KR860000135B1 - 카르보스티릴 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR860000135B1
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Abstract

내용 없음.

Description

카르보스티릴 유도체의 제조방법
본 발명은 신규의 카르보스티릴 유도체의 제법 및 유효 성분으로서 이를 함유하는 강심제 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따른 카르보시티릴 유도체 및 그의 염은 하기식 (1)로 표기된다.
Figure kpo00001
[상기 식에서, R1은 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 페닐-저급 알킬기이고, R2는 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 푸로일기, 저급 알칸-술포닐기, 벤조일기, (페닐환상에 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3종의 치환제를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환제로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함), 페닐-저급알케닐카르보닐기(페닐환상에 치환체로서 1-3개의 저급 알콕시기를 가져도 무방함), 페녹시-저급 알킬기, 또는 페닐술포닐기(페닐환상에 치환체로서 저급 알킬기를 가져도 무방함)이고 ; A는 저급 알킬렌기이고 ; 카르보스티릴 골격의 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이고 ; 식,
Figure kpo00002
의 결가지의 치환위치는 카르보스티릴 골격에서 5-, 6-, 7- 또는 8-위이어도 무방하다].
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보시티릴 유도체는 그의 약학적으로 무독한 산부 가염을 포함한다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물 및 약학적으로 무독한 그의 염은 심장수축 증대 활성(양성 심장수축력 지배활성), 관상 혈류 증대활성 및 저혈압 활성을 가지므로, 울혈성 심부전증, 미트랄리즘, 심방세동(fibrillation), 심방조동(lutter) 발작성 심방 빈박 등과 같은 각종 심장질환을 치유하는 강심제로서 유용하다. 특히, 일반식(1)로 표시되는 카르보시티릴 유도체 및 그의 염은 양성 심장 수축력 지배활성, 관상 혈류증대 활성 및 저혈압 활성에서 우수한 효과를 가지나, 매우 약한 심장 박동 증대 활성과 같이 심장에 대한 독성이 덜하다는 특성을 갖는다.
기관지 확장 활성, 항히스타민 활성, 고혈압 방지활성 및 중앙 신경계조절 활성과 같은 유용한 약학적 활성을 갖는 몇 종류의 카르보스티릴 유도체가 하기와 같은 이분야 공지의 문헌에 기재되어 있다 ;
(a) 일본 특허출원 공개소 53-12515호(1978)
(b) 일본 특허출원 공개소 51-11871호(1976)
(c) 일본 특허출원 공개소 54-16478호(1979)
(d) 일본 특허출원 공개소 52-282호(1977)
(e) 일본 특허출원 공개소 54-283호(1977)
(f) 일본 특허출원 공개소 56-16470호(1981) 및
(g) DE-OS 3107601
이들 전기 문헌들에는, 특히, 본 발명의 일반식(1)의 카르보시티릴 유도체와는 유사하나 그의 약리학적활성은 본 발명의 카르보스티릴 유도체에 의하여 나타난 활성과는 전혀 다른, 카르보시티릴 골격에 붙어 있는 촉쇄의 화학 구조식을 갖는 화합물들이 기재되어 있다.
한편, 벨기에 특허(h) 제890942(1981년 11월 13일 등록됨)에 기재된 화합물의 약리학적 활성은 본 발명의 카르보스티릴 유도체의 것과 유사하나, 특징 및 화학 구조식은 본 발명의 카르보시티릴 유도체의 것과 다르다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보시티릴 유도체의 및 그의 염은 상술환 종래 기술의 참고 문헌에 기재된 화합물과 비슷하나, 전자의 유도체 및 그의 염은, 사실상, 종래 기술의 화합물에 실제로 포함되지 않는다.
본 밞명의 목적은 강심제 작용을 갖는 일반식(1)로 표시되는 신규 카르보스티릴 유도체 및 그의 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 일반식(1)로 표시되는 카르보시티릴 유도체 및 그들의 염의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효성분으로서 일반식(1)로 표시되는 상기 카르보스티릴 유도체 및 그의 염을 함유하는 강심제조성물을 제공하는 것이다.
일반식(1)에서 기호 "R"으로 정의된 기의 특정에는 다음과 같다.
"저급 알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실 등과 같은 "탄소 원자수 1-6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기"를 의미한다.
'저급 알케닐기"는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜데닐 또는 2-헥세닐 등과 같은 "탄소원자수 2∼6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기"를 의미한다.
"저급 알키닐기"는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜데닐 또는 2-헥세닐 등과 같은 "탄소원자수 2-6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐기'를 의미한다.
"페닐-저급 알킬기"는 "치환체로서 페닐기를 갖는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기(C1-C6)"를 의미하며, 그 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1, 1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-메틸-3-페닐프로필 등이 속한다.
일반식(1)에서 기호 "R2"로서 정의된 기의 특정에는 다음과 같다 ;
"저급 알카노일기"는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, t-부틸카르보닐 또는 헥사노일 등과 같은 "탄소 원자수 1-6의 직쇄 또는 측쇄의 알카노일기"를 의미한다.
"저급 알콕기카르보닐기"는 "알콕시 분자체내에 1-6개의 탄소원자를 갖는 측쇄 또는 측쇄의 알콕시카르보닐기"를 의미하며, 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로포스카르보닐, 이소프로시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐, 헥실옥시카르보닐 등이 있다.
"저급 알칸술포닐기"는 "알칸 분자체 내에 1-6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 측쇄의 알칸술포닐기"를 의미하며, 그 예로는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐, t-부탄술포닐, 펜탄술포닐, 헥산술포닐 등이 속한다.
"벤조일기(페닐환상에, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3종의 치환체를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함)"는 "벤조일기[페닐환상에, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄알킬기, C1-C6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로 부터 선택된 1-3종의 치환제를 가지거나, 또는 페닐환상에 치환제로서 C1-C4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함]"를 의미하며, 그 예로는 벤조일, 2-, 3-또는 4-클로로벤조일, 2-, 3- 또는 4-플루오로벤조일, 2-, 3- 또는 4-브로모벤조일, 2-, 3- 또는 4-요오도벤조일, 3, 5-디클로로벤조일, 2, 6-디클로로벤조일, 3, 4-디클로로벤조일, 3, 4-디플루오로벤조일, 3, 5-디브로모벤조일, 3, 4, 5-트리클로로벤조일, 2-, 3- 또는 44-메틸벤조일, 2-, 3- 또는 4-에틸벤조일, 3-이소프로필벤조일, 4-헥실벤조일, 3, 4-디메틸벤조일, 2, 5-디메틸벤조일, 3, 4, 5-트리메틸벤조일 2-, 3- 또는 4-메톡시벤조일, 2-, 3- 또는 4-에톡시벤조일, 4-이소프로폭시벤조일, 4-헥실옥시벤조일, 3, 4-디메톡시벤조일, 3, 4- 디에톡시벤조일, 3, 4, 5- 트리메톡시벤조일, 2, 5-디메톡시벤조일, 2-, 3- 또는 4-니트로벤조일, 2, 4-디니트로벤조일, 2-, 3- 또는 4-아미노벤조일, 2, 4-디아미노벤조일, 2, 3-디아미노벤조일, 3, 4-디아미노벤조일, 2, 5-디아미노벤조일, 3, 4, 5-트리아미노벤조일, 2-, 3- 또는 4-시아노벤조일, 2, 4-디시아노벤조일, 3, 4-메틸렌디옥시벤조일, 3, 4-에틸렌디옥시벤조일 2, 3-메틸렌디옥시벤조일, 3-메틸-4-클로로벤조일, 2-클로로-6-메틸벤조일, 2-메톡시-3-클로로벤조일 등이 속한다.
"페닐-저급 알케닐카르보닐기(페닐 환상에 치환체로서 1-3개의 저급 알콕시기를 가져도 됨)'는 "페닐기[페닐환상에 치환체로서 C1-C6의 직쇄 또는 알콕시기 1-3개를 가져도 됨]를 갖는 C3-C6의 직쇄 또는 측쇄의 알케닐카르보닐기"를 의미하며, 그 예로는 신나모일, 4-페닐-3-푸테노일, 4-페닐-2-부테노일, 5-페닐-4펜테노임, 5-페닐-3-펜데노일, 4-페닐-2-펜테노일, 5-페닐-4-헥세노인, 6-페닐-3-헥세노일, 5-페닐, -2-헥세노일, 5-페닐-5-헥세노일, 6-메틸-4-페닐-3-부테닐카르보닐, 2-메틸-신나모일, 2-, 3- 또는 4-메고시신나모일, 2-, 3- 또는 4-에톡시신나모일, 2-, 3- 또는 4-프로폭시신나모일 2-부톡시신나모일, 3-(t-부톡시) 신나모일, 4-펜틸옥시신나모일, 3-헥실옥시신나모일, 3, 5-디메톡시신나모일, 2, 6-디메톡시신나모일, 3, 4-디메톡시신나모일, 3, 4-디에톡시신나모일, 3,5- 디에톡시신나모일, 3, 4, 5-트리메톡시신나모일, 4-에톡시페닐-3-부테노일, 4-(3-t-부톡시-페닐)-2-부테노일, 5-(4-헥실옥시페닐)-4-펜테노일, 6-(3, 4-디메톡시페닐)-5-헥세노일, 2-메틸-(2, 5-디에톡시페닐)신나모일, 1-메틸-(3-메톡시페닐)-신나모일, 6-(3, 4, 5-트리에톡시페닐)-3-헥세닐카르보닐 등이 속한다.
"페녹시-저급 알킬기"는 "치환체로서 페녹시기를 갖는 C1-C의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기"를 의미하며, 그 예로는 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 2-페녹시프로필, 3-페녹시프로필, 1-메틸-2-페녹시에틸, 2-페녹시부틸, 3-페녹시부틸, 4-페녹시부틸, 1, 1-디메틸-2-페녹시부틸, 2-페녹시펜틸, 3-페녹시펜틸, 4-페녹시헥실 등이 속한다.
"페닐술포닐기(페닐환상에 치환체로서 저급 알킬기를 가져도 무방함)"는 "페닐술포닐기[페닐환상에 치환제로서 C1-C6의 진쇄 또는 측쇄 알킬기 1-3개를 가져도 무방함]"를 의미한며, 예로는 페닐술포닐, p-톨루엔술포닐, 2-메틸페닐술포닐, 3-에틸페닐술포닐, 4-프로필페닐술포닐, 2-부틸페닐술포닐, 3-t-부틸페닐수포닐, 3, 4-디메틸페닐술포닐, 3, 4, 5-트리메틸페닐술포닐, 4-펜틸페닐술포닐, 2-헥실페닐술포닐 등이 속한다.
일반식(1)에서 "A"로 정의된 저급 알킬렌기의 특정에로서, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 2, 2-디메틸트리메틸렌, 1-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌, 에틸메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메티렌, 헥사메틸렌 등이 속한다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체 및 그리 염은 하기 반응도에 따라 제조될 수 있다.
[반응 공정도-1]
Figure kpo00003
상기 식에서, R1, R2,
Figure kpo00004
, 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합 및 카르보스티릴 골격에서 측쇄의 치환위치는 전기 정의한 바와 동일하며, X는 할로겐 원자이다.
