JPH0471069B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

産業上の利用分野 本発明は、新規なオキシインドール誘導体に関
する。 発明の開示 本発明のオキシインドール誘導体は、文献末載
の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。 〔式中Ａは低級アルキレン基を示す、ｎは０又は
１を示す。Ｂは水素基又は

【式】基 を示す。Ｒは水素原子、低級アルキル基、フエノ
キシ低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、
低級アルカノイル基、ベンゾイル低級アルキル
基、フエニル環上に置換基として低級アルキル
基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる
群より選ばれた基を１〜３個有することのあるベ
ンゾイル基又はフエニル環上に置換基として低級
アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル基を示
す。ただし、Ａがエチレン基であつて且つｎが１
である場合、Ｒは３，４，５−トリメトキシベン
ゾイル基であつてはならない。またＡが基−Ｃ
（R¹）（R²）−（R¹及びR²は同一又は異なつて水素
原子又は低級アルキル基）であつて且つｎが１で
ある場合、Ｒは水素原子であつてはならない。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物の
内、Ｂが

【式】基を示す化合物は、 心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及
び冠血流量増加作用を有し、例えばうつ血性心不
全等の心臓疾患の治療のための強心剤として有用
である。また上記一般式(1)で表わされる本発明の
化合物の内、Ｂが水酸基を示す化合物は、対応す
るＢが

【式】基を示す化合物を合成 するための中間体として有用であると共に、それ
自体陽性変力作用及び冠血流量増加作用を有し、
うつ血性心不全等の心臓疾患の治療のための強心
剤として有用である。特に本発明の化合物は心拍
数を増加させないか又はその増加の程度が僅かで
あるという特徴を有するものである。 上記一般式(1)において示される各基は、より具
体的にはそれぞれ次の通りである。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ベンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分技状アルキル基を例示できる。 フエノキシ低級アルキル基としては、フエノキ
シメチル、２−フエノキシエチル、２−フエノキ
シプロピル、３−フエノキシプロピル、１−メチ
ル−２−フエノキシエチル、２−フエノキシブチ
ル、３−フエノキシブチル、４−フエノキシブチ
ル、１，１−ジメチル−２−フエノキシブチル、
２−フエノキシペンチル、３−フエノキシペンチ
ル、４−フエノキシヘキシル、６−フエノキシヘ
キシル、５−フエノキシペンチル基等の２−フエ
ノキシ基を置換基として有する炭素数１〜６の直
鎖又は分技状アルキル基を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエニルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖
又は分技状アルキル基を有するフエニルアルキル
基を例示できる。 低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソプチリル、
ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサ
ノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分技状アル
カノイル基を例示できる。 ベンゾイル低級アルキル基としては、ベンゾイ
ルメチル、２−ベンゾイルエチル、１−ベンゾイ
ルエチル、３−ベンゾイルプロピル、４−ベンゾ
イルブチル、１，１−ジメチル−２−ベンゾイル
エチル、５−ベンゾイルペンチル、６−ベンゾイ
ルヘキシル、２−メチル−３−ベンゾイルプロピ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分技状アルキル
基を有するベンゾイルアルキル基を例示できる。 低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、
tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキ
シ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分技状のアルコ
キシ基を例示できる。 ハロゲン原子としては、弗素、塩素、臭素及び
沃素原子を示す。 低級アルキレンジオキシ基としては、メチレン
ジオキシ、テチレンジオキシ、トリメチレンジオ
キシ基等の炭素数１〜４個の直鎖又は分技状のア
ルキレンジオキシ基を例示できる。 低級アルキレン基としては、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、２−メチルトリメチレン、
２，２−ジメチルトリメチレン、１−メチルトリ
メチレン、メチルメチレン、エチルメチレン、テ
トラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン
基等の炭素数１〜６個の直鎖又は分技状のアルキ
レン基を例示できる。 フエニル環上に置換基として低級アルキル基、
低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる群よ
り選ばれた基を１〜３個もしくは低級アルキレン
ジオキシ基を有することのあるベンゾイル基とし
ては、ベンゾイル、２−，３−もしくは４−クロ
ロベンゾイル、２−，３−もしくは４−フルオロ
