KR860001337B1 - 카르보스티릴 유도체의 제법 - Google Patents

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내용 없음.

Description

카르보스티릴 유도체의 제법

본 발명은 신규한 카르보스티릴 유도체 및 그의 염의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 카르보스티릴 유도체 및 그의 염은 하기의 일반식 (1)로 표시된다.

(상기 식에서,

R¹은 수소원자, 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 페닐-저급 알킬기이고 ; R²및 R³는 동일 또는 상이할 수 있으며 각각은 치환체로서 히드록시기(들) 또는 할로겐 원자(들)을 갖는 저급 알킬기이거나, 또는 페닐환상에 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3개의 치환체를 갖는 페닐-저급 알킬기, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 상기 페닐-저급 알키기이고 ; 또 R²및 R³는, 인접한 질소원자와 함께 또한 부가적으로 산소 또는 질소원자와 함께 또는 없이, 치환체로서 저급 알킬기 또는 페닐-저급 알킬기를 갖는 5-또는 6-원 포화 헤테로시클릭 환을 형성할 수도 있으며 ; 상기 헤테로시클릭 환이 피페라지닐 기인 경우, 피페라지닐 환은 치환체로서 저급 알킬기 또는 페닐-저급 알킬기를 피페라지닐 환의 4-위에 가질 수 있으며, 또한 상기 피페라지닐기는 4-위에 치환체로서 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 저급 알카노일기, 저급 알카노닐-저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐기, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기, 푸로일기, 저급 알킬술포닐기, 치환 저급 알킬기 [시아노기, 벤조일옥시기(페닐환상에 1∼3개의 저급 알콕시기를 가짐), 히드록시기, 저급 알카노일옥시기, 할로겐 원자 및 카르바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 치환체를 페닐환상에 가짐], 페녹시-저급 알킬기 [할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 페닐환상에 갖거나, 또는 상기 페녹시-저급 알킬기는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함], 페닐-저급 알킬기 [페닐환상에, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기 및 저급 알킬티오기로 구성된 군중에서 선택된 1∼3종의 치환체를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함], 벤조일기 [페닐환상에 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 갖거나, 또는 상기 벤조일기는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있음], 페닐술포닐기 [페닐환상에 치환체로서 1∼3종의 저급 알킬기를 가질 수 있음] 벤조일-저급 알킬기 [페닐환상에 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가져도 무방함], 페닐-저급 알케닐카르보닐기 [페닐환상에, 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가져도 무방함], 또는 페닐-저급 알카노일기 [페닐환상에 치환체로서 1∼3종의 저급 알콕시기를 가짐]를 가질 수 있으며, 카르보스티릴 골격의 3- 및 4-위 간의 탄소-탄소 결합은 단일 또는 이중 결합임).

일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 카르보스티릴 유도체는 심근 수축 증진 작용(양성 심장 수축력 지배작용), 관상 혈류 증진작용 및 저혈압 활성을 가지므로, 울혈성 심장마비, 승모 판상증, 동맥성 섬유성 연축 및 진동 및 발작적 동맥성 빈박증등과 같은 각종 열병 치료에 강심제로서 유용하다.

특히, 일반식 (1)로 표시되는 본 발명의 카르보스티릴 유도체는 우수한 양성 심장 수축력 지배활성, 관상 혈류 증진작용 및 저혈압 작용을 갖는 반면, 심박 증진 작용은 거의 갖지 않는다.

기관지 확장제, 항히스타민제, 항고혈압제 및 중앙 신경계 조절제와 같이 유용한 약학적 활성을 갖는 수종의 카르보스티릴 유도체가 하기의 문헌에 공지되어 있다 :

(a) 일본 특허 공고 고까이(공개) 제12515/1978호에, 카르보닐기 -CO-가 식-CH₂-의 메틸렌기를 통하여 연결되어 있지 않고 식

와 직접 연결되어 있는 식

의 가지쇄를 갖는 본 발명의 일반식(1)으로 표시되는 카르보스티릴 유도체와는 대조적으로, 식

(여기서, R¹및 R²는 인접한 질소 원자와 함께 치환 또는 비치환 헤테로 시클릭 환을 형성할 수 있음)의 가지쇄를 갖는 카르보스티릴 유도체가 기재되어 있다. 이 문헌(a)에 기재된 카르보스티릴 유도체는 모세관 확장제, 저혈압제 등과 같은 약학적 회학약품을 제조하는 중간 화합물로서 유용하다. 이 점에 대해서 본 발명자들은 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체와 다른 화학 구조식의 가지쇄를 갖는 화합물의 약학적 활성이 후자와 틀림없이 다르다고 믿는다.