그러므로, 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 독일특허 제3107601호에 지재되어 있는 신규 및 기타 화합물 중의 하나인 일반식(2)의 화합물을 일반식(3)으로 표시되는 피페라진 유도체와 반응시킴으로써 제조된다.
일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 피페라진 유도체와의 반응은 용매 부재하 또는 통상의 불활성 용매 존재하실온-200℃, 바람직하게는 실온 -120℃의 온도에서 1-24시간동안 수행된다. 이 반응에서 사용된 불할성 용매로서는, 디옥산, 데트라히드푸란, 에틸렌글리콜 디메틸에테르, 디에틸에테르 같은 에테르류 ; 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류 ; 메탄올, 에타올, 이소프로판올 같은 저급 알코올류 ; 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드, 아세톤, 아세토니트릴 같은 극성 용매가 사용될 수 있다.
상술한 반응은 탈산제로서 염기성 화합물을 사용함으로써 유리하게 행해진다. 염기성 화합물에 관해서는, 출발물질로서 사용된 피페라진 유도체가 염기성 화합물에 속하므로, 피페라진 유도체가 과량으로 사용되는 경우 다른 염기성 화합물이 사용될 필요가 없다. 한편, 염기성 화합물에 대해서는, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 탄산수소나트륨, 나트륨아미드, 수소화나트륨과 같은 무기염기성 화합물, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 피리딘, 퀴놀린 등과 같은 3급 아민이 사용될 수 있다.
상술한 반응은, 필요하다면 반응 촉진제로서 요오드화 칼륨, 요오드화 나트륨과 같은 알칼리 금속 요오드화물, 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드를 가함으로써 수행될 수 있다.
상술한 반응에서 일반식(3)으로 표시되는 피페라진 유도체의 양에 대한 일반식(2)로 표시되는 화합물의 양의 비율은 특별히 제한되지 않으며, 그 비율은 일반적으로 등몰량 내지, 과량, 바람직하게는 전자에 대하여 등몰량 내지 5배 몰량으로 후자가 사용될 수 있다.
출발물질로서 사용된 바대로 일반식(3)으롸 표시되는 몇종의 피페라진 유도체는 신규 화합물을 포함하며, 상기 피페라진 유도체는 하기 반응도 2 및 3에서 설명된 바와 같이 일반식(4)로 표시되는 카르보스티릴 유도체 대신 피페라진을 사용함으로써 제조될 수 있다.
[반응 공정도-2]
Figure kpo00005
상기 식에서,
Figure kpo00006
및 카르보스티릴 골격중의 3- 및 4-위간의 탄소-탄소결합, 그리고 측쇄의 치환위치는 전기 정의한 바와 같으며 ; R2는 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 푸로일기, 벤조일기(페닐환상에 치환제로서 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 균으으로부터 선택된 1-3개의 치환체를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알릴렌디옥시기를 가져도 무방함), 또는 페닐-저급 알케닐카르보닐기(페닐환상에 치환체로서 1-3개의 저급 알콕시기를 가져도 무방함)이다.
그러므로, 본 발명의 목적 화합물 중에서, 일반식(1-a)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 일반식(4)로 표시되는 카르보스티릴 유도체[독일특허 제3107601호에 공지됨]를 일반식(5)로 표시되는 카르복실산 또는 그의 카르복실시가 활성화된 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
상술한 반응은 아미드 결합 형성 반응에 통상 사용되는 방법에 의하여 수행될 수 있다. 아미드 결합 형성 반응에 대해서는, 다음과 같은 예가 있다 ;
(a) 혼합산 무수물법, 즉, 혼합산 무수물을 얻기 위하여 카르복실산(5)과 알킬할로 카르복실산을 반응시킨 다음, 이 혼합산무수물을 일반식(4)의 화합물과 반응시키는 방법 ;
(b) 활성화 에스테르법, 즉, 카르복실산(5)을 예를 들어, p-니트로페닐 테르히드, N-록시신숙신이미에스테르 또는 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르 등과 같으나 활성화에 스테르로 전환시킨 다음 상기 활성화 에스테르를 일반식(4)의 화합물과 반응시키는 방법 ;
(c) 카르보디미드법, 즉, 카르복실산(5)을 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미존 등과 같은 활성화제 존재하 일반식(4)의 화합물과 축합시키는 방법 ;
(d) 기타 방법 , 예를 들어, 카르복실산 (5)을 예를 들어 아세트산 무수물과 같은 탈수제를 사용하여 카르복실산 무수물로 전화시킨 다음, 상기 카르복실산 무수물을 일반식(4)의 화합물과 반응시키는 방법 ; 또는 저급 알코올의 카르복실산 에스테르(5)를 고압 및 고온하 일반식(4)의 화합물과 반응시키는 방법 ; 또는 카르복실산(5)을 카르복실산 할라이드(산 할라이드)로 전환시킨 다음, 상기 산할라이드를 일반식(4)의 화합물과 반응시키는 방법 ; 또는 카르복실산(5)을, 예를 들어, 트리페닐포시스핀, 디에틸클로 로포스페이 등과 같은 인화합물로 활성화시킨 다음, 상기 활성화된 화합물을 일반식(4)로 표시되는 유도체와 반응시키는 방법.
상술한 방법(a)에서 사용된 혼합산 무수물은 종래의 스코튼-바우만 반응에 의하여 제조될 수 있으며, 일반식(1-a)의 화합물은 일반식(4)의 유도체를 스코튼-바우만 반응으로 부터 분리하지 않은 상기의 혼합산 무수물과 반으시킴으로써 제조된다.
스코튼-바우만 반응은 일반적으로 염기성 화합물 존재하 수행된다. 염기성 화합물에 관해서는, 스코튼-바우만 반응에 보통 사용되는 어떠한 화합물도 사용될 수 있는데, 예를 들어, 트리테틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메티모르폴린, 1, 5-다아지비시클로[4, 3, 0] 노넨-5(DBN), 1, 5-디아자비시클로[5, 4, 0] 운데센-5(DBU), 1, 4-디아지비시클로[2, 2, 2] 옥탄(DABCO) 등과 같은 유기염기 ; 탄산칼률, 탄산나트륨,증탄나트륨, 증탄산나트륨 등고 같은 무기염기 등이 속한다. 상기 반응은 -20∼100℃, 바람직하개는 0-50℃에서 수행되며, 반응시간은 약 5분∼10시간, 바람직하게는 5분-2시간이다.
이와 같이 수득된 혼합산 무수물과 일반식(4)의 유도체와의 반응은 -20∼150℃, 바람직하게는 약 10∼50℃의 온도에서 약 5분∼10시간, 바람직하게는 약 5분∼5시간 동안 수행된다. 혼합산 무수물법의 반응은 일반적으로는 용매 중에서 수행된다. 이 반응에 사용된 용매에 관해서는, 혼합산 무수물법의 반응에 사용된 용매는 어느 것이나 사용될 수 있는데, 특히 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 또는 크실렌 같은 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테르라히드로푸란, 디메톡시에탄 같은 에테르, 메틸에세테이트, 에릴아세테이트 같은 에스테르류, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 헥사메틸포스포릭 트리아미드 같은 비양자성 극성 용매를 예를 들 수 있다.
혼합산 무수물에서 사용된 알킬할로 카르복실산에 관해서는, 메틸클로로포르메이트, 메틸 브로모포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 브로모포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 예로 들 수 있다.
상술한 반응에서 일반식(4)의 유도체 및 알킬할로 카르복실산의 양에 대한 카르 복실산(5)의 양의 비율은 일반적으로 동몰량, 바람직하게는 약 1-2배 몰량의 후자가 전자에 대하여 사용될 수 있다.
상술한 방법(d)에서 카르복실산 할라이드와 일반식(4)의 유도체와의 반응을 수행함에 있어, 반응은 염기화합물 존재하 적절한 용매중에서 수행된다. 염성기성 화합물에 대해서는, 이 분야 공지된 어떠한 염기성화합물이 이도 무바하며, 예를들어, 스코튼-바우만 반응에 사용된 염기성 화합물도 사용될 수 있는데, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등도 사용될 수 있다. 용매로서는, 스코튼-바우만 반응에 사용된 것은 모두 사용 가능하며, 또한, 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴 같은 비양자성 용매 또는 상술한 용매 둘 이상의 혼합물 등이 상용될 수 있다.
일반식(4)의 유도체의 양에 대한 카르복실산 할라이드의 양의 비율은 특별히 제한되지는 않으나 넓은 범위로 선택될 수 있는데, 일반적으로 등몰량, 바람직하게는 등몰량 내지 5배 몰량의 전자가 후자에 대하여 사용될 수 있다.
반응은 일반적으로 약 -20∼180℃, 바람직하게는 0∼150℃에서 수행되며, 반응은 약 5분∼30시간 내에 완결된다.
[반응 공정도-3]
Figure kpo00007
상기 식에서, R1,
Figure kpo00008
, 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위간의 탄소-결합 및 측쇄의 치환위치는 전기 정의한 바와 같으며, R2"는 페녹시-저급 알킬기, 저급 알칸술포닐기 또는 페닐술포닐기(페닐환상에 치환제로서 저급 알킬기를 가져도 무방함)이고 ; X2는 할로겐 원자이다.
그러므로, 본 발명의 소기의 화합물들 중에서, 일반식(1-b)로 표시되는 유도체는 또한 일반식(4)의 공지의 카르보스티릴 유도체를 일반식(1)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
일반식(4)의 유도체와 일반식(6)의 화합물과의 반응은 반응 공정도-2에서 상세하게 설명된 바와 같이 일반식(4)의 유도체와 카르복실산 할라이드의 반응에서와 유사한 조건하 수행될 수 있다.
또한, 일반식(1)로 표시되는 소기의 카르보스티릴 유도체는 또한 하기의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
[반응 공정도-4]
Figure kpo00009
상기 식에서, R1, R2,
Figure kpo00010
, X, 카르보스티릴 공격에서 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합, 및 측쇄의 치환 위치는 전기 정의한 바와 같으며 ; R3는 식
Figure kpo00011
의 기이며 ; X3는 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아르알킬술포닐옥시기 또는 히드록시기이다.
본 발명의 소기의 화합물은 일반식(2)의 화합물을 일반식(7)의 화합물 또는 일반식(8)의 화합물 또는 일반식(8')의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있으며, 이와 같이 수득된 화합물(9)는 탈벤질화, 탈아세틸화 또는 탈알킬화된 다음 일반식(11)의 화합물과 반응한다.
상술한 반응에서, 일반식(2)의 화합물과 일반식(7), (8) 또는 (8')의 화합물과의 반응 공정도 -1에서와 같이 일반식(3)의 피페라진 유도체와의 반응에서 사용된 것과 동일한 조건하 수행될 수 있다.
