enyleddiksyremetoksy-karbonyl-metylester
Fremstillingen foregår fra 7,3 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyre og 4,2 g bromeddiksyremetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 27.
Utbytte: 7,1 g (78* av teoretisk)
Fastpunkt: 82-83,5°C.
Eksempel 31
4-(kinolin-2-yl -me tok sy ) fenyl eddik sy rebenzyloksy-karbonyl-metylester
Fremstillingen foregår fra 7,3 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyre og 6,3 g bromeddiksyrebenzylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 27.
Utbytte: 6,3 g (57* av teoretisk)
Fastpunkt: 60-62°C.
Eksempel 32
4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyleddiksyrekarboksymetylester
Fremstillingen foregår fra 5,7 g 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyrebenzyloksykarbonylmetylester analogt fremgangsmåten fra eksempel 29.
Utbytte: 3,7 g (81* av teoretisk)
Fastpunkt: 148-149°C.
Eksempel 33
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyre-natriumsalt
3,5 g 2-[4-(kinolin-2-yl-metyloksy)fenyl]kapronsyre oppløses i 40 ml metanol. Etter tilsats av 10 ml 1 normal natronlut (ekvimolar mengde) inndampes til tørrhet, og det tørkes i vakuum ved 100°C.
Utbytte: kvantitativt
Fastpunkt: 187-193°C.
Eksempel 34
2-[4-(kinolin-2-yl-metoksy)fenyl]kapronsyreetylester
Fremstillingen foregår analogt fremgangsmåten fra eksempel 2 fra 36 g klormetylkinolin og 40 g 2-(4-hydroksyfenyl)kapron-syreetylester.
Utbytte: 52 g (81* av teoretisk)
Fastpunkt: 48°C.
Anvendelseseksempel
Eksempel 35
Sammenlignet med det kjente stoffet 2-[3-(1-hydroksyhek-syl)fenoksymetyl]kinolin [kfr. EP-A 110 405] viser forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen en tydelig sterkere farmakologisk virksomhet.
Dataene for farmakologisk virksomhet for stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen bestemmes ved følgende fremgangsmåte:
Som mål for lipoksygenase-hemmingen ble frigivelsen av leukotrien B4 (LTB4) på polymorfkjernede rotteleukocytter (PMN) bestemt etter tilsats av stoffer og Ca-ionofor ved hjelp av "reverse phase" HPLC Ifølge Borgeat, P. et al., Proe. Nat. Acad. Sei. 76, 2148-2152 (1979). In vivo-aktiviteten for ~ forbindelsene ble påvist med museøre-betennelsesmodellen ifølge Young, J.M. et al., J. of Investigative Dermatology 82, 367-371 (1984).
I tabellene 1 og 2 er som eksempler de ved disse forsøkene oppnådde verdiene for noen forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen oppført:
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk virksomme, eventuelt a-substituerte 4-(kinolin-2-yl-metoksy)-fenyleddiksyrer og -estere med generell formel hvoriRi står for hydrogen, C^-C^-alkyl eller for en gruppe med formel -CH2-C02-R<3>, hvorR<3> betyr hydrogen, C^-C^-alkyl eller fenyl-(C^-C£, )-alkyl,ogR<2> står for hydrogen, C-^-Cy-alkyl, C2-C7~alkenyl eller C2-C7~alkinyl og deres salter,karakterisert ved at man [A] omsetter fenoler med generell formel (II)hvoriR<2> har den ovenfor angitte betydningen, og R<4> står for C^-C^-alkyl eller for en gruppe med formelen hvorR<5> står for C1-C6-alkyl eller fenyl-(<C>1-C6)-alkyl, med 2-halogenmetylkinolin av formel (III)hvorX står for halogen,og i tilfellet syrene forsåper esteren, eller ved at man [B] alkylerer esteren av generell formel (IV)hvoriR<4> har den ovenfor angitte betydningen, med halogenider av generell formel (V)hvoriR<6> står for Cj^-Cy-alkyl, <C>2-C7-alkenyl eller C2-C7-alkinyl,ogX står for halogen,hvorved omsetningene under de ovenfor angitte fremgangsmåtevariantene foregår i temperaturområdet fra 0°C til'150°C,og i tilfellet fremstillingen av syrer forsåpes esteren og saltene fremstilles eventuelt ved tilsats av baser.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3814504A DE3814504A1 (de) | 1988-04-29 | 1988-04-29 | (alpha)-substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeuren und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891523D0 NO891523D0 (no) | 1989-04-13 |
