JPH0544462B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なベンゾチアゾール誘導体に関す
る。 本発明のベンゾチアゾール誘導体は、文献未載
の新規化合物であつて、下記一般式(1)で表わされ
る。 〔式中R¹及びR²は之等の結合する窒素原子と共
にモルホリノ基又はピペラジニル基を示し、該ピ
ペラジニル基の４位には置換基R⁴が結合してい
てもよく、該置換基R⁴は、フエニル環上に低級
アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される１
〜３個を有することのあるベンゾイル基、フエニ
ル低級アルキル基、フエノキシ低級アルキル基、
フエニル環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有
することのあるフエニル低級アルケニルカルボニ
ル基、ハロゲン原子の１〜３個を有することのあ
る低級アルカノイル基、低級アルコキシ低級アル
カノイル基、低級アルカノイルオキシ低級アルカ
ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
ルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基、低級アルカノイル低級
アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
キル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群
から選択される。またR³は水素原子、低級アル
コキシカルボニル基、低級アルキニル基、低級ア
ルキル基、低級アルカノイル低級アルキル基又は
シアノ低級アルキル基を示す。〕 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物は、
心筋の収縮を増加させる作用（陽性変力作用）及
び冠血流増加作用を有し、例えばうつ血性心不全
等の心臓疾患の治療のための強心剤として有用で
ある。殊に本発明の化合物は、心拍数を増加させ
ないか又はその増加の程度が僅かであり、又降圧
作用を有し、降圧剤としても有用である。 上記一般式(1)において示される各基は、より具
体的には夫々次の通りである。 低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセ
チル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、
ペンタノイル、tert−ブチルカルボニル、ヘキサ
ノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のア
ルカノイル基を例示できる。 低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシ
カルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキ
シカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペン
チルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニ
ル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルコ
キシカルボニル基を例示できる。 低級アルキニル基としては、エチニル、２−プ
ロピニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メ
チル−２−プロピニル、２−ペンチニル、２−ヘ
キシニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝状の
アルキニル基を例示できる。 低級アルキル基としては、メチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、
ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基を例示できる。 低級アルカノイル低級アルキル基としては、ホ
ルミルメチル、３−アセチルプロピル、アセチル
メチル、４−アセチルブチル、６−プロピオニル
ヘキシル、５−イソプロピオニルペンチル、１，
１−ジメチル−２−ブチリルエチル、２−メチル
−３−tert−ブチリルプロピル、２−ペンタノイ
ルエチル、ヘキサノイルメチル基等のアルカノイ
ル部分の炭素数が１〜６及びアルキル部分の炭素
数が１〜６であるアルカノイルアルキル基を例示
できる。 シアノ低級アルキル基としては、シアノメチ
ル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、３−
シアノプロピル、４−シアノブチル、１，１−ジ
メチル−２−シアノエチル、５−シアノペンチ
ル、６−シアノヘキシル、２−メチル−３−シア
ノプロピル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６
の直鎖又は分枝状のアルキル基であるシアノアル
キル基を例示できる。 フエニル環上に低級アルコキシ基及びハロゲン
原子から選出される１〜３個を有することのある
ベンゾイル基としては、ベンゾイル、２−クロル
ベンゾイル、３−クロルベンゾイル、４−クロル
ベンゾイル、２−フルオロベンゾイル、３−フル
オロベンゾイル、４−フルオロベンゾイル、２−
ブロムベンゾイル、３−ブロムベンゾイル、４−
ブロムベンゾイル、２−ヨードベンゾイル、４−
ヨードベンゾイル、３，５−ジクロルベンゾイ
ル、２，６−ジクロルベンゾイル、３，４−ジク
ロルベンゾイル、３，４−ジフルオロベンゾイ
ル、３，５−ジブロムベンゾイル、３，４，５−
トリクロルベンゾイル、２−メトキシベンゾイ
ル、３−メトキシベンゾイル、４−メトキシベン
ゾイル、２−エトキシベンゾイル、３−エトキシ
ベンゾイル、４−エトキシベンゾイル、４−イソ
プロポキシベンゾイル、４−ヘキシルオキシベン
ゾイル、３，４−ジメトキシベンゾイル、３，４
−ジエトキシベンゾイル、３，４，５−トリメト
キシベンゾイル、２，５−ジメトキシベンゾイル
基等のフエニル環上に置換基として炭素数１〜６
のアルコキシ基及びハロゲン原子からなる群から
選ばれた基を１〜３個有することのあるベンゾイ
ル基を例示できる。 フエニル低級アルキル基としては、ベンジル、
２−フエニルエチル、１−フエニルエチル、３−
フエニルプロピル、４−フエリルブチル、１，１
−ジメチル−２−フエニルエチル、５−フエニル
ペンチル、６−フエニルヘキシル、２−メチル−
３−フエニルプロピル基等のアルキル部分の炭素
数が１〜６の直鎖又は分枝状のアルキル基である
フエニルアルキル基を例示できる。 フエノキシ低級アルキル基としては、フエノキ
シメチル、２−フエノキシエチル、１−フエノキ
シエチル、３−フエノキシプロピル、４−フエノ
キシブチル、１，１−ジメチル−２−フエノキシ
エチル、５−フエノキシペンチル、６−フエノキ
シヘキシル、２−メチル−３−フエノキシプロピ
ル基等のアルキル部分の炭素数が１〜６の直鎖又
は分枝状のアルキル基であるフエノキシアルキル
基を例示できる。 フエニル環上に低級アルコキシ基の１〜３個を
有することのあるフエニル低級アルケニルカルボ
ニル基としては、シンナモイル、４−フエニル−
３−ブテノイル、４−フエニル−２−ブテノイ
ル、５−フエニル−４−ペンテノイル、５−フエ
ニル−３−ペンテノイル、５−フエニル−２−ペ
ンテノイル、６−フエニル−５−ヘキセノイル、
６−フエニル−４−ヘキセノイル、６−フエニル
−３−ヘキセノイル、６−フエニル−２−ヘキセ
ノイル、２−メチル−４−フエニル−３−ブテノ
イル、２−メチル−シンナモイル、１−メチルシ
ンナモイル、２−メトキシシンナモイル、３−メ
トキシシンナモイル、４−メトキシシンナモイ
ル、２−エトキシシンナモイル、３−エトキシシ
ンナモイル、４−エトキシシンナモイル、２−プ
ロポキシシンナモイル、３−プロポキシシンナモ
イル、４−プロポキシシンナモイル、２−ブトキ
シシンナモイル、３−（tert−ブトキス）シンナ
モイル、４−ペンチルオキシシンナモイル、３−
ヘキシルオキシシンナモイル、３，５−ジメトキ