ベンゾイル、２−，３−もしくは４−ブロムベン
ゾイル、２−もしくは４−ヨードベンゾイル、
３，５−ジクロロベンゾイル、２，６−ジクロロ
ベンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイル、３，
４−ジフルオロベンゾイル、３，５−ジブロムベ
ンゾイル、３，４，５−トリクロロベンゾイル、
２−，３−もしくは４−メチルベンゾイル、２
−，３−もしくは４−エチルベンゾイル、３−イ
ソプロピルベンゾイル、４−ヘキシルベンゾイ
ル、３，４−ジメチルベンゾイル、２，５−ジメ
チルベンゾイル、３，４，５−トリメチルベンゾ
イル、２−，３−もしくは４−メトキシベンゾイ
ル、２−，３−もしくは４−エトキシベンゾイ
ル、４−イソプロポキシベンゾイル、４−ヘキシ
ルオキシベンゾイル、３，４−ジメトキシベンゾ
イル、３，４−ジエトキシベンゾイル、３，４，
５−トリメトキシベンゾイル、２，５−ジメトキ
シベンゾイル、３，４−メチレンジオキシベンゾ
イル、３，４−エチレンジオキシベンゾイル、
２，３−メチレンジオキシベンゾイル、３−メチ
ル−４−クロロベンゾイル、２−クロロ−６−メ
チルベンゾイル、２−メトキシ−３−クロロベン
ゾイル基等の、フエニル環上に炭素数１〜６のア
ルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基及びハロ
ゲン原子からなる群より選ばれた１〜３個の基又
は炭素数１〜４のアルキレンジオキシ基を置換基
として有することのあるベンゾイル基を例示でき
る。 本発明の化合物の内、Ｂが

〔反応行程式−２〕

〔式中Ｒは前記に同じ。X¹はハロゲン原子を示
す。〕 一般式(3)の化合物とピペラジン誘導体(2)の反応
は、無溶媒で又は不活性溶媒中で、室温〜200℃
程度、好ましくは室温〜120℃の温度条件下、１
〜24時間程度で完結する。不活性溶媒としては、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル、ジエチルエーテ
ル等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等の低級アルコール類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド、アセトン、アセト
ニトリル等の極性溶媒を使用できる。上記反応は
より有利には塩基性化合物を脱酸剤として用いて
行なわれる。該塩基性化合物には、原料とするピ
ペラジン誘導体自体も含まれ、これを過剰量用い
る場合は、他の塩基性化合物を用いる必要はない
が、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナトリウム
アミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の第
三級アミン類等を使用することができる上記反応
は、必要に応じ反応促進剤として、沃化カリウ
ム、沃化ナトリウム等の沃化アルカリ金属化合物
又はヘキサメチルリン酸トリアミドを添加しても
行ない得る。上記反応における一般式(3)の化合物
とピペラジン誘導体(2)との使用割合は、特に限定
されず広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者
に対し後者を等モル〜過剰量、好ましくは等モル
〜５倍モルとするのがよい。 反応行程式−３ 〔式中Ａ及びｎは前記に同じ。R′は低級アルカ
ノイル基、フエニル環上に置換基として低級アル
キル基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子から
なる群より選ばれた基を１〜３個有することのあ
るベンゾイル基又はフエニル環上に置換基として
低級アルキレンジオキシ基を有することのあるベ
ンゾイル基を示す。X²は水酸基を示す〕 即ち上記一般式（1e）で表わされる化合物は、
一般式（1d）の化合物又はそのアミノ基の活性
化化合物に一般式(4)の化合物又はそのカルボキシ
基の活性化された化合物を反応させることにより
製造される。上記反応は、前記反応行程式−１に
示す一般式（1a）で表わされるオキシインドー
ル誘導体又はそのカルボキシ基の活性化化合物と
一般式(2)で表わされるアミン又はそのアミノ基の
活性化化合物との反応と同様の操作及び条件下に
行なうことができる。 反応行程式−４ 〔式中R″は低級アルキル基、フエノキシ低級ア
ルキル基、フエニル低級アルキル基又はベンゾイ
ル低級アルキル基を示す。X³はハロゲン原子、
低級アルカンスルホニルオキシ基、アリールスル
ホニルオキシ基又はアラルキルスルホニルオキシ
基を示す。〕 即ち一般式（1f）で表わされる化合物は、一般
式（1d）で表わされる化合物と一般式(5)で表わ
される化合物とを反応させることにより製造され
る。この反応は前記したカルボン酸ハライドにア
ミン(2)を反応させる方法と同様の操作及び条件下
に実施することができる。 尚、上記一般式(5)で表わされる化合物におい
て、X³で定義されるハロゲン原子は具体的には
塩素、弗素、臭素及び沃素原子であり、低級アル
カンスルホニルオキシ基としては具体的にメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イ
ソプロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニ
ルオキシ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタ
ンスルホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキ
シ、ヘキサンスルホニルオキシ基等を例示でき、
またアリールスルホニルオキシ基としては具体的
にはフエニルスルホニルオキシ、４−メチルフエ
ニルスルホニルオキシ、２−メチルフエニルスル
ホニルオキシ、４−ニトロフエニルスルホニルオ
キシ、４−メトキシフエニルスルホニルオキシ、
３−クロルフエニルスルホニルオキシ、α−ナフ
