JPH0249769A - カルボスチリル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明はカルボスチリル誘導体及びその塩に関する。

従来の技術 本発明のカルボスチリル誘導体は、文献未載の新規化合
物である。

発明が解決しようとする問題点 本発明は後記するように医薬品として有用な化合物を提
供することを目的とする。

問題点を解決するための手段 本発明のカルボスチリル誘導体は下記−能代％式％ 〔式中Ｒ１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケニ
ル基、低級アルキニル基又はフェニル低級アルキル基を
示す。Ｒは低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボ
ニル基、フロイル基、低級アルカンスルホニル基、フェ
ニル環上に置換基として低級アルキル、低級アルコキシ
、ハロゲン、シアノ、アミノ及びニトロ基から選ばれた
基の１〜３個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有す
ることのあるベンゾイル基、フェニル環上に置換基とし
て低級アルキル基を有スることのあるフェニルスルホニ
ル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基の
１〜３個を有することのあるフェニル低級アルケニルカ
ルボニル基又はフェノキシ低級アルキル基を示す。Ａは
低級アルキレン基を示す。カルボスチリル骨格の３位と
４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。〕 上記−能代（１）中Ｒ１、Ｒ及びＡで定義される６基と
しては、夫々以下の基を例示できる。即ち低級アルキル
基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル基等
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキル基を例示でき
る。

低級アルケニル基としては、ビニル、アリル、２−ブテ
ニル、３−ブテニル、１−メチルアリル、２−ペンテニ
ル、２−へキセニル基等の炭素数２〜６の直鎖又は分枝
状アルケニル基を例示できる。

低級アルキニル基としては、エチニル、２−プロピニル
、２−ブチニル、３−ブチニル、１−メチル−２−プロ
ピニル、２−ペンチニル、２−へキシニル基等の炭素数
２〜６の直鎖又は分枝状アルキニル基を例示できる。

フェニル低級アルキル基としては、ベンジル、２−フェ
ニルエチル、１−フェニルエチル、３〜フエニルプロピ
ル、４−フェニルブチル、１．１−ジメチル−２−フェ
ニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェニルヘキ
シル、２−メチル−３−フェニルプロピル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝状アルキル基を有するフェニルア
ルキル基を例示できる。

低級アルカノイル基としては、ホルミル、アセチル、プ
ロピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタノイル、
ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキサノイル基等の炭素
数１〜６の直鎖又は分枝状アルカノイル基を例示できる
。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、
ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数１〜６の直鎖又
は分枝状アルコキシ基を有するアルコキシカルボニル基
を例示できる。

低級アルカンスルホニル基としては、メタンスルホニル
、エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イソプロパ
ンスルホニル、ブタンスルホニル、ｔｅｒｔ−ブタンス
ルホニル、ペンタンスルホニル、へ牛サンスルホニル基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルカンスルホニル
基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル、低級アルコ
キシ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びニトロ基から選ば
れた基の１〜３個もしくは低級アルキレンジオキシ基を
有することのあるベンゾイル基としては、ベンゾイル、
２−１３−もしくは４−クロロベンゾイル、２−１３−
もしくは４フルオロベンゾイル、２−２３−もしくは４
−ブロムベンゾイル、２−もしくは４−ヨードベンゾイ
ル、３，５−ジクロロベンゾイル、２，６−ジクロロベ
ンゾイル、３，４−ジクロロベンゾイル、３．４−ジフ
ルオロベンゾイル、３，５−ジブロムベンゾイル、３，
４．５−トリクロロベンゾイル、２−ｉ、３−もしくは
４−メチルベンゾイル、２−２３−もしくは４−エチル
ベンゾイル、３イソプロピルベンゾイル、４−へキシル
ベンゾイル、３．４−ジメチルベンゾイル、２．５−ジ
メチルベンゾイル、３，４．５−トリメチルベンゾイル
、２−１３−もしくは４−メトキシベンゾイル、２−１
３−もしくは４−エトキシベンゾイル、４−イソプロポ
キシベンゾイル、４−へキシルオキシベンゾイル、３．
４−ジメトキシベンゾイル、３．４−ジェトキシベンゾ
イル、３，４．５−）ジメトキシベンゾイル、２，５−
ジメトキシベンゾイル、２−１３−もしくは４−ニトロ
ベンゾイル、２．４−ジニトロベンゾイル、２−３−も
しくは４−アミノベンゾイル、２，４−ジアミノベンゾ
イル、２，３−ジアミノベンゾイル、３゜４−ジアミノ
ベンゾイル、２，５−ジアミノベンゾイル、３，４．５
−トリアミノベンゾイル、２３−もしくは４−シアノベ
ンゾイル、２，４−ジシアノベンゾイル、３，４−メチ
レンジオキシベンゾイル、３，４−エチレンジオキシベ
ンゾイル、２，３−メチレンジオキシベンゾイル、３メ
チル−４−クロロベンゾイル、２−クロロ６−メチルベ
ンゾイル、２−メトキシ−３−クロロベンゾイル基等の
、フェニル環上に炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキ
ル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルコキシ基、ハ
ロゲン原子、シアノ基、アミノ基及びニトロ基から成る
群から選ばれた１〜３個の基又は炭素数１〜４の直鎖又
は分枝状アルキレンジオキシ基を置換基として有するこ
とのあるベンゾイル基を例示できる。

フェニル環上に置換基として低級アルキル基を有するこ
とのあるフェニルスルホニル基としてはフェニルスルホ
ニル、ｐ−）−ルエンスルホニル、２−メチルフェニル
スルホニル、３−エチルフェニルスルホニル、４−プロ
ピルフェニルスルホニル、２−ブチルフェニルスルホニ
ル、３−　ｔｅｒｔ　−ブチルフェニルスルホニル、３
．４−ジメチルフェニルスルホニル、３，４．５４リメ
チルフエニルスルホニル、４−ペンチルフェニルスルホ
ニル、２−ヘキシルフェニルスルホニル基等の炭素数１
〜６の直鎖又は分枝状アルキル基の１〜３個を置換基と
して有することのあるフェニルスルホニル基を例示でき
る。

フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基の１〜３
個を有することのあるフェニル低級アルケニルカルボニ
ル基としては、シンナモイル、４−フェニル−３−ブテ
ノイル、４−フェニル−２−ブテノイル、５−フェニル
−４−ペンテノイル、５−フェニル−３−ペンテノイル
、５−フェニル−２−ペンテノイル、６−フェニル−５
−ヘキセノイル、６−フェニル−４−ヘキセノイル、６
−フェニル−３−ヘキセノイル、６−フェニル−２−ヘ
キセノイル、２−メチル−４−フェニル−３ブテニル、
２−メチル−シンナモイル、１−メチル−シンナモイル
、２−．３−もしくは４−メトキシシンナモイル、２−
１３−もしくは４−エトキシシンナモイル、２−１３−
もしくは４−プロポキシシンナモイル、２−ブトキシシ
ンナモイル、３　　（ｔａｒｔ−ブトキシ）シンナモイ
ル、４−ペンチルオキシシンナモイル、３−ヘキシルオ
キシシンナモイル、３，５−ジメトキシシンナモイル、
２，６−ジメトキシシンナモイル、３，４−ジメトキシ
シンナモイル、３，４−ジェトキシシンナモイル、３，
５−ジェトキシシンナモイル、３．４．５−トリメトキ
シシンナモイル、４−エトキシフェニル−３−ブテノイ
ル、４−　（３−ｔｅｒｔ−ブトキシフェニル）−２−
ブテノイル、５−（４−へキシルオキシフェニル）−４
−ペンテノイル、６−　（３，４−ジメギトシフェニル
）５−ヘキセノイル、２−メチル−（２，５−ジェトキ
シフェニル）シンナモイル、１−メチル−（３−メトキ
シフェニル）シンナモイル、６（３，４，５−）ジェト
キシフェニル）−３−ヘキセノイル基等のフェニル環上
の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルコキシ基の１〜３
個を有することのあるフェニル基を有する、炭素数３〜
６の直鎖又は分枝状アルケニルカルボニル基を例示でき
る。

フェノキシ低級アルキル基としては、フェノキシメチル
、２−フェノキシエチル、２−フェノキシプロピル、３
−フェノキシプロピル、１−メチル−２−フェノキシエ
チル、２−フェノキシブチル、３−フェノキシブチル、
４−フェノキシブチル、１．１−ジメチル−２−フェノ
キシブチル、２−フェノキシペンチル、３−フェノキシ
ペンチル、４−フェノキシヘキシル基等のフェノキシ基
を置換基として有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝状ア
ルキル基を例示できる。