(b) 일본 특허출원고까이 (공개) 제118771/1976호에, 카르보닐기 -CO-가식

의 기를 통하여 식

의 기와 연결되어 있는, 상기 문헌(a)에서 설명한 것과 유사한 식

의 가지쇄를 갖는 카르보스티릴 유도체가 기재되어 있다. 또한, 이 문헌(b)에 기재되어 있는 카르보스티릴 유도체의 약학적 활성은 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 것과 다르다. 이 문헌 (b)의 카르보스티릴 유도체는 모세관 확장제 등과 같은 약학적 화학약품을 제조하는 중간 화합물로서 유용하다.

(c) 일본 특허출원 고까이(공개) 제16478/1979호에, 카르보닐기 -CO- 및 식

의 기가 식

의 기를 통해 연결된 가지쇄를 갖는 카르보스티릴 유도체가 기재되어 있는데, 이의 약학적 활성은 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 활성과 다르다. 이 문헌(c)에 기재된 카르보스티릴 유도체는 기관지 확장제, 항히스타민체 및 항고혈압제로서 유용하다.

(d) 벨기에 특허 제887800 및

(e) 영국 특허출원(공개) 제2071-094호에 카르보닐기 -CO- 및 식

의 기가 저급 알킬기를 통해 서로 연결된 가지쇄를 갖는 카르보스티릴 유도체가 기재되어 있다. 이 문헌에 기재된 카르보스티릴 유도체의 약학적 활성은 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 활성과 다르다. 이 문헌에 기재된 카르보스티릴 유도체는 중앙 신경계 조절제 및 항히스타민제로서 유용하다.

(f) 일본 특허 출원 고까이(공개) 제16470/1981호에, 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체에 포함되어 있는 식

의 가지쇄와 반드시 다른 식 -O-D-SO_m-R²의 가지쇄를 갖는 카르보스티릴 유도체가 기재되어 있다.

이 문헌(f)에 기재된 카르보스티릴 유도체는 양성 심장 수축력 지배활성(심근 수축 증진 작용) 및 항혈전활성을 갖는데, 그의 약학적 활성 중의 하나(심근 증진 작용)는 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체가 보여주는 약학적 활성과 유사하나, 전자 카르보스티릴 유도체중에 포함된 가지쇄의 형은 후자 카르보스티릴 유도체중에 포함된 형과 다르다.

다음에, 일반식(1)에서 심볼 R¹, R²및 R³로 정의된 기에 대한 구체적인 예를들면 다음과 같다.

용어 "저급 알킬기"는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기 등과 같은 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미한다.

용어 "저급 알케닐기"는 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐 및 2-헥세닐기 등과 같은 탄소원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 의미한다.

용어 "저급 알키닐기"는 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐 및 2-헥시닐기 등과 같은 탄소원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알키닐기를 의미한다.

용어 "페닐-저급 알킬기"는 알킬기가 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 페닐알킬기를 의미하는데, 그 예로는 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1, 1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실 및 2-메틸-3-페닐프로필기 등이 속한다.

용어 "시클로알킬-저급 알킬기"는 탄소원자수 3 내지 8의 시클로알킬기가 붙어있는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하는데, 그 예로는 시클로프로필메틸, 4-시클로헥실부틸, 2-시클로펜틸, 에틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로펜틸프로필, 3-시클로헥실프로필, 시클로펜틸메틸, 2-시클로헥실에틸 2-시클로헥실프로필, 2-시클로헵틸에틸, 3-시클로부틸프로필, 1, 1-디메틸-2-시클로헥실에틸, 1-메틸-2-시클로펜틸에틸, 2-시클로옥틸에틸, 5-시클로헥실펜틸 및 6-시클로헥실헥실기 등이 속한다.