チルスルホニルオキシ基等の置換又は未置換のア
リールスルホニルオキシ基を例示でき、またアラ
ルキルスルホニルオキシ基としては具体的にはベ
ンジルスルホニルオキシ、２−フエニルエチルス
ルホニルオキシ、４−フエニルブチルスルホニル
オキシ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、
２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニト
ロベンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベン
ジルスルホニルオキシ、３−クロロベンジルスル
ホニルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオ
キシ基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニ
ルオキシ基等を例示できる。 本発明の化合物の内、Ｂが水酸基を示す化合物
は、例えば下記反応行程式−５又は−６に示す方
法により製造することができる。 反応行程式−５ 〔式中X¹は前記に同じ。R³は芳香族アミン残を
示す。〕 上記において一般式(8)の化合物を得る反応は適
当な溶媒中又は無溶媒下に一般式(6)の化合物に芳
香族アミン類(7)を反応させることにより行なうこ
とができる。溶媒としては、反応に影響を与えな
いものであればいずれも使用することができ、例
えば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロメタ
ン等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン等の
エーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等
の非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。芳香
族アミン類としては、ピリジン、キノリン等を例
示できる。該芳香族アミンの使用量は、一般式(6)
化合物に対して、少なくとも等モル、好ましくは
大過剰量使用するのがよい。反応温度は、50〜
200℃、好ましくは70〜150℃であり、反応は１〜
10時間で終了する。また上記により得られる一般
式(8)の化合物の加水分解反応は、水又はメタノー
ル、エタノール等のアルコール中、水酸化ナトリ
ウム又は水酸化カリウムのような無機塩基類もし
くは塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて室温〜150
℃下に10分〜10時間程度を要して行なわれる。 反応行程式−６ 〔X¹は前記に同じ。〕 一般式(9)の化合物とハロゲンとの反応は通常溶
媒中で行なわれる。用いられる溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、
酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸類、ベンゼン
等の芳香族炭化水素類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等を例示できる。該反応に
於ては副生するハロゲン化水素を除去するために
脱酸剤として炭酸カルシウム等を添加してもよ
い。一般式(9)の化合物とハロゲンとの配合割合は
特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが、
通常前者に対して後者を２〜５倍モル、好ましく
は２〜３倍モル量用いるのがよい。該反応は通常
０〜50℃で行なうのがよく、通常数時間〜24時間
程度で反応は終了する。 一般式(10)の化合物から一般式（1a）の化合物
を得る反応は塩基性化合物の存在下水溶媒中にて
行なうのがよい。塩基性化合物としては公知のも
のを広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム等のアルカリ金
属水酸化物もしくはアルカリ土類金属水酸化物等
を挙げることができる。塩基性化合物の使用量と
しては特に限定されず広い範囲内で選択される
が、一般には一般式(10)の化合物に対して２倍モル
〜大過剰量使用するのがよい。該反応は通常50〜
150℃、好ましくは70〜120℃で行なうのがよく、
通常１〜12時間程度で反応が終了する。 以上詳述した反応行程式−２において、一般式
（1c）の化合物の製造に利用される一般式(3)の化
合物は、一部新規化合物を包含しており、該化合
物は例えば下記反応行程式−７の方法に従い製造
される。 反応行程式−７ 〔式中Ａ及びX³は前記に同じ、。X⁴はハロゲン原
子を示す。〕 一般式（11）のオキシインドールと一般式
（12）の化合物との反応は、一般にフリーデル−
クラフツ反応と呼ばれるものであり、通常溶媒中
ルイス酸の存在下に行なわれる、溶媒としてはこ
の種の反応に通常使用されるもの、例えば二硫化
炭素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン、ジクロ
ルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、
テトラクロルエタン等が使用できる。ルイス酸も
従来使用されているものがいずれも好適に用いら
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼酸、三弗化硼素、濃硫酸等
が使用される。ルイス酸の使用量は、適宜に決定
すればよいが、通常オキシインドール（11）に対
して２〜６倍モル程度、好ましくは２〜４倍モル
程度とされる。一般式（12）の化合物のオキシイ
ンドール（11）に対する使用量は、通常作なくと
も等モル程度、好ましくは等モル量〜２倍モル量
とされる。反応温度は適宜選択されるが、通常０
〜120℃程度、好ましくは０〜70℃程度とするの
がよい。反応時間は原料、触媒、反応温度等によ
