JPS6122069A - オキシインド−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規なオキシインドール誘導体に関する。

＆」Ｊ月ｌ丞 本発明のオキシインドール誘導体は、文献未載の新規化
合物であって、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ａは低級アルキレン基を示す、ｎはＯ又は１を示
す。Ｂは水酸基又はＲ−ｆ’ｐｒ−基を示す。

Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェノキシ低級アルキ
ル基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル基、
ベンゾイル低級アルキル基、フェニル環上に置換基とし
て低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子
からなる群より選ばれた基を１〜３個有することのある
ベンゾイル基又はフェニル環上にＩ換基として低級アル
キレンジオキシ基を有するベンゾイル基を示す。ただし
、Ａがエチレン基であって且つｎが１である場合、Ｒは
３．４．５−トリメトキシベンゾイル基であってはなら
ない。またＡが基−Ｃ（Ｒ１’）（Ｒ’　）−（Ｒ１及
びＲ２は同−又は異なって水素原子又は低級アルキル基
）であって且つｎが１である場合、Ｒは水素原子であっ
てはならない。） 上記一般式（１）で表わされる本発明の化合物は、心筋
の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及び冠面流量
増加作用を有し、例えばう、つ血性心不全等の心臓疾患
の治療のための強心剤として有用である。特に本発明の
化合物は心拍数を増加させないか又はその増加の程度が
僅かであるという特徴を有するものである。

上記一般式（１）において示される各基は、より具体的
にはそれぞれ次の通りである。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イゾブ゛ｂビル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル
、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状アルキ
ル基を例示できる。

フェノキシ低級アルキル基としては、フェノキ−ジメチ
ル、２−フェノキシエチル、２−フェノキシプロピル、
３−フェノキシプロピル、１−メチル−２−フェノキシ
エチル、２−フェノキシブチル、３−フェノキシブチル
、４−フェノキシブチル、１．１−ジメチル−２−フェ
ノキシブチル、２−フェノキシペンチル、３−フェノキ
シペンチル、４−フェノキシヘキシル、６−フェノキシ
ヘキシル、５−フェノキシペンチル基等の２−フェノキ
シ基を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖又は分校
状アルキル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル１．３−フェニルプロ
ピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−２−フ
ェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘ
キシル、２”−メチル−３−フェニルプロピル基等の炭
素数１〜６の直鎖又は分校状アルキル基を有するフェニ
ルアルキル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルノイル基等の炭素数１〜６
の直鎖又は分枝状アルカノイル基を例示できる。

ベンゾイル低級アルキル基としては、ベンゾイルメチル
、２−ベンゾイルエチル、１−ベンゾイルエチル、３−
ベンゾイルプロピル、４−ベンゾイルブチル、１．１−
ジメチル−２−ベンゾイルエチル、５−ベンゾイルペン
チル、６−ベンゾイルヘキシル、２−メチル−３−ベン
ゾイルプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分校状ア
ルキル基を有するベンゾイルアルキル基を例示できる。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキ
シ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ〜シ基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分校状のアルコキシ基を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び沃素原子
を示す。

低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキシ
、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ基等の５炭
素数１〜４個の直鎖又は分枝状のアルキレンジオキシ基
を例示できる。

低級アルキレン基としては、メチレン、エチレン、トリ
メチレン、２−メチルトリメチレン、２。

２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、
メチルメチレン、エチルメチレン、テトラメチレン、ペ
ンタメチレン、ヘキサメチレン基等の炭素数１〜６個の
直鎖又は分校状のアルキレン基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基、低級アル
コキシ基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を
１〜３個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基としては、ベンゾイル、２−２３
−もしくは４−クロロベンゾイル、２−１３−もしくは
４−フルオロベンゾイル、２−１３−もしくは４−ブロ
ムベンゾイル、２−もしくは４−ヨードベンゾイル、３
゜５−ジクロロベンゾイル、２，６−ジクロロベンゾイ
ル、３，４−ジクロロベンゾイル、３．４−ジフルオロ
ベンゾイル、３．５−ジブロムベンゾイル、３，４．５
−トリクロロベンゾイル、２−１３−もしくは４−メチ
ルベンゾイル、２−．３−もしくは４−エチルベンゾイ
ル、３−イソプロピルベンゾイル、４−へキシルベンゾ
イル、３，４−ジメチルベンゾイル、２，５−ジメチル
ベンゾイル、３，４．５−トリメチルベンゾイル、２−
１３−もしくは４−メトキシベンゾイル、２−０３−も
しくは４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポキシベ
ンゾイル、４−へキシルオキシベンゾイル、３．４−ジ
メトキシベンゾイル、３．４−ジェトキシベンゾイル、
３．４．５−トリメトキシベンゾイル１．２．５−ジメ
トキシベンゾイル、３．４−メチレンジオキシベンゾイ
ル、３．４−エチレンジオキシベンゾイル、２．３−メ
チレンジオキシベンゾイル、３−メチル−４−クロロベ
ンゾイル、２−クロロ−６−メチルベンゾイル、２−メ
トキシ−３−クロロベンゾイル基等の、フェニル環上に
炭素数１〜６のチルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ
基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた１〜３個の
基又は炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基を置換基と
して有することのあるベンゾイル基を例示できる。

本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、その
好ましい一例を挙げれば下記反応行程式−１に示す方法
により製造される。