一般式（１）中Ａで定義される低級アルキレン基として
は、具体的には例えばメチレン、エチレン、トリメチレ
ン、２−メチルトリメチレン、２゜２−ジメチルトリメ
チレン、１−メチルトリメチレン、メチルメチレン、エ
チルメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキ
サメチレン基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキ
レン基を例示できる。

また上記一般式（１）中カルボスチリル骨格の３位と４
位との炭素間結合は一重結合であっても二重結合であっ
てもよく、更に該カルボスチリル５位、６位、７位又は
８位のいずれの位置に結合していてもよい。

本発明者らは、上記一般式（１）で表わされるカルボス
チリル誘導体及びその塩即ち該誘導体の薬理的に許容さ
れる酸付加塩が、総じて心筋の収縮を増強させる作用（
陽性変力作用）、降圧作用及び冠血流量増加作用を有し
、それ故例えばうつ血性心不全、僧帽弁膜症、心房性細
動、粗動、発作性心房性頻脈等の心臓疾患の治療のため
の強心剤として有効であることを見い出し、本発明を完
成するに至った。特に２等化合物は、優れた陽性変力作
用、降圧作用及び冠血流量増加作用を有する一方、心拍
数の増加作用等の副作用が極めて弱いという特徴を有し
ている。

以下に上記一般式（１）で表わされる本発明のカルボス
チリル誘導体及びその塩の製造法につき詳述する。

一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体（以下
単にＬ本発明化合物」という）は、例えば下記反応行程
式−１乃至−８に示す方法に従い製造することができる
。

〔反応行程式−１〕 〔各式中Ｒ，Ｒ１、Ａ及びカルボスチリル号格の３位と
４位との炭素間結合は上記に同じ。

Ｘｌはハロゲン原子を示す〕 即ち本発明化合物は、公知であるか又は例えば後述する
反応行程式−９に示す方法により得られる新規な一般式
（２）の化合物に、一般式（３）のピペラジン誘導体を
反応させることにより製造される。該反応は無溶媒で、
又は通常の不活性溶媒中で、室温〜２００°Ｃ程度、好
ましくは室温〜１２０°Ｃの温度条件下、１〜２４時間
程度で完結する。不活性溶媒としては、例えばジオキサ
ン、テトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベンゼン
、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツール等の低級アルコール
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸ｌ・リアミド、アセトン、アセトニト
リル等の極性溶剤等を使用できる。上記反応はより有利
には塩基性化合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該
塩基性化合物には、原料とするピペラジン誘導体自体も
含まれ、これを過剰借用いる場合は、他の塩基性化合物
を用いる必要はないが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム、水素化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナト
リウムアミド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、
トリプロピルアミン、ピリジン、キノリン等の第三級ア
ミン類等を使用することができる。上記反応は、必要に
応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム
等の沃化アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン酸ト
リアミドを添加しても行ない得る。上記反応における一
般式（２）の化合物とピペラジン誘導体（３）との使用
割合は、特に限定されず広い範囲内で適宜選択されるが
、通常前者に対し後者を等モル−過剰量好ましくは等モ
ル−５倍モルとするのがよい。

尚上記において原料として用いる一般式（３）で表わさ
れるピペラジン誘導体は、一部に新規な化合物を包含し
ており、これらは後記する反応行程式−２又は−３に示
す方法において、一般式（４）で表わされるカルボスチ
リル誘導体に替え、ピペラジンを用い、同様にして容易
に製造することかできる。

〔反応行程式−２〕 （、ｓ）　　　　　　　　　　　　　　（１−−ａ）〔
各式中Ａ、Ｒ１及びカルボスチリル肯格の３位と４位と
の炭素間結合は上記に同じ。Ｒ′は低級アルカノイル基
、低級アルコキシカルボニル基、フロイル基、フェニル
環上に置換基として低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲン、シアノ、アミノ及びニトロ基から選ばれた基の
１〜３個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有するこ
とのあるベンゾイル基又はフェニル環−ヒに置換基とし
て低級アルコキシ基の１〜３個を有することのあるフェ
ニル低級アルケニルカルボニル基を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１−ａ）で表わされる
ものは、一般式（４）のカルボスチリル誘導体と一般式
（５）のカルボン酸又はそのカルボキシ基の活性化合物
とを反応させることによっても製造され得る。

上記反応は、通常のアミド結合生成反応によればよい。

該アミド結合生成反応としては例えば以下の方法を挙げ
ることができる。

（イ）混合酸無水物法、即ちカルボン酸（５）にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、これに
一般式（＝１＋の誘導体を反応させる方法。

（ロ）活性エステル法、即ちカルボン酸（５）を、ｐ−
ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミ
ドエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールエステ
ル等の活性エステルとし、これに−能代（４）の誘導体
を反応させる方法。

（ハ）カルボジイミド法、即ちカルボン酸（５）に、能
代（４）の誘導体を、ジシクロへキシルカルボジイミド
、カルボニルジイミダゾール等の活性化剤の存在下に縮
合させる方法。

（ニ）その他の方法、例えばカルボン酸（５）を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、これに−能
代（４）の誘導体を反応させる方法、カルボン酸（５）
と低級アルコールとのエステルに、能代（４）の誘導体
を高圧高温下に反応させる方法、カルボン酸（５）の酸
ハロゲン化物（酸ハライド）に、−能代（４）の誘導体
を反応させる方法、カルボン酸（５）をトリフェニルホ
スフィン、ジエチルクロロホスフェート等のリン化合物
で活性化し、これに−能代（４）の誘導体を反応させる
方法等。

−上記（イ）に示す混合酸無水物法において用いられる
混合酸無水物は、通常のショツテン−バウマン反応によ
り得られ、これを通常単離することなく一般式（４）の
誘導体と反応させることにより、−能代（１−ａ）の本
発明化合物が製造される。ショツテン−バウマン反応は
塩基性化合物の存在下に行われる。塩基性化合物として
は上記−能代（４）の誘導体自体又はショツテン−バウ
マン反応に慣用の化合物、例えば、トリエチルアミン、
トリメチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ−
メチルモルホリン、１．５−ジアザビシクロＣ４，３，
０３ノネン−５（ＤＢＮ）　、１゜５〜ジアザビシクロ
［５，４，Ｏ）ウンデセン−５（ＤＢＵ）　、１．４−
ジアザビシクロ（２，２゜２〕オクタン（ＤＡＢＣＯ）
等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸
水素カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げ
られる。

該反応は−２０〜１００℃好ましくは０〜５０°Ｃにお
いて行われ、反応時間は約５分〜１０時間好ましくは約
５分〜２時間とされる。得られた混合酸無水物と一般式
（４）の誘導体との反応は、約−２０〜１５０℃好まし
くは約１０〜５０℃において行われ、反応時間は５夛〜
１０時間好ましくは５分〜５時間とされる。混合酸無水
物法は一般に溶媒中で行われる。溶媒としては混合酸無
水物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジ
エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタ
ン等のエーテル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステ
ル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プロトン
性極性溶媒などが挙げられる。混合酸無水物法において
使用されるアルキルハロカルボン酸としてはクロロ蟻酸
メチル、ブロモ蟻酸メチル、クロロ蟻酸エチル、ブロモ
蟻酸エチル、クロロ蟻酸イソブチル等が挙げられる。該
法におけるカルボン酸（５）と、アルキルハロカルボン
酸及び−能代（４）の誘導体との使用割合は、通常前者
に対して後者を少なくとも等モル量程度、好ましくは約
１〜２倍モル量とされる。

また上記（ニ）に示すカルボン酸ハライドと一般式（４
）の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、該反応
は塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて行なわれる。

塩基性化合物としては、公知のものを広く使用できる。

例えば上記ショツテン−バウマン反応に用いられる塩基
性化合物のほかに水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
水素化ナトリウム、水素化カリウム等を挙げることがで
きる。溶媒としては、例えば上記ショツテン−バウマン
反応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタノー
ル、プロパツール、ブタノール、３−メトキシ−１−ブ
タノール、エチルセロソルブ、メチルセロソルブ等のア
ルコール類やピリジン、アセトン、アセトニトリル等又
は上記溶媒の二つ以上の混合溶媒を挙げることができる
。一般式（４）の誘導体に対するカルボン酸ハライドの
使用割合は特に限定がなく広い範囲内で適宜選択すれば
よいが、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モ
ル−５倍モル量用いるのがよい。該反応は通常−２０〜
１８０℃程度、好ましくは０〜１５０°Ｃにて行なわれ
、一般に５分〜３０時間で反応は完結する。

〔反応行程式−３〕 （Ｌ−ｂ） 〔各式中Ａ、Ｒ１及びカルボスチリル骨格の３位と４位
との炭素間結合は上記に同じ。Ｒ″はフェノキシ低級ア
ルキル基、低級アルカンスルホニル基又はフェニル環上
に置換基として低級アルキル基を有することのあるフェ
ニルスルホニル基を示す。Ｘ２はハロゲン原子を示す。