り異なり一概には言えないが、通常0.5〜６時間
程度にて反応は終了する。 本発明化合物のうち、Ｒが水素原子を示す化合
物は、Ｒがフエニル低級アルキル基又は低級アル
カノイル基である化合物をそれぞれ脱フエニル低
級アルキル化、脱低級アルカノイル化することに
より得ることができる。 脱フエニル低級アルキル化反応は、通常の脱Ｎ
−フエニル低級アルキル化反応の条件下に行ない
得る。具体的には、適当な溶媒中、接触還元触媒
例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒等の存
在下、０℃〜室温付近にて約0.5〜３時間を要し
て行なわれる。溶媒としては、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級ア
ルコール類、ジオシサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル類、酢酸等を使用できる。 脱低級アルカノイル化反応は、通常の加水分解
反応と同様にして行なれる。例えば水又はメタノ
ール、エタノール等のアルコール中、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の無機塩基や塩酸、臭
化水素酸等の酸を用いて実施される。 上記脱フエニル低級アルキル化反応は、上記脱
低級アルカノイル化反応と同様の条件下にても行
ない得る。 本発明の一般式(1)で表わされるオキシインドー
ル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより容易に酸付加塩を形成させることがで
きる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素等の無機酸、シユウ酸、マレイン
酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、
安息香酸等の有機酸を挙げることができる。 また本発明の一般式(1)で表わされるオキシイン
ドール誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させること
により容易に塩を形成させることができる。該塩
基性化合物としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等を挙げることができ
る。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイプ薄層クロアマトグラフイー
等を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)の化合物は通常、一般的な医薬製剤の
形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは附形剤を用いて調
整される。この医薬製剤としては各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表者的なものと
して錠剤、丸剤、散剤、液剤懸濁剤、乳剤、類粒
剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤
等）等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際
しては、担体としてこの分野で従来公知のものを
広く使用でき、例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリ
ウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウ
ム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形
剤、水、エタノール、プロパノール、単シロツ
プ、ブトウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラミツク、メチル
セルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリ
ドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類、、ラウリル硫酸ナ
トリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アン
モニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収
促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デン
プン、乳糖、カオリン、エントナイト、コロイド
状ケイ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸
塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢
剤等が例示できる。さらに錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、ト
ラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、
ラミナランカンテン等の崩壊剤等が例示できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、担体として従
来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級
アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グリ
セライド等を挙げることができる。注射剤として
調整される場合には、液剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら
液剤、乳剤及び懸濁剤の形態に成形するに際して
は、希釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものをすべて使用でき、例えば水、エチルアル