反応行程式−１ （ｌａ）　　　　　　　　　　　　　（１ｂ）Ｃ式中Ｒ
は前記に同じ〕 上記反応行程式−１で示される方法は、一般式（１ａ）
で表わされるオキシインドール誘導体又はそのカルボキ
シ基の活性化された誘導体と一般式（２）で表わされる
アミン又はそのアミノ基の）　　　　活性化された化合
物とを通常のアミド結合生成反応にて反応させることに
より実施される。アミド結合生成反応は公知の各種方法
例えば（イ）混合酸無水物法、例えばオキシインドール
誘導体（１ａ）にアルキルハロカルボン酸を反応させて
混合酸無水物とし、これにアミン（２）を反応させる方
法；（ロ）活性エステル法、例えばオキシインドール誘
導体（１ａ）をｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒド
ロキシコハク酸イミドエステル、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾールエステル等の活性エステルとし、これに°
アミン（２）を反応させる方法：（ハ）カルボジイミド
法、即ちオキシインドール誘導体（１ａ）にアミン（２
）をジシクロへキシルカルボジイミド、カルボニルジイ
ミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合させる方法：（
ニ）その他の方法、、例えばオキシインドール誘導体（
１ａ）を無水酢酸等の脱水剤により、カルボン酸無水物
とし、これにアミン（２）を反応させる方法、オキシイ
ンドール誘導体（１ａ）と低級アルコールとのエステル
にアミン（２）を高圧高温下に反応させる方革、オキシ
インドール誘導体（１ａ）の酸ハロゲン化物即ちカルボ
ン酸ハライドにアミン（２）を反応させる方法等により
実施することができる。またオキシインドール誘導体（
１ａ）をトリフェニルホスフィンやジエチルクロロホス
フェート等のリン化合物で活性化し、これにアミン（２
）を反応させる方法等によることもできる。

上記（イ）に示す混合ｒａｍ水物法において、使用され
る混合酸無水物は通常のショツテン−バウマン反応によ
り得られ、これを通常単離することなくアミン（２）と
反応させることにより一般式（１ｂ）の化合物が製造さ
れる。ショツテン−バウマン反応は通常ショツテン−バ
ウマン反応に慣用の塩基性化合物、例えばトリエチルア
ミン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン
、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン
、１．５−ジアザビシクロ（４，３，Ｏ）ノネン−５（
ＤＢＮ＞、１．８−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウン
デセン−７（ＤＢＵ）、１゜４−ジアザビシクロ（２，
２，２）オクタン（ＤＡＢＧＯ）等の有機塩基及び炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩基の存在下、約−２０〜１００
℃、好ましくは０〜５０℃において約５分〜１０時間、
好ましくは５分〜２時間を要して行なわれる。得られた
混合酸無水物とアミン（２）との反応は、約−２０〜１
５０℃、好ましくは１０〜５０℃において約５分〜１０
時間、好ましくは約５分〜１時間程度を要して行なわれ
る。また上記混合酸無水物は一般にこの種混合酸無水物
法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロホル
ム、ジクロルエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等
のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極
性溶媒等の適当な溶媒中又は非存在下で行なわれる。尚
上記混合酸無水物の製造において使用されるアルキルハ
ロカルボン酸としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メ
チル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻
酸イソブチル等を例示でき、之等は通常オキシインドー
ル誘導体（１ａ）に対し少なくとも等モル量、好ましく
は約１〜２倍モル量用いられる。

またアミン（２）の使用割合は、通常オキシインドール
誘導体（１ａ）に対して少なくとも等モル量好ましくは
約１〜２倍モルとするのが好ましい。

上記（ロ）に示す活性エステル法は、例えばＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドエステルを用いる場合を例にとれば
、反応に影響を与えない適当な溶媒中で行なわれる。該
溶媒としては、具体的には塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチル
エーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性
３１ｇ媒等が挙げられる。反応は、０〜１５０℃、好ま
しくは１０〜１００℃で、５〜３０時間で終了する。ア
ミン（２）とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドエステルと
の、使用割合は、後者に対して前者を通常、少なくとも
等モル、゛好ましくは等モル−２倍モルとするのが望ま
しい。

上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドにアミン（２）を
反応させる方法を採用する場合、該反応は脱ハロゲン化
水素剤の存在下適当な溶媒中で行なわれる。この脱ハロ
ゲン化水素剤としては通常の塩基性化合物が用いられ、
塩基性化合物としては公知のものを広く使用でき、例え
ばショツテン−バウマン反応に用いられる塩基性化合物
のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、炭酸銀、ナトリウムメチラ
ート、ナトリウムエチラート等のアルコラード等を挙げ
ることができる。なおアミン（２）を過剰量用いて脱ハ
ロゲン化水素剤として兼用できる。溶媒としては前記シ
ョツテン−バウマン反応に用いられる溶媒の他、例えば
メタノール、エタノール、プロパツール、ブタノール、
３−メトキシ−１−ブタ゛ノール、エチルセロソルブ、
メチルセロソルブ等のアルコール類、ピリジン、アセト
ン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の混合溶
媒等を挙げることができる。アミン（２）とカルボン酸
ハライドとの使用割合は特に限定されず広範囲内で適宜
選択されるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは等モル−２倍モル量用いるのがよ
い。該反応は通常−３０〜１８０℃程度、好ましくは約
０〜１５０℃で行なわれ、一般に５分〜３０時間で反応
は完結する。