| NO891523L NO891523L (no) | 1989-10-30 |
| NO175149B true NO175149B (no) | 1994-05-30 |
| NO175149C NO175149C (no) | 1994-09-07 |
Family
ID=6353182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891523A NO175149C (no) | 1988-04-29 | 1989-04-13 | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, eventuelt ddiksyrer og -estere |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4929626A (no) |
| EP (1) | EP0339416B1 (no) |
| JP (1) | JPH01313466A (no) |
| KR (1) | KR900016136A (no) |
| CN (1) | CN1027068C (no) |
| AT (1) | ATE89819T1 (no) |
| AU (1) | AU614358B2 (no) |
| CA (1) | CA1333803C (no) |
| DD (1) | DD283811A5 (no) |
| DE (2) | DE3814504A1 (no) |
| DK (1) | DK168009B1 (no) |
| ES (1) | ES2054919T3 (no) |
| FI (1) | FI91855C (no) |
| HU (1) | HU205079B (no) |
| IE (1) | IE62888B1 (no) |
| IL (1) | IL90052A (no) |
| NO (1) | NO175149C (no) |
| NZ (1) | NZ228899A (no) |
| PT (1) | PT90382B (no) |
| ZA (1) | ZA893171B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3632329A1 (de) * | 1986-09-24 | 1988-03-31 | Bayer Ag | Substituierte phenylsulfonamide |
| GB8728051D0 (en) * | 1987-12-01 | 1988-01-06 | Leo Pharm Prod Ltd | Chemical compounds |
| DE3900261A1 (de) * | 1988-05-31 | 1989-12-07 | Bayer Ag | Substituierte 4-(chinolin-2-yl-methoxy) phenyl-essigsaeure-derivate |
| US5232916A (en) * | 1988-06-27 | 1993-08-03 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5102881A (en) * | 1988-06-27 | 1992-04-07 | Merck Frosst Canada, Inc. | Quinoline ether alkanoic acids |
| US5194438A (en) * | 1988-07-15 | 1993-03-16 | Basf Aktiengesellschaft | α-arylacrylates substituted by a trifluoromethylpyrimidinyloxy radical, fungicidal compositions and methods |
| DE3927931A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Disubstituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenylessigsaeure-derivate |
| DE3927930A1 (de) * | 1989-08-24 | 1991-02-28 | Bayer Ag | Cyclisch substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essig-saeure-derivate |
| US5071988A (en) * | 1989-10-27 | 1991-12-10 | American Home Products Corporation | Substituted benzoylbenzene-, biphenyl- and 2-oxazole-alkanoic acid derivatives |
| US5021576A (en) * | 1989-10-27 | 1991-06-04 | American Home Products Corporation | 2-Anilino phenylacetic acid derivatives |
| US5006547A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-09 | Pfizer Inc. | Tenidap as an inhibitor of the release of elastase by neutrophils |
| US5008283A (en) * | 1990-03-19 | 1991-04-16 | Pfizer Inc. | Use of tenidap to inhibit activation of collagenase and to inhibit the activity of myeloperoxidase |
| US5204329A (en) * | 1990-06-11 | 1993-04-20 | Du Pont Merck Pharmaceutical Company | Treatment of organ transplantation rejection |
| US5254581A (en) * | 1990-06-21 | 1993-10-19 | Imperial Chemical Industries Plc | Pyran derivatives and their use as inhibitors of 5-lipoxygenase |
| US4996214A (en) * | 1990-06-28 | 1991-02-26 | Smithkline Beecham Corporation | Quinolinyl substituted phenyl/thioalkanoic acid substituted propionic acids and leucotriene antagonist use thereof |
| US5187180A (en) * | 1990-07-26 | 1993-02-16 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)heterotetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5221678A (en) * | 1990-07-26 | 1993-06-22 | Merck Frosst Canada, Inc. | (quinolin-2-ylmethoxy)tetrahydrocarbazoles as inhibitors of the biosynthesis of leukotrienes |
| US5266568A (en) * | 1990-10-12 | 1993-11-30 | Merck Frosst Canada, Inc. | Hydroxyalkylquinoline ether acids as leukotriene antagonists |
| US5856322A (en) * | 1990-10-12 | 1999-01-05 | Merck Frosst Canada, Inc. | Unsaturated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4226649A1 (de) * | 1992-08-12 | 1994-02-17 | Bayer Ag | Neue isobutylsubstituierte Methansulfonyl-chinolylmethoxyphenyl-cycloalkylessigsäureaminole |