상술한 반응에서 얻은 일반식(9)의 화합물의 탈벤질화 반응은 종래의 탈-N- 벤질화 반응에서와 같은 조건하 수행될 수 있다. 특히, 이 반응은 적절한 용매중 팔라듐-탄소 또는 팔라듐 블랙 같은 촉매 존재하 0°-실온의 온도에서 0.5∼2시간 동안에 수행될 수 있다. 반응에 사용된 용매로서는, 물, 저급 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀), 에테르(예, 디옥산, 테트라히드로푸란) 또는 아써트산 등이 사용될 수 있다.
상술한 반응에서 얻은 일반식(9)의 화합물의 탈아실화 또는 탈알킬화 반응은 종래의 가수분해 반응에서 사용된 것과 유사한 방법에 의하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 가수분해 반응은 물, 또는 알코올(예, 메탄올, 에탄올)과 같은 용매중 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기염기성 화합물, 또는 염산 또는 브로화수소산과 같은 산을 사용하여 행할 수 있다.
다음으로, 이와 같이 수득된 일반식(10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물과의 반응은 일반식(11)의 화합물의 형에 따라 수행될 수 있는데, 특히, 일반식(1)의 화합물에서 식 X3의 기의 형은 다음과 같다 ;
일반식(11)의 화합물에서, X3으로 표시되는 할로겐 원자의 염소, 브롬 또는 요오드 원자이며, X3으로 표시되는 저급알칸술포닐옥시기의 예는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 이소프로판술포핀옥시, 프로판술포닐옥시, 부탄술포닐옥시, t-부탄술포닐옥시, 펜탄술포닐옥시, 헥실술포닐옥시 등이며, X3으로 표시되는 아르알킬술포닐옥시기의 예는 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤조일술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시, α-나프틸메틸술포닐옥시와 같은 치환 또는 비치환 아트알킬술포닐옥시이다.
일반식(11)으로 표시되는 화합물등 중에서, 화합물이 X3로서 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기를 가질 경우, 일반식(10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물과의 반응은 일반적으로 적절한 용매중 염기성 축합제 존재 또는 부재하 수행딜 수 있다. 이 반응에서 사용된 불활성 용매로는 방향족탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 저급 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로파놀, 부타올 등), 아세트산, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등을 예로 들 수 있다.
이 반응에서 사용된 염기성 축합제로서는, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 중탄산칼륨 같은 중탄산염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 같은 금속 수산화물, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에닐레이트 같은 금속 알코올레이트, 피리딘, 트리에틸아민 같은 3급 아민을 예시할 수 있다. 일반식(11)의 화합물의 양에 대한 일반식(10)의 화합물의 양의 비는 특별한 제한없이 광범위하게 선택될 수 있는데, 일반적으로 최소한 등몰량, 바람직하게는 등몰량, 내지 5배 몰량의 후자가 전자에 대하여 사용될 수 있다. 반응은 약 40-120℃의 온도, 바람직하게는 약 50-100℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 반응은 약 5시간-30시간 이내에 완결될 수 있다.
일반식(11)로 표시되는 화합물 중에서, X3으로서 히드로기기를 갖는 화합물이 사용되는 경우, 일반식(10)의 화합물과 일반식(11)의 화합물과의 반응은 일반적으로 탈수제 존재하 적절한 용매존재 또는 부재하 수행 될 수 있다. 이 반응에 사용된 탈수제로서는, 폴리인산같은 축합인산, 오르토인산, 피로인산, 메타인산 같은 인산, 오르토아인산 같은 아인산, 오산화인 같은 무수인산, 염산, 황산, 붕산 같은 산, 인산나트륨, 안산 붕소, 인산 제이철, 인산 알루미늄 같은 금속 인산염, 또한 활성화 알루미나, 중황산나트륨, 라니닉켈등이 예시될 수 있다. 이 반응에 사용된 용매로는, 디메틸포름아미드, 테트라히드로나프탈렌 같은 고비점 용매를 들 수 있다. 일반식(11)의 화합물의 양에 대한 일반식(10)의 화합물의 양의 비는 특별히 제안되지 않고 광범위하게 선택될 수 있으며, 일반적으로, 적어도 등몰량, 바람직하게는 등몰량내지 2배 몰량의 후자가 전자에 대하여 사용될 수 있다. 탈수제의 사용량은 특별히 제한되지 않고 광범위하게 선택돌 수 있으며, 일반적으로 적어도 촉매량, 바람직하게는0.5∼5배 몰량의 탈수제가 일반식(10)의 화합물에 대하여 사용될 수 있다. 상술한 반응은 산화 반응을 피하기 위하여 이산화탄소 또는 질소와 같은 불활성 기체의 기류 중에서 행하는 것이 바람직하다. 반응은 정상압 또는 가압 조건하에서 수행될 수 있으며, 정상 조건하에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응 온도는 일반적으로 100∼350℃, 바람직하게는 125∼255℃이고, 반응은 일반적으로 3∼10시간 이내에 완결된다.
상술한 반응에서, 일반식(11)의 화합물은 염의 형태로 사용되어도 무방하다.
[반응 공정도-5]
Figure kpo00012
상기 식에서, R1, R2,
Figure kpo00013
, X 및 카르보스티릴골격에서 3- 및 4- 위간의 탄소-결합은 전기 정의한 바와 같다.
일반식(12)의 카르보스티린 유도체와 일반식(13)의 화합물의 반응은 일반적으로 프로이델-크라프츠 반응이라 불리는데 루이스산 존재하 수행될 수 있다. 이 반응은 이런 형의 반응에서 통상 사용되는 적절한 용매중에서 수행되는데, 이황화탄소, 니트로벤젠, 디클로로벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄 등이 사용될 수 있다. 루이스산에 대해서는, 이와 같은 형태의 반응에서 사용될 수 있는 것은 어떤 것이라든지 사용될 수 있는데, 바람직하게는 염화알루미늄, 염화아연, 염화 제이철, 염화주석, 삼브롬화 붕소, 삼플루오르화 붕소, 농황산 등이 사용될 수 있다. 이 반응에서 사용된 루이스 산의 양은 임의 로 선택될 수 있는데, 일반적으로 2-6배, 바람직하게는 2-4배, 몰량의 루이스 산이 일반식(12)의 카르보스티릴 유도체에 대하여 사용될 수 있다. 일반식(12)의 카르보스티릴 유도체의 양에 대한 일반적(13)의 화합물의 양은 일반적으로 등몰량 이상, 바람직하게는 등몰량 내지 2배몰량의 일반식(13)의 화합물이 일반식(12)의 화합물에 대하여 사용될 수 있다.
반응 온도는 임의로 선택될 수 있으며, 일반적으로, 0-120℃, 바람직하게는 0-70℃로 선택될 수 있다. 반응시간은 이 반응에 사용된 출발물질, 촉매, 반응온도 및 기타 요인에 따라 달라지거나, 일반적으로 반응은 약 0.5∼6시간 이내에 완결된다.
[반응 공정도-6]
Figure kpo00014
상기 식에서, R1, R2,
Figure kpo00015
및 측쇄의 치환 위기는 전기 정의한 바와 같다.
일반식(1-d)의 화합물을 환원시킬 때, 보통의 촉매 환원조건이 사용될 수 있다. 이 환원에서 사용된 촉매로서, 팔아듐, 팔라듐-탄소, 백금, 라니닉켈 등을 예시할 수 있으며,상기 촉매는 통상의 촉매량으로 사용될 수 있다. 이 환원에 사용된 용매에 관해서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 헥산, 시클로헥산, 에틸아세테이트 등이 예시될 수 있다. 상기 환원은 정상압 또는 가압 조건하, 일반적으로 정상압-20kg/㎠, 바람직하게는 정상압-10kg/㎠에서 수행될 수 있다. 반응 온도는 일반적으로 0∼150℃, 바람직하게는 실온 -100℃이다.
일반식(1-c)의 화합물의 탈수소화는 산화제와 함께 용매중에서 수행된다. 산화제로서는, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노벤조퀴는, 클로라닐 [2, 3, 5, 6-테트라클로로벤조퀴는] 같은 벤조퀴는, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브로마인 같은 할로께화제, 이산화셀랜, 팔라듐-탄소, 팔라듐블랙, 산화팔라듐라니닉켄 같은 수첨 촉매를 예로 들 수 있다.
이 반응에서 사용된 산화제의 양은 특별히 제한되지 않고 광범위하게 선택될 수 있는데, 일반적으로 1-5배의 몰량, 바람직하게는 1-2배 산화제가 일반식(1-c)의 화합물의 양에 대하여 사용될 수 있다. 또한, 수첨촉매를 사용하는 경우, 통상의 촉매량의 촉매가 사용될 수 있다. 이 반응에 사용된 용매로서는, 디옥산, 테트라히드로푸탄, 메톡시에탄올, 디메톡시에탄올 같은 에메르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 쿠멘 같은 방향족 탄화수소, 디클로로메탄, 클로로포름,, 사염화탄소 같은 할로겐화 탄화수소류, 부탄올, 아밀알코올, 헥사놀같은 알코올류, 아세트산 같은 극성 양자성 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 같은 비양자성 극성 용매를 예로 들 수 있다. 반응은 일반적으로 실온-300℃, 바람직하게는 실온-200℃에서 수행되며, 반응은 1∼40시간 이내에 완결된다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물 중에서, R1이 수소원자이고 카르보스티릴 골격에서3- 및 4-위간의 탄소-결합이 이중 결합인 화합물은 하기 반응 공정도 -7에 나타나 있는 바와 같이 락탐-락팀형의 토오토머의 형으로 존재할 수 있다.
[반응 공정도-7]
Figure kpo00016
[상기 식에서, R2,
Figure kpo00017
및 촉매의 치환 위치는 전기 정의한 바와 같음].
[반응 공정도-8]
Figure kpo00018
상기 식에서, R2,
Figure kpo00019
, X, 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합 및 측쇄의 치환 위치는 전기 정의한 바와 같으며, R1'는 수소원자를 제외한 R1의 정의와 동일하다.
일반식(1-g)의 화합물과 일반식(14)의 화합물의 반응은 염기성 화합물 존재하 적절한 용매중에서 수행될 수 있다. 이 반응에서, 사용된 염기성 화합물로서는, 수소화나트륨, 나트륨, 나트륨아미드, 칼륨 아미드 등을 예로 들 수 있다. 용매로서는, 디옥산, 디에틸렌글리콜 디메틸에테르 같은 에테르류, 톨루엔, 크실렌 같은 방향족 탄화수소류, 또한 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등을 예시할 수 있다.
일반식(14)의 화합물의 양에 대한 일반식(1-g)의 화합물의 양의 비율은 특별히 한정되지 않고 광범위하게 선택될 수 있으며, 일반적으로 등몰량, 바람직하게는 등몰량 내지 2배 몰량의 후자가 전자에 대하여 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 0∼70℃ 바람직하게는 0°∼실온에서 수행될 수 있으며, 일반적으로 반응은 0.5∼12시간 내에 완결된다.
또한, 본 발명의 일반식(1)의 화합물 중에서, 페닐환상에 치환체로서 아미노기를 갖는 화합물은 페닐환상에 치환체로서 니트로기를 상응하는 화합물을 환원시킴으로써 용이하게 제조할 수 있다. 상기 환원은 방향족 화합물에서 니트로기를 상응하는 아미노기로 환원시키는 데 통상 사용되는 조건하 수행될 수 있다.
