JPS5840539B2 - α−置換アミノアルカノイルオキシインド−ル誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα−置換アミノアルカノイルオキシインドール
誘導体とその酸付加塩に関する。

本発明化合物は新規物質であり、一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同−又は相異
なって水素原子又は低級アルキル基を示す。

Ｒ６及びＲ７は同−又は相異なって水素原子、複素環基
を有し若しくは有しない低級アルキル基、芳香環に置換
基を有し若しくは有さす且つアルキル部分の炭素数が１
〜６であるアルアルキル基又は芳香環に置換基を有し若
しくは有さす且つアルキル部分の炭素数が１〜６である
フェノキシアルキル基を示す。

あるいはこのＲ６及びＲ７は酸素原子若しくは窒素原子
を介し又は介さずに窒素原子と共に複素環を形成しても
よい。

〕で表わされるα−置換アミノアルカノイルオキシイン
ドール誘導体及びその酸付加塩である。

本発明の化合物は、血管拡張作用を示し血管拡張薬とし
て有用な（１−ヒドロキシ−２−置換アミノ）アルキル
オキシインドール誘導体の重要な中間体であり、さらに
この化合物自体血小板凝集阻止作用を有し血栓予防薬と
しても有用である。

上記プ般式（Ｉ）の化合物において低級アルキル基とは
炭素数が１〜６個の直鎖若しくは分枝状のアルキル基を
意味し、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピ
ル基、ブチル基、インブチル基、５ｅｃ−ブチル基、ｔ
ｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等を例示で
きる。

複素環とは１〜２個の同−又は異なる酸素原子又は窒素
原子を有する複素環を意味し、例えばピペリジノ基、モ
ルホリノ基等を例示できる。

芳香環に置換基を有し且つアルキル部分の炭素数が１〜
６であるアルアルキル基とは、炭素数が１〜６個の直鎖
若しくは分枝状のアルキレン基と１〜３個の同−若しく
は相異なる置換基を有するフェニル基とが結合したもの
であり、該置換基としてはヒドロキシ基、メトキシ基、
エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキ
シ基等の低級アルコキシ基、メチレンジオキシ基、エチ
レンジオキシ基等の低級アルキレンジオキシ基、塩素原
子、臭素原子、ヨード原子、フッソ原子等のノ・ロゲン
原子、カルバモイル基、カルボキシ基等を例示できる。