용어 "저급 알카노일기"는 알킬 분자체중에 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일기를 의미하는데, 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 3차 부틸카르보닐 및 헥사노일기 등이 속한다.

용어 "저급 알콕시카르보닐기"는 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기를 의미하는데, 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기 등이 속한다.

용어 "저급 알킬술포닐기"는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬술포닐기를 의미하는데, 그 예로는 메탄술포닐, 에탄술포닐, 프로판술포닐, 이소프로판술포닐, 부탄술포닐, t-부탄술포닐 및 펜탄술포닐 및 헥산술포닐기 등이 속한다.

용어 "페녹시-저급알킬기 [페닐환상에, 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1내지 3종의 치환체를 갖거나, 또는 상기 페녹시-저급알킬기는 페닐 환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있음]"는 페녹시기가 붙어 있는 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄알킬기를 의미하는데, 상기 페녹시기는 페닐 환상에 할로겐 원자, 탄소원자수 1 내지 6의 알콕시기 및 탄소원자수 1 내지 6의 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 3종의 치환체를 갖거나, 또는 상기 페녹시기는 페닐 환상에 치환체로서 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌디옥시기를 가져도 무방한데, 그 예로는 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 2-페녹시프로필, 3-페녹시프로필, 1-메틸-2-페녹시에틸, 2-페녹시부틸, 3-페녹시부틸, 4-페녹시부틸, 1, 1-디메틸-2-페녹시부틸, 2-페녹시펜틸, 3-페녹시펜틸, 4-페녹시헥실, (2-메톡시페녹시)메틸, (3-메톡시페녹시)메틸, 2-(4-메톡시페녹시)에틸, (2-에톡시페녹시)메틸, 1-(3-에톡시페녹시)에틸, 3-(4-에톡시페녹시)프로필, 6-(4-이소프로폭시페녹시)헥실, 4-(4-헥실옥시페녹시)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메톡시페녹시)에틸, 5-(3, 4-디에톡시페녹시)펜틸, 6-(3, 4, 5-트리메톡시페녹시)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메톡시페녹시)프로필, (2-클로로페녹시)메틸, (3-브로모페녹시)메틸, (4-요오도페녹시)메틸, 2-(4-플루오로페녹시)에틸, 1-(3-클로로페녹시)에틸, 6-(4-브로모페녹시)헥실, 5-(3, 4-디클로로페녹시)펜틸, 1, 1-디메틸-2-(2, 5-디브로모페녹시)프로필, (3, 4, 5-트리클로로 페녹시)메틸, (2-에틸페녹시)메틸, (3-메틸페녹시)메틸, 2-(4-메틸페녹시)에틸, (2-에틸페녹시)메틸, 1-(3-에틸페녹시)에틸, 3-(4-에틸페녹시)프로필, 6-(4-이소프로필페녹시)헥실, 4-(4-헥실페녹시)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메틸페녹시)에틸, 5-(3, 4-디에틸페녹시)펜틸, 6-(3, 5-디메틸페녹시)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메틸페녹시)프로필, (3, 4-메틸렌디옥시페녹시)메틸, 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에템, 2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸, 2-(2, 3-메틸렌디옥시페녹시)에틸, 2-(3, 4-트리메틸렌디옥시페녹시)에틸, 4-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)부틸, (3, 4-에틸렌디옥시페녹시)메틸, (2, 3-메틸렌디옥시페녹시)메틸, 1-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)프로필, 6-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)헥실, (3, 4, 5-트리메틸페녹시)메틸, (3, 4, 5-트리메톡시페녹시)메틸 및 2-(3, 4, 5-트리메톡시페녹시)에틸 기등이 속한다.