특히, 환원제로서 아황산나트륨, 이산화황을 사용하는 방법, 또는 환원 촉매로서 팔라듐-탄소를 사용하는 방법이 사용될 수 있다.
일반식(2)의 화합물은 독일 특허 제307601호에 기재된 공지의 화합물 또는 신규 화합물을 포함하는 반응공정도-1에서 출발물질로서 사용되며, 이들은 하기 반응 공정도-9의 방법에 의하여 제조될 수 있다.
[반응 공정도-9]
Figure kpo00020
상기식에서, R1,
Figure kpo00021
, X 및 측새의 치환위치 및 카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 같으며 ; 그리고 X'는 할로겐 원자이다.
일반식(12)의 화합물과 일반식(15)의 화합물의 반응은 일반식(12)의 화합물과 일반식(13)의 화합물과의 반응에서와 유사한 조건하 수행될 수 있다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 약학적으로 무독한 산과 반응 시킴으로써 그의 산부가염으로 쉽사리 전환될 수 있다. 산의 특정에로는 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산과 같은 무기산, 옥살산, 말레산, 푸말산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산과 같은 유기산이 속한다.
상술한 각각의 반응 공정도에 제조된 목적화합물들은 예를 들어, 용매 추출법, 희석법, 재결정법, 컬럼 크로마토그라피법 또는 예비 박층 크로마토그라피법 등과 같은 통상의 분리수단에 의하여 분리 및 정제 될 수 있다.
본 발명의 카르보스티릴 유도체는 또한 그의 광학이성체를 포함한다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체 또는 그의 염은 일반적으로 약학적 조성물의 형으로 사용될 수 있다.
이와 같은 약학적 조성물은 출전재, 희석재, 결합제, 습윤제, 붕해제, 표면활성제, 율활제와 같은 희석제 또는 부형제를 사용함으로써 제조될 수 있다. 약학적 조성물은 정제, 필, 분제, 액제, 현탁제, 유제, 입제, 캅셀제, 좌제, 주사제(용액 및 현탁액)와 같은 어떠한 소기의 단위형으로도 선택될 수 있다.
정제로 만들기 위하여, 이 분야 공지의 담체, 예를들어, 락토오즈, 슈크로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카울린, 결정질 셀룰로어즈, 살리시산 같은 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 심플 시럽, 글루코오즈 용액, 스타치 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸셀룰로오즈, 셀락, 메틸셀룰로오즈, 인산칼슘 및 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제 ; 건조전분, 알긴산 나트륨, 한천-한천분말, 라미날리아 분, 탄산수소 나트륨, 탄산칼슘, 트윈스, 라우릴황산나트륨, 스테아르산의 모노글리세리드, 스타치, 락토오즈 같은 붕해제 ; 슈크로오즈, 스테아린, 코코넛버터, 수소화오일 같은 붕해억제제 ; 4차 염모늄 염기, 라우릴황산나트륨 같은 흡수 촉진제 ; 글리세린, 스타치 같은 습윤제 ; 스타치, 락토오즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성살리스산 같은 흡수제 ; 정제활석, 스테아트산염, 분산분, 폴리에틸렌글리콜 같은 윤활제 등도 역시 사용될 수 있다. 정제를 제조하는 경우, 그들은 당의정, 젤라틴막 코우팅, 장응치정, 필름 코우팅정 또는 이중 코우팅정 및 다중 코우팅정 등을 만들기 위하여 통상의 피복 물질로 피복될 수 있다.
알약의 형으로 만들기 위하여, 이 분야 광범위하게 공지된 담체가 사용될 수 있는데, 예를 들어 글루코오즈, 락토오즈, 전분, 코코넛버터, 수첨식물성유, 카올린 및 활석 같은 부형제 ; 아라비아고무분말, 분말트라가칸트, 젤라틴 및 에탄올 같은 결합제 ; 라미나리아 및 한천-한천 같은 붕해제 등이 사용될 수 있다.
좌제형을 만들기 위하여, 이 분야 광범위하게 공지된 담체가 사용될 수 있는데, 예를 들어 폴리에티렌 글리콜, 코코넛버터, 고급 알코올류, 고급알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드류 등이 사용될 수 있다.
주사제를 만들기 위하여, 용액 및 현탄액은 멸균되며 혈액과 등장인 것이 바람직하다. 주사제를 만드는데 있어, 이 분야에 통상적인 모든 담체가 사용될 수 있는데, 릴를 들어 물, 에틸알코올, 프로필렌알코올, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌소르비톨, 소르비탄 에스테르 등이 있다. 이런 경우에 있어서, 그것을 등장화 하기 위하여 적정량의 염화나트륨, 글루코오즈 또는 글리세린을 소기의 조제에 첨가할 수 있다. 또한, 통상의 용해제, 완충제, 진통제, 보호제 뿐 아니라, 필요하다면 착색물질, 향료, 조미료, 감미제 및 기타 약품 등을 소기의 조제에 가할 수 있다.
약학적 조제(강심제 조성물)에 포함될 수 있는 일반식(1)의 화합물의 양은 특별히 제한되지 않으며, 광범위하게 적절히 선택될 수 있으며, 보통 전체 조성물의 1-70중량%, 바람직하게는 1∼30중량%가 바람직하다.
상술한 강심제 조성물은 아무런 제한없이 목적에 따라 여러 가지 형으로 사용될 수 있는데, 조성물은 조제형, 환자의 연령, 성, 증세 및 기타 요인에 따라 적절한 방법으로 투여된다.
예를 들면, 정제, 알약, 용액제, 현탁액제, 유제, 입제 및 캅셀제는 경구 투여되며, 주사제는 단독으로 또는 글루코오즈 용액 및 아미노산 용액같은 주사 수혈제(transfusions)와 혼합하여 정맥내 투여되며 ; 필요하면, 주사제는 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내로 투여되며 ; 좌제는 직장내로 투여된다.
본 강심제 조성물의 투약량은 환자의 용법, 연령 및 성, 증상 및 기타 요인에 따라 적절히 선택되는데, 일반적으로 유효성분으로서 일반식(1)의 화합물이 체중/일당 0.01∼10mg/kg의 양으로 투여될 수 있는데, 0.1∼200mg/kg의 유효성분이 단위 투여량 내에 함유될 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의하여 더 상세히 설명된 것이며, 출발물질로서 사용될 화합물의 제조는 참고예에 나타나 있으며, 목적화합물의 제조는 실시예에서 설명될 것이다.
[참고예 1]
200g의 3, 4-디히드로카르보르티릴, 160mι의 클로로아세틸클로라이드 및 300mι의 아황화탄소의 혼합물을 빙냉 및 교반시켜, 여기에 반응용기를 5∼15℃로 유지하면서 460g의 분해된 무수 염화 알루미늄을 가한다.
염화 알루미늄을 다가한 후, 반응 혼합물을 교반하 40분간 환류시킨다. 이황화 탄소를 경사로 제거하여 얻은 잔류물을 다량의 빙수에 부어넣고 이렇게 하여 형성된 결정을 여과로 수집하여 잘 수세한다. 결정은 메탄올로 세척하여 건조시키면, 280g의 6-(2-클로로아세틸)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다. 에탄올로 재결정하면 무색 침상의 결정이 수득된다.
융점 : 230∼231℃
[참고예 2]
6.7g의 6-(α-클로로아세틸)-3, 4-디히드로카르보르티릴 및 60mι의 무수 디메틸포름아미드로 이루어진 용액에, 4.4g의 피페라진 및 5mι의 트리에틸아민을 가하고 반응 혼합물을 50∼60℃에서 1시간 교반시킨다.
이와 같이 얻은 반응 혼합물을 다량의 물에 부어넣고 클로로포름트로 추출한다. 클로로포름층을 수세 및 건조시켜 클로로 포름을 유거한다. 수득된 잔류물을 메탄올-클로로포름의 혼합물에 현탁시키고 염산/메탄올을 가하면, 무색침상의 결정인 6-(1-피페라지놀) 아세틸-3, 4-디히드로카르보르티릴 모노히드로클로라이드 3 수화물 3.5g이 수득된다.
융점 : 265∼267℃(분해).
[참고예 3]
3.0g의 6-클로로아세틸-3, 4-디히드로카르보트티릴을 20mι의 디메틸포름아미드에 현탁시킨 현탁액에 1.9g의 헥사민 및 20mι의 디메틸포름아미드로 이루어진 용액을 서시히 적가한다. 다가한 후, 반응 혼합물을 50-60℃에서 2시간동안 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물중에 침전된 결정을 여과로 수집하고 메탄올로 세척하여 건조시키면, 6-헥사미니움아세틸-3, 4-디히드로카르보르티릴 클로라이드의 조결정 3.5g이 수득된다. 그런 다음, 15mι의 에탄올 및 6mι의 농염산을 3.5g의 6-헥사미니움아세틸-3, 4-디히드로스티릴클로라이드의 조결정에 가하여 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반시킨다. 이와 같이 형성된 결정을 여과로 수집하여 메탄올-물로 재결저하면 무색분말 결정상의 6-아미노아세틸-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로 클로라이드 1.2g이 수득된다.
융점 : 300℃이상.
[참고예 4]
40g의 6-(α-클로로아세틸)-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 69g의 무수피페라진을 800mι의 아세토니트릴에 현탁 시키고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물중에 침전된 결정을 여과로 수집하고 메탄올로 세척하여 건조시키면, 40g의 6-(1-피페라지닐) 아세틸-3, 4-디히드로카르보스티릴의 조결정이 수득된다.
이와 같이 수득된 결정을 메탄올에 현탁시키고 염산/메탄올을 가하여 염산염으로 변화시키고, 용매를 유거하고, 이렇게 얻은 잔류물을 물로 재결정하면, 무색침상 결정형의 6-(1-피페라지닐) 아세틸-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 3 수화물 25g이 수득된다.
융점 : 265∼267℃(분해)
[실시예 1]
6.7g의 6-(α-클로로아세틸)-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 60mι의 무수 디메틸포름아미드로 이루어진 용액에 14.3g의 4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일) 피페라진 및 5mι의 트리에틸아민을 가하고 반응혼합물을 50∼60℃에서 1시간동안 교반시킨다. 다음 혼합물을 다량의 물에 부어넣고, 유기층을 클롤로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 수세 및 건조시켜서 클로로포름을 유거한다.
이와 같이 수득한 잔류물을 에탄올로 결정화하여 이 결정을 여과로 수집하고, 이 결정을 클로로포름-메탄올에 현탁한 다음 염산/메탄올을 가하여 염산염으로 변화시키고 에탄올로 재결정하면, 무색 침상 결정형의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디히드로카르보스틸리 모노히드로클로라이드 3/2-수화물 6.3g이 수득된다.
융점 ; 213∼217℃(분해).
실시예 1에 기술된 것과 유사한 방법에 의하여, 적절한 출발물질을 사용하여 하기 표 1에 있는 바와 같이 실시예 2-24의 화합물이 제조된다.