〕即ち本発明化合物中上記一般式（１−ｂ）で表わされ
るものは、一般式（４）のカルボスチリル誘導体に、一
般式（６）で表わされる化合物を反応させることによっ
ても製造することができる。

上記一般式（４）の誘導体と一般式（６）の化合物との
反応は、前記反応行程式−２で詳述した、一般式（４）
の誘導体とカルボン酸ハライドとの反応と同様の条件下
に実施される。

また本発明化合物は、以下のようにしても製造すること
ができる。

〔反応行程式−４〕 −Ａ−Ｒ２ 〔各式中ＸＩ　、Ｒ５Ｒ１、Ａ及びカルボスチリル骨格
の３位と４位との炭素間結合は上記に同低級アルカンス
ルへホニルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ基又
は水酸基を示す。〕即ち本発明化合物は、一般式（２）
の化合物に式（７）又は式（８）の化合物を反応させ、
得られる−能代（９）の化合物を、脱ベンジル化又は脱
アシル化反応後、これに−能代（１１）の化合物を反応
させることにより製造される。

上記において、−能代（２）の化合物と式（７）又は（
８）の化合物との反応は、前記反応行程式−１に示す一
般式（２）の化合物とピペラジン誘導体（３）との反応
と同様の条件下に実施できる。

上記により得られる一般式（９）の化合物の脱ベンジル
化反応は、通常の脱Ｎ−ベンジル反応の条件下に行ない
得る。例えば具体的には、適当な溶媒中、接触還元触媒
例えばパラジウム−炭素、パラジウム−黒等の存在下、
Ｏ℃〜室温付近にて約０．５〜３時間を要して行なわれ
る。溶媒としては例えば水、メタノール、エタノール、
イソプロパツール等の低級アルコール類、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等を使用でき
る。

また−能代（９）の化合物の脱ベンジル化又は脱アシル
化反応は、通常の加水分解反応と同様にして行なわれる
。例えば水又はメタノール、エタノール等のアルコール
中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基
や塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて実施される。

かくして−能代（１０）の化合物を得る。該化合物と、
−能代（１１）の化合物との反応は、用いる一般式（１
１）の化合物の種類特にＸ３で示される基に応じて以下
の如くして行なわれる。

尚−能代（１１）においてＸ３で示されるハロゲン原子
は具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子であり、低
級アルカンスルホニルオキシ基としては具体的にはメタ
ンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、イソプ
ロパンスルホニルオキシ、プロパンスルホニルオキシ、
ブタンスルホニルオキシ、ｔｅｒｔ−ブタンスルホニル
オキシ、ペンタンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニ
ルオキシ基等を例示でき、またアラルキルスルホニルオ
キシ基としては具体的にはベンジルスルホニルオキシ、
２−フェニルエチルスルホニルオキシ、４−フェニルブ
チルスルホニルオキシ、４−メチルベンジルスルホニル
オキシ、２−メチルベンジルスルホニルオキシ、４−ニ
トロベンジルスルホニルオキシ、′４−メトキシベンジ
ルスルホニルオキシ、３−クロルベンジルスルホニルオ
キシ、α−ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換
又は未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示でき
る。

即ち一般式（１１）の化合物のうちＸ３がハロゲン原子
、低級アルカンスルホニルオキシ基、又はアラルキルス
ルホニルオキシ基を示す化合物を用いる場合には、−能
代（１０）の化合物と一般式（１１）の化合物との反応
は、一般に適当な不活性溶媒中、塩基性縮合剤の存在下
又は不存在下にて行なわれる。不活性溶媒としては、例
えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパツール、ブタ
ノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチル、ジメ
チルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を挙げることができる。また塩基
性縮合剤としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩
、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物
、ナトリウムメチレート、ナトリウムメチレート等の金
属アルコラード、ピリジン、トリエチルアミン、−能代
（３）で表わされるピペラジン誘導体等の第３級アミン
等を挙げることができる。−能代（１０）の化合物と一
般式（１１）の化合物との使用割合は、特に限定がなく
広い範囲内で適宜選択すればよいが、前者に対して後者
を通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル−５
倍モル量用いるのが良い。該反応は通常４０〜１２０°
Ｃ程度、好ましくは５０〜１００°Ｃにて行なわれ、一
般に５〜３０時間程度で反応は終了する。

また一般式（１１）の化合物のうちＸ３が水酸基を示す
化合物を用いる場合には、一般式（１０）の化合物と一
般式（１１）の化合物との反応は、一般に脱水縮合剤の
存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中にて行なわれる。脱
水縮合剤としては、例えばポリリン酸等の縮合リン酸類
、正リン酸、焦リン酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜
リン酸等の亜リン酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、
塩酸、硫酸、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロ
ンホスフェート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニウム等
の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸ナトリウム、
ラネーニッケル等を挙げることかできる。また溶媒とし
ては例えばジメチルホルムアミド、テトラリン等の高沸
点溶媒を挙げることができる。一般式（１０）の化合物
と一般式（１１）の化合物との使用割合は、特に限定が
なく広い範囲内で適宜選択することができるが、通常前
者に対して後者を等モル量程度以上、好ましくは等モル
−２倍モル量用いるのがよい。脱水縮合剤の使用量は、
特に限定されず広範囲から適宜選択し得るが、一般式（
１０）の化合物に対して通常触媒量以上、好ましくは０
．５〜５倍モル量程度用いるのがよい。上記反応は酸化
反応を防止する目的で、不活性ガス気流中例えば二酸化
炭素又は窒素気流中で行なわれるのが望ましい。また上
記反応は常圧下及び加熱下のいずれでも行ない得るが、
常圧下にて反応を行なうのが好適である。

反応温度は通常１００〜３５０℃程度、好ましくは１２
５〜２５５°Ｃとされ、一般に３〜１０時間程度で反応
は終了する。尚上記反応においては一般式（１１）の化
合物を塩の形態で使用してもよい。

〔反応行程式−５〕 〔式中Ｒ，Ｒ１，Ａ、Ｘ’及びカルボスチリル骨格の３
位と４位との炭素間結合は前記に同じ。〕一般式（１２
）のカルボスチリル誘導体と一般式（１３）の化合物と
の反応は、一般にフリーゾルタラフッ反応と呼ばれる反
応に従い、通常溶媒中ルイス酸の存在下に行なわれる。

溶媒としてはこの種の反応に通常使用されるもの、例え
ば二硫化炭素、ニトロヘンゼン、クロルヘンセン、ジク
ロルメタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テト
ラクロルエタン等が使用できる。ルイス酸も従来使用さ
れているものがいずれも好適に用いられ、例えは塩化ア
ルミニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼素、
三弗化硼素、濃硫酸等が使用される。ルイス酸の使用量
は、適宜に決定すれば良いが、通常カルボスチリル誘導
体（１２）に対して２〜６倍モル程度、好ましくは２〜
４倍モル程度とされる。一般式（１３）の化合物のカル
ボスチリル誘導体（１２）に対する使用量は、通常少な
くとも等モル量程度、好ましくは等モル量〜２倍モル世
とされる。反応温度は適宜選択されるが通常０〜１２０
°Ｃ程度、好ましくは０〜７０°Ｃ程度とするのがよい
。反応時間は原料、触媒、反応温度等により異なり一定
ではないが、通常的０．５〜６時間で反応は終了する。

〔反応行程式−６〕 ＲＩＲｌ （１−、）　　　　　　　　　　　　　Ｄ−ｄ）〔式中
Ｒ，Ｒ１及びＡは前記に同じ。〕一般般式１−ｄ）の化
合物の還元には通常の接触還元条件が適用される。用い
られる触媒としては、パラジウム、パラジウム−炭素、
プラチナ、ラネーニッケル等の金属を例示でき。斯かる
金属を通常の触媒量で用いるのがよい。また用いられる
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパツール、ジオキサン、ＴＨＦ、ヘキサン、シクロヘ
キサン、酢酸エチル等を挙げることができる。該還元反
応は常圧及び加圧下のいずれも行なうことができるが、
通常常圧〜２０ｋｇ／ｃｏ？、好ましくは常圧〜１０ｋ
ｇ／ｃＪにて行なうのがよい。