コール、プロピレングリコール、エトキシ化イソ
ステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステア
リルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類等を挙げることができる。な
お、この場合等張性の溶液を調整するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを強心剤中
に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、
緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤
等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよ
い。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物の量は、特に限定されず広範囲に適宜選択
されるが、通常全組成物中１〜70重量％、好まし
くは１〜30重量％である。 本発明の強心剤の投与方法は特に制限はなく、
各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、
患者の程度等に応じた方法で投与される。例えば
錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカ
プセル剤の場合には経口投与される。また注射剤
の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸等
の通常の補液と混合して静脈内投与され、更には
必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは
腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与さ
れる。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年齢、
性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
される、通常有効成分である一般式(1)の化合物の
量は１日当り体重１Kg当り約0.1〜10mgとするの
がよい。また、投与単位形態中に有効成分を１〜
200mg含有せしめるのがよい。 実施例 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶出液：塩化メチレン：メタノール＝50：
１）にて精製後、イソプロパノールより再結晶し
て0.7ｇの５−（４−ベンジル−１−ピペラジニル
カルボニル）オキシンドールを得る。 mp.151〜153℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして
下記第１表の化合物を得る。

【表】

【表】 実施例 ９ ５−（１−ピペラジニカルボニル）オキシイン
ドール塩酸塩１ｇをジクロロメタン20ml中に懸濁
し、トリエチルアミン1.32mlを加え、氷冷下10分
間攪拌後、塩化アセチル0.3mlを加え、更に同温
度にて、30分間攪拌する。反応終了後、溶媒を減
圧留去し、残渣に水を加え、炭酸ナトリウムでア
ルカリ性にする。ジクロロメタンで抽出し、水
洗、飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。ジクロロメタンを減圧留去し、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
（溶出液：塩化メチレン：メタノール＝50：１）
にて精製する。イソプロパノールより再結晶し
て、0.3ｇの５−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ルカルボニル）オキシインドールを得る。 mp.181〜18℃ 無色粉末状晶 実施例 10 適当な出発原料を用い、実施例９と同様にし
て、前記実施例４の化合物を得る。 実施例 11 β−クロロプロピオフエノン0.8ｇ、ヨウ化ナ
トリウム1.0ｇ、及びアセトン20mlの混合物を１
時間加熱還流する。アセトンを留去後、残渣に
DMF10ml、５−（１−ピペラジニカルボニル）オ
キシインドール塩酸塩1.0ｇ及びトリエチルアミ
ン1.5mlを加え、室温にて３時間反応する。反応
終了後、DMFを減圧留去し、残渣を水洗する。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
イー（溶出液：ジクロロメタン：メタノール＝
100：５）にて精製する。メタノール−ジクロロ
メタンより再結晶して、0.4ｇの５−〔４−（２−
ベンジルエチル）−１−ピペラジニカルボニル〕
オキシインドールを得る。 mp.208〜210℃ 無色プリズム状晶 実施例 12 ５−（１−ピペラジニカルボニル）オキシイン
ドール塩酸塩1.0ｇ、DBU1.2ｇ及びイソブチルブ
ロマイド0.73ｇをアセトニトリル15ml中に懸濁
し、６時間加熱還流する。その後、さらに、トリ
エチルアミン0.6ml及びイソブチルブロマイド
0.73ｇを加えてさらに８時間加熱還流する。反応
混合物を飽和重曹水中に注ぎ込み、クロロホルム
抽出する。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去し
て、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（溶出後：ジクロロメタン：メタノール
＝20：１）にて精製する。アセトン−濃塩酸にて
塩酸塩とし、エタノール−メタノールより再結晶
して、５−（４−イソブチル−１−ピペラジニカ
ルボニル）オキシインドール塩酸塩0.39ｇを得
る。 mp.285〜289℃（分解） 無色針状晶 実施例 13 適当な出発原料を用い、実施例11又は12と同様