| DE4105551A1 (de) * | 1991-02-22 | 1992-08-27 | Bayer Ag | 2-substituierte chinoline, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln |
| DE4139751A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Thiazolyl substituierte chinolylmethoxyphenylessigsaeurederivate |
| US5304563A (en) * | 1991-02-22 | 1994-04-19 | Bayer Aktiengesellschaft | 2-substituted quinolines, and their use in medicaments |
| DE4112533A1 (de) * | 1991-04-17 | 1992-10-22 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von enantiomerenreinen substituierten (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-essigsaeuren |
| EP0540165A1 (en) * | 1991-10-03 | 1993-05-05 | Zeneca Limited | Alkanoic acid derivatives |
| DE4139750A1 (de) * | 1991-12-03 | 1993-06-09 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen, De | Chinolylmethoxyphenylessigsaeure-acylamide und -harnstoffe |
| US5270324A (en) * | 1992-04-10 | 1993-12-14 | Merck Frosst Canada, Inc. | Fluorinated hydroxyalkylquinoline acids as leukotriene antagonists |
| DE4219765A1 (de) * | 1992-06-17 | 1993-12-23 | Bayer Ag | Substituierte (Benzothiazolyl- und Chinoxalyl-methoxy)phenylessigsäurederivate |
| DE4226519A1 (de) * | 1992-08-11 | 1994-02-17 | Bayer Ag | 3-Substituierte Chinolylmethoxy-phenylessigsäurederivate |
| ES2061406B1 (es) * | 1993-05-07 | 1995-06-01 | Uriach & Cia Sa J | Nuevos derivados de la 2-(quinolina) con actividad farmacologica. |
| DE4443891A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide |
| DE4443892A1 (de) * | 1994-12-09 | 1996-06-13 | Bayer Ag | 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate |
| WO2008067566A1 (en) | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and treatments comprising 5-lipoxygenase-activating protein inhibitors and nitric oxide modulators |
| US10080748B2 (en) | 2014-02-04 | 2018-09-25 | Bioscience Pharma Partners, Llc | Use of flap inhibitors to reduce neuroinflammation mediated injury in the central nervous system |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| ZA858347B (en) * | 1984-10-30 | 1986-09-24 | Usv Pharma Corp | Anti-inflammatory/anti-allergic compounds |
| NO174506B (no) * | 1984-10-30 | 1994-02-07 | Usv Pharma Corp | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser |
| US4642347A (en) * | 1985-05-21 | 1987-02-10 | American Home Products Corporation | 3(2-quinolinylalkoxy)phenols |
| US4661499A (en) * | 1985-06-18 | 1987-04-28 | Merck Frosst Canada, Inc. | 2-[(substituted)-phenoxymethyl]quinolines |
-
1988
- 1988-04-29 DE DE3814504A patent/DE3814504A1/de not_active Withdrawn
-
1989
- 1989-04-12 US US07/336,974 patent/US4929626A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-13 NO NO891523A patent/NO175149C/no unknown
- 1989-04-17 ES ES89106816T patent/ES2054919T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-17 AT AT89106816T patent/ATE89819T1/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-17 DE DE8989106816T patent/DE58904459D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-17 EP EP89106816A patent/EP0339416B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1989-04-24 IL IL90052A patent/IL90052A/xx not_active IP Right Cessation
- 1989-04-25 JP JP1103592A patent/JPH01313466A/ja active Pending
- 1989-04-26 NZ NZ228899A patent/NZ228899A/en unknown
- 1989-04-27 FI FI892016A patent/FI91855C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 DD DD89328033A patent/DD283811A5/de not_active IP Right Cessation
- 1989-04-27 CA CA000597990A patent/CA1333803C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-04-27 PT PT90382A patent/PT90382B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 AU AU33852/89A patent/AU614358B2/en not_active Ceased
- 1989-04-28 KR KR1019890005637A patent/KR900016136A/ko not_active Application Discontinuation