また反応温度としては通常０〜１５０°Ｃ程度、好まし
くは室温〜１００℃とするのがよい。

また一般式（１−ｃ）の化合物の脱水素反応は適当な溶
媒中酸化剤を使用して行なわれる。用いられる酸化剤と
しては、例えば２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツベ
ンゾキノン、クロラニル（２，３，５，６−テトラクロ
ロペンゾキノン）等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド、Ｎ−クロロコハク酸イミド、臭素等のハロ
ゲン化剤、二酸化セレン、パラジウム炭素、パラジウム
黒、酸化パラジウム及びラネーニッケル等の水素化触媒
を挙げることが出来る。酸化剤の使用量としては特に限
定されず広い範囲から適宜選択すれば良いが、通常一般
式（１−ｄ）の化合物に対して通常１〜５倍モル量、好
ましくは１〜２倍モル母使用するのがよい。また水素化
触媒を用いる場合は通常の触媒量を用いるとよい。また
溶媒としては、ジオキサン、ＴＨＦ、メトキシエタノー
ル、ジメトキシエタン等のエーテル類、ベンゼン、トル
エン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素、ジクロロ
メタン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素等
のハロゲン化炭化水素類、ブタノール、アミルアルコー
ル、ヘキサノール等のアルコール類、酢酸等の極性プロ
トン溶媒、ＤＭＦ。

Ｄ　Ｍ　Ｓ　Ｏ、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の極
性非プロトン溶媒類等を例示できる。該反応は通常室温
〜３００℃、好ましくは室温〜２００°Ｃにて行なわれ
、一般に１〜４０時間程度で反応は終了する。

更に本発明化合物のうち、Ｒ１が水素原子で且つカルボ
スチリル骨格の３位と４位との炭素間結合が二重結合で
ある化合物は、下記反応行程式−７に示すように、ラク
タムーラクチム型の互変異性をとり得る。

〔反応行程式−７〕 ＜１−）　　　　　　　　　　　　　　　Ｃ１−ｆ）〔
式中Ｒ及びＡは前記に同じ。〕 〔反応行程式−８〕 ＜１−ｙ）　　　　　　　　　　　　　Ｃｘ−ｈ）〔式
中Ｒ及びＸ２は前記に同じ。ＲＩ　Ｉは水素原子以外の
Ｒ１基を示す。〕 上記において一般式（１−ｇ）の化合物と一般式（１４
）の化合物との反応は、例えば塩基性化合物の存在下適
当な溶媒中にて行なうのがよい。

ここで塩基性化合物としては例えば水素化ナトリウム、
カリウム、ナトリウム、ナトリウムアミド、カリウムア
ミド等を挙げることができる。また溶媒としては例えば
ジオキサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等
のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルリン酸トリアミド等を挙げることができる。

−能代（１−ｇ）の化合物と一般式（１４）の化合物の
使用割合は特に限定がな（広い範囲で適宜選択でき、通
常前者に対して後者を少なくとも等モル程度以−し、好
ましくは等モル−２倍モル程度用いるのがよい。該反応
は通常０〜７０°Ｃ程度、好ましくは０°Ｃ〜室温付近
にて行なわれ、一般に０．５１２時間時間下反応は終了
する。

また本発明化合物のうちフェニル環上に置換基としてア
ミノ基を有する基である化合物は、該フェニル環−ヒの
置換基がニトロ基である対応する化合物を還元すること
によっても容易に製造され得る。この還元は芳香族ニト
ロ基を芳香族アミノ基に還元する通常の条件下に実施で
きる。より具体的には亜硫酸ソーダ、亜硫酸ガス等の還
元剤を用いる方法、パラジウム−炭素等の還元触媒を用
いる接触還元法等によればよい。

前記反応行程式−１に記載の一般式（２）の化合物は、
例えば西独特許第３１０７６０１号に記載の公知化合物
であるか又は新規化合物である。

これらは例えば下記反応行程式−９に示す方法により製
造できる。

〔反応行程式−９〕 αの 〔式中Ｒ１、Ｘｌ及びカルボスチリル骨格の３位と４位
の炭素間結合は前記に同じ。Ｘ′は）＼ロケン原子を示
す。〕 一般式（１２）のカルボスチリル誘導体と一般式（１５
）の化合物との反応は、前記反応行程式５に記載の反応
と同様の反応条件下に実施できる。

かくして得られる本発明化合物は、これに医薬的に許容
される酸を作用させることにより容易に酸付加塩とする
ことができる。該酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シュウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の
有機酸を挙げることができる。

斯（して得られる各々の行程での目的化合物は、通常の
分離手段により容易に単離精製することができる。該分
離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈法、再結晶法
、カラムクロマトグラフ（−ブレパラティブ薄層クロマ
トクラフィー等を例示できる。

尚本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

一般式（１）で表わされる本発明化合物又はその塩は通
常、−船釣な医薬製剤の形態て用いられる。製剤は通常
使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、
表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用い
て調製される。この医薬製剤としては各種の形態が治療
目的に応じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、
火剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤
、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分解
で従来公知のものを広く使用でき、例えば乳糖、白糖、
塩化ナトリウム、ブドウ等、尿素、デンプン、炭酸カル
シウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形
剤、水、エタノール、プロパツール、単シロップ、ブド
ウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチル
セルロース、セラック、メチルセルロース、リン酸カリ
ウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプ
ン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末
、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエ
チレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナト
リウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖
などの崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素
添加油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラ
ウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、
デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベ
ントナイト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ルなどの滑沢剤などを使用できる。さらに錠剤は必要に
応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン
被包錠、腸液被錠、フィルムコーティング錠あるいは二
重錠、多層錠とすることができる。火剤の形態に成形す
るに際しては、担体としてこの分解で従来公知のものを
広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカ
オ脂、硬化植物油、カオリン、タルクなどの賦形剤、ア
ラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノールな
どの結合剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを
使用できる。半開の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライドなど
を使用することができる。注射剤として調製される場合
には、液剤および懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張で
あるのが好ましく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形
態に成形するのに際しては、稀釈剤としてこの分解にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例えば水、
エチルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化
イソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリ
ルアルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類などを使用することができる。なお、この場合
等仮性の溶液を調製するに充分な旦の食塩、ブドウ糖あ
るいはグリセリンを強心剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを添加して
もよい。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめ
てもよい。

本発明の強心剤中の含有されるべき一般式（１）の化合
物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲から選択さ
れるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ましくは１
〜３０重量％とされる。

本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はなく、各種
製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程度
などに応じた方法で投与される。

例えば錠剤、火剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤および
カプセル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場
合には単独であるいはブドウ糖、アミノ酸などの通常の
補液と混合して静脈内投与され、さらには必要に応じて
単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。

半開の場合には直腸内投与される。

本発明の強心剤の投与全は用法、患者の年令、性別その
他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、通
常有効成分である一般式（１）の化合物の貴は１日当り
体重１　ｋｇ当り約０．０１〜１０ｍｇとするのがよい
。また、投与単位形態中に有効成分を０．１〜２００　
ｍｇ含有せしめるのがよい。

以下に参考例及び本発明化合物の製造例を実施例として
挙げる。

参考例１ ３．４−ジヒドロカルボスチリル２００ｇ、りロルアセ
チルクロライド１６０ｍｇ及び二硫化炭素３００−の混
合物に水冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミニウム４６
０ｇを内温５〜１５°Ｃにて徐々に加える。添加後４０
分還流撹拌する。Ｃ８２をデカント除去後、残渣を多量
の氷水に注ぎ析出する結晶を戸数し、良く水洗後、メタ
ノール洗浄及び乾燥して２８０ｇの６〜（２−クロロア
セチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルを得る。

エタノールより再結晶して無色針状晶を得る。

ｍｐ　　２３０〜２３１°Ｃ 参考例２ ６−（α−タロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルホ
スチリル６．７ｇと無水ジメチルホルムアミド６０顧溶
液に、ピペラジン４．４ｇ及びトノエチルアミン５−を
加え５０〜６０°Ｃで１時間撹拌する。反応液を多量の
水に注ぎ、クロロホルムにて抽出する。クロロホルム層
を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留去し残渣をメタ
ノールクロロホルムに懸濁させ、塩酸／メタノールにて
塩酸塩とし無色針状晶の６−　［１−（１−ピペラジニ
ル）アセチル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１
塩酸塩・３水和物３．５ｇを得る。

ｍｐ　２６５〜２６７℃（分解） 参考例３ ６−クロルアセチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル
３．０ｇをジメチルホルムアミド２０ｍＩ２に懸濁させ
た液に、室温撹拌下に、ヘキサミン１．９ｇのジメチル
ホルムアミド２０ａＧ溶液を徐々に加える。滴下後５０
〜６０°Ｃにて２時間撹拌する。析出晶を戸数し、メタ
ノール洗後乾燥し６−ヘキサミニラムアセチル−３，４
−ジヒドロカルボスチリル・クロライドの粗結晶３．５
ｇを得る。次に６−ヘキジミニウムアセチルー３，４ジ
ヒドロカルボスチリル・タロライドの粗結晶３．５ｇに
エタノール１５−１濃塩酸６−を加え、室温にて１２時
間撹拌する。結晶を押収しメタノール−水で再結晶し無
色粉末状晶の６−アミノアセチル−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩１．２ｇを得る。