上記においてカルボン酸ハライドは、例えばオキシイン
ドール誘導体（１ａ）とハロゲン化剤とを無溶媒下また
は溶媒の存在下に反応させることにより製造される。溶
媒としては、反応に悪影響を与えないものであれば使用
でき、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、クロロホルム、塩化メチレン、四塩化炭素
等のハロゲン化炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、ジエチルエーテル等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。ハ
ロゲン化剤としては、カルボキシ基の水酸基をハロゲン
に変える、通常のハロゲン化剤を使用でき、例えば塩化
チオニル、オキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リ
ン、五臭化リン等が例示される。オキシインドール誘導
体（１ａ））　　　　　　８２．０．、、他剤８．■割
合。特、定８７１宜選択されるが、無溶媒下で反応を行
なう場合には、通常前者に対して、後者を大過剰量、ま
た溶媒中で反応を行なう場合には、通常前者ト対して後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは２〜４倍モル
量を用いる。その反応温度（及び反応時間）も特に限定
されないが、通常室側〜１００℃程度、好ましくは５０
〜８０℃にて、３０分１１１１〜６時間程度で行なわれ
る。

またオキシインドール誘導体（１ａ）をトリフェニルホ
スフィンやジエチルクロロホスフェート等のリン化合物
で活性化し、これにアミン（２）を反応させる方法は、
適当な溶媒中で行なうことができる。ここで溶媒として
は反応に影響を、与えないものならいずれでも使用でき
るが、具体的には塩化メチレン、クロロホルム、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン°、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラビトロフラン、ジメトキシエタン等のエーテ
ル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の非プロトン性極性溶媒等
が挙げられる。上記反応では、アミン（２）自体が塩基
性化合物として働くため、これを理論量より過剰量用い
ることにより、反応は良好に進行するが、必要に応じて
、他の塩基性化合物、例えば、トリエチルアミン、トリ
メチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ＤＢＮ、ＤＢＵ、ＯＡＢ′　ｃｏ等の有
機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を用いること
もできる。該反応は約０〜１５０℃、好ましくは約０〜
１００℃において行なわれ、反応時間は約１〜３０時間
である。オキシインドール誘導体（１ａ）に対するリン
化合物及びアミン（２）の使用割合は、それぞれ通常少
なくとも等モルｊｌ程度、好ましくは１〜３倍モル量と
される。

〔反応行程式−２〕 〔式中Ｒは前記に同じ。ＸＩはハロゲン原子を示す。〕 一般式（３）の化合物とピペラジン誘導体（２）の反応
は、無溶媒で又は不活性溶媒中で、室温〜２００℃程度
、好ましくは室２！！〜１２０℃の温度条件下、１〜２
４時間程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジ
オキサン、テトラヒト０フラン、エチレングリコールジ
メチルエーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メ
タノール、エタノール、インプロパツール等の低級アル
コール類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルリン厳トリアミド、アセトン、アセト
ニトリル等の極性１媒を使用できる。

上記反応はより有利には塩基性化合物を脱酸剤として用
いて行なわれる。該！ｉ基注性化合物は、原料とするピ
ペラジン銹導体自体も含まれ、これを過剰量用いる場合
は、他の塩基性化合物を用いる必要はないが、例えば炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸
水素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリウム
、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、
キノリン等の第三級アミン類等を使用することができる
。上記反応は、必要に一応じ反応促進剤として、沃化カ
リウム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物又
はヘキサメチルリン酸トリアミドを添加しても行ない得
る。上記反応における一般式（３）の化合物とピペラジ
ン誘導体（２）との使用割合は、特に限定されず広い範
囲内で適宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル
へ過剰量、好ましくは等モルへ５倍モルとするのがよい
。

反応行程式−３ （ｌｄ）　　　　　　　　　　　　（１／）〔式中Ａ及
びｎは前記に同じ。Ｒ′は低級アルカノイル基、フェニ
ル環上に置換基として低級アルキル基、低級アルコキシ
基及びハロゲン原子からなる群より選ばれた基を１〜３
個有することのあるベンゾイル基又はフェニル環上に置
換基として低級アルキレンジオキシ基を有することのあ
るベンゾイル基を示す。×２は水酸基を示す。〕 −即ち上記一般式（１ｅ）で表わされる化合物は、一般
式（１ｄ）の化合物又はそのアミノ基の活性化化合物に
一般式（４）の化合物又はそのカルボキシ基の活性化さ
れた化合物を反応させることにより製造される。上記反
応は、前記反応行程式−１に示す一般式（１ａ）で表わ
されるオキシインドール誘導体又はそのカルボキシ基の
活性化化合物と一般式（２）で表わされるアミン又はそ
のアミノ基の活性化化合物との反応と同様の操作及び条
件下に行なうことができる。

反応行程式−４ 〔式中Ｒ＋＋は低級アルキル基、フェノキシ低級アルキ
ル基、−フェニル低級アルキル基又はベンゾイル低級ア
ルキル基を示す。×３はハロゲン原子、低級アルカンス
ルホニルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基又はア
ラルキルスルホニルオキシ基を示す。〕 即ち一般式（１ｆ）で表わされる化合物は、一般式（１
ｄ）で表わされる化合物と一般式（５）で表わされる化
合物とを反応させることにより製造される。この反応は
前記したカルボン酸ハライドにアミン（２）を反応させ
る方法と同様の操作及び条件下に実施することができる
。

尚、上記一般式（５）で表わされる化合物において、×
３で定義されるハロゲン原子は具体的には塩素、弗素、
臭素及び沃素原子であり、低級アルカンスルホニルオキ
シ基としては具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタ
ンスルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキシ、
プロパンスルホニルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、
ｔｅｒｔ−ブタンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニ
ルオキシ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、
またアリールスルホニルオキシ基としては具体的にはフ
ェニルスルホニルオキシ、４−メチルフェニルスルホニ
ルオキシ、２−メチルフェニルスルホニルオキシ、４−
ニトロフェニルスルホニルオキシ、４−メトキシフェニ
ルスルホニルオキシ、３−クロルフェニルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルスルホニルオキシ基等の置換又は未
置換のアリールスルホニルオキシ基を例示でき、またア
ラルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベンジ
ルスルホニルオキシ、２−フェニルエチルスルホニルオ
キシ、４−フェニルブチルスルホニルオキシ、４−メチ
ルベンジルスルホニルオキシ、２−メチルベンジルスル
ホニルオキシ、４−ニトロベンジルスルホニルオキシ、
４−メトキシベンジルスルホニルオキシ、３−クロロベ
ンジルスルホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニ
ルオキシ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニル
オキシ基等を例示できる。