Figure kpo00022
[표 1]
Figure kpo00023
Figure kpo00024
Figure kpo00025
Figure kpo00026
[실시예 25]
2g의 6-(1-피페라지닐) 에세틸-3, 4-디하이드로 카르보스티릴과 1.4mι의 트리에틸아민을 20mι의 디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 이 용액에 2.2g의 3, 4, 5-트리메톡시벤조일 및 클로라이드 및 5mι의 디메틸포름아미드로 된 용액을 교반시키면서 실온에서 천천히 적가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분간 더 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 다량의 염화나트륨 포화수용액 속에 넣고 클로로포름으로 추출한다. 이 클로로포름층을 물로 세척한 다음 무수의 황산나트륨으로 건조시킨 후 증류시켜 클로로포름을 제거시킨다. 여기서 수득된 잔류물을 에탄올로 결정화시켜 형성된 결정을 여과시켜 수집한 다음 이 결정을 메탄올/클로로포름 혼합 용액 속에서 현탁시킨 후 염산/에탄올을 첨가하여 하디드로클로라이드로 변화시킨다. 이어서, 용매를 증류시켜 제거한 다음 에탄올을 첨가하여 수득된 잔류물을 결정화시킨다. 에탄올로 재결정화 시키면 무색의 침상 결정인 1.2g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시 벤조일)-1-피페라지닐 아세틸] [-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융정 : 213∼217℃(분행).
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 25와 유사한 방법으로 행하여 상기 실시예 2-12, 15-21, 23 및 24 각각의 화합물을 수득한다.
[실시예 26]
1.6g의 6-(1-피페라지닐아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스티릴과 1.5g의 트리에틸아민을 10mι의 디클로로메탄 중에서 현탁시킨 다음, 이 현탁액에 10mι의 디클로로메탄에 용해된 1.4g의 p-톨루엔-슬포닐클로라이드 용액을 교반하면서 빙-냉 조건하에서 적가한다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 더 교반한 후 빙-냉조건에서 1시간 더 교반시킨다. 반응 혼합물 중에 형성된 결정을 여과시켜 수집하여, 클로로포름-에세티르로 재결정시키면 무색분말 결정의 0.4g의 6-[4-(p-톨루엔술포닐)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴이 수득된다.
융점 : 254∼256℃ (분해).
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 26과 유사한 방법으로 행하여 실시예 13 및 22 화합물을 수득한다.
[실시예 27]
5.0g의 6-(α-아미노아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스티릴, 10.8g의(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-[디-(2-하이드록시에틸)] 아민 및 7.6g의 폴리인산의 혼합물을 160-170℃에서 약 6시간 동안 반응시킨 다음 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 약 500mι의 물을 가하여 용해시킨다. 이어서, 48%-수산화나트륨 수용액으로 중성화 시킨 후 클로로 포름으로 추출한다. 클로로포름층은 무수의 탄산칼륨으로 건조시키고 클로로포름은 증류시켜 제거한 다음 농 염산/에탄올을 첨가하여 수득한 잔류물을 하이드로 클로라이드로 변화시킨 다음 이를 에탄올로 재결정시키면 무색 침상 결정의 1.5g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐 아세틸]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 213∼217℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여, 실시예 27과 유사한 방법으로 행하여 실시예 2∼245의 화합물을 수득한다.
[실시예 28]
11.9g의 6-(α-아미노아세틸)-3, 4-디하이드로카르보스티릴, 17.0g의 3, 4, 5-트리메톡시벤조일[-비스(2-클로로에틸)] 아민과 70mι의 메탄올의 혼합물을 교반하면서 15시간동안 환류시킨 다음 반응 혼합물을 냉각시킨 후 3.06g의 탄산나트륨을 여기에 첨가하고 8시간 교반하면서 전 혼합물을 환류시킨다. 이어서, 이 반응혼합물을 방치하여 냉각시킨 다음 침전된 결정을 여과시켜 수집한 후 농 염산/에탄올을 첨가하여 수득된 원하는 생성물을 하이드로클로라이드로 변화시켜서 에탄올로 재결정시키면 무색침상 결정의 7.3g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐 아세틸[-3, 4-디하이드로카르보시티릴 모노 하이드로클로라이드가 수득된다.
융점 : 213∼217℃(분해)
실시예 27과 유사한 방법으로 행하여 실시예 2-24의 화합물을 제조한다.
[실시예 29]
100mι의 디메틸포름아미드 속에 3.6g의 3, 4, 5-트리메톡시벤조산과 1.65g의 1, 8-디-아자비시클로-[5, 4, 0]운데센 -7을 첨가한 후 이 혼합물을 포함하는 반응 용기와 외부를 빙냉기킨 다음 1.5mι의 이소부틸클로로포르메이트를 교반하면서 반응 혼합물 속에 적가한다. 첨가가 끝난 후 반응 혼합물을 30분간 더 교반한 다음 40mι의 디메틸포름아미드에 2.27g의 6-(1-피페라지닐 아세틸)-3, 4-디하이드로카로보스티릴을 용해시켜 제조한 혼합물을 반응 혼합물에 첨가하여 전 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 교반시킨다.
반응이 완결된 후 증류시켜 용매를 제거한 다음 수득된 잔류물을 300mι의 클로로포름으로 추출한다. 이어서, 클로로포름층을 회탄산타트륨 수용액, 물, 희염산 및 물의 순서로 세척한 다음 증류시켜 클로로포름을 제거한 후 염산/에탄올을 첨가하여 하이드로 클로라이드로 변화시킨다. 이를 에탄올로 재결정시키면 무색 침상 결정의 2.1g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-하이드로 카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2/-수화물이 수득된다.
융점 : 213∼217℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 29의 방법과 유사한 방법으로 행하여 실시예 2∼24의 화합물을 제조한다.
[실시예 30]
20mι의 디옥산과 20mι의 염화에틸렌의 혼합 용액 속에 2.76g의 6-(1-피페라진라 아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스티릴과 2.25g의 3, 4, 5-트리메톡시벤조산을 첨가한 다음 반응 용기를 교반하면서 빙냉시킨 조건하에서 5mι의 염화메틸렌 속에 용해된 2.1g의 N, N'-디시클로헥실 카르보디이미드의 용액을 적가한다.
이어서, 적가가 끝나면 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3.5시간 동안 더 교반한 후, 반응 혼합물 중에 형성된 결정을 여과시켜 제거한 다음 수득된 여액을 농축시켜 감압하에서 건조한다. 이 결과, 수득된 잔류물을 100mι의 염화메틸렌 중에 용해시키고 유기층을 물로 세척시킨 다음 유기층을 무수황산 나트륨으로 건조시킨다.
이어서, 감압하에서 용매를 증류시켜 제거한 후 염산/메탄올로 가하여 수득된 잔류물을 하이드로 클로라이드로 만든 다음 에탄올로 재결정하면 무색 침상 결정의 0.8g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-다하이드로 카르보스티릴 모노 하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 :213∼217℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 30과 유사한 방법으로 행하여 실시예 2-12, 15-21, 23 및 24의 화합물을 제조한다.
[실시예 31]
136mg의 숙신닐 아미드 3, 4, 5-트리메톡시 벤조에이트와 144mg의 6-(1-피페라지닐아세틸)-3, 4-디하이드로카르보스티릴을 2mι의 디메틸포름아미드에 용해시킨 후, 이 혼합물을 24시간 동안 교반시킨 다음 이 반응 혼합물에 물을 첨가시킨 후 클로로포름으로 추출한다. 이어서, 클로로포름층을 물과 포화 염화나트륨 수용액으로 세척한 후 클로로포름 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증류시켜 용매를 재결정하면 110mg의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로카르보스티릴 모노하이드로크로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 312∼217℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 31과 유사한 방법으로 행하여 실시예 2-12, 15-21, 23 및 24의 화합물을 제조한다.
[실시예 32]
100mι의 에탄올 속에 2.19g의 에틸 3, 4, 5-트리메톡시벤조에이트, 0.5g의 소디움 에틸에이트 및 2.48g의 6-(1-피페라지닐아세틸)-3, 4-디하이드로카르보스티릴을 첨가하여 수득된 혼합물을 오우토크라이브 속에 넣고 반응을 140∼150℃, 110기압에서 6시간 동안 행한다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시킨 후 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 수득한 잔류물을 200mι의 클로로포름 속에 용해시킨 다음 1%-탄산칼륨 수용액, 회염산, 물 순서로 하여 이를 세척시킨다.
이어서, 클로로포름 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 증류시켜 클로로포름을 제거한 후 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(실리카겔=Wako C-200; 용리액=클로로포름/메탄올(v/v)=20 : 1)로 정제시킨다. 이 용리액에 염산/메탄올을 첨가하여 원하는 생성물이 한이드로클로라이드로 변화되도록 한 다음 에탄올로 재결정시키면 무색침상 결정의 250mg의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 213∼217℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여, 실시예 31과 유산한 방법을 행하여 실시예 2-12, 15-21, 23 및 24를 제조한다.
[실시예 33]
10mι의 디메틸포름아미드 중의 0.67mι의 트리에틸아민과 1.0g의 6-(1-피페라지닐)-아세틸카르보스티릴 용액을 교반하면서 빙냉 조건하에서 2mι의 디메틸포름아미드 중의 780mι의 m-클로로벤조일 클로라이드용액에 첨첨히 적가한 후 반응 혼합물을 실온에서 2시간 더 교반시킨 다음 이 반응 혼합물을 다량의 염화나트륨 반포화 수용액 속에 넣고 클로로포름으로 추출한다. 이어서, 클로로포름층을 물로 세척하여 무수의 황산나트륨으로 건조시킨 다음 감압하에서 증류시켜 클로로포름을 제거하여 수득된 잔류물을 에테르로 결정화시킨 후 여과시켜 결정을 수득한 다음 에탄올로 재결정화 시킨다. 이어서, 이 결정을 메탄올/클로로포름에 용해시킨 다음 농 염산/에탄올을 첨가하여 이를 하이드로클로라이드로 변화시킨 후 용매를 증류시켜 제거하고 수득된 잔류물을 에탄올로 결정화 시킨 다음 여과시켜 결정을 수집하여 메탄올로 재결정화시키면 무색분말 결정의 370mg의 6-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐-아세틸]-카크보스티릴 모노하이드로클로라이드 수화물이 수득된다.
융점 : 212∼215℃(분해).
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 33과 유사한 방법으로 행하여 하기 표 2의 실시예 34-42의 화합물을 제조한다.
[표 2]
Figure kpo00027
Figure kpo00028
[실시예 43]
60mι의 무수 디메틸포름아미드 중의 6.6g의 6-(α-클로로아세틸)-카르보스트릴 용액 속에 14.3g의 4-(3, 4, 5-트레메톡시벤조일) 피페라진과 5mι의 트리에틸아민을 첨가한 후, 이 용액을 50 내지 60℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음 반응 혼합물을 는량의 물 속에 넣고 유기층을 클로로포름으로 추출시킨다. 이어서, 클로로포름층을 물로 세척 건조시킨 다음 증류시 클로로포름층을 제거한 다음 이때 수득된 잔류물을 에탄올로 결정화 시킨 후 형성된 결정을 여과시켜 수집한다. 수득된 결정을 메탄올-클로로포름 중에 현탁시킨 후 염산/에탄올로 첨가하여 생성물을 하이드로클로라이드로 변화시킨 다음 메탄올로 재결정시키면 무색분말결정의 6.0g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 201∼204℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 43과 유사한 방법으로 행하여 실시예 33-39, 41 및 42의 화합물을 제조한다.