シシンナモイル、２，６−ジメトキシシンナモイ
ル、３，４−ジメトキシシンナモイル、３，４−
ジエトキシシンナモイル、３，５−ジエトキシシ
ンナモイル、３，４，５−トリメトキシシンナモ
イル、４−エトキシフエニル−３−ブテノイル、
４−（３−tert−ブトキシフエニル）−２−ブテノ
イル、５−（４−ヘキシルオキシフエニル）−４−
ペンテノイル、６−（３，４−ジメトキシフエニ
ル）−５−ヘキセノイル、２−メチル−（２，５−
ジエトキシフエニル）シンナモイル、１−メチル
−（３−メトキシフエニル）シンナモイル、６−
（３，４，５−トリエトキシフエニル）−３−ヘキ
セノイル基等のフエニル環上に置換基として、炭
素数１〜６のアルコキシ基を１〜３個有すること
があり、且つアルケニル部分の炭素数が１〜６の
直鎖又は分枝状のアルケニル基であるフエニルア
ルケニルカルボニル基を例示できる。 ハロゲン原子の１〜３個を有することのある低
級アルカノイル基としては、前期低級アルカノイ
ル基に加えて、２−クロロアセチル、２，２，２
−トリクロロアセチル、２，２−ジクロロアセチ
ル、２−ブロムアセチル、２−フルオロアセチ
ル、２−ヨードアセチル、２，２，２−トリフル
オロアセチル、２，２−ジブロムアセチル、３−
クロロプロピオニル、５−ブロモペンタノイル、
６−ブロモヘキサノイル、２−メチル−３−ブロ
モプロパノイル、３，３−ジクロロプロピオニ
ル、４，４−ジクロロブチリル、５，５−ジブロ
ムペンタノイル、６，６，６−トリクロロヘキサ
ノイル、２，３−ジフルオロプロパノイル、２，
４−ジフルオロブチリル、３，４，５−トリヨー
ドペンタノイル、４，４，５−トリブロモヘキサ
ノイル等のハロゲン原子の１〜３個を有する炭素
数１〜６のアルカノイル基を例示できる。 低級アルコキシ低級アルカノイル基としては、
２−メトキシアセチル、３−エトキシプロピオニ
ル、４−エトキシブチリル、５−エトキシペンタ
ノイル、６−イソプロポキシヘキサノイル、２−
ヘキシルオキシアセチル等の炭素数１〜６のアル
コキシ基を有する炭素数２〜６のアルカノイル基
を例示できる。 低級アルカノイルオキシ低級アルカノイル基と
しては、２−アセチルオキシアセチル、３−アセ
チルオキシプロピオニル、４−アセチルオキシブ
チリル、２−プロピオニルオキシアセチル、３−
ブチリルオキシプロピオニル、４−イソブチリル
オキシブチリル、５−tert−ブチリルオキシペン
タノイル、６−ペンタノイルオコシヘキサノイル
基等の炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基を有
する炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルカノイ
ル基を例示できる。 低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、
２−ブテニル、３−ブテニル、１−メチルアリ
ル、２−ペンテニル、２−ヘキセニル基等の炭素
数２〜６の直鎖又は分枝状のアルケニル基を例示
できる。 低級アルコキシカルボニル低級アルキル基とし
ては、メトキシカルボニルメチル、３−メトキシ
カルボニルプロピル、４−エトキシカルボニルブ
チル、６−プロポキシカルボニルヘキシル、５−
イソプロポキシカルボニルペンチル、１，１−ジ
メチル−２−ブトキシカルボニルエチル、２−メ
チル−３−tert−ブトキシカルボニルプロピル、
２−ペンチルオキシカルボニルエチル、ヘキシル
オキシカルボニルメチル基等のアルコキシ部分の
炭素数１〜６及びアルキル部分の炭素数１〜６で
あるアルコキシカルボニルアルキル基を例示でき
る。 低級アルキルスルホニル基としては、メチルス
ルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニ
ル、イソプロピルスルホニル、ブチルスルホニ
ル、ペンチルスルホニル、ヘキシルスルホニル基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状のアルキルス
ルホニル基を例示できる。 ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子、
弗素原子、ヨー素原子を例示できる。 本発明の化合物は種々の方法で合成可能である
が、例えば下記各反応行程式に示される方法で製
造することができる。 反応行程式−１ 〔式中Ｘはハロゲン原子、低級アルカンスルホニ
ルオキシ基、アリールスルホニルオキシ基、アラ
ルキルスルホニルオキシ基又は水酸基を示す。
R³及びR⁴は前記に同じ。〕 一般式(3)において、Ｘで示されるハロゲン原子
は上記したものと同じであり、低級アルカンスル
ホニルオキシ基としては具体的にはメタンスルホ
ニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプロ
パンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキ
シ、ブタンスルホニルオキシ、tert−ブタンスル
ホニルオキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキ
サンスルホニルオキシ基等を例示でき、またアリ
ールスルホニルオキシ基としては具体的にはフエ
ニルスルホニルオキシ、４−メチルフエニルスル
ホニルオキシ、２−メチルフエニルスルホニルオ
キシ、４−ニトロフエニルスルホニルオキシ、４
−メトキシフエニルスルホニルオキシ、３−クロ
ルフエニルスルホニルオキシ、α−ナフチルスル
ホニルオキシ基等の置換基又は未置換のアリール
スルホニルオキシ基を例示でき、またアラルキル
スルホニルオキシ基としては具体的にはベンジル
スルホニルオキシ、２−フエニルエチルスルホニ
ルオキシ、４−フエニルブチルスルホニルオキ
シ、４−メチルベンジルスルホニルオキシ、２−
メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニトロベ
ンジルスルホニルオキシ、４−メトキシベンジル
スルホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニ
ルオキシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ
基等の置換又は未置換のアラルキルスルホニルオ
キシ基を例示できる。 出発原料として一般式(3)の化合物のうちＸが水
酸基以外の上記各基を示す化合物を用いる場合、
一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性縮合剤の
存在下又は不存在下にて行なわれる。用いられる
不活性溶媒としては、ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の芳香族炭化水素等、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等の低級ア
ルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジメチルスルホ
キシド（DMSO）、ジメチルホルムアミド
（DMF）、ヘキサメチルリン酸トリアミド
（HMPA）等を例示できる。また塩基性縮合剤と
しては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水
酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化
物、ナトリウムメチレート、ナトリウムエチレー
ト等の金属アルコラート、ピリジン、トリエチル
アミン等の第３級アミン等を例示できる。一般式
(2)の化合物と一般式(3)の化合物との使用割合は特
に限定がなく広い範囲内で適宜選択すればよい
が、前者に対して後者を通常少なくとも等モル量
程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのが
よい。反応は通常40〜120℃程度、好ましくは50
〜100℃にて行なわれ、一般に５〜30時間程度で
終了する。 出発原料として一般式(3)の化合物のうちＸが水
酸基を示す化合物を用いる場合、一般式(2)の化合
物と一般式(3)の化合物との反応は、脱水縮合剤の