용어 "치환 저급 알킬기 [시아노기, 벤조일옥시기(페닐환상에 치환체로서 1∼3의 저급 알콕시기를 가질수 있음), 히드록시기, 저급 알카노일옥시기, 할로겐 원자 및 카르바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 치환체를 가짐]"는 시아노기, 벤조일옥시기(페닐환상에 1∼3의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 가짐), 히드록시기, 알킬 분자체에 1∼6의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일옥시기, 할로겐 운자 및 카르바모일기로 이루어진 군으로부터 1종의 치환체가 선택되는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하는데, 그 예로는 시아노 메틸, 카르바모일메틸, 2-시아노에틸, 2-카르바모일에틸, 2-시아노프로필, 3-시아노프로필, 2-카르바모일프로필, 3-카르바모일프로필, 1-메틸-2-시아노에틸, 1-메틸-2-카르바모일에틸, 2-시아노부틸, 3-시아노부틸, 4-시아노부틸, 2-카르바모일부틸, 3-카르바모일부틸, 4-카르바모일부틸, 1, 1-디메틸-2-시아노부틸, 1, 1-디메틸-2-카르바모일부틸, 2-시아노펜틸, 3-시아노펜틸, 2-카르바모일펜틸, 3-카르바모일펜틸, 4-시아노헥실, 4-카르바모일헥실, 히드록시메틸, 2-히드록시메틸, 2-히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸, 6-히드록시헥실, 아세틸옥시메틸, 2-아세틸옥시에틸, 2-아세틸옥시프로필, 3-아세틸옥시프로필, 4-아세틸옥시부틸, 3-아세틸옥시부틸, 5-아세틸옥시펜틸, 6-아세틸옥시헥실, 2-프로필오닐옥시에틸, 3-포르밀옥시프로필, 2-부티릴옥시프로필, 4-이소부티릴옥시부틸, 2-펜타노일옥시메틸, tert-부틸카르보닐옥시메틸, 2-헥사노일옥시에틸, 벤조일옥시메틸, 2-벤조일옥시에틸, 3-벤조일옥시프로필, 6-벤조일옥시헥실, 4-벤조일옥시부틸, 2-메톡시벤조일옥시메틸, 3-메톡시벤조일옥시메틸, 2-(4-메톡시벤조일옥시)에틸, 2-에톡시벤조일옥시메틸, 1-(3-에톡시벤조일옥시)에틸, 3-(4-에톡시벤조일옥시)프로필, 6-(4-이소프로폭시벤조일옥시)헥실, 4-(4-헥실옥시벤조일옥시)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메틸벤조일옥시)에틸, 5-벤조일옥시펜틸, 5-(3, 4-디에톡시벤조일옥시)펜틸, 6-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일옥시)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메톡시벤조일옥시)프로필, 2-(3, 4-디메톡시벤조일옥시)에틸, 3-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일옥시)프로필, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로도에틸, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2-플루오로부틸, 2-요오도프로필, 1-메틸-2-클로로에틸, 2-브로모부틸, 3-브로모부틸, 4-브로모부틸, 3-클로로부틸, 2-요오도부틸, 4-플루오로부틸, 1, 1-디메틸-2-클로로부틸, 2-클로로펜틸, 3-클로로펜틸, 4-브로모헥실, 6-클로로헥실 및 5-브로모펜틸기 등이 속한다.