芳香環に置換基を有し且つアルキル部分の炭素数がｌ〜
６であるフェノキシアルキル基についても同様である。

本発明の代表的な化合物としては、１・３−ジメチル−
５−（α−エチル−α−イソプロピルアミノ）ブチリル
−オキシインドール、５−（α−メチル−α−プロピル
アミノ）ヘキサノイル−オキシインドール、１−メチル
−５−（α−メチルα−エチルアミノ）ヘプタノイル−
オキシインドール、３−メチル−５−（α−メチル−α
−メチルアミノ）ペンタノイル−オキシインドール、１
・３−ジメチル−５−（α−メチル−α−ペンチルアミ
ノ）ブチリル−オキシインドール、５（β−エチル−α
−プロピルアミノ）ペンタノイル−オキシインドール、
１−メチル−５−（βエチル−α−ブチルアミノ）ヘキ
サノイル−オキシインドール、■・３−ジメチル−５−
（α−インブチルアミノ）ヘキサノイル−オキシインド
ール、５−（ｔ−ブチルアミノ）アセチル−オキシイン
ドール、１・３−ジメチル−５−〔α−（Ｎ・Ｎ−ジメ
チルアミノ）〕−〕プロピオニルーオキシインドール５
−〔α−（Ｎ−メチルブチルアミノ）〕−〕プロピオニ
ルーオキシインドール１メチル−５−（Ｎ−メチルペン
チルアミノ）アセチル−オキシインドール、５−〔α−
（Ｎ−Ｎ−ジエチルアミノ〕−β−メチル〕ブチリル−
オキシインドール、３−メチル−５−（Ｎ−エチルイソ
プロピルアミノ）アセチル−オキシインドール、■ ・
３−ジメチル−５−（α−エチル−α−エチルアミノ−
β−メチル）ペンタノイル−オキシインドール、５−（
α−メチル−α−へキシルアミノ）プロピオニル−オキ
シインドール、１・３−ジメチル−５−（α−メチル−
α−ブチルアミノ）ペンタノイル−オキシインドール、
１−メチル５−（α−エチル−α−エチルアミノ−β−
メチル）ブチリル−オキシインドール、３−メチル５−
〔α−（Ｎ−メチルへキシルアミノ）〕〕ペンタノイル
ーオキシインドール■・３−ジメチル５−（α−フェネ
チルアミノ）プロピオニルオキシインドール、５−（α
−（１−メチル−フェネチルアミノ）〕〕アセチルーオ
キシインドール３・３−ジメチル−５−（４−フェニル
ブチルアミノ）アセチル−オキシインドール、１−メチ
ル−５−〔α−（３・４−ジメトキシフェネチルアミノ
）〕〕プロピオニルーオキシインドール１・３−ジメチ
ル−５−（１・１−ジメチル−４−メトキシフェネチル
アミノ）アセチル−オキシインドール、３−メチル−５
−（α−〔２・２−ジメチル−４−（４−クロロフェニ
ル）ブチルアミノ〕プロピオニルーオキシインドール、
１・３−ジメチル−５−〔α−（２−フェノキシエチル
アミノ）ブチリル−オキシインドール、３−メチル−５
〔α−（１−メチル−２−フェノキシエチルアミノ）〕
〕プロピオニルーオキシインドール１・３−ジメチル−
５−〔α−メチル−α−（４−フェノキシブチルアミノ
）〕〕プロピオニルーオキシインドール１・３−ジメチ
ル−５−〔１・１−、ジメチル−２−（３・４−ジメト
キシフェノキシ）エチルアミノコアセチル−オキシイン
ドール、５α−〔１−メチル−２−（４１０ロフエノキ
シ）エチルアミノコプロピオニル−オキシインドール、
■・３−ジメチル−（１・１−ジメチル−４−フェノキ
シブチルアミノ）アセチル−オキシインドール、■−メ
チルー５−（α−メチル−α−〔３（３・４−ジメトキ
シフェノキシ）プロピルアミノ〕）プロピオニル−オキ
シインドール、５（α−〔１−メチル−２−（４−メト
キシフェノキシ）エチルアミノ〕）グロピオニルーオキ
シインドール、１・３−ジメチル−５−〔α−（Ｎベン
ジルベンジルアミノ）フロピオニル−オキシインドール
、１−メチル−５−（α−モルホリノ）プロピオニル−
オキシインドール、１−メチル５−〔α−（４−ピリジ
ルエチルアミノ）〕〕プロピオニルーオキシインドール
１・３−ジメチル５−〔α−（３・４−メチレン−ジオ
キシフェネチルアミノ）〕〕プロピオニルーオキシイン
ドール■−メチルー５−（α−〔１−メチル−２−（３
・４−ジヒドロキシフェノキシ）−エチルアミン〕）プ
ロピオニル−オキシインドール等を例示できる。

更に本発明では２等化合物の薬理的に許容される塩酸、
臭化水素酸、硫酸、燐酸等の無機酸あるいは蓚酸、マレ
イン酸、コハク酸、マロン酸、酢酸、サリチル酸、クエ
ン酸、安息香酸等の有機酸の付加塩も包含する。

本発明化合物は一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に同じ。

Ｘはハロゲン原子を示す。

〕で表わされるα−ノ・ロアルカノイルオキシインドー
ル誘導体と、一般式 〔式中Ｒ６及びＲ７は上記に同じ。

〕で表わされるアミンとを反応させることにより製造さ
れる。

本発明の出発原料である式（ＩＩ）の化合物は新規化合
物であり、例えば公知の化合物である一般式 〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記に同じ。

〕で表わされるオキシインドール誘導体と公知化合物で
ある一般式 〔式中Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に同じ。

Ｘ′はハロゲン原子を示す。

〕で表わされるα−ハロ脂肪酸・・ライドとを塩化メチ
レン、二塩化エタン等のハロゲン化炭化水素、二硫化炭
素、ニトロベンゼン等の溶媒中四塩化チタン、四塩化ス
ズ、無水塩化アルミニウム等のルイス酸の存在下反応さ
せることにより、式ＣＩ、ｌで表わされる化合物のＲ１
、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５に対応するα−ハロアルカ
ノイルオキシインドール誘導体が製造される。