ｍｐ　　３００°Ｃ以旧 実施例１ ６−（α−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル６．７ｇの無水ジメチルホルムアミド２０ａＧ
溶液に、４−　（３，４，５−トリメトキンベンゾイル
）ピペラジン１４．３ｇ：及びトリエチルアミン５−を
加え５０〜６０°Ｃで１時間撹拌する。反応液を多量の
水に注ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出する。クロロ
ホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留去する
。残留物をエタノールで結晶化し結晶を戸数する。結晶
をメタノール−クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノー
ルにて塩酸塩とし、エタノールより再結晶して無色針状
晶の６−　Ｃ４−（３，４，５−トリメトキンベンゾイ
ル）−１−ピペラジニルアセチル〕−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物６．３ｇを得
る。

ｍｐ　　２１３〜２１７°Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用いて実施例
２〜２４の化合物を得る。

実施例２５ ６（１−ピペラジニル）アセチル−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル２．０ｇ及びトリエチルアミン１．４−を
ジメチルホルムアミド２０厳に溶解し、それに室温・撹
拌下、３．４．５−トＩＪメトキシベンゾイルクロライ
ド２．２ｇの５−ジメチルホルムアミド溶液を徐々に滴
下する。室温にて３０分撹拌後、反応混合物を多量の飽
和食塩水に注ぎクロロホルムで抽出する。水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを留去する。

残渣をエタノールで結晶化し戸数する。結晶をメタノー
ルとクロロホルムの混合溶媒に懸濁し、塩酸／エタノー
ルにて塩酸塩とする。溶媒を留去し、残渣にエタノール
を加えて結晶化する。エタノールにて再結晶して６−　
［４−（３，４，５−）−リフトキシベンゾイル−１−
ピペラジニルアセチル〕３．４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・３／２水和物の１．２ｇを得る。

ｍｐ　　２１３〜２１７℃（分解） 無色針状晶 実施例２５と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例２〜１２．１５〜２１．２３及び２４の化合物
を得る。

実施例２６ ６−（１−ピペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル１．６ｇ及びトリエチルアミン１．５ｇ
をジクロロメタン１０顧に懸局し、水冷撹拌下ｐ−ｈル
エンスルホニルクロライド１．４ｇの１０−ジクロロメ
タン溶液を滴下する。

その後室温でさらに３時間ついで水冷下１時間撹拌する
。析出晶を戸数しクロロホルム−エーテルより再結晶し
て、６−（４−（ｐ−トルエンスルホニル）−１−ピペ
ラジニルアセチル）−３，４ジヒドロカルボスチリル０
．４ｇを得る。

ｍｐ　　２５４〜２５６℃（分解） 無色粉末状晶 実施例２６と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例１３及び２２の化合物を得る。

実施例２７ ６−（α−アミノアセチル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル５．０ｇ、（３，４，５−トリメトキシベン・
ジイル）〔ジー（２−ヒドロキシエチル）〕アアン１１
０．８ｇびポリリン酸７．６ｇの混合物を１６０〜１７
０°Ｃにて約６時間反応させる。その後反応液を放冷し
、本釣５００ｎｌ！Ｑを滴下し溶解する。４８％水酸化
ナトリウムで中和し、クロロホルムで抽出する。炭酸カ
リウムで脱水後、クロロホルムを留去し、濃塩酸／エタ
ノールで塩酸塩とする。エタノールより再結晶して、ｍ
ｐ２１３〜２１７℃（分解）、無色針状晶の６Ｃ４−（
３，４，５−トリメトキシベンゾイル）１−ピペラジニ
ルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・３／２水和物１．５ｇを得る。

実施例２７と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例２〜２４の化合物を得る。

実施例２８ ６−（α−アミノアセチル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル１１．９ｇと３．４．５−トリメトキシベンゾ
イル〔ビス（２−クロロエチル）〕アミン１７．０ｇ及
びメタノール７０−の混合物を１５時間撹拌還流する。

冷浸炭酸ナトリウム３．０６ｇを加えて８時間撹拌還流
する。冷浸析出する結晶を戸数する。濃塩酸／エタノー
ルで塩酸塩とし、エタノールより再結晶して、ｍ９２１
３〜２１７°Ｃ（分解）、無色針状晶の６−［：４−　
（３，４，５−）−リメトキシベンゾイル）１−ピペラ
ジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・３／２水和物７．３ｇを得る。

実施例２８と同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例２〜２４の化合物を得る。

実施例２つ ジメチルホルムアミド１００−に、３．４．５−トリメ
トキシ安息香酸３．６ｇと１，８−シアサビシクロ（５
，４，］］ウンデセンー７１６５ｇとを加えて、外部水
冷撹拌下にクロルギ酸イソブチル１．５−を滴下する。

滴下後３０分撹拌し、これに６−（１−ピペラジニルア
セチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２．２７ｇ
をジメチルホルムアミド４０顧に溶かした溶液を加えて
、室温にて５時間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣
をクロロホルム約３００顧で抽出し、希Ｎ　ａ　ＨＣＯ
３水、水、希塩酸、水で洗浄する。クロロホルムを留去
後、残渣を塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。エタノ
ールから再結晶して、ｍ９２１３〜２１７°Ｃ（分解）
の６−（４−（３，４，５−１−リフトキシベンゾイル
−１−ピペラジニルアセチル〕−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物２．１ｇを得る。

無色針状晶 実施例２つと同様にして、適当な出発原料を用いて、前
記実施例２〜２４の化合物を得る。

実施例３０ ６−（１−ピペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル２．７６ｇと３．４．５トリメトキシ安
息香酸２．２５ｇとをジオキサン２０ｍ！Ｑと塩化メチ
レン２０顧との混合溶媒に加えて、外部水冷撹拌下、Ｎ
、Ｎ’　−ジシクロへキシルカルボジイミド２．１ｇを
塩化メチレン５−にとかした溶液を１０〜２０°Ｃに保
ちつつ滴下する。滴下後間温度で３．５時間撹拌する。

析出する結晶を枦去し、枦液を減圧下濃縮乾固する。得
られた残渣を塩化メチレン１００鍛に溶解し、有機層を
５％塩酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の
順に洗浄したのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下溶媒を留去し、残渣を塩酸／メタノールにて塩酸塩と
する。エタノールから再結晶して無色針状晶の６−　（
４−（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・３／２水和物０．８ｇを得る。融点２１
３〜２１７°Ｃ（分解） 実施例３０と同様にして、適当な出発原料から前記実施
例２〜１２．１５〜２１．２３及び２４の化合物を得る
。

実施例３１ コハク酸イミド３，４．５−１リメトキシベンゾ工イト
１３６ｍｇと６−（１−ピペラジニルアセチル）−３，
４−ジヒドロカルボスチリル１４４ｍｇとをジメチルホ
ルムアミド２成に溶解し、−昼夜撹拌する。反応混合物
に水を加え、クロロホルムで抽出し、水、飽和食塩水で
洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し
、残渣を塩酸／メタノールにて塩酸塩とする。エタノー
ルより再結晶して、６−　（４−（３，４，５−）−リ
メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセチル〕３
．４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和
物ｂ ｍｐ　　２１３〜２１７°Ｃ（分解） 実施例３１と同様にして適当な出発原料から前記実施例
２〜１２．１５〜２１．２３及び２４の化合物を得る。

実施例３２ エタノール１００ｒＩｌ！Ｑに６−ニトキシカルボニル
３．４．５−トリメトキシベンゾエイト２．１９ｇ・及
びナトリウムエチラート０．５ｇ及び６（１−ピペラジ
ニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル２．
４８ｇを加えてオートクレーブ中、１１０気圧、１４０
〜１５０℃にて６時間反応させる。冷浸、反応液を減圧
上濃縮し、残渣をクロロホルム２００顧に溶解させ、１
％に２　ＣＯ３水溶液、希塩酸、水の順に洗浄したのち
、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥したのち溶媒を留去し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル：ワコウＣ−２００．溶出液：クロロホルム：メタノ
ール（Ｖ／Ｖ）　−２０：　１）で精製したのち、塩酸
／メタノールにて塩酸塩とする。エタノールより再結晶
して、無色針状晶の６−　［４−（３，４，５−トリメ
トキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセデル）−３
，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和
物２５０ｍｇを得る。

ｍｐ　　２１３〜２１７°Ｃ（分解） 実施例３２と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例２〜１２．１５〜２１．２３及び２４の化合物を
得る。

実施例３３ ６−（１−ピペラジニル）アセチルカルボスチリル１．
０ｇ及びトリエチルアミンＣｌ　　６７ＩＴＬＱのＤＮ
、ＩＦ１０ｍ！Ｑ溶液に、水冷撹拌下ｍ−クロロベンゾ
イルクロライド７８０　ｍｇのＤ〜１Ｆ２ａＱ溶液を徐
々に滴下する。滴下後室温にて２時間撹拌する。