以上詳述した反応行程式−１において、一般式（１ｂ）
の化合物の製造に利用される一般式（１ａ）の化合物は
、例えば下記反応行程式−５又は−６に示す方法により
製造することができる。

反応行程式−５ ω 〔式中Ｘ１は前記に同じ。Ｒ３は芳香族アミン残を示す
。〕 上記において一般式（８）の化合物を得る反応は適当な
溶媒中又は無溶媒下に一般式（６）の化合物に芳香族ア
ミン類（７）を反応させることにより行なうことができ
る。溶媒としては、反応に影豐を−与えないものであれ
ばいずれも使用することができ、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、・　ジクロロメタン等のハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメ
トキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル
等のエステル―、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、ヘキサメチールリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。芳香族アミ
ン類としては、ピリジン、キノリン等を例示できる。該
芳香族アミンの使用量は、一般式（６）の化合物に対し
て、少なくとも等モル、好ましくは大過剰量使用するの
がよい。反応温度は、５０〜２００℃、好ましくは７０
〜１５０℃であり、反応は１〜１０時間で終了する。

また上記により得られる一般式（８）の化合物の加水分
解反応は、水又はメタノール、エタノール等のアルコー
ル中、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムのような無
機塩基類もしくは塩酸、臭化°　水素酸等の酸を用いて
室ａ！〜１５０℃下に１０分〜１０時間程度を要して、
行なわれる。

反応行程式−６ （９）（四） （Ｘ’は前記に同じ。） 一般式（９）の化合物とハロゲンとの反応は通常溶媒中
で行なわれる。用いられる溶媒としてはテトラヒドロ７
ラン゛、−ジオキサン等−のエーテル類、酢酸、プロピ
オン酸等のカルボン酸類、ベンゼン等の芳香族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を
例示できる。該反応に於ては副生ずるハロゲン化水素を
除去するために脱酸剤として炭酸カルシウム等を添加し
てもよい。

一般式（９）の化合物とハロゲンとの配合割合は特に限
定されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対
して後者を２〜５倍モル、好ましくは２゛〜３倍モル量
用いるのがよい。該反応は通常Ｏ〜５０℃で行なうのが
よく、通常数時間〜２４時間程度で反応は終了する。

一般式（１０）の化合物から一般式（１ａ）の化合物を
得る反応は塩基性化合物の存在下水溶媒中にて行なうの
がよい。塩基性化合物としては公知のものを広く使用で
き、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
カルシウム等のアルカリ金属水酸化物もしくはアルカリ
土類金属水酸化物等を挙げることができる。塩基性化合
物の使用量としては特に限定されず広い範囲内で選択さ
れるが、一般に゛は一般式（１０）の化合物に対して２
倍モル〜大過剰量使用するのがよい。該反応は通常５０
〜１５０℃、好ましくは７０〜１２０℃で行なうのがよ
く、通常１〜１２時間程度で反応は終了する。

以上詳述した反応行程式−２において、一般式（１Ｃ）
の化合物の製造１利用される一般式（３）の化合物は、
一部新規化合物を包含しており、該化合物は例えば下記
反応行程式−７の方法に従い製造される。

反応行程式−７ 〔式中Ａ及び×３は前記に同じ、。ｘｌはハロゲン原子
を示す。〕 一般式（１１）のオキシインドールと一般式（１２）の
化合物との反応は、一般にフリーデル−クラフッ反応と
呼ばれるものであり、通常溶媒中ルイス酸の存在下に行
なわれる。溶媒としてはこの種の反応に通常使用される
もの、例えば二硫化炭素、ニトロベンゼン、クロルベン
ゼン、ジクロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエ
タン、テトラクロルエタン等が使用できる。ルイス酸も
従来使用されているものがいずれも好適に用いられ、例
えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三
臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等連使用される。ルイス
酸の使用量は、適宜に決定すればよいが、通常オキシイ
ンドール（１１）に対して２〜６倍モル程度、好ましく
は２〜４倍モル程度とされる。一般式（１２）の化合物
のオキシインドール（１１）に対する使用量は、通常少
なくとも等モルｍ程度、好ましくは等モル置〜２倍モル
量とされる。反応温度は適宜選択されるが、通常０〜１
２０℃程度、好ましくは０〜７０℃程度とするのがよい
。反応時間は原料、触媒、反応温度等により異なり一概
には言えないが、通常０．５〜６時間程度にて反応は終
了する。

本発明化合物のうち、Ｒが水素原子を示す化合物は、Ｒ
がフェニル低忰アルキル基又は低級アルカノイル基であ
る化合物をそれぞれ脱フェニル低級アルキル化、脱低級
アルカノイル化することにより得ることができる。

脱フェニル低級アルキル化反応は、通常のＪＩ１２Ｎ＝
フェニル低級アルキル化反応の条件下に行ない得る。具
体的には、適当な溶媒中、接触還元触媒例えばパラジウ
ム−炭素、パラジウム−黒等の存在下、０℃〜室温付近
にて約０．５〜３時間を要して行なわれる。溶媒として
は、例えば水、メタノール、エタノ・−ル、イソプロパ
ノニル等の低級アルコール類、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン等のエーテル類、酢酸等を使用できる。