本発明の他の１方の出発原料である式（ＩＩＩ）の化合
物としては、式ＣＩ）で表わされる化合物のＲ６及びＲ
７に相当するアミンをすべて使用できる。

式（ＩＩ、ｌの化合物及び式〔■〕の化合物の使用割合
は通常前者に対して後者を等モル−犬過剰モル、好まし
くは等モル−５倍モルである。

本反応は無溶媒中でも行なうことができるが、アセトニ
トリル、Ｎ−Ｎ’−ジメチルホルムアミド、酢酸工チル
等のプロトン性溶媒中あるいはメタノール、エタノール
、インプロパツール等のアルコール溶媒中で行なうのが
好ましい。

反応温度は通常Ｏ〜１５０℃程度、好ましくは５０〜８
０℃である、反応時間は通常１〜１０時間好ましくは３
〜６時間である。

反応終了後本発明化合物は通常行なわれている慣用手段
により分離、精製される。

更に必要に応じ前記の無機若しくは有機酸を添加して酸
付加塩とすることもできる。

例えば反応終了後、溶媒及びアミン類を減圧下で除き、
適当な溶媒に溶解し、塩酸又は臭化水素酸等の無機酸を
加えて酸付加物として再結晶して本発明化合物が得られ
る。

結晶化し難い場合には、酸付加物を水に溶解し、カセイ
ソーダ水溶液のようなアルカリ検水溶液テ中和シ、クロ
ロホルム、エーテル、ベンゼン等の溶媒で抽出し、水洗
後乾燥剤を加えて乾燥し、乾燥剤を沢刑した後溶媒を減
圧下で除き、油状物として本発明化合物を得る。

以下に本発明を更に詳細に説明するために参考☆☆例及
び実施例を記載するが、本発明はこれに限定されるもの
ではない。

参考例 １ α−フロモプロピオニルフロマイド８７．０？（０，４
２モル）、微粉砕無水塩化アルミニウム８０、ＯＳ’（
０，６０モル）を水冷下二硫化炭素１００ｍ１Ｋ懸濁し
、激しく攪拌しながら３−メチルオキシインドール２９
．４ｆ（０，２モル）を加え、約３時間還流する。

反応終了後減圧下で溶媒を除き、残留物を氷−水１ｔに
加え分解し、しばらく放冷する。

沈澱した油状物を取り水洗の後、０℃に約１時間放置す
ると結晶化する。

結晶を沢取し、水ＩＬで洗浄の後、メタノール１００ｍ
１１ついでエーテル５００Ｔｌｌで洗浄して乾燥する。

ｍｐ １６０．０〜１６１．５℃の無色粉末結晶の５α
−クロモプロピオニル−３−メチルオキシインドールを
２７．４９を得る。

参考例 ２〜８ 参考例１と同様にして下記化合物を得る。

実施例 １ ５−α−７０モプロピオニル−３−メチルオキシインド
ール５．０Ｐ（０，０１８モル）をアセトニトリル５０
７７１１に懸濁し、攪拌下１−メチルー２＝フェノキジ
エチルアミンを５．０ Ｐ （０，０３３モル）を加え
５時間還流する。

反応終了後減圧下で濃縮しエーテル３００ｍ１に激しく
攪拌しながら加え、放置する。

析出したタール状物を分取しエーテルで洗浄する。

このタール状物をエタノール１００ＴＬｌに熱時溶解し
、減圧下に濃縮乾固する。

残留物を希塩酸５０ｍ１に溶解し、不溶物を沢別した後
水冷下１０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ９〜１０に調
節し析出する結晶を沢取し水洗、乾燥することにより３
−メチル−５−〔α−（１−メチル−２−フェノキシ）
エチルアミノコプロピオニルオキシインドールを得る。

この３−メチル−５〔α−（１−メチル−２−フェノキ
シ）エチルアミノコプロピオニル−オキシインドールを
エタノール５０ＴＬｌに溶解し、濃塩酸を加えてｐＨ３
〜４に調整した後減圧下に濃縮乾固する。

エタノールから再結晶してｍｐ ２２１．０〜２２４．
０℃（分解）の白色粉末結晶の３−メチル−５−〔α−
（１メチル−２−フェノキシ）エチルアミノコ−オキシ
インドール塩酸塩を２．７３Ｐ（３７，８％）を得る。

元素分析 Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２０３・ＨＣｌ−＋−Ｈ２０
としてＣ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６３，３１ ６．６２ ６．９８理論値
６３．４０ ６，５４ ７．０４実施例 ２ ５−α−フロモイソブチリルー３−メチルオキシインド
ール４．０Ｐ（０，０１４モル）をアセトニトリル５０
ｍ１に懸濁し、攪拌下１−メチルー２−フェノキジエチ
ルアミンの３．５Ｓ’（０，０２３モル）を加え５時間
還流する。