にして、前記実施例６、８及び後記実施例17の化
合物を得る。 実施例 14 ５−（α−クロロアセチル）オキシンドール1.0
ｇ、３，４−ジメトキシベンゾイル−１−ピペラ
ジン1.2ｇ及びトリエチルアミン0.8mlをアセトニ
トリル10mlに懸濁し、室温で17時間攪拌する。不
溶物を去し、母液を濃縮後、飽和重曹水に注ぎ
込み、クロロホルムにて抽出する。クロロホルム
層を水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウ
ムで乾燥して、溶媒を減圧留去する。残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：クロ
ロホルム：メタノール＝20：１）にて精製する。
メタノール−濃塩酸にて塩酸塩とする。エタノー
ル−メタノールより再結晶して５−｛２−〔４−
３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジ
ニル〕アセチル｝オキシインドール塩酸塩0.34ｇ
を得る。 mp.218〜221℃（分解） 淡黄色針状晶 適当な出発原料を用い、実施例14と同様にし
て、下記第２表の化合物を得る。

【表】

【表】 実施例 23 ５−〔２−（１−ピペラジニル）アセチル〕オキ
シインドール・２塩酸塩1.0ｇ、炭酸カリウム
0.63ｇ、水５ml及びアセトン10mlの懸濁溶液に氷
冷攪拌下、ｍ−クロロベンゾイルクロリド0.63ｇ
のアセトン２ml溶液を滴下し、同温度で1.5時間
攪拌する。反応終了後反応混合物を氷水に注ぎ込
み、クロロロホルム抽出する。クロロホルム層に
水、飽和食塩水の順に洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液：ク
ロロホルム：メタノール＝20：１）にて精製後、
エタノール−クロロホルムより再結晶して、５−
｛２−〔４−（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕アセチル｝オキシインドール0.34ｇを得
る。 mp.215〜218℃（分解） 淡黄色プリズム状晶 実施例 24 適当な出発原料を用い、実施例23と同様にし
て、前記実例例14〜16、18、19及び22の化合物を
得る。 実施例 25 ５−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
アセチル〕オキシインドール11ｇ、及び10％Pd
−C1ｇを、エタノール100ml及び水５mlの混合溶
媒に懸濁し、常温、常圧で水素化分解を行う。反
応終了後、触媒を去し、液を濃縮する。得ら
れた残渣をメタノール−水より再結晶して、５−
〔２−（１−ピペラジニル）アセチル〕オキシイン
ドール・２塩酸塩4.0ｇを得る。 mp.232〜235℃（分解） 無色プリズム状晶 実施例 26 適当な出発原料を用い、実施例25と同様にし
て、前記実施例２の化合物を得る。 実施例 27 ５−カルボキシオキシインドール0.93ｇ、
DCC1.3ｇ及びベンジルピペラジン1.1ｇをジオキ
サン10mlに懸濁させ、60〜70℃で５時間攪拌す
る。反応終了後溶媒を留去し、エーテルを加えて
析出晶を去する。母液を濃縮後、残渣にクロロ
ホルムを加えて溶解し、水及び飽和食塩水で洗浄
する。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を留去する。
イソプロパノールより再結晶して、５−（４−ベ
ンジル−１−ピペラジニルカルボニル）オキシイ
ンドール300mgを得る。 mp.1511〜153℃ 無色プリズム状晶 実施例 28 適当な出発原料を用い、実施例27と同様にし
て、前記実施例２〜８の化合物を得る。 実施例 29 ５−カルボキシオキシインドール0.93ｇ及びト
リエチルアミン0.8mlをテトラヒドロフラン
（THF）10mlに懸濁させ、室温攪拌下にジエチル
クロロホスフエート1.0ｇのTHF10ml溶液を滴下
し室温で３時間攪拌する。このものにベンジルピ
ラジン1.1ｇのTHF10ml溶液を滴下し、室温で更
に10時間攪拌する。反応終了後析出晶を去し、
母液を濃縮して、残渣に飽和重曹水を注ぎ、クロ
ロホルム抽出する。有機層を水及び飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去す
る。イソプロパノールより再結晶して、５−（４
−ベンジル−１−ピペラジニカルボニル）オキシ
インドール1.01ｇを得る。 mp.151〜153℃ 無色プリズム状晶 実施例 30 適当な出発原料を用い、実施例29と同様にし
て、前記実施例２〜８の化合物を得る。 実施例 31 ６−カルボキシオキシインドール1.76ｇを塩化
メチレン200mlに懸濁させ、ピリジン２mlを加え
た後、攪拌下、０〜20℃に内温を保ちつつ塩化チ
オニル1.4ｇを滴下する。滴下終了後同温度で１
時間攪拌し、ベンジルピペラジン1.74ｇの塩化メ
チレン10ml溶液を滴下する。滴下終了後、室温で
４時間攪拌する。反応液を炭酸カリウム水溶液で
十分に洗浄し、水及び希塩酸で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥した後、溶媒を留去する。得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲル：ワコウＣ−200、溶出液：クロロホル
ム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝20：１）で単離精製
したのち、イソプロパノールから再結晶して、６
−（４−ベンジル−１−ピペラジニカルボニル）
オキシンドール298mgを得る。 mp.151〜153℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例31と同様にし
て、前記実施例２〜８の化合物を得る。 実施例 32 安息香酸3.2ｇ及びトリエチルアミン４mlのジ
メチルホルムアミド50ml溶液に、イソブチルクロ
ロホルメート3.87ｇのジメチルホルムアミド２ml