脱低級アルカノイル化反応は、通常の加水分解反応と同
様にして行なわれる。例えば水又は・メタノール、エタ
ノール等のアルコール中、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム等の無機塩基や［。

臭化水素酸等の酸を用いて実施される。

上記説フェニル低級アルキル化反応は、上記脱低級アル
カノイル化反応と同様の条件下にても行ない得る。

本発明の一般式〈１）で表わされるオキシインドール誘
導体は、医薬的に許容される酸を作用させることにより
容易に酸付加塩を形成させることができる。該酸として
は、例えば塩酸、硫酸、すン酸、臭化水素酸等の無機酸
、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることができ
る。

また本発明の一般式〈１）で表わされるオキシイン゛ド
ール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬的に許
容される塩基性化合物を作用させることにより容易に塩
を形成させることができる。該塩基性化合物としては、
例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸ナトリ”ラム、炭酸水素カリウム等を挙げ
ることができる。

斯くして得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフィー、プレバラテイブ薄層クロ
マトグラフィー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形態
で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、
結合剤、付湿剤、崩壊剤、表゛面活性剤、滑沢剤等の希
釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その
代表的なものとして錠剤、乳剤、散剤、液剤、懸濁剤、
乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁
剤等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際して
は、担体としてこの分野で従来公知のものを広く使用で
き、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロ
ース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパツー
ル、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶
液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセ
ルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の
結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテ
ン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシ
ウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４＠アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプ゛ン、乳糖、
カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤
、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレ
ングリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は
必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼ
ラチン被包錠、Ｉ！溶被錠、フィルムコーティング錠あ
るいは二重錠、多層錠とすることができる。乳剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知
のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプ
ン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形
剤、アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノ
ール等の結合剤、ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレン
グリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコー
ルのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙
げることができる。ｔｔｆＩ４剤として調製される場合
には、液剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であ
るの。

が好ましく、これら液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形
するに際しては、希釈剤としてこの分野において慣用さ
れているものをすべて使用でき、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等
を挙げることができる。なお、この場合１張性の溶液を
調製するに充分な最の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリ
ンを強心剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補
助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよい。

本発明の強心剤中に含有されるべき一般式（１）の化合
物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１〜３０重
量％である。

本発明の強心剤の投与方法は特に制御はなく、各種製剤
形態、患者の年齢、性別その他の条件、患者の程度等に
応じた方法で投与される。例えば錠剤、乳剤、液剤、懸
濁剤、乳剤、顆粒剤及び力テセル剤の場合には経口投与
される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖
、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、
更には必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは
腹腔内投与される。坐剤の場合に９直腸内投与される。

本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常
有効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体
重１ｋｇ当り約０．１〜１０■ｇとするのがよい。また
、投与単位形態中に有効成分を１〜２００１Ｇ含有せし
めるのがよい。

実　　施　　例。

以下に参考例及び実施例を挙げる。

参考例１ ５−クロロアセチルオキシインドール４５Ｑをピリジン
１８〇−中に加え、８０℃、１時間加熱撹拌する。反応
終了後、放冷し、析出晶を植成し、アセトンにて洗浄し
、メタノールで再結晶して１、ｍ　ｐ３００℃以上の無
色針状晶の５−α−ピリジニウムアセチルオキシインド
ールクロライドを得る。得られた化合物を水酸−・化ナ
トリウム１７．２Ｑの水６００Ｗｔｊ溶液中に入れ、３
０分間７０〜８０℃にて加熱撹拌する。反応終了後、放
冷し、反応液を濃塩酸にて酸性とする。析出晶を植成、
水洗する。ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）−水より再
結晶して２８Ｑの５−カルボキシオキシインドールを得
る。

ｍ＋）、　　３００℃以上 無色粉末状品 元素分析値　Ｃｏ　Ｈｙ　Ｏｓ　ＮとしてＣＨＮ　　　
　　・ 計算値　６１．０１　３．９８　７．９０％実測値、６
１．１２　３．８１　８．１０％参考例２ α−クロロアセチルクロリド４７．４０１微粉。

砕無水塩化アルミニウムｓｏ、ｏｇを氷冷上二硫化炭素
１００講に懸濁し、激しく撹拌しなからオキシインドー
ル２６．６ｇを加え、約３時間ｉｓする。反応終了後、
減圧下で溶媒を除き、残留物を氷−水１Ｑに加え分解し
、しばらく放冷する。

析出品を植成し、水、メタノール、続いてエーテルにて
洗浄後、乾燥する。１５ｇの５−（α−クロロアセチル
）オキシインドールを得る。

ｍｐ、２４６．５〜２４７．０℃ 実施例１ ５−カルボキシオキシインドール０．８８０のＤＭＦ１
０ｍｆ？溶液に、水冷撹拌下、トリエチルアミン０．８
２１１Ｇを加え、更にクロルギ酸イソブチル０．７７１
１２を加え、同温にて１時間撹拌する。

その後、１−ベンジルピペラジン１．１０を加え、空温
にて終夜撹拌する。反応終了後、ＤＭＦを減圧留去し、
残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム
抽出する。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥後、クロロホ
ルムを減圧留去する。得。

られた残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出液：塩化メチレン：メタノール＝５０＝１）にて精製
後、イソプロパツールより再結晶して０．７Ｇの５−（
４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニル）オキシイ
ンドールを得る。

ｆｆ１．１５１〜１５３℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして下記第１
表の化合物を得る。