存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれ
る。脱水縮合剤としては、ポリリン酸等の縮合リ
ン酸類、正リン酸、焦リン酸、メタリン酸等のリ
ン酸類、正亜リン酸類の亜リン酸類、五酸化リン
等の無水リン酸類、塩酸、硫酸、ホウ酸等の酸
類、リン酸ナトリウム、ボロンホスフエート、リ
ン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等の金属リン酸
塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、ラネー
ニツケル等を使用できる。また溶媒としては、
DMF、テトラリン等の高沸点溶媒を使用できる。
一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物との使用割
合は特に限定がなく広い範囲内で適宜選択できる
が、通常前者に対して後者を等モル量程度以上、
好ましくは等モル〜２倍モル量用いるのがよい。
脱水縮合剤の使用量も特に限定されず広範囲から
適宜選択し得るが、一般式(2)の化合物に対して通
常触媒量以上、好ましくは0.5〜５倍モル量程度
用いるのがよい。また上記反応は、不活性ガス気
流、例えば二酸化炭素又は窒素気流中で行なうの
が望ましい。反応系の圧力は常圧及び加圧のいず
れでもよいが、常圧下にて反応を行なうのが好適
である。反応温度は通常100〜350℃程度、好まし
くは125〜255℃とされ、一般に３〜10時間程度で
反応は終了する。尚上記反応においては一般式(3)
の化合物の塩を形態で使用してもよい。 反応行程式−２ 〔式中R⁴′はフエニル環上に低級アルコキシ基及
びハロゲン原子から選択される１〜３個を有する
ことのあるベンゾイル基、フエニル環上に低級ア
ルコキシ基の１〜３個を有することのあるフエニ
ル低級アルケニルカルボニル基、ハロゲン原子の
１〜３個を有することのある低級アルカノイル基
又は低級アルコキシカルボニル基を示す。R³は
前記に同じ。〕 反応行程式−２に示す方法は、一般式(4)のベン
ゾチアゾール誘導体（アミン）と一般式(5)のカル
ボン酸との通常のアミド結合生成反応にて反応さ
せる方法である。該方法は公知の各種アミド結合
生成反応方法と同様にして行ない得る。例えば(イ)
混合酸無水物法即ちカルボン酸(5)にアルキルハロ
カルボン酸を反応させて混合酸無水物とし、これ
にアミン(4)を反応させる方法、(ロ)活性エステル法
即ちカルボン酸(5)をｐ−ニトロフエニルエステ
ル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ｌ
−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステル等を活
性エステルとし、これにアミン(4)を反応させる方
法、(ハ)カルボジイミド法即ちカルボン酸(5)にアミ
ン(4)をジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボ
ニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮合
させる方法、(ニ)その他の方法、例えばカルボン酸
(5)を無水酢酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物
としこれにアミン(4)を反応させる方法、カルボン
酸(5)と低級アルコールとのエステルにアミン(4)を
高圧高温下に反応させる方法、カルボン酸(5)の酸
ハロゲン化物即ちカルボン酸ハライドにアミン(4)
を反応させる方法等により実施できる。 混合酸無水物法(イ)において用いられる混合酸無
水物は、通常のシヨツテン−バウマン反応により
得られ、これを通常単離することなくアミン(4)と
反応させることにより一般式（1b）の本発明化
合物が製造される。シヨツテン−バウマン反応は
該反応に慣用される塩基性化合物の存在下に行わ
れる。該塩基性化合物としては、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニ
リン、Ｎ−メチルモルホリン、１，５−ジアザビ
シクロ〔４，３，０〕ノネン−５（DBN）、１，
５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−
５（DBU）、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，
２〕オクタン（DABCO）等の有機塩基及び炭酸
カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、
炭酸水素ナトリウム等の無機塩基を例示できる。
該反応は−20〜100℃、好ましくは０〜50℃で行
なわれ、約５分〜10時間、好ましくは５分〜２時
間で終了する。得られる混合酸無水物とアミン(4)
との反応は、−20〜150℃、好ましくは10〜50℃で
行われ、約５分〜10時間、好ましくは５分〜５時
間で完結する。また上記混合酸無水物法は一般に
この種反応に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレ
ン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲン
化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、THF、
ジメトキシエタン等のエーテル類、酢酸メチル、
酢酸エチル等のエステル類、DMF、DMSO、
HMPA等の非プロトン性極性溶媒等の溶媒中で
行なわれる。混合酸無水物法において使用される
アルキルハロカルボン酸としては、クロロ蟻酸メ
チル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブ
ロモ蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等を例示
できる、該法におけるカルボン酸(5)とアルキルハ
ロカルボン酸とアミン(4)との使用割合は、通常等
モル量づつとされるが、アミン(4)に対してアルキ
ルハロカルボン酸及びカルボン酸(5)を夫々１〜
1.5倍モル使用してもよい。 また前記カルボン酸ハライドにアミン(4)を反応
させる方法(ニ)を採用する場合、該反応は塩基性化
合物の存在下、適当な溶媒中にて行なわれる。塩
基性化合物としては公知のものを広く使用でき、
例えば上記シヨツテン−バウマン反応に用いられ
る塩基性化合物のほかに、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウ
ム等を使用できる、溶媒としては、上記シヨツテ
ン−バウマン反応に用いられる溶媒のほかに、メ
タノール、エタノール、プロパノール、ブタノー
ル、３−メトキシ−１−ブタノール、エチルセロ
ソルブ、メチルセロソルブ等のアルコール類、ピ
リジン、アセトン等を使用できる。アミン(4)とカ
ルボン酸ハライドとの使用割合は特に限定がなく
広い範囲内で適宜選択されるが、通常前者に対し
て後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは等
モル〜５倍モル量用いるのがよい。反応は通常−
20〜180℃程度、好ましくは０〜150℃にて、一般
に５分〜40時間で完結する。 反応行程式−３ 〔式中R⁴″はフエニル低級アルキル基、フエノキ
シ低級アルキル基、低級アルキル基、シアノ低級
アルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニル
基、低級アルカノイル低級アルキル基、低級アル
コキシカルボニル低級アルキル基又は低級アルキ
ルスルホニル基を、X¹はハロゲン原子を示す。
R³は前記に同じ。〕 一般式(4)の化合物と一般式(6)の化合物との反応
は、前記一般式(4)の化合物とカルボン酸ハライド
との反応と同様の条件下に行なわれる。 反応行程式−４ 〔式中R³、R⁴″、Ｘ及びX¹は前記に同じ。〕 一般式(2)の化合物と一般式(7)の化合物の反応
は、塩基性化合物の存在下に行なわれる。塩基性