溶液を滴下する。室温で30分間攪拌後、５−（１
−ピペラジニカルボニル）オキシインドール8.8
ｇのジメチルホルムアミド３ml溶液を滴下し、室
温で30分間続いて50〜60℃で１時間攪拌する。反
応混合物を多量の飽和食塩水で注ぎ込み、クロロ
ホルムを抽出し、水洗後乾燥する。溶楳を留去し
て残渣をメタノールから再結晶して、５−（４−
ベンゾイル−１−ピペラジニルカルボニル）オキ
シインドール1.9ｇを得る。 mp.268〜270℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例32と同様にし
て、前記実施例３、14〜16、18、19、21及び22の
化合物を得る。 実施例 33 エタノール100mlにエチル ベンゾエート1.36
ｇ、ナトリウムエチラート0.5ｇ及び５−（１−ピ
ペラジニカルボニル）オキシインドール塩酸塩
2.6ｇを加え、オートクレーブ中、110気圧、140
〜150℃にて６時間反応させる。冷後、反応液を
減圧濃縮し、残渣をクロロホルム200mlに溶解さ
せ、１％炭酸カリウム水溶液、希塩酸及び水で順
次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を
留去し、得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー（シリカゲル：ワコウＣ−200、溶
出液：クロロホルム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝
20：１）で精製し、粗結晶をメタノールから再結
晶して、５−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニ
カルボニル）オキシインドール215mgを得る。 mp.268〜270℃ 無色プリズム状晶 適当な出発原料を用い、実施例33と同様にし
て、前記実施例３、14〜16、18、19、21及び22の
化合物を得る。 実施例 34 安息香酸1.2ｇと５−（１−ピペラジニカルボニ
ル）オキシインドール塩酸塩3.0ｇとをジオキサ
ン20ml及び塩化メチレン20mlの混合溶媒に加え
て、外部氷冷攪拌下、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシカ
ルボジイミド2.1ｇを塩化メチレン５mlにとかし
た溶液を10〜20℃に保ちつつ滴下する。滴下後同
温度で3.5時間攪拌する。 ５−クロロアセチル
オキシドール45ｇをピリジン180ml中に加え、80
℃、１時間加熱攪拌する。反応終了後、放冷し、
析出晶を取し、アセトンにて洗浄し、メタノー
ルで再結晶して、mp300℃以上の無色針状晶の５
−α−ピリジニウムアセチルオキシインドールク
ロライドを得る。得られた化合物を水酸化ナトリ
ウム17.2ｇの水600ml溶液中に入れ、30分間70〜
80℃にて加熱攪拌する。反応終了後、放冷し、反
応液を濃塩酸にて酸性とする。析出晶を取、水
洗する。ジメチルホルムアミド（DMF）−水より
再結晶して28ｇの５−カルボキシオキシインドー
ルを得る。 mp.300℃以上 無色粉末状晶 元素分析値C₉H₇O₃Nとして Ｃ Ｈ Ｈ 計算値 61.01 3.98 7.90％ 実測値 61.12 3.81 8.10％ 参考例 ２ α−クロロアセチルクロリド47.4ｇ、微粉砕無
水塩化アルミニウム80.0ｇを氷冷下二硫化炭素
100mlに懸濁し、激しく攪拌しながらオキシイン
ドール26.6ｇを加え、約３時間還流する。反応終
了後、減圧下で溶媒を除き、残留物を氷−水１
に加え分解し、しばらく放冷する。析出晶に取
し、水メタノール、続いてエーテルにて洗浄後、
乾燥する。15ｇの５−（α−クロロアセチル）オ
キシインドールを得る。 mp.246.5〜247.0℃ 実施例 １ ５−カルボキシオキシインドール0.88ｇの
DMF10ml溶液に、氷冷攪拌下、トリエチルアミ
ン0.82mlを加え、更にクロルギ酸イソブチル0.77
mlを加え、同温にて１時間攪拌する。その後、１
−ベンジルピペラジン1.1ｇを加え、室温にて終
夜攪拌する。反応終了後、DMFを減圧留去し、
残渣に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルム抽出する。水洗、硫酸マグネシウムで乾燥
後、クロロホルムを減圧留去する。得析出する結
晶を去し、液を減圧下濃縮乾固する。得られ
た残渣を塩化メチレンmlに溶解し、有機層を５％
塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水
の順に洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をメタノール
から再結晶して無色プリズム状晶５−（４−ベン
ゾイル−１−ピペラジニルカルボニル）オキシイ
ンドール0.79ｇを得る。 mp.268〜270℃ 適当な出発原料を用い、実施例34と同様にし
て、前記実施例３、14〜16、18、19、21及び22の
化合物を得る。 実施例 35 ５−クロロアセチルオキシインドール45ｇをピ
リジン180ml中に加え、80℃、１時間加熱撹拌す
る。反応終了後、放冷し、析出晶を取し、アセ
トンにて洗浄し、メタノールで再結晶して、
mp300℃以上の無色針状晶の５−α−ピリジニウ
ムアセチルオキシインドールクロライドを得る。
得られた化合物を水酸化ナトリウム17.2ｇの水
600ml溶液中に入れ、30分間70〜80℃にて加熱撹
拌する。反応終了後、放冷し、反応液を濃塩酸に
て酸性とする。析出晶を取、水洗する。ジメチ
ルホルムアミド−水より再結晶して28ｇの５−カ
ルボキシオキシインドールを得る。 mp.300℃以上 無色粉末状晶 元素分析値C₉H₇O₃Nとして Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.01 3.98 7.90％ 実測値 61.12 3.81 8.10％ ＜薬理試験＞ 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ール・ナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内投