実施例９ ５−（１−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール
塩酸塩１Ｑをジクロロ゛メタン２０ＩＱ中に懸濁し、ト
リエチルアミン１．３２１１２を加え、゛氷冷下１０分
間撹拌後、塩化アセチル０．３ｍＧを加え、更に同温度
にて、３０分間撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去
し、残渣に水を加え、炭酸ナトリウムでアルカリ性にす
る。ジクロロメタンで抽出し、水洗、飽和食塩水にて洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。ジクロロメタンを
減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマド
グラフイー（溶出液：塩化メチレン：メタノール＝５０
　：　１　）にて精製する。インプロパツールより再結
晶して、０．３０の５−（４−７セチルー１−ピペラジ
ニルカルボニル）オキシインドールを得る。

ｍｐ、１８１〜１８２℃ 無色粉末状晶 実施例１０ 適当な出発原料を用い、実施例９と同様にして、前記実
施例４の化合物を得る。

実施例１１ β−クロロプロピオフェノン０．８０１ヨウ化ナトリウ
ム１．（１，及びアセトン２０曽の混合物を１時間加熱
還流する。アセトンを留去慢、残渣にＤＭＦｌｏｍ、５
−（１−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール塩
酸塩１．０９及びトリエチルアミン１．５−を加え、室
温にて３時間反応する。反応終了後、ＤＭＦを減圧留去
し、残渣を水洗する。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラ′フィー（溶出液ニジクロロメタン：メタ
ノール＝１００：５）にて精製する。メタノール−ツク
ｌコロメタンより再結晶して、０．４Ｑの５−　（４−
（２−ベンジルエチル）−１−ピペラジニルカルボニル
）オキシインドールを得る。

ｍｐ、２０８〜２１０℃ 無色プリズム状晶 実施例１２ ５−（１−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール
塩酸塩１．０Ｑ１ＤＢＵ１．２０及びインブチルブロマ
イド０．７３０をアセトニトリル１５１１２中に懸濁し
、６時間加熱還流する。その後、さらに、トリエチルア
ミンＯ，ａｍ及びイソブチルブロマイド０．７３０を加
えてさらに８時間加熱還流する。反応混合物を飽和重曹
水中に注ぎ込み、クロロホルム抽出する。クロロホルム
層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥する。

溶媒を留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー（溶出液ニジクロロメタンメタノール−
２０：１）にて精製する。アセトン−濃塩酸にて塩酸塩
とし、エタノール−メタノールより再結晶して、５−　
（４−イソブチル−１−ごベラジニル力ルポニル）オキ
シインドール塩酸塩０．３９０を得る。

ｍｐ、２８５〜２８９℃（分解） 無色針状晶 実施例１３ 適当な出発原料を用い、実施例１１又は１２と同様にし
て、前記実施例６．８及び後記実施例１７の化合物を得
る。

実施例１４ ５−（α−゛クロロアセチル）オキシインドール１、Ｏ
Ｑ、３．４−ジメトキシベンゾイル−１−ピペラジン１
．２０及びトリエチルアミン０．８−をアセトニトリル
１０曽に懸濁し、室温で１７時間撹拌する。不溶物を枦
去し、母液を濃縮後、飽和重曹水に注ぎ込み、クロロホ
ルムにて抽出する。クロロホルム層を水、飽和食塩水の
順に洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥して、溶媒を減圧留
去する。残漬をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出液：クロロホルム：メタノール−２０：１）にて特
製する。メタノール−濃塩酸にて塩酸塩とする。エタノ
ール−メタノールより再結晶して５−　（２−（４−（
３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニル）
アセチル）オキシインドール塩酸塩０．３４ｏを得る。

ｍｐ、２１８〜２２１℃（分解） 淡黄色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例１４と同様にして、下記
第２表の化合物を得る。

実施例２３ ５−（２−（１−ピペラジニル）アセチ）し〕オキシイ
ンドール・２塩酸塩１．００１炭酸カリウムｏ、６３１
；ｌ、水５−及びアセトン１０゛−の懸濁溶液に水冷撹
拌下、ｍ−クロロベンゾイルクロリド０．６３０のアセ
トン２１１９溶液を滴下し、同温度で１．５時間撹拌す
る。反応終了後反応混合物を氷水に注ぎ込み、クロロホ
ルム抽出する。クロロホルム層に水、飽和食塩水の順に
洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する
。得られた残渣をシリカグルーカラムクロマトグラフィ
ー（溶出液：クロロホルム：メタノール−２０：１）に
て精製後、エタノール−クロロホルムより再結晶して、
５−　（２−（４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル）アセチル）オキシインドール０．３４０を
得る。

ｒｒｌ、２１５〜２１８℃（分解） 淡黄色プリズム状晶 実施例２４ 適当な出発原料を用い、実施例２３と同様にして、前記
実施例１４〜１６．１８．１９及び２２の化合物を得る
。

実施例２５ ５−　（２−（４Ｙ７ベンジルー１−ピペラジニル）ア
セチル）オキシインドール１１Ω、及び１０％Ｐｄ−０
１ｇを、エタノール１００鵬及び水５ｍ１２の混合溶媒
に懸濁し、常温、常圧で水素化分解を行う。反応終了後
、触媒を枦去し、炉液を濃縮する。得られた残渣をメタ
ノール−水より再結晶して、５−　（２−（１−ピペラ
ジニル）アセチル）オキシインドール・２塩酸塩４．Ｏ
ａを得る。