용어 "페닐-저급 알킬기 [페닐환상에, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기 및 저급 알킬티오기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 갖거나, 또는 상기 페닐-저급 알킬기는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있음]는 1 또는 2개의 페닐기가 붙어 있는 탄소원자수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하는 데, 상기 페닐기는 각각 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, 알킬 분자체에 1∼6의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일아미노기, 및 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가지거나, 또는 상기 페닐 알킬기는 페닐환상에 치환체로서 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는데, 예를들면, 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 6-페닐헥실, 4-페닐부틸, 디페닐메틸, 1, 2-디페닐에틸, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-에톡시벤질, 1-(3-에톡시페닐)에틸, 3-(4-에톡시페닐)프로필, 6-(4-이소프로폭시페닐)헥실, 4-(4-헥실옥시페닐)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메톡시페닐)에틸, 5-페닐펜틸, 5-(3, 4-디에톡시페닐)펜틸, 6-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메톡시페닐)프로필, 2-니트로벤질, 3-니트로벤질, 1-(3-니트로페닐)에틸, 6-(4-니트로페닐)헥실, 2-클로로벤질, 3-브로모벤질, 4-요오도벤질, 2-(4-플루오로페닐)에틸, 1-(3-클로로페닐)에틸, 6-(4-브로모페닐)헥실, 5-(3, 4-디클로로페닐)펜틸, 1, 1-디메틸-2-(2, 5-디브로모페닐)프로필, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 2-(4-메틸페닐)에틸, 2-에틸벤질, 1-(3-에틸페닐)에틸, 3-(4-에틸페닐)프로필, 6-(4-이소프로필페닐)헥실, 4-(4-헥실펜틸)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메틸페닐)에틸, 5-(3, 4-디에틸페닐)펜틸, 6-(3, 5-디메틸페닐)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메틸페닐)프로필, 2-아미노벤질, 3-아미노벤질, 1-(3-아미노페닐)에틸, 6-(4-아미노페닐)헥실, 2-아세틸아미노벤질, 3-포르밀아미노벤질, 1-(3-프로피오닐아미노페닐)에틸, 6-(4-n-부티릴아미노페닐)헥실, 2-(5-펜타노일아미노페닐)에틸, 4-(6-헥사노일아미노페닐)부틸, 2-메틸티오벤질, 3-메틸티오벤질, 2-(4-메틸티오페틸)에틸, 2-에틸티오벤질, 1-(3-에틸티오페닐)에틸, 3-(4-에틸티오페닐)프로필, 6-(4-이소프로필티오페닐)헥실, 4-(4-헥실티오페닐)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메틸티오페닐)에틸, 5-(3, 4-디에틸티오페닐)펜틸, 6-(3, 5-디메틸티오페닐)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메틸티오페닐)프로필, 3-메틸-4-클로로벤질, 2-클로로-6-메틸벤질, 2-메톡시-3-클로로벤질, 페닐(4-클로로페닐)메틸, 디(4-메틸페닐)메틸, 페닐(3-메톡시페닐)메틸, 3, 4, 5-트리메톡시벤질, 2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)에틸, 3, 4, 5-트리메틸벤질, 3, 4-에틸렌디옥시벤질, 2, 3-메틸렌디옥시벤질, 1-(3, 4-메틸렌디옥시페틸)에틸, 3-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)프로필, 6-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)헥실, 3, 4, 5-트리클로로벤질, 3, 4, 5-메틸렌디옥시벤질, 2-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)에틸, 2-(3, 4-에틸렌디옥시페닐)에틸, 2-(2, 3-메틸렌디옥시페닐)에틸, 2-(3, 4-트리메틸렌디옥시페닐)에틸 및 4-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)부틸 기등이 속한다.

용어 "벤조일기 [페닐환상에 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가지거나, 또는 상기 벤조일기는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있음]는 페닐환상에 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 할로겐원자, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 갖는 벤조일기를 의미하거나, 또는 상기 벤조일기는 페닐 환상에 탄소원자수 1 내지 4의 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는데, 그 예로는, 2-클로로벤조일, 3-클로로벤조일, 4-클로로벤조일, 2-플루오로벤조일, 3-플루오로벤조일, 4-플루오로벤조일, 2-브로모벤조일, 3-브로모벤조일, 4-브로모벤조일, 2-요오도벤조일, 3-요오도벤조일, 4-요오도벤조일, 3, 5-디클로로벤조일, 2, 6-디클로로벤조일, 3, 4-디클로로벤조일, 3, 4-디플루오로벤조일, 3, 5-디브로모벤조일, 2-메틸벤조일, 3-메틸벤조일, 4-메틸벤조일, 2-에틸벤조일, 3-에틸벤조일, 4-에틸벤조일, 3-이소프로필벤조일, 4-헥실벤조일, 3, 4-디메틸벤조일, 2, 5-디메틸벤조일, 2-메톡시벤조일, 3-메톡시벤조일, 4-메톡시벤조일, 2-에톡시벤조일, 3-에톡시벤조일, 4-에톡시벤조일, 4-이소프로폭시벤조일, 4-헥실옥시벤조일, 3, 4-디메톡시벤조일, 3, 4-디에톡시벤조일, 2, 5-디메톡시벤조일, 2-니트로벤조일, 3-니트로벤조일, 4-니트로벤조일, 2, 4-디니트로벤조일, 2-시아노벤조일, 3-시아노벤조일, 4-시아노벤조일, 2, 4-디시아노벤조일, 3, 4-메틸렌디옥시벤조일, 3, 4-에틸렌디옥시벤조일, 2, 3-메틸렌디옥시벤조일, 3, 4-트리메틸렌디옥시벤조일, 2, 3-테트라메틸렌디옥시벤조일, 3-메틸-4-클로로벤조일, 2-클로로-6-메틸벤조일, 2-메톡시-3-클로로벤조일, 3, 4, 5-트리메톡시벤조일, 3, 4, 5-트리메틸벤조일 및 3, 4, 5-트리클로로벤조일기 등이 속한다.