反応混合物を多量の半飽和食塩水に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。水洗後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、クロ
ロホルムを減圧留去する。残渣をエーテルで結晶化し、
ｐ適役エタノールで再結晶する。結晶をメタノール−ク
ロロホルムに溶解し、濃塩酸／エタノールにて塩酸塩と
する。溶媒を留去後、残渣をエタノールで結晶化しｐ適
役、メタノールで再結晶して３７０ｍｇの６−　［４−
（３−クロロベンゾイル）−１−ピペラジニルアセチル
〕カルボスチリル・塩酸塩・水和物を得る。

ｍｐ　　２１２〜２１５℃（分解） 無色粉末状晶 実施例３３と同様にして下記実施例３４〜４０の化合物
を得る。

実施例４３ ６−（α−クロロアセチル）カルボスチリル６．６ｇの
無水ジメチルホルムアミド６〇−溶液に、４−　（３，
４，５−トリメトキシベンゾイル）ピペラジン１４．３
ｇ及びトリエチルアミン５−を加え５０〜６０°Ｃで１
時間撹拌する。反応液を多量の水に注ぎ、有機層をクロ
ロホルムにて抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水の
のち、クロロホルムを留去する。残留物をエタノールで
結晶化し結晶を押爪する。結晶をメタノール−クロロホ
ルムに懸濁させ塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、メタ
ノールより再結晶して無色粉末状晶の６（４−（３，４
，５−トリメトキシベンゾイル）１−ピペラジニルアセ
チル〕カルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物６．０
ｇを得る。ｍ９２０１〜２０４°Ｃ（分解） 実施例４３と同様にして、適当な出発原料を用いて、実
施例３３．３４〜３９．４１及び４２の化合物を得る。

実施例４４ ６−（α−アミノアセチル）カルボスチリル４．９ｇ、
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）〔ジー（２−
ヒドロキシエチル）〕アミン１０．８ｇ及びポリリン酸
７．６ｇの混合物を１６０〜１７０°Ｃにて約６時間反
応させる。その後反応液を放冷し、本釣５００−を滴下
し溶解する。４８％水酸化ナトリウムで中和し、クロロ
ホルムで抽出する。炭酸カリウムで脱水後、クロロホル
ムを留去し、濃塩酸／エタノールで塩酸塩とする。メタ
ノールより再結晶して、ｍ９２０１〜２０４°Ｃ（分解
）、無色粉末状晶の６−（４−（３，４，５−１リメト
キシベンゾイル）−１ピペラジニルアセチル〕カルボス
チリル・１塩酸塩・３／２水和物１．４ｇを得る。

実施例４４と同様にして、適当な出発原料を用いて実施
例３３．３４〜３９．４１及び４２の化合物を得る。

実施例４５ ６−（α−アミノアセチル）カルボスチリル１１．８ｇ
と３．４．５−トリメトキシベンゾイル〔ビス（２−ク
ロロエチル）〕アアレ１１フ、還流する。冷浸炭酸ナト
リウム３．０６ｇを加えて８時間撹拌還流する。冷浸析
出する結晶を押爪する。濃塩酸／エタノールで塩酸塩と
し、メタノールより再結晶して、ｍ９２０１〜２０４°
Ｃ（分解）、無色粉末状晶の６−　（４−　（３．４．
５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセ
チル〕カルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物７、１
ｇを得る。

実施例４５と同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例３３〜３９、４１及び４２の化合物を得る。

実施例４６ ジメチルホルムアミド１００ｍ！Ｑに、３，４．５トリ
メトキシ安息香酸３．６ｇと１，８−シアサビシクロ（
５，４，０）ウンデセン−７１、６５ｇとを加えて、外
部水冷撹拌下にクロルギ酸イソブチル１．５−を滴下す
る。滴下後３０分撹拌し、これに６−（１−ピペラジニ
ルアセチル）カルボスチリル２．２５ｇをジメチルホル
ムアミド４０−にとかした溶液を加えて、室温にて５時
間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣をクロロホルム
約３００−で抽出し、希Ｎ　ａ　Ｈ　Ｃ　０　３水、水
、希塩酸、水で洗浄する。クロロホルムを留去後、残渣
を塩酸／エタノールで塩酸塩とする。

メタノールから再結晶して、ｍ９２０１〜２０４℃（分
解）の６−　（４−　（３．４．５−トリメトキシベン
ゾイル−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・
１塩酸塩・３／２水和物２．０ｇを得る。

実施例４６き同様にして適当な出発原料を用いて前記実
施例３３〜３９．４１及び４２の化合物を得る。

実施例４７ ６−（１−ピペラジニルアセチル）カルボスチリル２７
．４ｇと３．４．５−トリメトキシ安息香酸２．２５ｇ
とジオキサン２０−と塩化メチレン２０−との混合溶媒
に加えて、外部水冷撹拌下、Ｎ、Ｎ’　−ジシクロへキ
シル力ルボジイミ′ド２．１ｇを塩化メチレン５−にと
かした溶液を１０〜２０℃に保ちつつ滴下する。滴下後
向温度で３．５時間撹拌する。析出する結晶を沖去し、
ｐ液を減圧下濃縮乾固する。得られた残渣を塩化メチレ
ン１００顧に溶解し、有機層を５％塩酸水溶液、５％炭
酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄したのち、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去し、残渣を
塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。メタノールから再
結晶して無色粉末状品の６−　［４−（３，４，５−ト
リメトキシベンゾイル−１−ピペラジニルアセチル〕カ
ルボスチリル・１塩酸塩・３／２水和物０．８ｇを得る
。

融点２０１〜２０４℃（分解）。

実施例４７と同様にして、適当な出発原料から前記実施
例３３〜３９．４１及び４２の化合物を得る。

実施例４８ コハク酸イミド３，４．５−トリメトキシベンゾエイト
１３６顧と６−（１−ピペラジニルアセチル）カルボス
チリル１４３ｍｇとをジメチルホルムアミド２厳に溶解
し、−昼夜撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホ
ルムで抽出し、水、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩酸／エタノ
ールにて塩酸塩とする。メタノールより再結晶して、６
−［４−（３，４，５−１リメトキシベンゾイル）−１
−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・
３／２水和物１０３ｍｇを得る。

ｍｐ　　２０１〜２０４℃（分解） 無色粉末状品 実施例４８と同様にして適当な出発原料から前記実施例
３３〜３９．４１及び４２の化合物を得る。

実施例４９ エタノール１００顧に６−ニトキシカルボニル３．４．
５−）リメトキシベンゾエイト２．１９ｇ及びナトリウ
ムエチラート０．５ｇ及び６−（１−ピペラジニルアセ
チル）カルボスチリル２．４６ｇを加えてオートクレー
ブ中、１１０気圧、１４０〜１５０°Ｃにて６時間反応
させる。冷浸、反応液を減圧下濃縮し、残渣をクロロホ
ルム２００厳に溶解させ、１％に２Ｃ０３水溶液、希塩
酸、水の順に洗浄したのち、Ｎａ２　ＳＯ４で乾燥した
のち溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマト
グラフィー（シリカゲル：ワコウＣ−２００、溶出液：
クロロホルム：メタノール（Ｖ／Ｖ）＝２０　：　１）
で精製したのち、塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。

メタノールから再結晶して、無色粉末状晶の６−　Ｃ４
−（３，４゜５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル争１塩酸塩−３７２
水和物２３２ｍｇを得る。

ｍｐ　　２０１〜２０４°Ｃ（分解） 実施例４９と同様にして適当な出発原料を用いて、前記
実施例３３〜３９．４１及び４２の化合物を得る。

実施例５０ ３．４−ジヒドロカルボスチリル２０ｇ、４−（３，４
，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルア
セチルクロライド７１．５ｇ及び二硫化炭素３０顧の混
合物に水冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミニウム４６
ｇを内温５〜１５°Ｃにて徐々に加える。添加後４０分
還流撹拌する。

二硫化炭素をデカント除去した後、残渣を多量の氷水に
注ぎ析出する結晶を戸数し、十分に水洗し、次いでメタ
ノール洗浄する。乾燥後結晶をメタノール−クロロホル
ムに懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩酸塩とし、エタ
ノールより再結晶して無色針状晶の６−　［４−（３，
４，５４リメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルア
セチル〕３．４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・
３／２水和物６．３ｇを得る。

ｍｐ　　２１３〜２１７°Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例５０と同様にして前記実施例２〜１４の化合物を
得る。