[실시예 44]
4.9g의 6-(α-아미노아세틸)-카르보스티릴, 10.8g의(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-[디-(2-하이드로록시에틸)] 아민 및 7.6g의 폴리 인산 혼합물을 160-170℃에서 6시간 반응시킨 다음 반응 혼합물을 방치하여 냉각시킨 후 약 500mι의 물을 이 반응 혼합물에 적가시켜 용해시킨다. 이어서, 이 용액을 48%-수산화나트륨 수용액으로 중성화 시킨 다음 클로로 포름으로 추출한 후 클로로포름층은 무수의 탄산칼륨으로 건조시키고 클로로포름은 증류시켜 제거시킨다. 이어서, 농 염산/에탄올로 첨가하여 수득된 잔류물을 하이드로클로라이드로 변화시킨 다음 메탄올로 재결정시키면 무색 분말 결정의 1.4g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-카스스보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 201∼204℃(분해).
적당한 출반 물질을 사용하여 실시예 44와 유사한 방법을 행하여 실시예 33-39, 41 및 42의 화합물을 제조한다.
[실시예 45]
11.8g의 6-(α-아미노아세틸)-카르보스티릴, 17.0g의 3, ,4, 5-트리메톡시벤조일[비스(2-클로로에틸)]아미 및 70mι의 메탄올의 혼합물을 15시간동안 교반시키면서 환류시킨 다음 반응 혼합물을 냉각시켜 3.06g의 탄산나트륨을 첨가한 후 8시간 교반하면서 더 환류시킨다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각시킨 다음 형성된 결정을 여과시켜 수집하고 농 염산/에탄올을 첨가하여 이를 하이드로크로로라이드로 변화시킨 후 메탄올로부터 재결정시키면 무색분말 결정의 7.1g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 201∼204℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여 실시예 45와 유사한 방법으로 행하여 실시예 33-39, 41 및 42의 화합물을 제조한다.
[실시예 46]
100mι의 디메틸포름아미드 속에 3.6g의 3,45-트리메톡시벤조산과 1.65g의 1,8-디아자비시클로 [5, 4, 0]운데션 -7을 첨가한 다음 혼합물을 포함하는 반응 용기의 외부를 빙냉시킨 후 교반시키면서 1.5mι의 이소부틸 클로로포르메이트를 적가한다. 적가를 끝낸 후 반응 혼합물을 30분 더 교반시킨 다음 이 혼합물에 40mι의 디메틸로를아미드에 용해시킨 2.25g의 6-(1-피페라지닐아세틸) 카르보스티릴을 첨가한 후 교반시키면서 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 이어서, 반응이 종료되면, 증류시의 용매를 제거하고 수득된 잔류물을 300mι의 클로로포름으로 추출한 다음 회탄산나트륨 수용액, 물, 희염산, 물 순으로 클로로포름층을 세척한 후 증류시켜 클로로포름을 제거한다. 이어서, 염산/에탄올을 가하여 수록된 잔류품을 하이드로로클로라이드로 변화시킨 후 메탄올로 재결시키면 무색 분말 결저의 2.0g의 6-[4-(3, 4, 5-트레메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-카르보스티릴 모노하이드로콜로마이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 201∼204℃(분해).
적당한 출발 물질을 사용하여 실시예 46과 유산한 방법으로 행하여 실시예 33∼39, 및 41의 화합물을 제조한다.
[실시예 47]
20mι의 염화메틸렌 20mι의 미옥산의 혼합용매에 27.4g의 6-(1-피페라지닐아세틸) 카트보스티틸과 2.25g의 3, 4, 5-트리메톡시벤조산을 첨가한 다음 혼합물을 포함하는 용기의 외부를 빙냉시킨 후 이 혼합물에 5mι의 염화메틸렌 중의 2.1g의 N, N'-디시클로핵실카르보디이미드 용액을 약 10∼20℃ 반응 혼합 온도로 유지시키면서 교반에서 적가시킨다. 적가가 끝난 후, 반응 혼합물을 3.5시간 더 심온에서 교반시킨 다음 여과시켜 침전 결정을 제거한 후, 수득된 어액을 감압하에서 농축시켜 건조시킨다. 수독된 잔류품을 100mι의 염화메틸렌에 용해시킨 후, 유기층을 5%- 폭염 산수용액, 5%-2탄산나트륨 수용액 및 물 순서로 세척한 다음 무수 황산나트륨으로 유기층을 건조시킨다. 이어서, 용매를 감압하에서 증류시켜 제거한 후 염산/에탄올을 첨가하여 수독된 잔류품을 하이드로 클로라이드로 변화시켜 메탄올로부터 재결정 시키면 무색분말 결정의 0.8g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피라지닐 아세틸] 카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득된다.
융점 : 201∼204℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여, 실시예 47과 유산한 방법으로 행하여 실시에 33-39, 41 및 42의 화합물을 제조한다.
[실시예 48]
136mg의 숙신 아미드 3, 4, 5-트리메톡시벤조에이드와 143mg의 6-(1-피페라지닐아세틸) 카르보스티릴을 2mι의 디메틸포름아미드에 용해시켜 수독된 용액을 24시간 동안 교반시킨 다음 이 반응 혼합물에 물을 가한 후 클로로포름으로 추출한다. 이어서, 이 클로로포름층을 물, 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨 후 감압하에서 증류시켜 용매를 제거한 다음 염산/에탄올로 가하여 잔류품을 카이드로 클로라이드로 변화시킨다. 이어서, 메탄올로 재결정화 시키면 무색분말 결정의 103mg의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-카르보스티릴 모노하이드로 클로라이드 3/2-수화물이 수독된다.
융점 : 201-204℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여, 실시에 48과 유사한 방법으로 행하여 실시에 33-39, 41 및 42의 화합물을 제조한다.
[실시예 49]
100mι의 에탄올 속에 2.19g의 에틸 3, 4, 5-트리메톡시벤조에이트, 0.5g의 소디움에틸에이트 및 2.46g의 6-(1-피페라지닐아세틸) 카르보스티릴을 첨가한 다음 이 혼합물을 오우토크라이브 속에서 140-150℃, 110기압에서 6시간 동안 반응시킨다. 이어서, 냉각시킨 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨 후 수득된 잔류품을 200mι의 클로로포름에 용해시킨 다음 1%-탄산칼륨 수용액, 희염산, 물의 순서로 콜로로포름층을 색척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 이어서, 감압하에서 증류시켜 용매를 제거시키고 수독된 잔류품을 실리카겔 컬럼 프로마토그라(실리카겔 : Wako C-200, 용리액 ; 클로로포름/메탄올(v/v)=20 : 1)로 정제시킨 다음 염산/에탄올로 첨가하여 하이드로클로라이드로 변화시킨 후 메탄올로 재결정화시키면 무색분말 결정의 232mg의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸] 카르보스티릴모노하이드로콜로라이드 3/2-수화물이 수독된다.
융점 : 201-204℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여 실시에 49와 유사한 방법으로 행하여 실시에 33-39, 41 및 42의 화합물을 제조한다.
[실시예 50]
20g의 3, 4-디하이드로 카르보스티릴, 71.5g의 4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸 클로라이드 및 30mι의 이황산탄소의 혼합물에 반응 용기 내부를 5-15℃에서 교반하여 반응 용기의 외부를 빙냉시킨면서 46g의 분쇄 무수 염화 알루미늄을 천천히 첨가시킨 다음 40분간 더 교반시켜 반응 혼합물을 더 환류시킨다. 이어서, 이황학탄소를 경사시켜 제거하여 수독된 잔류물을 다량의 빙수 속에 넣은 다음 이 혼합물을 수산화나트륨으로 중성화 시킨 수 여과시켜 침전 결정을 수집하여 물로 잘 세척한 다음 메탄올로 더 세척한다. 이어서, 건조 결정을 메탄올-클로로포름 속에 현탁시킨 후 염산/메탄올을 첨가하여 이를 하이드로 클로라이드로 변화시킨 다음 에탄올로 재결정시켜 무색 침상 결정의 6.3g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로카트보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득한다.
융점 : 213-217℃(분해).
적당한 출발물질을 사용하여 실시에 50과 유사한 방법으로 행하여 실시에 2-24의 화합물을 제조한다.
[실시예 51]
19.7g의 카르보스티릴, 71.5g의 4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸 클로라이드 및 30mι의 이황산탄소의 혼합물에 반응 용기 내부를 5-15℃에서 교반하여 반응 용기 외부를 빙냉시키면서 46g의 분쇄 무수 염화알루미늄을 서서히 첨가시킨 다음 40분간 더 교반시켜 반응 혼합물을 더 환류시킨다. 이어서, 이황산탄소를 경사시켜 제거하여 수득된 잔류품을 다량의 빙수 속에 넣은 다음 이 혼합물을 수산화 나트륨으로 중성화 시킨 후 여과시켜 침전 결정을 수집하여 물로 잘 세척한 다음 메탄올로 더 세척한다. 이어서, 건조과정을 메탄올-콜로로포름 속에 현탁시킨 후 염산/메탄올을 첨가해 이를 하이드로클로라이드로 변화시킨 다음 메탄올로 재결정시켜 무색 분말 결정의 6.2g의 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸] 카르보스티릴 모노하이드로 클로라이드 3/2-수화물을 수득한다.
융점 : 201-204℃(분해).
적당한 출발 물질을 사용하여 실시에 51과 유사한 방법으로 행하여 실시에 33-39, 41 및 42의 화합물을 제조한다.
[실시예 52]
유중의 70mg의 50%-수소화나트륨과 498mg의 6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로카르보스티릴을 5mι의 디메틸포름아미드 속에서 혼합시킨 다음 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반시키고, 이 반응 혼합물에 3mι의 디메틸포름아미드 중의 0.17mι의 염화변질 용액을 가한 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 다량의 물 속에 넣어 클로로포름으로 유기층을 추출시킨 다음 물로클로로포름 층을 세척하여 건조시킨 후 증류시켜 클로로포름을 제거시킨다. 이어서, 농 염산을 가하여 수득한 잔류물을 하이드로 클로라이드로 변화시켜 무색결정의 150mι의 1-변질-6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르로스티릴 모노 하이드로 콜로라이드를 수득한다.
융점 : 230-234℃(분해).
원소분석(C30H33N3O3·HCI에 대한)
계산치(%) : C 63.28 H 6.59 N 8.08
실측치(%) : C 69.08 H 6.74 N 7.98
[실시예 53]
유증의 70mg의 수소화나트륨 498mg의 6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페리지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카트보스티릴을 5mι의 디메틸포름아미드 속에서 혼합시킨 다음 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 0.23g의 요오드화메틸을 서서히 저각시킨 다음 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 다량의 물 속에 넣어 클로로포름으로 유기층을 축출시킨 다음 물로 클로로포름층을 세척하여 건조시킨 후 증류시켜 클로로포름을 제거한다. 이어서, 농 염산을 가하여 수득한 잔류품을 하이드로클로라이드로 변화시켜 무색 결정의 132mg의 1-메틸-6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노하이드로 클로라이드를 수득한다.