塩酸の代りに臭化水素酸を用いて実施例１と全く同様に
処理して、３−メチル−５−〔α−（１−メチル−２−
フェノキシ）エチルアミ、ノコ−イソブチリル−オキシ
インドールを臭化水素酸塩として収率４０．１％で得た
。

ｍ９１４５〜１４８°Ｃ 実施例 ３ ５−α−フロモプロピオニルー１−メチルオキシインド
ール５．０′？（０，０１８モル）及び１−メチル−２
−フェノキジエチルアミン５．１’（０，０３３モル）
をアセトニトリル５０ｍ１中実施例１と同様に反応させ
、同様に処理して１−メチル−５−〔α−（１−メチル
−２−フェノキシ）エチルアミノコプロピオニル−オキ
シインドール、フリーベースを収率３８．４％で得た（
無定形固体）。

ＮＭＲスペクトル（溶媒ｄ６−ＤＭＳＯ１内部標準ＤＳ
Ｓ、室温、ｐｐｍ ） ８．２０ （ｄ、２Ｈ）、７．
６５〜６．８０ （ｍ、６Ｈ）、５．０６（ｑ、ＩＨ）
、４．２０（ｄ、２Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．
４６（ｑｌｌＨ）、３．２６（ｓ１３Ｈ）、１．５４（
ｓ、３Ｈ）。

実施例 ４ ５−α−フロモプロピオニルー１ ・３−シ） チルオ
キシインドール７、（１（０，０２４モル）及び１−メ
チル−２−フェノキジエチルアミン５．０１（０，０３
３モル）をアセトニトリル５０ｒｒＬｌ中実施例１と同
様に反応させ実施例１と同様に処理して１・３−ジメチ
ル−５−〔α−（１−メチル−２フエノキシ）エチルア
ミノコプロピオニルオキシインドール（フリーベース）
を６９．１％の収率で得た。

ＮＭＲスペクトル（溶媒ＣＣｌ４、内部標準ＴＭＳ、室
温、ｐＰ）： ７．９４ （ｄ、ＩＨ）、７．８６（ｓ
、ＬＨ）、７．３４〜６．７３ （ｍ。

６Ｈ）、４．５０（ｑｌ １Ｈ）、３．９４（ｄ１２Ｈ
）、３．８０〜３．３０ （ｍ１３Ｈ）、３．２０ （
ｓ、 ３Ｈ）、１．６０〜１．１０ （ｍ。

９Ｈ）。

実施例 ５ ５−α−クロロアセチルオキシインドール５．０ｆ（０
，０２２モル）及び１−メチル−２−フェノキジエチル
アミン５．０Ｐ（０，０３３モル）をアセトニトリル３
０１ｒＬｌ中で実施例１と同様に反応させ同様に処理し
、３−メチル−５−〔α−（１−メチル−２−フェノキ
シ）エチルアミノコアセチルオキシインドール塩酸塩を
収率２０．４％で得る。

ＮＭＲ（溶媒ｄ６−ＤＭＳＯ１内部標準ＤＳＳ、室温、
ｐＰ）： １１．２０（Ｓ、ＩＨ）、９、６０ （ｂｒ
ｏａｄ、２Ｈ）、８．０５ （ｄ、 ２Ｈ）、７．６０
〜６．８８ （ｍ、 ６Ｈ）、４．９０（ｓ。

２Ｈ）、４．４０（ｄ、２Ｈ）、４．１５（ｑ、ＩＨ）
、３．４０（（１，ＬＨ）、１．６０〜ｘ、３ｏ（ｍ、
６Ｈ）。

実施例 ６ ５−α−ブロモプロピオニル−３−メチルオキシインド
ール５．０Ｐ（０，０１８モル）をアセトニトリル５０
ＴＬｌに懸濁し、攪拌下３・４−ジメチルフェネチルア
ミンを５．０Ｐ（０，０２８モル）を加え５時間還流す
る。

反応終了後析出した結晶を沢取し、アセトニトリル２０
ｍ１づつ３回洗浄の後、サラにエーテル１００ＴＬｌづ
つ２回洗浄し乾燥する。

エタノールから再結晶してｍｐ ２２３．０〜２２４．
２℃（分解）の無色粉末結晶の５−α−（３・４ジメト
キシフエネチルアミノ）プロピオニル−３−メチルオキ
シインドールを臭化水素酸塩として４．７５ｆ （５８
，５％）を得る。