化合物としては公知のもの、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸銀等の無機塩基及びナトリウムメチラー
ト、ナトリウムエチラート等のアルコラート、ト
リエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ニリン等の有機塩基を使用できる。反応は、無溶
媒でも、溶媒の存在下でも行なわれる。溶媒とし
ては反応に悪影響を与えない不活性のもの、例え
ばメタノール、エタノール、プロパノール、エチ
レングリコール等のアルコール類、ジメチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
ライム、ジグライム等のエーテル類、アセトン、
メチルエチルケトン等のケトン類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、酢酸メ
チル、酢酸エチル等のエステル類、DMF、
DMSO、HMPA等の非プロトン性極性溶媒等を
使用できる。該反応は沃化ナトリウム、沃化カリ
ウム等の金属沃化物の存在下に行なうのが有利で
ある。一般式(2)の化合物と一般式(7)の化合物との
使用割合は、特に限定されず広い範囲から適宜選
択されるが、反応を無溶媒下に行なう場合には前
者に対して後者を通常大過剰量、溶媒中で行なう
場合には、通常前者に対して後者を２倍モル〜10
倍モル、込ましくは２倍モル〜４倍モル量とする
のが望ましい。反応温度も特に限定されないが、
通常室温〜200℃程度、好ましくは50〜160℃とさ
れる。反応時間は通常１〜30時間程度である。 一般式(8)の化合物と一般式(9)の化合物との反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の条件下にて行なわれ、かくして一
般式（1c）で表わされる本発明化合物を収得でき
る。 反応行程式−５ 〔式中R³、R⁴″及びＸは前記に同じ。〕 一般式(2)の化合物と一般式(10)の化合物との反応
は、前記一般式(2)の化合物と一般式(3)の化合物と
の反応と同様の条件下にて行なわれる。 一般式(11)の化合物と一般式(9)の化合物との反応
は、無溶媒下又は適当な溶媒中、酸の存在下にて
行なわれる。溶媒としてはテトラリン、DMF、
DMSO、HMPA等の高沸点溶媒を使用できる。
酸としては塩酸、硫酸、臭化水素酸等を使用でき
る。一般式(11)の化合物と一般式(9)の化合物との使
用割合は特に限定されず広い範囲内で適宜選択さ
れるが、通常前者に対して後者を少なくとも等モ
ル量程度、好しくは等モル〜２倍量モル量用いる
のがよい。反応は通常50〜250℃程度、好ましく
は150〜200℃にて、一般に１〜24時間程度で終了
する。 反応行程式−６ 〔式中R¹、R³及びX¹は前記に同じ。R²′はハロ低
級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示
す。〕 一般式(13)の化合物と一般式(14)の化合物との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性縮合剤の
存在下又は非存在下にて行なわれる。不活性溶媒
としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素類、メタノール、エタノール、プロ
パノール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブタ
ノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等
のアルコール類、ピリジン、アセトン、DMSO、
DMF、HMPA等を使用できる。塩基性縮合剤と
しては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化
カリウム、トリエチルアミン等を使用できる。一
般式(13)の化合物と一般式(14)の化合物との使用割合
は特に限定がなく広範囲内で適宜選択されるが、
前者に対して後者を通常少なくとも等モル量程
度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いるのがよ
い。反応は通常室温〜180℃程度、好ましくは100
〜150℃にて、約３〜30時間程度で終了する。ま
た該反応においては触媒として銅粉を用いること
ができ、これにより反応はより有利に進行する。 一般式(1)で表わされる本発明化合物中、
【式】が【式】である化合物は、 該【式】が【式】（但しR⁴ はフエニル低級アルキル基、フエニル環上に低級
アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される１
〜３個を有することのあるベンゾイル基、フエニ
ル環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有するこ
とのあるフエニル低級アルケニルカルボニル基、
ハロゲン原子の１〜３個を有することのある低級
アルカノイル基、低級アルコキシ低級アルカノイ
ル基、低級アルカノイルオキシ低級アルカノイル
基又は低級アルコキシカルボニル基を示す）であ
る化合物より、R⁴基を脱離させることによつ
ても製造できる。このR⁴基の脱離反応は、該
R⁴基の種類に応じて、夫々通常の方法に従い
実施することができる。例えばR⁴基がα−フ
エニル低級アルキル基の場合、脱離反応は、通常
の脱ベンジル化反応と同様の条件下に実施するこ
とができる。即ち触媒の存在下、不活性溶媒中、
水素圧（常圧〜10気圧程度）下に約−30〜100℃
の温度で、１〜５時間程度を要して水素化分解反
応させることにより行なわれる。ここで触媒とし
ては、パラジウム−炭素、白金−炭素、ニツケ
ル、鉄、コバルト等の金属化合物を例示できる。
不活性溶媒としては、特に制限はなく、例えば酢
酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、メタノー
ル、エタノール等のアルコール類、水等、又はそ
れらの混合溶媒等を広く使用できる。上記反応に
おける出発原料に対する触媒の使用量は、通常
0.01〜0.1倍重量程度とすればよい。又反応系内
に塩酸等の酸を加えることにより、反応は有利に
進行する。またα−フエニル低級アルキル基以外
の上記R⁴基の脱離反応は、通常の加水分解反
応と同様にして実施することができる。この反応
は例えば水又はメタノール、エタノール等のアル
コール中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等の無機塩基や、塩酸、臭化水素酸等の酸を用い
て行なうことができる。 本発明のベンゾチアゾール誘導体(1)は、医薬的
に許容される酸を作用させることにより容易に酸
付加塩とすることができる。該酸としては、例え
ば塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無機酸、
シユウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を例示で
きる。また本発明のベンゾチアゾール誘導体(1)の
うち酸性基を有する化合物は、医薬的に許容され
る塩基性化合物を作用させることにより容易に塩
を形成させることができる。該塩基性化合物とし
ては例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素カリウム等を例示できる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も自然に包含するもので
ある。 本発明の化合物は通常、一般的な医薬製剤の形
態で用いられる。該製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、保湿剤、崩壊剤、
崩壊抑制剤、吸収促進剤、表面活性剤、滑沢剤な
どの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。
この製剤形態は治療目的に応じて適宜選択でき
る。その代表的なものとしては錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等を例示でき
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