융점 : 115-120℃(분해).
원소분석(C24H29N3O3·HCI에 대한)
계산치(%) : C 70.56 H 7.40 N 10.29
실측치(%) : C 70.41 H 7.51 N 10.09
[실시예 54]
유중의 70mg의 50%-수소화나트륨과 498mg의 6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카트보스티릴을 5mι 디메틸포름아미드 속에서 혼합시킨 다음 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반 시킨 후, 이 반응 혼합물에 0.17g의 염화프로파길을 가한 다음 실온에서 7시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 13mι의 염화나트륨 포화수용액에 넣어 물로 유기층을 추출시킨 다음 건조시킨 후 증류시켜 클로로포름을 제거시킨다. 이어서, 수득한 잔류품을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피로 정제시킨 후 농 염산을 가하여 수득한 생성물을 하이드로클로라이드로 변화시켜 무색결정의 85mg의 1-(2-프로피닐)-6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노하이드로 클로라이드를 수득한다.
융점 : 209-211℃(분해).
원소분석(C26H29N3O3·HCI에 대한)
계산치(%) : C 66.73 H 6.46 N 8.98
실측치(%) : C 66.48 H 6.66 N 9.19
[실시예 55]
498mg의 6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐-3, 4-아세틸디하이드로카르보스티릴과 0.05g의 소디움아미드를 5mι의 디메틸포름 아미드에 혼합시킨 다음 이혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨후 이 반응 혼합물에 0.17g의 염화아크일을 첨가하여 10시간 동안 실온에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물을 13mι의 염화나트륨 포화 수용액에 넣은 다음 클로로포름으로 유기 물질을 추출하여 클로로포르층을 물로세척하여 건조시킨 후 증류시켜 클로로포름을 제거시킨다. 이어서, 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼크로 마토그라피로 정제시킨후 농 염산을 가하여 수득된 생성물을 하이드로클로 라이드로 변화시켜 무색 결정의 91mg의 1-알릴-5-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노하이드로클로타이드를 수득한다. 융점 : 107-110℃(분해).
원소분석(C26H31N3O3·HCI에 대한)
계산치(%) : C 66.44 H 6.86 N 8.94
실측치(%) : C 66.14 H 6.61 N 9.15
[실시예 56]
60mι의 무수 디메틸포름아미드 중의 67g의 -8(α- 클로로아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스티릴의 용액 속에 14.3g의 4-(3, 4, 5-트리메톡 시벤조일)-피페라진과 5mι의 트리에 틸아민을 첨가한 다음 이 혼합물을 50-60℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 다량의 물속에 넣어 클로로포름으로 유기층을 추출시킨 다음 물로 클로로포름층을 세척하여 건조시킨 후 증류시켜 클로로포름을 제거시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올로 결정화 시킨 다음 여과하여 이 결정을 수집하여메 탄올클-로로포름 속에서 이 결정을 현탁시킨 후 염산 메탄올을 가하여 하이드로클로 라이드로 변화시켜 무색 결정의 4.7g의 8-[4-(,4, 3-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티틸 모노하이드로클로 라이드를 수득한다.융점 : 158-162℃(분해).
원소분석(C25H29N3O6·HCI에 대한)
계산치(%) : C 64.09 H 6.45 N 8.97
실측치(%) : C 64.26 H 6.34 N 9.09
[실시예 57]
60mι의 무수 디메틸포름아미드 중의 6.7g의 5-(α-클로로아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴의 용액 속에 14.3g의 4-(3, 4, 5트리메톡 시벤조일)-피페라진과 5mι의 트리에 틸아민을 첨가한 다음 이 혼합물을 50-60℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 다량의 물속에 넣어 클로로포름으로 유기층을 추출시킨 다음 물로 클로로포름층을 세척하여 건조시킨 후 증류시켜 클로로포름을 제거시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올로 결정화 시킨 다음 여과하여 이 결정을 수집하여 메탄올-클로로포름 속에서 이 결정을 현탁시킨 후 염산 메탄올을 가하여 하이드로클로라이드로 변화시켜 무색 결정의 4.3g의 5-[4-(3, 4 5-트리메톡 시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노 하이드 로클로라이드를 수득한다. 융점 : 157-162℃(분해).
원소분석(C25H29N3O6·HCI에 대한)
계산치(%) : C 64.09 H 6.45 N 8.97
실측치(%) : C 64.26 H 6.34 N 9.09
[실시예 58]
6.7g의 6-(α-클로로 아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스티릴, 14.3g의4-(3, 4, 5-트리메톡 시벤조일)피페라진, 4.8g의 탄산칼륨 및 60mι의 무수 디메틸포름 아미드의 혼합물을 50-60℃에서 1시간 동안 교반시킨다. 이어서, 이 반응 혼합물을 다량의 물속에 넣어 클로로포름으로 유기층을 추출시킨 다음 물로 클로로포름을 제거시킨다. 수득한 잔류물을 에탄올로 결정화 시킨다음 여과하여 이 결정을 수집하여 메탄올-클로로포름 속에서 이 결정을 현탁시킨 후 염산 메탄올을 가하여 하이드로클로 라이드로 변화시켜 에탄올로 재결정화 시키면 무색 첨상 결정의 6.5g의 6-[4-(3, ,4 5-트리메톡 시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노하이드로클로라이드 3/2-수화물이 수득한다. 융점 : 213-217℃(분해).
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 약리학적 활성은 하기와 같은 결과로 하기 설명한 바의 시험 방법으로 수행한 것이다.
시험에 사용된 화합물은 다음과 같다.
화합물번호 화 합 물 명
1. 6-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노 하이드로클로라이드 단일 수화물
2. 6-[4(4-시아노벤조일)-1-피페라지닐아세틸≫-3, 4-디하이드로 카르보스티릴1/2-수화물
3. 6-[4-(3, 4-메톡시벤조일-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드로클로라이드 단일 수화물.
4. 6-[4-(3, 4-메틸렌디옥시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스티릴 모노 하이드로클로 라이드 단일 수화물
5. 6-[4-(4-니트로벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드로클로라이드
6. 6-(4-아세틸-1-피페라지닐아세틸-3, 4-디하이드로 카르보스티릴모노 하이드로클로 라이드1/2-수화물.
7. 6-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드로클로 라이드.
8. 6-(4-메탄설포닐-1-피페라지닐 아세틸-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드로클로 라이드 3/2-수화물.
9. 6-(4-포르밀-1-피페라지닐 아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴.
10. 6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴
11. 6-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐아세틸)-3, 4디하이드로 카르보스티릴 1/2-수화물.
12. 6[4-(34-메틸렌디옥 시벤조일)-1-피페라지닐 아세틸]카르보스 티릴 1/2-수화물.
13. 6-[4-(3, 4-디클로로 벤조일)-1-피페라 지닐아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드 1, 2-로클로라이드 수화물.
14. 6-(4-푸로일-1-피페라지닐 아세틸)-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드로클로 라이드
15. 6-(4-벤조일-1-피페라지닐아세틸)-3, 4-디하이드 로카르보스 티릴1/4-수화물.
16. -[4-(3-클로로 벤조일-1-피페라지닐 아세틸-카르보스 티릴 모노 하이드로클로 라이드 단일 수화물.
17. 6-[4-(3, 4-디메톡 시벤조일)-1-피페라지닐아세틸] 카르보스티릴 모노 하이드로클로 라이드 3/2 수화물.
18. 6-[4-(4-메톡 시벤조일)-1-피페라지닐 아세틸]-카르보스 티릴 하이드로클로 라이드3/2-수화물.
19. 6-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페라지닐 아세틸]-카르보스티릴 모노 하이드로 클로라이드3/2-수화물
20. 6-(4-벤조일-1-피페라지닐 아세틸)카르보스 티릴모노 하이드로클로 라이드 3/2-수화물.
21. 6-[4-(4-시아노 벤조일)-1-피페라지닐 아세틸]카르보스 티릴모노 하이드로클로 라이드3/2-수화물.
22. 6-[4-(3, 4, 5-트리메톡 시벤조일)-1-피페라지닐 아세틸]카르보스티릴 모노 하이드로클로 라이드 3/2-수화물.
23. 6-[4-(4-니트로 벤조일)-1-피페라지닐 아세틸]-카르보스티릴 모노 하이드로클로 라이드1/2-수화물.
24. 6-[4-(4-메톡 시신나모일)-1-피레라지닐 아세틸]-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드로클로 라이드 단일 수화물.
25. 6-(4-신나모일-1-피레라지닐 아세틸-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 모노 하이드로클로 라이드1/2-수화물.
26. 6-[4-(4-아미노 벤조일-1-피페라지닐 아세틸]-카르보스 티릴 디하이드로클로 라이드 단일 수화물.
27. 6-[4-(2-페녹 시에틸-1-피페라지닐 아세틸-3, 4-디하이드로 카르보스 티릴 디하이드로클로 라이드 1/2-수화물.
28. 암리는 : [3-아미노-5-(4-피리디닐-2(H )-피리디온]
(참조 화합물).
약리시험-1
체중 8-13kg 이며 임의의 성(sex)을 갖는 잡박종 개에 30mg/kg의 비율로 나트륨 펜토바르 비탈을 정맥내 투 여하여 마취시킨 다음 나트륨 헤파린을 1000U/kg의 비율로 또 다른 정맥내로 투여하면, 시험용 개는 방혈에 의하여 희생된다. 개의 심장을 잘라내어 로크 (Loke)용액에 담근 다음, 우관상동맥을 아트 리오 넥터(atrionector) 동맥에 투관삽입(cannuate)하고 우심방을 조심스럽게 분리해낸다.
이어서 체중18-27kg 이며 임의의 성을 갖는 잡박종의 공혈용(donor)개에 30mg/kg의 비율로 나트륨 펜도 바르비탈을 정맥내투 여하여 마취시키고, 1000U/kg의 비율로 나트륨 헤파린을 또 정맥내에 투여한다.
상술한 우심방을 페리스타릭 펌프를 사용하여 공혈견의 카로티드(carotid) 동맥으로 부터의 혈액을 가득 채운다.
류관압을 일정하게 100mm-Hg로 유지시킨 다음 우심방의 운동을 2g의 정적 장력하에서 힘-변위 변환기(forc-displacement transducer)를 통하여 측정한다. 관상 동맥주의 혈류량은 전자 유량계에 의하여 측정된다.
모든 자료는 잉크-레코 더상에 기록된다. [이 시험 방법은 시바(Chiba)등에 의해"일본 약리학자' 25, 433-439.(1975), 노닌-슈미엣버그(Naunyn-Schmiedberg)의 Arch·약리학자 289, 315-325(1975)에 쓰여진 기사에 보고되어 있음].
시험 화합물을 함유하는용액을 0-30μι1양으로 배출관(cannule)에 가까이 연결된 고무관을 통하여 동맥내로 주사한다.