元素分析 Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２０４・ＨＢｒ−＋Ｈ２０と
してＣ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ５６，０５ ５．９８ ５．９６理論値
５５．９３ ５．９３ ５．９３実施例 ７ 実施例６と全く同様にして製造する。

すなわち実施例６に於いて５−α−ブロモプロピオニル
３−メチルオキシインドールの代わりに、同モルの５−
α−ブロモプロピオニル−１・３−ジメチルオキシイン
ドールを用いて同様に処理して、ｍｐ １３２．０〜１
３６．４℃（分解）の１・３−ジメチル−５−α−（３
・４−ジメトキシフェネチルアミノ）プロピオニルオキ
シインドールを臭素酸塩として収率４６．７％で得る。

実施例 ８ ５−α〜ブロモプロピオニルー１・３−ジメチルオキシ
インドール５．０Ｐ（０，０１７モル）及びα・α−ジ
メチル７エネチルアミン５．（１（０，０４７モル）を
アセトニトリル５０ｍｚに懸濁し、５時間還流する。

反応終了後減圧下で濃縮乾固する。

残留物を希塩酸５０ＴＬｌに溶解し不溶部をＥ別し、ｐ
液を水冷下１０％炭酸ソーダ水溶液を用いてｐＨ９〜１
０に調整する。

析出したタール状物をクロロホルムで抽出し、クロロホ
ルム溶液を水洗する。

減圧下にクロロホルムを留去して油状物としてフリーベ
ースの１・３−ジメチル−５α−（α・α〜ジメチルフ
ェネチルアミノ）フロピオニルーオキシイントールヲ３
．１６Ｐ（５１，１％）を得る。

ＮＭＲスペクトル（溶媒、ＣＣｌ２、内部標準ＴＭＳ１
室温、ｐｐｍ ） ： ７．８６ （ｄ、 １．ｆ（）
、７．８０（ｓ、ＬＨ）、７．２８（ｓ、５Ｈ）、６．
９０（ｄ、ＩＨ）、４．１０（ｑ、ＬＨ）、３．５４（
ｑ１２Ｋ）、３．２４（ｓ１３Ｈ）、２．８６（ｓ、２
Ｈ）、１．４６〜１．００ （ｍ。

１２Ｈ）。

実施例 ９ ５−α−クロロプロフオニルー３−メチルオキシインド
ール５．０ Ｐ （０，０２モル）、イングロビルアミ
ン５０ｍ１をアセトニトリル１００７７１１に加えて５
時間還流する。

反応終了後、減圧下で濃縮乾固し水１００′ｒｒＬｌに
溶解させる。

不溶部を戸別し、ｐ液を脱色した後水冷下１０％炭酸ソ
ーダ水溶液でｐＨ”９〜１０に調整し、減圧下濃縮乾固
する。

残渣をエタノールに加え、不溶部を戸別し、涙液を再度
濃縮乾固して油状物として５−α−イソプロピルプロピ
オニル−３−メチルオキシインドール（フリーベース）
を２．２２１（４３％）を得る。

ＮＭＲ（溶媒ｄ６−ＤＭＳＯ１内部標準ＤＳＳ、室温、
ｐｐｍ ） ： １０．７０ （ｂｒｏａｄ、ＩＨ）、
８．１２（ｄ ２Ｈ）、７．１３（ｄ、ＩＨ）、５．
２２ （ｓ、 ＬＨ）、３．４０ （ｈｅｘａ、 ２Ｈ
）、１．２５ （ｍ、 １２Ｈ）。

実施例 １０〜２０ 実施例１と同様にして次表に示す下記化合物を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 Ｃ式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は同−又は相異
   なって水素原子又は低級アルキル基を示す。 Ｒ６及びＲ７は同−又は相異なって水素原子、複素環基
   を有し若しくは有しない低級アルキル基、芳香環に置換
   基を有し若しくは有さす且つアルキル部分の炭素数が１
   〜６であるアルアルキル基又は芳香環に置換基を有し若
   しくは有さす且つアルキル部分の炭素数が１〜６である
   フェノキシアルキル基を示す。 あるいはとのＲ６及びＲ７は酸素原子若しくは窒素原子
   を介し又は介さずに窒素原子と共に複素環を形成しても
   よい。 〕で表わされるα−置換アミノアルカノイルオキシイン
   ドール誘導体及びその酸付加塩。