て例えば、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ
糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エ
タノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチ
ルセルロース、セラツク、メチルセルロース、リ
ン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、マン
テン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭
酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステ
アリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添
加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセ
リン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸
着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、
ポリエチレングリコールなどの滑沢剤等を使用で
きる。さらに錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施し
た錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被
錠、フイルムコーテイング錠あるいは二重錠、多
層錠等とすることができる。丸剤の形態に成形す
るに際しては、担体として例えばブドウ糖、乳
糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガ
ント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミ
ナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。坐
剤の形態に成形するに際しては、担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アル
コール、高級アルコールのエステル類、ゼラチ
ン、半合成グリセライド等を使用できる。注射剤
として調製される場合、液剤、乳剤及び懸濁剤は
殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ましく、
これら液剤等の形態に成形するに際しては、稀釈
剤として例えば水、エチルアルコール、プロピレ
ングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコ
ール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類
等を使用できる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖、グリセリ
ン等を医薬製剤（強心剤）中に含有せしめてもよ
く、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等
を添加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保
存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該
医薬製剤中に含有せしめてもよい。 上記医薬製剤中に含有されるべき本発明化合物
の量は特に限定されず広範囲に選択されるが、通
常全組成物中１〜70重量％、好ましくは１〜30重
量％とされるのがよい。上記医薬製剤の投与方法
は、特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度等に応じて適
宜決定される。例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され
る。また注射剤は単独で又はブドウ糖、アミノ酸
等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に
必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは
腹腔内投与される。坐剤は直腸内投与される。ま
たその投与量は用法、患者の年令、性別、その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、
通常有効成分である本発明化合物量を１日当り体
重１Kg当り約0.1〜10mgとするのがよい。また、
投与単位形態中に本発明化合物（有効成分）を２
〜200mg含有せしめるのがよい。 以下本発明化合物を用いた医薬製剤の例を挙げ
る。 製剤例 １ ６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２−ベ
ンゾチアゾロン ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造す
る。 製剤例 ２ ６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニ
ル）−２−ベンゾチアゾロン 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造す
る。 製剤例 ３ ６−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−ベ
ンゾチアゾロン 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを撹拌しながら、80℃で上記蒸留
水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却し、
本発明化合物、次にポリエチレングリコール及び
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを
その溶液中に溶解する。その溶液に注射用蒸留水
を加えて最終の容量に調製し、適当なフイルター
ペーパーを用いて滅菌過して１mlずつアンプル
に分注し、注射剤を調製する。 製剤例 ４ ６−〔４−（２−フエノキシエチル）−１−ピペラ
ジニル〕−２−ベンゾチアゾロン ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造す
る。 実施例 １ ６−アミノ−２−ベンゾチアゾロン25.9ｇ、ビ
ス（β−ブロムエチル）アミン・臭化水素酸塩50
ｇ及びDMFの混合物を80〜90℃にて３時間撹拌
する。室温まで冷却後炭酸ナトリウム8.2ｇを加
え、80〜90℃にて４時間撹拌する。室温まで冷却
し、析出晶を取、エタノールで洗浄、乾燥し、
エタノール−水から再結晶して６−（１−ピペラ
ジニル）−２−ベンゾチアゾロン・臭化水素酸塩
21ｇを得る。 mp287〜294℃（分解） 無色リン片状晶 元素分析値（C₁₁H₁₃N₃OS・HBrとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 4.46 41.78 13.29 実測値（％） 4.44 41.69 12.99 実施例 ２〜30 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、下記第１表に示す実施例２〜30の化合物を得
る。 【表】 【表】 【表】 実施例 31 ６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン2.0ｇをアセトン８mlに懸濁し、炭酸カリウム
1.3ｇの４ml水溶液を加え、氷浴撹拌下に２−メ
トキシアセチルクロリド1.0ｇを滴下し、同温度
で30分撹拌する。反応溶液に水12mlを加え、析出
する結晶を取する。エタノールより再結晶し
て、1.48ｇの６−（４−メトキシアセチル−１−
ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロンを得る。 mp209〜210.5℃ 無色針状晶 元素分析値（C₁₄H₁₇N₃O₃Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.58 54.71 13.67 実測値（％） 5.25 54.79 13.65 実施例 32 ６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン1.0ｇ及びトリエチルアミン1.2mlをジクロロメ
タン10mlに懸濁し氷浴撹拌下にクロル炭酸メチル
0.5mlを滴下し、その後氷浴中30分、さらに室温
で、１時間撹拌する。反応溶液を、0.5N塩酸中
に注ぎ込み、クロロホルムで抽出する。クロロホ
ルム層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝30：１）で精製する。エタノー
ルより再結晶して６−（４−メトキシカルボニル
−１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロン
0.32ｇを得る。 mp222〜225℃ 淡黄色プリズム状晶 元素分析値（C₁₃H₁₅N₃O₃Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.15 53.23 14.32 実測値（％） 5.14 53.01 14.21 実施例 33 無水酢酸2.4ml及びギ酸1.3ｇを50〜60℃で1.5時
間撹拌し、この中に６−（１−ピペラジニル）−２
−ベンゾチアゾロン1.0ｇを加え室温で１時間撹
拌する。反応溶液を氷水中に注ぎこみ、ついで
1N−水酸化ナトリウム水溶液を加えて、PH７〜
８とし析出する結晶を取する。これをエタノー
ルより再結晶して６−（４−ホルミル−１−ピペ
ラジニル）−２−ベンゾチアゾロン0.51ｇを得る。 mp214.5〜216℃ 無色粉末状晶 元素分析値（C₁₂H₁₃N₃O₂Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 4.98 54.74 15.96 実測値（％） 4.82 54.50 15.67 実施例 34 ３，４−ジメトキシ安息香酸2.6ｇと１，８−
ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７の
1.65ｇとをDMF100mlに加え、これに外部氷冷撹
拌下に、クロルギ酸イソブチル1.5mlを滴下する。
滴下後30分撹拌し、これに６−（１−ピペラジニ
ル）−２−ベンゾチアゾロン2.26ｇをDMF40mlに
とかした溶液を加えて、室温にて５時間撹拌す
る。反応後溶媒を留去し、残渣をクロロホルム約
300mlで抽出し、希炭酸水素ナトリウム水、水及
び希塩酸水で順次洗浄する。クロロホルムを留去
後、残渣をエタノール−クロロホルムから再結晶
して６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニル〕−２−ベンゾチアゾロン1.5
ｇを得る。 mp200〜201.5℃ 淡黄色針状晶 元素分析値（C₂₀H₂₁N₃O₄Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.30 60.14 10.52 実測値（％） 5.22 60.31 10.51 実施例 35 上記実施例31〜34と同様の操作を行なつて、適
当な出発原料より、前記実施例３、４、８、17〜
21及び23〜25に示す各化合物を得る。 実施例 36 ヨウ化ナトリウム2.7ｇ及びβ−クロロフエネ
トール2.0ｇをアセトニトリル20mlに懸濁し、40
〜45℃で１時間撹拌後、６−（１−ピペラジニル）
−２−ベンゾチアゾロン1.5ｇ及び炭酸カリウム
1.3ｇを加え、55〜60℃で40時間撹拌する。反応
液を過し、液を水に注ぎこみ析出晶を取す
る。アセトンに溶解し、濃塩酸を加えて塩酸塩と
し、エタノール−水より再結晶して、６−〔４−
（２−フエノキシエチル）−１−ピペラジニル〕−
２−ベンゾチアゾロン塩酸塩0.69ｇを得る。 mp236.5〜238℃ 無色針状晶 元素分析値（C₁₉H₂₁N₃O₂S・HClとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.66 58.23 10.72 実測値（％） 5.63 58.26 10.69 実施例 37 ６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン1.0ｇ、臭化エチル0.5ml及びトリエチルアミン
1.2mlをDMF（10ml）−水（５ml）−メタノール
（３ml）の混合溶媒に溶解し、室温で５時間撹拌
する。溶媒を濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフイー（溶出液；クロロホル
ム：メタノール＝10：１）にて精製する。つぎに
メタノールに溶解し、濃塩酸を加えて塩酸塩と
し、メタノール−水より再結晶して６−（４−エ
チル−１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン塩酸塩・1/4水和物0.24ｇを得る。 mp286〜289℃（分解） 無色針状晶 元素分析値（C₁₃H₁₇N₃OS・HCl・1/4H₂Oとし
て） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 6.13 51.31 13.81 実測値（％） 5.85 51.54 13.65 実施例 38 上記実施例36及び37と同様の操作を行なつて、
適当な出発原料より実施例５、６、９、10、13、
14及び27〜30の各化合物を得る。 実施例 39 ６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン1.0ｇをアセトン10mlに懸濁し、炭酸カリウム
0.7ｇの５ml水溶液を加え、氷浴撹拌下にアセチ
ルクロリド0.36mlを滴下し、同温度で１時間次い
で室温で１時間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ
こみ1N−塩酸を加えて、PH６〜７とし、析出晶
を取する。メタノールに溶解し、水酸化カリウ
ムのメタノール溶液を加えてカリウム塩とする。
メタノールより再結晶して６−（４−アセチル−
１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロン・カ
リウム塩・１水和物0.6ｇを得る。 無色リン片状晶 mp255〜259℃（分割） 元素分析値（C₁₃H₁₄N₃O₂S・Ｋ・H₂Oとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 4.84 46.83 12.60 実測値（％） 4.84 46.83 12.68 実施例 40及び41 実施例39と同様にして、適当な出発原料より下
記第２表の各化合物を得る。 【表】 実施例 42 ６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン1.02ｇをDMF10mlとトリエチルアミン0.85mlと
の混合溶液に加え、室温撹拌下にメタンスルホニ
ルクロライド440mgのDMF5ml溶液を徐々に滴下
する。さらに同温度にて30分撹拌する。多量の水
に注ぎクロロホルムにて抽出する。水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを留去す
る。残渣をDMF−ジエチルエーテルで再結晶し
て６−〔４−（メタンスルホニル）−１−ピペラジ
ニル〕−２−ベンゾチアゾロン0.69ｇを得る。 mp279〜283℃（分解） 無色リン片状晶 元素分析値（C₁₂H₁₅N₃O₃S₂として） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 4.83 46.00 13.41 実測値（％） 4.76 45.90 13.45 実施例 43 ６−〔ビス−（２−クロロエチル）アミノ〕−２
−ベンゾチアゾロン12.5ｇ及びベンジルアミン
6.02ｇとメタノール70mlの混合物を15時間撹拌還
流する。冷後炭酸ナトリウム3.06ｇを加えて８時
間撹拌還流する。冷後析出する結晶を取する。
エタノールより再結晶して６−（４−ベンジル−