ｍｐ、２３２〜２３５℃（分解） 無色プリズム状晶 実施例２６ 適当な出発原料を用い、実施例２５と同様にして、前記
実施例２の化合物を得る。

実施例２７ ５−カルボキシオキシインドール０．９３Ｑ。

Ｄ（，０１，３Ｑ及びベンジルピペラジン１．１０をジ
オキ＃ン’ｌ０ｗ１にｓｌＩさせ、６０〜７０℃で５時
間撹拌する。反応終了後溶媒を留去し、エーテルを加え
て析出晶を枦去する。母液を濃縮後、残渣にクロロホル
ムを加えて溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄する。硫酸
ナトリウムで乾燥後ｉ媒を留去する。イソプロパツール
より再結晶して、５−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）オキシインドール３００ｍｇを得る。

ｍｐ、１５１〜１５３℃ 無色プリズム状晶 実施例２８ 適当な出発原料を用い、実施例２７と同様にして、前記
実施例２〜８の化合物を得る。

実施例２９ ５−カルボキシオキシインドール０．９３ａ及びトリエ
チルアミン０．８−をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１
０ｍに懸濁させ、室温撹拌下にジエチルクロロホスフェ
ート１．ＯＱのＴＨＦｌｏ−溶液を滴下し室温で３時間
撹拌する。このものにベンジルピペラジン１．１ｇのＴ
ＨＦ１０＋＋＋９１液を滴下し、室温で更に１０時間撹
拌する。反応終了後溶媒品を枦去し、母液を濃縮して、
残渣に飽和重曹水を注ぎ、クロロホルム抽出する。有機
層を水及び飽和食塩°水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を留去する。イソプロパツールより再結晶し
て１．５−（４−ベンジル−１−ピペラジニルカルボニ
ル）オキシインドール１．０ＩＱを得る。

ｍｐ、１５１〜１５３℃ 無色プリズム状晶 実施例３０ 適当な出発原料を用い、実施例２９と同様にして、前記
実施例２〜８の化合物を得る。

実施例３１ ６−カルポキシオキシインドール１．７６０を塩化メチ
レン２００ｍに懸濁させ、ピリジン２１１１２を加えた
後、撹拌下、０〜２０℃に内温を保ちつつ塩化チオニル
１．４０を滴下する。滴下終了後同温度で１時間撹拌し
、ベンジルピペラジン１．７４０の塩化メチレン１〇−
溶液を滴下する。

滴下終了後、室温で４時間撹拌する。反応液を炭酸カリ
ウム水溶液で十分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウＣ−２００、溶出液：クロロホルム：メタノ
ール（Ｖ／Ｖ）＝２０　：　１　）で単離精製したのち
、イソプロパツールから再結晶して、６−（４−ベンジ
ル−１−ビベラジニルカルボニルンオキシインドール２
９８ｒａｇを得る。

ｎ１ｐ、１５１〜１５３℃ 無色プリズム抗Ｂ 適当な出発原料を用い、実施例３１と同様にして、前記
実施例２〜８の化合物を得る。

実施例３２ 安息香１！！３．２ｏ及びトリエチルアミン４ＩＩＩ１
２のジメチルホルムアミド５０ｍ１！２溶液に、′イソ
ブチルクロロホルメート３．８７ｏのジメチルホルムア
ミド２−溶液を滴下する。室温で３０分間撹拌後、５−
（１−ピペラジニルカルボニル）オキシインドール８．
８ｇのジメチルホルムアミド３ｍ１２溶液を滴下し、室
温で３０分間続いて５０〜６０℃で１時間撹拌する。反
応混合物を多量の飽和食塩水に注ぎ込み、クロロホルム
抽出し、水洗後乾燥する。溶媒を留去して残渣をメタノ
ールから再結晶して、５−　（４−ベンゾイル−１−ピ
ペラジニルカルボニル）オキシインドール１．９９を得
る。

ｍｐ、２６８〜２７０℃ 無色プリズム抗Ｂ 適当な出発原料を用い、実施例３２と同様にして、前記
実施例３．１４〜１６１．１８．１９．２１及び２２の
化合物を得る。

実施例３３ エタノール１００−にエチル　ベンゾエート１．３６ｇ
、ナトリウムエチラート０．５０及び５−（１−ピペラ
ジニルカルボニル）オキシインドール塩酸塩２．６ｇを
加え、オートクレーブ中、１１０気圧、１４０〜１５０
℃にて６時間反応させる。冷後、反応液を減圧濃縮し、
残渣をクロロホルム２００ｍ１２に溶解させ、１％炭酸
カリウム水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄した後、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル：ワコ
ウＣ−２００、溶出液：クロロホルム：メタノール（Ｖ
／Ｖ）＝２０　：　１　）で精製し、粗結晶をメタノー
ルから再結晶して、５−（４−ベンゾイル−１−ピペラ
ジニルカルボニル）オキシインドール２１５＋１０を得
る。

ｍｐ、２６８〜２７０℃ 無色プリズム抗Ｂ 適当な出発原料を用い、実施例３３と同様にして、前記
実施例３．１４〜１６．１８．１９．２１及び２２の化
合物を得る。

実施例３４ 安息香酸１．２Ｑと５−（１−ピペラジニルカルボニル
）オキシイ“ンドール塩酸塩３．ＯＱとをジオキサン２
０−及び塩化メチレン２０ｍ２の混合溶媒に加えて、外
部水冷撹拌下、Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミ
ド２．１０を塩化メチレン５−にとかした溶液を１０〜
２０℃に保ちつつ滴下する。滴下後向温度で３．５時間
撹拌する。

析出する結晶を？去し、炉液を減圧上濃縮乾固する。得
られた残渣を塩化メチレン１００−に溶解し、有機層を
５％塩酸水溶液、５％炭炭酸水素ナトリウム水溶溶液水
の順に洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後
、減圧上溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶し
て無色プリズム抗Ｂの６−（４−ベンゾイル−１−ピペ
ラジニルカルボニル）オキシインドール０．７９ａを得
る。