実施例５１ カルボスチリル１９．７ｇ、４−　（３，４，５＝トリ
メトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセチルクロ
ライド７１．５ｇ及び二硫化炭素３０鍛の混合物に水冷
撹拌下に粉砕した無水塩化アルミニウム４６ｇを内温５
〜１５°Ｃにて徐々に加える。添加後４０分還流撹拌す
る。二硫化炭素をデカント除去した後、残渣を多量の氷
水に注ぎ析出する結晶を戸数し、十分に水洗し、次いで
メタノール洗浄する。乾燥後結晶をメタノール−クロロ
ホルムに懸濁させ、塩酸／エタノールにて塩酸塩とし、
メタノールより再結晶して無色粉末状晶の６−　［４−
（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラ
ジニルアセチル〕カルボスチリル・１塩酸塩・３／２水
和物６．２ｇを得る。

ｍｐ　　２０１〜２０４°Ｃ（分解） 無色針状晶 実施例５１と同様にして、前記実施例３３〜３９．４１
及び４２の化合物を得る。

実施例５２ ６−　［４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペラジ
ニルアセチルクー３．４−ジヒドロカルボスチリル４９
８ｔｔ＋ｇ、５０％油性水素化ナトリウム７０ｍｇをジ
メチルホルムアミド５ｍ！Ｑ中に混和し、室温で１時間
撹拌ののち、塩化ベンジル０．１７鍛のジメチルホルム
アミド３−溶液を徐々に滴下し、室温で４時間撹拌する
。反応液を多量の水に投入し、有機物質をクロロホルム
抽出し、クロロホルム層を水洗、乾燥し、クロロホルム
を留去する。残渣に濃塩酸を加えて塩酸塩として白色結
晶の１−ベンジル−６−（４−（２−フェノキシエチル
）−１−ピペラジニルアセチル］−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩１５０ｍｇを得る。

ｍｐ　　２３０〜２３４℃（分解） 元素分析値（Ｃ３ｏＨ３３Ｎ３０３　・ＨＣρとして）
ＣＨＮ 計算値（％）　６９．　２８　６．　５９　８．０８実
測値（％）　６９．　０８　６．　７４　７．９８実施
例５３ ６−　Ｃ４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペラジ
ニルアセチルクー３．４−ジヒドロカルボスチリル４９
８ｍｇ、５０％油性水素化ナトリウム７０ｍｇをジメチ
ルホルムアミド５−中に混和し、室温で１時間撹拌のの
ち、ヨウ化メチル０．２３ｇのジメチルポルムアミド３
−溶液を徐々に滴下し、室温で４時間撹拌する。反応液
を多量の水に投入し、有機物質をクロロポルム抽出し、
クロロホルム層を水洗、乾燥し、クロロポルムを留去す
る。残渣に濃塩酸を加えて塩酸塩として白色結晶の１−
メチル−６−［４−（２−フェノキシエチル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ルφ１塩酸塩１：３２ｍｇを得る。

ｍｐ　１１５〜１２０°Ｃ（分解） 元素分析値（Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３０３　　・ＨＣΩとして
）ＣＨＮ 計算値（％）７０．５６　７．４０　１０．２９実測値
（％）　７０．４１　７．　５１　１０．　０９実施例
５４ ６−　（４−（２−フェノキシエチル）１−ピ ペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル４９８−１５０％油性水素化ナトリウム７０ｍｇをＤ
ＭＦＳ−中に混和し、室温で２時間撹拌ののち、プロパ
ルギルクロライド０．１７ｇを加え室温で７時間撹拌す
る。反応液を飽和食塩水１３顧中に投入し有機物質をク
ロロホルム抽出し、クロロホルム層を水洗、脱水しクロ
ロホルムを留去する。残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、濃塩酸を加えて塩酸塩と
し、白色結晶の１−（２−プロピニル）−６Ｃ４−（３
，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセ
チル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩８
５ｍｇを得る。

ｍｐ２０９〜２１１℃（分解） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ２９Ｎ３０３　　・ＨＣρとして
）ＣＨＮ 計算値（％）　６６、７３　６．４６　８．９８実測値
（％）　６６、４８　６．６６　９．　１９実施例５５ ６−　（４−（２−フェノキシエチル）−１−ピペラジ
ニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル４９
８ｍｇ、ナトリウムアミド０．０５ｇをＤＭＦＳ−中に
混和し、室温で２時間撹拌ののち、アリルクロライド０
．１７ｇを加え室温で１０時間撹拌する。反応液を飽和
食塩水１３蔵中に投入し有機物質をクロロホルム抽出し
、クロロホルム層を水洗し、脱水しクロロホルムを留去
する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製して、濃塩酸で塩酸塩とし、白色結晶の１−ア
リル−５−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル〕３．４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩９１１ＴＩｇを得る。

ｍｐ　　１０７〜１１０℃（分解） 元素分析値（Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３０３　　・ＨＣΩとして
）ＣＨＮ 計算値（％）６６．４４　６．８６　８．９４実測値（
％）　６６、　１４　６．　６１　９．　１５実施例５
６ ８−（α−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル６．７ｇ（７）無水ジメチルホルムアミド６０
顧溶液に、４−　（３，４，５−トリメトキシベンゾイ
ル）ピペラジン１４．３ｇ及びトリエチルアミン５−を
加え５０〜６０°Ｃで１時間撹拌する。反応液を多量の
水に注ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出する。クロロ
ホルム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留去する
。残留物をエタノールで結晶化し結晶を戸数する。結晶
をメタノール−クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノー
ルにて塩酸塩として白色結晶の８−　（４−（３゜４．
５−トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセ
チル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩４
．７ｇを得る。

ｍｐ　　１５８〜１６２°Ｃ 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３０ｓ　・ＨＣρとして）
Ｃ１（Ｎ 計算値（％）６４．０９　６．４５　８．９７実測値（
％）　６４．２６　６．　３４　９．０９実施例５７ ５−（α−クロロアセチル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル６．７ｇの無水ジメチルホルムアミド６０−溶
液に、４−　（３，４，５−トリメトキシベンゾイル）
ピペラジン１４．３ｇ及びトリエチルアミン５−を加え
５０〜６０°Ｃで１時間撹拌する。反応液を多量の水に
注ぎ、有機層をクロロホルムにて抽出する。クロロホル
ム層を水洗、脱水ののち、クロロホルムを留去する。残
留物をエタノールで結晶化し結晶を戸数する。結晶をメ
タノール−クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノールに
て塩酸塩として白色結晶の５−　Ｃ４−（３゜４．５−
トリメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセチル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩４．３
ｇを得る。

ｍｐ　　１５７〜１６２°Ｃ 元素分析値（Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３０ｓ　・ＨＣρとして）
ＣＨＮ 計算値（％）　６４．　０９　６．４５　８．　９７実
測値（％）　６４．　２６　６．　３４　９．　０９薬
理試験 （ａ）体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人にベンドパルビ
タールルのナトリウム塩を３０ｍｇ／ｋｇの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１
００ＯＵ／ｋｇの割合で静脈内投与後脱血致死させ、心
臓をロック液中に摘出する。

右冠状動脈より洞結節動脈に向ってカニユーレを挿入し
、右心房をカニユーレと共に摘出する。

次いで予めベンドパルビタールのナトリウム塩（３０ｍ
ｇ／ｋｇ、静脈内投与）により麻酔し、ヘパリン処理（
１００ＯＵ／ｋｇ、静脈内投与）した体重１８〜２７ｋ
ｇの雌雄雑種成人の頚動脈から血液を、ペリスタリック
ポンプを介して右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き
、右心房を清流する。濯流圧は１００ｍｍＨｇの定圧と
する。

右心房の運動は静止張力２ｇ下で、力変位変換器を介し
て心房筋の収縮力を測定する。冠動脈血流量は電磁流量
計を用いて測定する。全ての記録はインク書き記録計上
に記録させる。尚この方法の詳細は千葉らにより報告さ
れている（Ｊａｐａｎ、　　Ｊ、　　Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、、２５．４３３〜４３９　（１９７５）　、Ｎａｕ
ｎｙｎ　Ｓｃｈ［［ｌｉｅｄｂｅｒｇ　５Ａｒｃｈ、Ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、、２８９．　３１５〜３２５（１９
７５））。

供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユーレに近接
して接続したゴムチューブを介して動脈内に１０〜３０
μΩの容量で注射する。供試化合物の陽性変力作用は化
合物投与前の発生張力に対する％変化として表わし、ま
た冠血流量の変化は投与前からの絶対値（綬／分）とし
て表わす。結果を下記第１表に示す。