１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロン7.0ｇ
を得る。 mp219〜220.5℃ 淡黄色針状晶 元素分析値（C₁₈H₁₉N₃OSとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.89 66.43 12.91 実測値（％） 5.79 66.36 12.95 実施例 44 実施例43と同様にして、適当な出発原料より前
記実施例６、７、９〜14、26〜30の各化合物を得
る。 実施例 45 (a) ６−アミノ−２−ベンゾチアゾロン83ｇにエ
チレンクロロヒドリン82ｇを加えて約160℃に
て10時間撹拌する。放冷後、反応液に10N−
NaOH水100mlを加えて分液し、有機層を
KOHで乾燥する。KOHを去し、母液を減圧
蒸留する。６−〔ビス−（２−ヒドロキシエチル
アミノ）〕−２−ベンゾチアゾロン89ｇを得る。
IR及びNMRスペクトルより確認した。 Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.55 51.96 11.02 実測値（％） 5.49 51.82 11.10 (b) ６−〔ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミ
ノ〕−２−ベンゾチアゾロン9.1ｇ、ベンジルア
ミン3.1ｇ及びポリリン酸7.6ｇの混合物を160
〜170℃にて約６時間反応させる。その後反応
液を放冷し、水約500mlを滴下し溶解する。48
％水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで
抽出する。炭酸カリウムで脱水後、クロロホル
ムを留去し、エタノールより再結晶して、６−
（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−ベン
ゾチアゾロン8.1ｇを得る。 mp219〜220.5℃ 淡黄色針状晶 元素分析値（C₁₈H₁₉N₃SOとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.89 66.43 12.91 実測値（％） 5.88 66.40 12.99 実施例 46 実施例45と同様にして、適当な出発原料より前
記実施例６、７、９〜14、26〜30の各化合物を得
る。 実施例 47 ６−アミノ−２−ベンゾチアゾロン2.77ｇ、
Ｎ，Ｎ−（ジ−２−ヒドロキシエチル）−３，４−
ジメトキシベンズアミド5.9ｇ及び85％リン酸8.6
ｇを撹拌下167〜175℃にて4.5時間反応させる。
放冷後水約50mlを滴下溶解し、48％水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。
炭酸カリウムで脱水後、クロロホルムを留去し、
エタノール−クロロホルムで再結晶して６−〔４
−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニル〕−２−ベンゾチアゾロン4.6ｇを得る。 mp200〜201.5℃ 淡黄色針状晶 元素分析値（C₂₀H₂₁N₃O₄Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.30 60.14 10.52 実測値（％） 5.23 60.29 10.53 実施例 48 実施例47と同様にして、適当な出発原料より前
記実施例３、４、８及び15〜25の各化合物を得
る。 実施例 49 ６−ブロム−２−ベンゾチアゾロン5.7ｇ、４
−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジン2.9ｇ、炭酸カリウム1.8ｇ及び銅粉0.2ｇを３
−メトキシブタノール60mlに混和し、５時間還流
する。反応液を過し、母液を減圧濃縮乾固し、
残渣をメタノール−クロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム層を留去し、得られる残渣をプレパラ
テイブシリカゲル薄層クロマトグラフイーにより
精製する。クロロホルム−エタノールで再結晶し
てmp200〜201.5℃の６−〔４−（３，４−ジメト
キシベンゾイル）−１−ピペラジニル〕−２−ベン
ゾチアゾロン510mgを得る。 mp200〜201.5℃ 淡黄色針状晶 元素分析値（C₂₀H₂₁N₃O₄Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.30 60.14 10.52 実測値（％） 5.37 60.01 10.54 実施例 50 実施例49と同様にして、適当な出発原料より前
記実施例３、４、８及び15〜25の各化合物を得
る。 実施例 51 (a) ６−アミノ−２−ベンゾチアゾロン9.56ｇを
メタノール70mlに溶解し、ジ−β−ブロムエチ
ルエーテル13.5ｇを加えて10時間撹拌還流を行
う。冷後、炭酸カリウム3.06ｇを加えて10時間
還流後、冷却し析出結晶を取する。結晶を40
mlの水に溶解し、希水酸化ナトリウム溶液に
て、弱アルカリ性とする。母液を留去し、残渣
にイソプロパノールを加えて析出結晶を取す
る。4.5ｇの６−（４−モルホリノ）−２−ベン
ゾチアゾロンを得る。 IR及びNMRスペクトルより確認した。 元素分析値（C₁₁H₁₂N₂O₂Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.12 55.93 11.86 実測値（％） 5.17 55.85 11.77 (b) ６−モルホリノ−２−ベンゾチアゾロン2.36
ｇ及びベンジルアミン11.1ｇを封管中に入れ
170〜200℃で５時間加熱する。減圧濃縮でベン
ジルアミンを留去し、残留物をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーにより分離精製しエタノ
ールより再結晶して６−（４−ベンジル−１−
ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロン0.35ｇ
を得る。 mp219〜220.5℃ 黄色針状晶 元素分析値（C₁₈H₁₉N₃OSとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.89 66.43 12.91 実測値（％） 5.91 66.46 12.83 実施例 52 実施例51と同様にして、適当な出発原料を用い
て前記実施例３、４、８及び15〜25の各化合物を
得る。 実施例 53 エタノール100mlに、エチル、３，４−ジメト
キシベンゾエート1.9ｇ、ナトリウムエチラート
0.5ｇ及び６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾ
チアゾロン臭化水素酸塩2.93ｇを加え、オートク
レーブ中、110気圧、140〜150℃にて６時間反応
させる。冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣をク
ロロホルム200mlに溶解させ、１％炭酸カリウム
水溶液、希塩酸及び水で順次洗浄したのち、硫酸
ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去し、得られる残
渣をエタノール−クロロホルムから再結晶して、
６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニル〕−２−ベンゾチアゾロン0.3ｇを
得る。 mp200〜201.5℃ 淡黄色針状晶 元素分析値（C₂₀H₂₁N₃O₄Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.30 60.14 10.52 実測値（％） 5.37 60.07 10.51 実施例 54 実施例53と同様にして、適当な出発原料を用い
て前記実施例３、４、８及び16〜25の各化合物を
得る。 実施例 55 ３，４−ジメトキシ安息香酸1.8ｇと６−（１−
ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロン・臭化水
素酸塩3.36ｇとジオキサン20ml及び塩化メチレン