용어 "페닐-술포닐기 [페닐환상에 치환체로서 1∼3개의 저급 알킬기를 가질 수 있음]"는 페닐환상에 치환체로서 탄소원자수 1∼6의 알킬기 1∼개를 가질 수 있는 페닐술포닐기를 의미하는데, 그 예로는 페닐술포닐, 톨루엔술포닐, 크실렌술포닐, 트리메틸벤젠술포닐, 에틸벤젠술포닐, 이소프로필벤젠술포닐, 부틸벤젠술포닐 및 헥실벤젠술포닐기 등이 속한다.

용어 "페닐환상에 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 갖거나, 또는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐-저급알킬기"는 1 또는 2개의 페닐기가 붙어 있는 탄소원자수 1∼6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하는데, 상기 페닐기는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가지거나, 또는 상기 페닐기는 치환체로서 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는데, 예를 들어, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1, 1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-메틸-3-페닐프로필, 디페닐메틸, 2, 2-디페닐에틸, 3, 3-디페닐프로필, 1, 1-디메틸-2, 2-디페닐에틸, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 3-에톡시벤질, 2-프로폭시벤질, 3-이소프로폭시벤질, 4- tert-부톡시벤질, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 2-(4-메톡시페닐)에틸, 2-(2-에톡시페닐)에틸, 2-(3-부톡시페닐)에틸, 1-(4-에톡시페닐)에틸, 3-(2-메톡시페닐)프로필, 2-메틸-3-(4-메톡시페닐)프로필, 6-(4-메톡시페닐)헥실, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-브로모벤질, 2-요오도벤질, 3-플루오로벤질, 2-(3-클로로페닐)에틸, 2-(4-클로로페닐)에틸, 2-(2-브로모페닐)에틸, 2-(3-요오도페닐)에틸, 1-(4-클로로페닐)에틸, 1-(3-브로모페닐)에틸, 3-(2-클로로페닐)프로필, 3-(4-클로로페닐)프로필, 3-(3-브로모페닐)프로필, 3-(4-요오도페닐)프로필, 5-(3-클로로페닐)펜틸, 2, 3-메틸렌디옥시벤질, 3, 4-메틸렌디옥시벤질, 2, 3-에틸렌디옥시벤질, 3, 4-에틸렌디옥시벤질, 3, 4-트리메틸렌디옥시벤질, 2-(2, 3-메틸렌디옥시페닐)에틸, 2-(3, 4-에틸렌디옥시페닐)에틸, 1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)에틸, 3-(2, 3-메틸렌디옥시페닐)프로필, 3-(3, 4-에틸렌디옥시페닐)프로필, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)에틸, 2-메틸-3-(3, 4-에틸렌디옥시페닐)프로필, 2, 3-디메톡시벤질, 2, 4-디메톡시벤질, 3, 4, 5-트리메톡시벤질, 2, 4-디에톡시벤질, 2-(3, 4-디에톡시페닐)에틸, 2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)에틸, 3-(2, 3-디메톡시페닐)프로필, 3-(3-메톡시-4-에톡시페닐)프로필, 1, 1-디메틸-2-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)에틸, 5-(3, 4-디메톡시페닐)펜틸, 2, 3-디클로로벤질, 3, 4-디클로로벤질, 3, 4, 5-트리클로로벤질, 2, 4-디브로모벤질, 3, 4-디요오도벤질, 3, 4-디플루오로벤질, 2-클로로-3-브로모벤질, 2-(2, 3-디클로로페닐)에틸, 2-(3, 4, 5-트리클로로페닐)에틸, 2-(3, 4-디브로모페닐)에틸, 2-(2, 4-디요오도페닐)에틸, 1-(3, 4-디클로로페닐)에틸, 1-(3, 4, 5-트리브로모페닐)에틸, 3-(2, 4-디클로로페닐)프로필, 3-(3, 4-디브로모페닐)프로필 및 5-(3, 4-디클로로 페닐)펜틸기 등이 속한다.