与して麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔
からなり、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mmHgの定圧で
潅流される。供血犬は体重18〜27Kgで予めペント
バルビタール・ナトリウム塩30mg／Kgの静脈内投
与して麻酔し、ヘパリン・ナトリウム塩1000U／
Kgを静脈内投与しておく。双極電極を用い、闘値
の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、５ｍsecの刺激幅、毎
分120回の刺激頻度の矩形波で乳頭筋を刺激する。
乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力
は変位交換器を介して測定する。前中隔動脈の血
流量は電磁流量計を用いて測定する。発生張力及
び血流量の記録はインク書き記録計上に記録す
る。尚、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に
報告されている（Am.J.Physiol.218、第1459〜
1463頁、1970年）。 供試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈
内投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前
の発生張力に対する％変化として表わす。冠血流
量に対する作用は投与前からの絶対値の変化
（ml／min）として表わす。結果を下記第３表に
示す。 供試化合物No. １ ５−（４−イソブチル−１−ピペラジニルカ
ルボニル）オキシインドール塩酸塩 ２ ５−〔４−（２−フエノキシエチル）−１−ピ
ペラジニルカルボニル〕オキシインドール ３ ５−｛２−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニル〕アセチル｝オキシ
インドール塩酸塩 ４ ５−〔２−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）アセチル〕オキシインドール２塩酸塩・１
水和物 ５ ５−｛２−〔４−（３，４−メチレンジオキシ
ベンゾイル）−１−ピペラジニル〕アセチル｝
オキシインドール塩酸塩 ６ ５−｛２−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１
−ピペラジニル〕アセチル｝オキシインドール
１／４水和物 ７ ５−｛２−〔４−（３−クロロベンゾイル）−１
−ピペラジニル〕アセチル｝オキシインドール

【表】 製剤例 １ ５−｛２−〔４（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニル〕アセチル｝オキシインドール
５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製造例 ２ ５−（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルカルボ
ニル）オキシドール 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ５−｛２−〔４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕アセチル｝オキシインドール 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラペン 0.18ｇ プロピル−パラペン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラペン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の蒸留
水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、
本発明化合物、次にポリエチレングリコールし及
びオキシエチレンソルビタンモノオレエートをそ
の溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用蒸留
水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルタ
ーペーパーを用いて減菌過することにより減菌
して１mlずつアンプルに分注し、注射剤を調製す
る。 製剤例 ４ ５−〔４−（２−フエノキシエチル）−１−ピペラ
ジニルカルボニル〕オキシインドール ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg 乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ａは低級アルキレン基を示す、ｎは０又は
   １を示す。Ｂは水酸基又は【式】基 を示す。Ｒは水素原子、低級アルキル基、フエノ
   キシ低級アルキル基、フエニル低級アルキル基、
   低級アルカノイル基、ベンゾイル低級アルキル
   基、フエニル環上に置換基として低級アルキル
   基、低級アルコキシ基及びハロゲン原子からなる
   群より選ばれた基を１〜３個有することのあるベ
   ンゾイル基又はフエニル環上に置換基として低級
   アルキレンジオキシ基を有するベンゾイル基を示
   す。ただし、Ａがエチレン基であつて且つｎが１
   である場合、Ｒは３，４，５−トリメトキシベン
   ゾイル基であつてはならない。またＡが基 −Ｃ（R¹）（R²）−（R¹及びR²は同一又は異なつ
   て水素原子又は低級アルキル基）であつて且つｎ
   が１である場合、Ｒは水素原子であつてはならな
   い。〕 で表わされるオキシインドール誘導体及びその
   塩。