（ｂ）体重８〜１３ｋｇの雌雄雑種成人にベンドパルビ
クールのナトリウム塩を３０ｍｇ／ｋｇの割合で静脈内
投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩を１０
０ＯＵ／ｋｇの割合で静脈内投与後脱血致死させ、心臓
を摘出する。標本は主に乳頭筋及び心室中隔から成り、
前中隔動脈に挿入したカニユーレより、供血犬から導か
れた血液で１００　ｍｍＨｇの定圧で清流される。供血
大は体重１８〜２７ｋｇで、予めベンドパルビタール・
ナトリウム塩３０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与して麻酔し、
ヘパリン・ナトリウム塩１０００Ｕ／ｋｇを静脈内投与
しておく。双極電極を用い、閾値の１５倍の電圧（０，
５〜３Ｖ）、刺激幅５ｍ５ｅｃ及び刺激頻度毎分１２０
回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止張力は１
．５ｇで乳頭筋の発生張力は力変位変換器を介してｍｌ
定する。前中隔動脈の血流量は電磁流量計を用いて測定
する。発生張力及び血流量の記録はインク書き記録計上
に記録させる。尚この方法の詳細は遠藤と橋本により既
に報告されている（Ａｍ、Ｊ、Ｐｈｙｓｉｏｌ、、２１
８．１４５９〜１４６３、　　（１９７０）。

供試化合物は１０〜３０μρの容量で４秒間で動脈内投
与する。供試化合物の変力作用は薬物投与前の発生張力
に対する％変化として表わす。冠血流量に対する作用は
投与前からの絶対値の変化（顧／分）として表わす。結
果を下記第２表に示す。

（ｃ）体重９〜１５ｋｇの雌雄の雑種成人を用いた。

イヌをベンドパルビタール・ナトリウム３０ｍｇ／ｋｇ
の静脈内投与により麻酔し、引き続きベンドパルビター
ル・ナトリウム４ｍｇ／ｋｇ／ｈｒで静脈内に持続注入
、一定の麻酔深度を保った。人工呼吸器を用いて、１分
間１８回の呼吸数、２０−／ｋｇの吸気量の条件で人工
呼吸し、開胸した。

左心室収縮力は左心室外壁に装着したアーチ型ストレイ
ンゲージを介して測定した。左大腿動脈にポリエチレン
チューブを挿入して圧トランスデユーサ−を介して全身
血圧を測定し、血圧の脈波により心拍タコメーターを駆
動して心拍数を測定した。全てのパラメーターはインク
書き記録計上に記録した。

薬物は大腿静脈に挿入したカテーテルを介して投与した
。供試化合物の変力作用は化合物投与前の発生張力に対
する％変化として表わした。

血圧（ｍｍＨｇ）及び心拍数（回数７分）の変化は投与
前からの絶対値として表わした。結果を第３表に示す。

く供試化合物〉 Ｎｏ、　　　　化合物乞 １．６−　（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ビペ
ラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩・１水和物 ２．６−　［４−（４−シアノベンゾイル）−１−ピペ
ラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１／２水和物 ３．６−　［４−（４−メトキシベンゾイル）−１−ピ
ペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・１水和物４．６−　（４−（３，４−メ
チレンジオキシベンゾイル）−１−ピペラジニルアセチ
ル〕−３゜４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１
水和物 ５．６−　［４−（４−ニトロベンゾイル）−１＝ピペ
ラジニルアセチル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１塩酸塩 ６．６−　（４−アセチル−１−ピペラジニルアセチル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１／
２水和物 ７．６−（４−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル
アセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩 ８．６−　（４−メタンスルホニル−１−ピペラジニル
アセチル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・３７２水和物 ９．６−　（４−ホルミル−１−ピペラジニルアセチル
）−３，４−ジヒドロカルボスチリル１０．６−　［４
−（３，４−ジメトキシベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル １１．６−　（４−（３−クロロベンゾイル）−１ピペ
ラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル
・１／２水和物 １２．６−　［４−（３，４−メチレンジオキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・
ｌ／２水和物 １３．６−　［４−（３，４−ジクロロベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩弓／２水和物１４、　６−（４−フ
ロイル−１−ピペラジニルアセチル）＝３．４−ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩 １５、　６−　（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルア
セチル）−３，，４−ジヒドロカルボスチリル・１／４
水和物 １６．６−　（４−（３−クロロベンゾイル）−１ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・水和物 １７．６−（４−（３，４−ジメトキシベンゾイル）１
−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・３
／２水和物 １８．６−　［４−（４−メトキシベンゾイル）−１−
ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・３／
２水和物 １９．６−　（４−（４−メチルベンゾイル）−１ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・３／２水
和物 ２０、　６−　（４−ベンゾイル−１−ピペラジニルア
セチル）カルボスチリル・塩酸塩・３／２水和物２１．
６−（４−（４−シアノベンゾイル）−１ピペラジニル
アセチル〕カルボスチリル・塩酸塩・３／２水和物 ２２．６−　［４−（３，４，５−トリメトキシベンゾ
イル）−１−ピペラジニルアセチル〕カルボスチリル・
塩酸塩・３／２水和物 ２３．６−　（４−（４−ニトロベンゾイル）−１ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル・塩酸塩弓７／２水
和物 ２４．６−　（４−（４−メトキシシンナモイル）−１
−ピペラジニルアセチル］−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩・１水和物２５、　６−　（４−シン
ナモイル−１−ピペラジニルアセチル］−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・１／２水和物 ２６．６−　［４−（４−アミノベンゾイル）−１ピペ
ラジニルアセチル〕カルボスチリル壷２塩酸塩・１水和
物 ２７．６−　［：４−　（２−フェノキシエチル）−１
ピペラジニルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・２塩酸塩・１／２水和物２８、アムリノン（対照
化合物） ２９、ドーブタミン（対照化合物） 沈 表 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ６−（４−（３，４，５−）リメトキンベンゾイル）−
１−ピペラジニル７セナル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル　　　　　　　　　１０ｍｇデンプン　　　　
　　　　　　　　　１２７ｍｇマグネシウムステアレー
ト　　　　　１８ｍｇ乳　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　４５ｍｇ以下本発明化合物を用いて製剤例
を挙げる。

製剤例１ ６−（４−（４−メチルベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル］−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・１水和物　　　　　　　５ｍｇデンプン　　　　
　　　　　　　　　１３２ｍｇマグネシウムステアレー
ト　　　　　１８ｍｇ乳　　糖　　　　　　　　　　　
　　　　　　４５ｍｇ計 ００ｍｇ 計 常法により１錠中、 た。

製剤例３ ６−（４−（４−ニトロベンゾイル）−１−ピペラジニ
ルアセチル）−３，４−ジヒドロカルボスチリルポリエ
チレングリコール（分子１　：　４０００　）塩化すト
リウム ポリオキシエチレンンルビタンモノオレエートメタ重亜
硫酸ナトリウム ００ｍｇ 上記組成物の錠剤を製造し ００ｍｇ ０、３ｇ ０、９ｇ ０、４ｇ ０、１ｇ メチル−パラベン　　　　　　　　０．１８ｇプロピル
−パラベン　　　　　　　　０．０２ｇ注射用蒸留水　
　　　　　　　　　１００成上記ハラベン類、メタ重亜
硫酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを撹拌しながら８
０°Ｃで上記の蒸留水に溶解する。得られた溶液を４０
°Ｃまで冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレング
リコールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に注射用
蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルター
ペーパーを用いて滅菌沖過することにより滅菌して１−
ずつアンプルに分注し、注射剤を調製する。

製剤例４ ６−ｆ４−（３，４，５−）リメト千ジベンゾイル）−
１−ピペラジニルアセチル）カルボスチリル・１塩酸塩
・３／２水ｔＩｌ吻　　　　　１　０　ｍｇデンプン　
　　　　　　　　　　　　１２７ｍｇマグネシウムステ
アレート　　　　　１８ｍｇ乳　　　糖　　　　　　　
　　　　　　　　　　　４５ｍｇ計　　　　　　　　　
　２００　ｍｇ 常法により１錠中、上記Ｓ■成物の錠剤を製造しく以 上）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルキニル基又はフェニル低級アルキル基
   を示す。Ｒは低級アルカノイル基、低級アルコキシカル
   ボニル基、フロイル基、低級アルカンスルホニル基、フ
   ェニル環上に置換基として低級アルキル、低級アルコキ
   シ、ハロゲン、シアノ、アミノ及びニトロ基から選ばれ
   た基の１〜３個もしくは低級アルキレンジオキシ基を有
   することのあるベンゾイル基、フェニル環上に置換基と
   して低級アルキル基を有することのあるフェニルスルホ
   ニル基、フェニル環上に置換基として低級アルコキシ基
   の１〜３個を有することのあるフェニル低級アルケニル
   カルボニル基又はフェノキシ低級アルキル基を示す。Ａ
   は低級アルキレン基を示す。カルボスチリル骨格の３位
   と４位との炭素間結合は一重結合又は二重結合を示す。 〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。