시험 화합물의 양성 심장 수축력 지배 효과는 화합물 주사전 및 후의 향상된 장력의 백분률로 표시된다.
관상 동맥내의 혈류에 대한 화합물의 효과는 주사전에 측정된 절대값(mι/분)으로 표시된다.
이 결과는 하기표 3에 표시하였다.
[표 3]
Figure kpo00029
약리시험-2
체중 8-13kg이며 둘중의 임의의 성을 갖는 잡박종 개에 30mg/kg의 비율로 나트륨 펜토바르 비탈을 정맥내 투여하여 마취시킨다. 1000U/kg의 비율로 나트륨 헤파린을 또 정맥내 투여하면 방혈에 의하여 개가 희생된다. 개의 심장을 절개하고, 심실 격맙과 절개한 전부 유두 근육으로 된 조제품을 만든다. 조제품을 공혈전으로 부터의 혈액을 투관된 전방 격벽 동맥을 통하여 100mm-Hg의 일정한 압력에서 교차 순환시킨다 공혈용으로서 사용된 개는 체중이 18-27kg이면, 펜토 바르비탈 나트륨을 30mg/kg의 비율로 정맥내 투여하고 마취하고, 나트륨 헤파린을 1000U/kg의 비율로 또 정맥내투여로 처리한다. 유두근육을 이극성 이격(pacing) 전극을 통하여 120박동/분의 비율로 5초 동안 역치 전압(0.5-3볼트)의 약 1.5배에서 렉텡귤라 펄스롤 움직인다. 유두 근육에 의해 향상된 장력은 스트레인-게이지 변환기로 측정된다. 근육은 약 1.5kg의 하중을 받는다. 전방 격벽 동맥을 통한 혈류는 전자 유량계로 측정된다. 증가된 장력 및 혈류에 대한 기록은 잉크-기록기로 도표 화된다. [이 시험 방법의 세부 사항은 엔도 및 하시모도(Endoh & Hashimoto)에 의해 "미국 생리학지, 218, 1459-1463, (1970)"에 쓰여진 기사에 보고되어 있음].
시험할 등장 효과는 화합물 주사전 증가된 장력의 백분율로서 표시된다.
혈류에 대한 화합물의 효과는 화합물 주사전 및 후의 값이 차이(mι/분)로서 표시된다.
결과는 하기표 4에 나타나 있다.
[표 4]
Figure kpo00030
약리시험-3
체중 9-15kg이며 둘중의 임의의 성을 갖는 잡박종 개를처음에 30mg/kg의 나트륨 펜토바르 비탈로 정맥내투여하여 마취시키고, 계속해서 주입 펌프를 사용하여 4mg/kg 시간의 비율로 정맥내 투여한다. 인공 호흡기를 사용하여 18 맥박 분의 비율로 1회 호흡량 20mι/kg씩 실내 공기로 동물을 호흡시킨다.
중앙선을 절개하여 흉부를 열고 심장을 심막 크레이들(perdial cradle) 안에 뜨게 한다.
심근의 수축력은 좌실상에 봉합된 월트-브로디형 스프레인 게이지 아아치에 의해 측정된다. 전신 혈압은 혈압 변환기를 사용하여 좌대퇴 동맥으로부터 측정되며 심장속도 혈압 박동에 의해 제동된 심장 측정계로 측정한다.
모든 기록은 직선 기록기를 사용하여 도포상에 기록한다. 시험하고자 하는 화합물을 좌대퇴 정맥내에 주사한다. 화합물의 등장 효과는 화합물 주사전에 증가된 장력의 백분율로 표시된다.
혈압(mm-Hg)에 대한 화합물의 효과 또는 심장속도 (박동/분)은, 화합물 주사전 및 후의 수치의 차이로서 표시된다.
결과가 하기표 5에 나타나 있다.
[표 5]
Figure kpo00031
Figure kpo00032
상술한 메틸 p-히드록 시벤조 에이트, 프로필 p-히드록시 벤조에이트, 소디움 메타비설파이트 및 염화나트륨을 교반하의 80℃에서 증류수에 용해시킨다. 수득된 용액을 40C까지 냉각시키고, 이 용액에 본 발명의 화합물, 폴리에틸렌 그리콜 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올 레에이트 순으로 용해시킨다. 이 용액을 주사용 증류수로 희석시켜 최종 부피를 조절한 다음, 적절한 여과지를 사용하여 멸균 여과로 멸균한다. 이와 같이 수득된 용액을 각각 1mι씩 주사용 앰플에 넣어 주사제를 제조한다.
정제-3의 제제예
통상의 방법을 사용하여, 하기의 성분을 갖는 정제를 제조한다.
6-[4-(3, 4, 5-트리메톡 시벤조일)-1-
피페라지닐아세틸 카르보스티릴
모노 하이드로클로라이드 3/2-수화물 10mg
전 분 127mg
스테아르산 마그네슘 18mg
락토오즈 45mg
총 200mg

Claims (5)

  1. 하기 일반식 (2)의 화합물을 하기일반식의(3)피 페라진 유도체와 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00033
    Figure kpo00034
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 저급알킬기저, 저급알케닐기, 저급알키닐기 또는 페닐-저급알킬기이고, R2는 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 푸로일기, 저급 알칸술포닐기, 벤조일기(페닐환상에 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3 종의 치환체를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬 렌디옥시기를 가져도 무방함), 이페닐저급 알케닐카, 르보 닐기페닐환상에 치환체로서개의 저급 알콕시기를 가져도 무방함), 페녹 시저급알킬기 또는 페닐술포닐기(페닐환상에 치환체로서 저급 알킬기를 가져도 무방함)이고,
    A는 저급 알킬렌기이고 ;
    카르보스티릴 골격에서 3-및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이고 : 카르보스티릴 골격에서 식,
    Figure kpo00035
    의 측쇄의 치환위치는 5-, 6-, 7- 또는 8-위 일 수 있으며 : X는 할로겐 원자이다.
  2. 하기 일반식(4)의 카르보스틸리 유도체를 하기 일반식(5)의 카르복실산 또는 그의 카르복실기가 활성화된화 합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식 (I-a)의 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00036
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급알케닐기, 저급 알키닐기 또는 페닐-저급 알킬기이고 : R2는 저급알킬카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 푸로일기, 벤조일기(페닐환상에, 저급알킬기, 저급알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3개의 치환체를 갖거나페닐 환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함), 또는 페닐-저급 알케닐카르보닐기페닐환상에 치환체로서 1-3개의 저급알콕시기를 가져도 무방함)이고 :
    Figure kpo00037
    는 저급 알킬렌기이고 :
    카르보스티릴 골격에서 3-및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이고 : 그리고 카르보스 티릴 골격에서 식
    Figure kpo00038
    측쇄의 치환위치는 5-, 6-, 7- 또는 8- 위일 수 있다.
  3. (정정) 하기 일반식(4)의 카르보스티릴 유도체를 하기 일반식(6)의 화합물과 반응 시킴을 특징으로하는 일반식(1-b)의 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00039
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 저급알킬기, 저급, 알키닐기 또는 페닐-저급 알킬기 이고 :
    R2는 페녹시-저급 알킬기, 저급 알칸술포닐기 또는 페닐술포닐기(페닐환상에 치환체로서 저급 알킬기를 가져도 무방함)이고 :
    A는 저급 알킬렌기 이고 :
    카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 단일 결합이고 : 그리고 카르보스티릴 골격에서 식
    Figure kpo00040
    측쇄의 치환위치는 5-, 6, 7- 또는 8-위일 수 있으며 : X2는 할로겐 원자이다.
  4. 하기 일반식(10)의 화합물을 하기 일반식 (11)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 저급 알릴기, 저급알케닐기, 저급알키닐기 또는 페닐-저급 알킬기이고 : R2는 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 푸로일기, 저급 알칸술포닐기, 벤조일기(페닐환상에 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로 부터 선택된 1-3종의 치환체를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌옥시기를 가져도 무방함). 페닐-저급알케닐카르보닐기(페닐환상에 치환체로서 1-3개의 저급 알콕시기를 가져도 무방함). 페녹시-저급알킬기 또는 페닐술포닐기(페닐환상에 치환체로서 저급 알킬기를 가져도 무방함)이고 :
    Figure kpo00042
    는 저급 알킬렌이고 :
    카르보스티릴 골격에서 3-및4-위간의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이고 : 그리고 카르보스티릴 골격에서 식
    Figure kpo00043
    측쇄의 치환위치는 5-, 6-, 7- 또는 8-위일 수 있으며 :
    X3는 할로겐원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아르알킬술포닐옥시기 또는 히드록시기다.
  5. 하기 일반식(12)의 카르보스티릴 유도체를 하기 일반식(13)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)의 카르보스티릴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00044
    상기식에서,
    R1은 수소원자, 자급알킬기, 저급알케닐기, 저급알키닐기 또는 페닐-저급 알킬기 이고 :R2는 저급 알카노일기,저급 알콕시카르보닐기, 푸로일기, 저급 알칸술포닐기, 벤조일기(페닐환상에 저급알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 아미노기 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택된 1-3종의 치환체를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함). 페닐-저급 알킬 카보닐기(페닐환상에 치환체로서 1-3개의 저급 알콕시기를 가져도 무방함). 페녹시-저급 알킬기 또 페닐술포닐기(페닐환상에 치환체로서 저급 알킬기를 가져도 무방함)이고 ;
    Figure kpo00045
    는 저급 알킬렌기이고 ;
    카르보스티릴 골격에서 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합이고 : 카르보스티릴 골격에서 식
    Figure kpo00046
    의 측쇄의 치환 위치는 5-, 6-, 7- 또는 8-일 수 있으며 :
    X는 할로겐원자이다.
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2557570B1 (fr) * 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3423003A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3431303A1 (de) * 1984-08-25 1986-02-27 Goedecke Ag 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4886809A (en) * 1986-07-31 1989-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5098477A (en) * 1988-12-14 1992-03-24 Ciba-Geigy Corporation Inks, particularly for ink printing
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
NZ547278A (en) * 2003-12-10 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as PARP inhibitors for chemosensitization or radiosensitization
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
RU2448698C2 (ru) * 2010-06-21 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО НижГМА Росздрава) Способ восстановления синусового ритма при трепетании предсердий i типа
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5118771A (ja) * 1974-08-07 1976-02-14 Akimitsu Takeya Bantaioshigatanitaisuru keshoshiitotenchakuho
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS597707B2 (ja) * 1975-06-23 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノ セイゾウホウ
JPS52283A (en) * 1975-06-23 1977-01-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of carbostyril derivatives
GB1589871A (en) * 1976-07-19 1981-05-20 Conder Group Serv Ltd Tank construction
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
DE2853996A1 (de) * 1978-12-14 1980-07-03 Hoechst Ag Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2928583A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.

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DE3230209A1 (de) 1983-03-10
ATA310682A (de) 1986-12-15
NO822749L (no) 1983-03-02
FI822803L (fi) 1983-03-02
CH650783A5 (de) 1985-08-15
GB2108109A (en) 1983-05-11
FI78688B (fi) 1989-05-31

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