용어 "저급 알콕시기"는 1∼6의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕시기를 의미하는데, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등이 속한다.

용어 "할로겐 원자"는 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드원자를 의미한다.

용어 "저급 알킬티오기"는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오 기를 의미하는데, 그 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기 등을 들 수 있다.

용어 "5- 또는 6-원 포화 헤테로시클릭 환"은 다음과 같은 R²및 R³에 의하여 형성된다. 1-피롤리디닐, 1-피페리딜, 모르폴리노, 1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페라지닐, 4-메틸-1-피페리딜, 2-메틸-1-피페리딜, 4-에틸-1-피페라지닐, 4-프로필-1-피페라질, 4-부틸-1-피페라질, 4-이소프로필-1-피페라질, 4-tert-부틸-1-피페라질, 4-sec-부틸-1-피페라질, 4-펜틸-1-피페라질, 4-헥실-1-피페라질, 4-벤질피롤리디노, 4-벤질-1-피페리딜, 3-벤질모르폴리노, 4-벤질-1-피페라질, 3-(2-페닐에틸)-1-피페리딜, 4-(1-페닐에틸)-1-피페리딜, 4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐, 4-(4-페닐부틸)-1-피페리딜, 3-(6-페닐헥실)-1-피페리딜 및 4-(4-페닐부틸)-1-피페라지닐기 등.

용어 "저급 알카노일아미노기"는 치환체로서 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기를 갖는 아미노기를 의미하는데, 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티릴아미노, 이소부티릴아미노, 펜타노일아미노, t-부틸카르바닐아미노 및 헥사노일아미노기 등이 속한다.

용어 "시클로알킬기"는 탄소원자수 3 내지 8의 시클로알킬기를 의미하는데, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸기 등이 속한다.

식,

로 표시되는 가지쇄의 치환위치는 카르보스티릴 골격에서 5-, 6-, 7- 또는 8-위이다.

용어 "벤조일-저급 알킬기 [페닐환상에 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알카노일아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가질 수 있음]"는 벤조일기가 붙어 있는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄알킬기를 의미하는 데, 상기 벤조일기는 페닐환상에 할로겐 원자, 히드록시기, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 알킬 분자 체내에 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알카노일 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가질 수 있는데, 예를들어, 벤조일메틸, 2-벤조일메틸, 3-벤조일프로필, 6-벤조일헥실, 4-벤조일부틸, (2-메톡시벤조일)메틸, (3-메톡시벤조일)메틸, 2-(4-메톡시벤조일)에틸, 2-에톡시벤조일메틸, 1-(3-에톡시벤조일)에틸, 3-(4-에톡시벤조일)프로필, 6-(4-이소프로폭시벤조일)헥실, 4-(4-헥실옥시벤조일)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메톡시벤조일)에틸, 5-벤조일펜틸, 5-(3, 4-디에톡시벤조일)펜틸, 6-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메톡시벤조일)프로필, (2-클로로벤조일)메틸, (3-브로모벤조일)메틸, (4-요오도벤조일)메틸, 2-(4-플루오로벤조일)에틸, 1-(3-클로로벤조일)에틸, 6-(4-브로모벤조일)헥실, 5-(3, 4-디클로로벤조일)펜틸, 1, 1-디메틸-2-(2, 5-디브로모벤조일)프로필, (3, 4, 5-트리클로로벤조일)메틸, (2-메틸벤조일)메틸, (3-메틸벤조일)메틸, 2-(4-메틸벤조일)에틸, (2-에틸벤조일)메틸, 1-(3-에틸벤조일)에틸, 3-(4-에틸벤조일)프로필, 6-(4-이소프로필벤조일)헥실, 4-(4-헥실벤조일)부틸, 1, 1-디메틸-2-(3, 4-디메틸벤조일)에틸, 5-(3, 4-디에틸벤조일)펜틸, 6-(3, 5-디메틸벤조일)헥실, 2-메틸-3-(2, 5-디메틸페녹시)프로필, (2-아세틸아미노벤조일)메틸, (3-포르밀아미노벤조일)메틸, 1-(3-프로피오닐아미노벤조일)에틸, 6-(4-n-부티릴아미노벤조일)헥실, 2-(5-펜타노일아미노벤조일)에틸, 4-(6-헥사노일아미노벤조일)부틸, (2-히드록시벤조일)메틸, (3-히드록시벤조일)메틸, (4-히드록시벤조일)메틸, 2-(4-히드록시벤조일)에틸, 1-(3-히드록시벤조일)에틸, 6-(4히드록시벤조일)헥실, 5-(3, 4-디히드록시벤조일)펜틸, 1, 1-디메틸-2-(2, 5-디히드록시벤조일)프로필 및 (3, 4, 5-트리히드록시벤조일)메틸 기등이 속한다.