- 1989-04-28 HU HU892044A patent/HU205079B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 DK DK208789A patent/DK168009B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-04-28 ZA ZA893171A patent/ZA893171B/xx unknown
- 1989-04-28 IE IE140289A patent/IE62888B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-04-29 CN CN89102886A patent/CN1027068C/zh not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1045777A (zh) | 1990-10-03 |
| JPH01313466A (ja) | 1989-12-18 |
| ES2054919T3 (es) | 1994-08-16 |
| DK168009B1 (da) | 1994-01-17 |
| DK208789D0 (da) | 1989-04-28 |
| CN1027068C (zh) | 1994-12-21 |
| IE62888B1 (en) | 1995-03-08 |
| NZ228899A (en) | 1991-06-25 |
| KR900016136A (ko) | 1990-11-12 |
| CA1333803C (en) | 1995-01-03 |
| HU205079B (en) | 1992-03-30 |
| AU614358B2 (en) | 1991-08-29 |
| HUT50779A (en) | 1990-03-28 |
| EP0339416A1 (de) | 1989-11-02 |
| IL90052A (en) | 1993-07-08 |
| ATE89819T1 (de) | 1993-06-15 |
| AU3385289A (en) | 1989-11-02 |
| PT90382B (pt) | 1994-09-30 |
| DK208789A (da) | 1989-10-30 |
| IL90052A0 (en) | 1989-12-15 |
| FI892016A0 (fi) | 1989-04-27 |
| PT90382A (pt) | 1989-11-10 |
| DE3814504A1 (de) | 1989-11-09 |
| IE891402L (en) | 1989-10-29 |
| NO891523D0 (no) | 1989-04-13 |
| DD283811A5 (de) | 1990-10-24 |
| FI91855B (fi) | 1994-05-13 |
| ZA893171B (en) | 1989-12-27 |
| NO891523L (no) | 1989-10-30 |
| DE58904459D1 (de) | 1993-07-01 |
| EP0339416B1 (de) | 1993-05-26 |
| FI892016A (fi) | 1989-10-30 |
| FI91855C (fi) | 1994-08-25 |
| NO175149C (no) | 1994-09-07 |
| US4929626A (en) | 1990-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO175149B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive, eventuelt ddiksyrer og -estere | |
| US5093340A (en) | Substituted phenylsulphonamides | |
| US4970215A (en) | Substituted 4-(quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acetic acid derivatives and anti-allergic use thereof | |
| US5006534A (en) | Substituted ethers, thioethers and amines for use as lipoxygenase inhibitors | |
| US5091392A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulphon-amides and -cyanamides, processes for their preparation and their use in medicaments | |
| US5126354A (en) | Leukotriene synthesis-inhibiting disubstituted (quinolin-2-yl-methoxy) phenylacetic acid derivatives | |
| KR20070026300A (ko) | 펙소페나딘 다형 및 그 제조방법 | |
| US5192771A (en) | (quinolin-2-yl-methoxy)phenylacetic acid derivatives containing cyclic substituents | |
| US5179106A (en) | Substituted n-(quinolin-2-yl-methoxy) benzyl-sulphonylurea leukotriene synthesis inhibitors | |
| EP0309541B1 (en) | Sulfonylcarboxamides | |
| NO166528B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive naftalen- og indanderivater. | |
| US5202336A (en) | Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides | |
| JPH0536436B2 (no) | ||
| EP1583738B1 (en) | Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia | |
| US5045547A (en) | Leukotriene-inhibiting substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenyl-N,N'-sulphonylureas and use thereas | |
| US5310744A (en) | Quinolylmethoxyphenyl-acetamides | |
| US5120744A (en) | Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylthioureas | |
| NO179948B (no) | Nye isobutylsubstituerte metansulfonyl-kinolylmetoksyfenyl-cykloalkyleddiksyreamider og anvendelse av disse | |
| EP1534280A1 (en) | Aryl piperidine derivatives and use thereof to reduce elevated levels of ldl-cholesterol | |
| US5342848A (en) | Thioformamide derivatives | |
| JPH05320133A (ja) | ３，４−ジヒドロ−２（１ｈ）−キノリノン誘導体 | |
| AU5430400A (en) | Benzimidazole compounds and medicaments comprising the same | |
| JPS6122069A (ja) | オキシインド−ル誘導体 | |
| WO2004007493A1 (en) | Aryl piperidine derivatives as inducers of ldl-receptor expression for the treatment of hypercholesterolemia |