ｍｐ、２６８〜２７０℃ 適当な出発原料を用い、実施例３４と同様にして、前記
実施例３．１４〜１６．１８．１９．２１及び２２の化
合物を得る。

〈薬理試験〉 体重８〜１３ｋ１７の雌雄雑種成犬にベンドパルビター
ル・ナトリウム塩を３０■Ｑ／　ｋＱの割合で静脈内投
与し麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩″ｔ１００
０Ｕ／ｋＯの割合で静脈内投与後説血致死させ、心臓を
摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔からなり、前
中隔動脈に挿入したカニユーレより、供自大から導かれ
た血液で１００ｇ＋ｍ１−１゜の定圧で潅流される。供
血穴は体重１８〜２７ｋ。

で予めベンドパルビタール・ナトリウム塩３０１ｇ／ｋ
Ｑの静脈内投与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩１
０００Ｕ／ｋｌ）を静脈内投与しておく。双極電極を用
い、閾値の１．５倍の電圧（０，５〜−“３Ｖ）、５ｍ
ｍ５ｅｃの刺激幅、毎分１２０回の刺激頻度の矩形波で
乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１．５ｇで、乳
頭筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。前中
隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張
力及び血流ｍの記録はインク書き記録計上に記録する。

尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に報告されて
いる（Ａｉ、Ｊ、　Ｐｈｙｓｌｏｌ、　２１８．第１４
５９〜１４６３頁、１９７０年）。

供試化合物は１０〜３０μＱの容量で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流量に対する作用は
投与前からの絶対値の変化（ｍＱ／ｍｉｎ　）として表
わす。結果を下記第３表に示す。

供試化合物ＮＯ。

１、　５−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）オキシインドール塩酸塩 ２、　５−（４−（２−フェノキシエチル）−にピペラ
ジニルカルボニル ３、　　５−（２−（４−（３．４−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル）アセチル）オキシインドー
ル塩酸塩 ４、　　５−（２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル
）アセチル〕オキシインドール２塩酸塩・１水和物 ５、　　５−（２−（４−（３．４−メチレンジオキシ
ベンゾイル）−１−ピペラジニルコアセチル）オキシイ
ンドール塩酸塩 ６、　　５−（２−（４−（４−メチルベンゾイル）−
１−ピペラジニルコアセチル）オキシインドール１／４
水和物 ７、　　５−（２−（４−（３−り００ベンゾイル）−
１−ピペラジニル）アセチル）オキシインドール 第　　　３　　　表 製剤例１ ５−　（２　−　（４　−　（３．　４−　　　　　　
５１！７ジメトキシベンゾイル）−１ 一ピペラジニル〕アセチル） オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１３２ｍ！１マグネ
シウムステアレート　　　　　１８ｕ乳　　　　−糖　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｒａ。

計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００＋。

常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ５−（　４−ヘ＞’／イ）Ｌｉ−　１　−　　　　　１
　０１Ｑピペラジニルカルボニル） オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１２７１Ｂマグネシ
ウムステアレート　　　　　１８ＩＲｇ乳　　　　　＄
１！Ｉ’　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　４
　５譜。

計　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｇ＋ａ
常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例３ ５　−　（２　−　（４　−　（４　−　　　　　　　
５００ｍＱメチルベンゾイル）−１ 一ピペラジニル〕アセチル） オキシインドール ポリエチレングリコール　　　　　０．３Ｑ（分子１：
　４０００） 塩化す、トリウム　　　　　　　　　０．．９ａポリオ
キシエチレンソルビタン　　０．４ｇモノオレート メタ重亜硫酸ナトリウム　　　　　０．１０メチル−パ
ラベン　　　　　　　　０．１８に１プロピル−パラベ
ン　　　　　　　０．０２ａ注射用蒸留水　　　　　　
　　　　１００Ｉ！１２上記パラベン類、メタ重亜硫酸
ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら８０℃で
上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷
却し、本発明化合物、次にポリエチレングリコールし及
びオキシエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液
中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最
終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて
滅菌濾過することにより滅菌して１１ｍ１２ずつアンプ
ルに分注し、注射剤を調製する。

製剤例４ ５−　（４−（２−フェノキシ　　　　　５騰りエチル
）−１〜ピペラジニル カル承ニル〕オキシインドール デンプン　　　　　　　　　　　　１３２１Ｇマグネシ
ウムステアレート　　　　　１８ｕ乳　　　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　４５ｓａ計　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００ｕ常
法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

（以　上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ａは低級アルキレン基を示す、ｎは０又は１を示
   す。Ｂは水酸基又は▲数式、化学式、表等があります▼
   基を示 す。Ｒは水素原子、低級アルキル基、フェノキシ低級ア
   ルキル基、フェニル低級アルキル基、低級アルカノイル
   基、ベンゾイル低級アルキル基、フェニル環上に置換基
   として低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロゲン
   原子からなる群より選ばれた基を１〜３個有することの
   あるベンゾイル基又はフェニル環上に置換基として低級
   アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル基を示す。た
   だし、Ａがエチレン基であつて且つｎが１である場合、
   Ｒは３，４，５−トリメトキシベンゾイル基であつては
   ならない。またＡが基 −Ｃ（Ｒ＾１）（Ｒ＾２）−（Ｒ＾１及びＲ＾２は同一
   又は異なつて水素原子又は低級アルキル基）であつて且
   つｎが１である場合、Ｒは水素原子であつてはならない
   。〕 で表わされるオキシインドール誘導体及びその塩。