20mlの混合溶媒に加えて、外部氷冷撹拌下、Ｎ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド2.1ｇを塩
化メチレン５mlにとかした溶液を10〜20℃に保ち
つつ滴下する。滴下後同温度で3.5時間撹拌する。
析出する結晶を去し、液を減圧下濃縮乾固す
る。得られた残渣を塩化メチレン100mlに溶解し、
有機層を５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水の順に洗浄したのち、無水硫酸ナト
リウムで乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、残渣
をエタノール−クロロホルムから再結晶して、６
−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕−２−ベンゾチアゾロン1.3ｇを得
る。 mp200〜201.5℃ 淡黄色針状晶 元素分析値（C₂₀H₂₁N₃O₄Sとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 5.30 60.14 10.52 実測値（％） 5.33 60.08 10.54 実施例 56 実施例55と同様にして適当な出発原料を用いて
前記実施例３〜４、８及び16〜25の各化合物を得
る。 実施例 57 ６−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）−２−
ベンゾチアゾロン24.7ｇをエタノール−水の混合
溶媒800mlに懸濁し、濃塩酸を加えてPH≒１とす
る。この反応混合物に５％パラジウム−炭素2.4
ｇを加え、常圧、45〜65℃で接触還元を行う。反
応終了後触媒を去つづいて溶媒を減圧留去し、
残渣にアセトンを加えて結晶化する。得られる粗
結晶をエタノール−水より再結晶して16.8ｇの６
−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロン・
臭化水素酸塩を得る。 mp287〜294℃（分解） 無色リン片状晶 元素分析値（C₁₁H₁₃N₃OS・HBrとして） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 4.46 41.78 13.29 実測値（％） 4.48 41.87 13.22 実施例 58 ６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾロ
ン1.0ｇ、炭酸カリウム0.9ｇ及び臭化イソブチル
1.3ｇをアセトニトリル10mlに懸濁し、60〜65℃
で８時間撹拌する。析出晶を去し、母液を減圧
留去して残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（クロロホルム：メタノール＝20：１）で精製す
る。メタノールに溶解し、濃塩酸を加えて塩酸塩
とし、エタノールより再結晶して、３−イソブチ
ル−６−（４−イソブチル−１−ピペラジニル）−
２−ペンゾチアゾロン・塩酸塩・3/2水和物0.26
ｇを得る。 mp207〜210.5℃ 無色粉末状晶 元素分析値（C₁₉H₂₉N₃SO・HCl・3/2H₂Oとし
て） Ｈ Ｃ Ｎ 計算値（％） 8.09 55.53 10.23 実測値（％） 7.69 55.61 9.99 実施例 59 実施例58と同様の操作を行なつて、適当な出発
原料より前記実施例27、29及び30の各化合物を得
る。 以下本発明化合物につき行なつた薬理試験例を
挙げる。 ＜薬理試験例＞ 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビタ
ールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内投
与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を
1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死させ、
心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔
から成り、前中隔動脈に挿入したカニユーレよ
り、供血犬から導かれた血液で100mgHgの定圧で
潅流される。供血犬は体重18〜27Kgで、予めペン
トバルビタールのナトリウム塩30mg／Kgを静脈内
投与して麻酔し、ヘパリンのナトリウム塩
1000U／Kgを静脈内投与しておく。双極電極を用
い、閾値の1.5倍の電圧（0.5〜3V）、刺激幅
5msec及び刺激頻度毎分120回の矩形波で乳頭筋
を刺激する。乳頭筋の静止張力は1.5ｇで、乳頭
筋の発生張力は力変位交換器を介して測定する。
前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定す
る。発生張力及び血流量の記録はインク書き記録
計上に記録する。尚この方法の詳細は遠藤と橋本
により既に報告されている（Am.J.Physiol.、
218、1459〜1463、1970）。 供試化合物は10〜30μの容量で４秒間で動脈
内投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前
の発生張力に対する％変化として表わす。冠血流
量に対する作用は投与前からの絶対値の変化
（ml／min）として表わす。結果は下記第３表に
示す。 供試化合物No. (1) ６−（１−ピペラジニル）−２−ベンゾチアゾ
ロン・臭化水素酸塩 (2) ６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２
−ベンゾチアゾロン・カリウム塩・１水和物 (3) ６−（４−アセチル−１−ピペラジニル）−２
−ベンゾチアゾロン (4) ６−（４−ホルミル−１−ピペラジニル）−２
−ベンゾチアゾロン (5) ６−（４−アリル−１−ピペラジニル）−２−
ベンゾチアゾロン・２塩酸塩・2/3水和物 (6) ６−（４−エチル−１−ピペラジニル）−２−
ベンゾチアゾロン・１塩酸塩・1/4水和物 (7) ６−（４−アセチルメチル−１−ピペラジニ
ル）−２−ベンゾチアゾロン・２塩酸塩 (8) ６−〔４−（２−メトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニル〕−２−ベンゾチアゾロン (9) ６−〔４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）
−１−ピペラジニル〕−２−ベンゾチアゾロン (10) ６−〔４−（２−フエノキシエチル）−１−ピ
ペラジニル〕−２−ベンゾチアゾロン (11) ６−〔４−（４−クロロベンゾイル）−１−ピ
ペラジニル〕−２−ベンゾチアゾロン (12) ５−メトキシ−２−ベンゾチアゾロン 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R¹及びR²は之等の結合する窒素原子と共
   にモルホリノ基又はピペラジニル基を示し、該ピ
   ペラジニル基の４位には置換基R⁴が結合してい
   てもよく、該置換基R⁴は、フエニル環上に低級
   アルコキシ基及びハロゲン原子から選択される１
   〜３個を有することのあるベンゾイル基、フエニ
   ル低級アルキル基、フエノキシ低級アルキル基、
   フエニル環上に低級アルコキシ基の１〜３個を有
   することのあるフエニル低級アルケニルカルボニ
   ル基、ハロゲン原子の１〜３個を有することのあ
   る低級アルカノイル基、低級アルコキシ低級アル
   カノイル基、低級アルカノイルオキシ低級アルカ
   ノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級ア
   ルキル基、シアノ低級アルキル基、低級アルケニ
   ル基、低級アルキニル基、低級アルカノイル低級
   アルキル基、低級アルコキシカルボニル低級アル
   キル基及び低級アルキルスルホニル基からなる群
   から選択される。またR³は水素原子、低級アル
   コキシカルボニル基、低級アルキニル基、低級ア
   ルキル基、低級アルカノイル低級アルキル基又は
   シアノ低級アルキル基を示す。〕 で表わされるベンゾチアゾール誘導体及びその
   塩。