용어 "페닐-저급 알카노일기 [페닐환상에 치환체로서 1∼3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있음]"는 페닐기가 붙어 있는 탄소원자수 2내지 6의 알카노일기를 의미하는 데, 상기 페닐기는 치환체로서 1∼6의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알콕 시기 1∼3개를 가질 수 있는데, 예로는, 페닐아세틸, 3-페닐프로피오닐, 2-페닐프로피오닐, 4-페닐부티릴, 2, 2-디메틸-3-페닐프로피오닐, 5-페닐펜타노일, 6-페닐헥사노일, 3-메틸-4-페닐부티릴, (2-메톡시페닐)아세틸, (3-메톡시페닐)아세틸, (4-메톡시페닐)아세틸, (3-에톡시페닐)아세틸, (2-프로폭시페닐)아세틸, (3-이소프로폭시페닐)아세틸, (4-tert-부톡시페닐)아세틸, 3-(3-메톡시페닐)프로피오닐, 3-(4-메톡시페닐)-프로피오닐, 3-(2-에톡시페닐)프로피오닐, 3-(3-부톡시페닐)프로피오닐, 4-(2-메톡시페닐)부티릴, 3-메틸-4-(4-메톡시페닐)부티릴, 6-(4-메톡시페닐)헥사노일, (2, 3-디메톡시페닐)아세틸, (2, 4-디메톡시페닐)아세틸, (3, 4, 5-트리메톡시페닐)아세틸, (2, 4-디에톡시페닐)아세틸, 3-(3, 4-디에톡시페닐)프로피오닐, 3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)프로피오닐, 4-(2, 3-디메톡시페닐)부티릴, 4-(3-메톡시-4-에톡시페닐)부티릴, 2, 2-디메틸-3-(3, 4, 5-트리메톡시페닐)프로피오닐 및 6-(3, 4-디메톡시페닐)헥사노일 기등이 속한다.

용어 "치환체로서 히드록시기(들) 또는 할로겐 원자(들)을 갖는 저급 알킬기"는 치환체(들)로서 히드록시(들) 또는 할로겐원자(들)을 가질 수 있는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하는데, 그 예로는, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 플루오로메틸, 2-클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로프로필, 3-클로로프로필, 2-플루오로프로필, 3-요오도프로필, 1-메틸-2-클로로에틸, 2-브로모부틸, 3-브로모부틸, 4-브로모부틸, 3-클로로부틸, 2-요오도부틸, 4-플루오로부틸, 1, 1-디메틸-2-클로로부틸, 2-클로로펜틸, 3-클로로펜틸, 4-브로모헥실, 6-클로로헥실, 5-브로모펜틸, 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시프로필, 4-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 5-히드록시펜틸 및 6-히드록시헥실기 등이 속한다.

용어 "페닐-저급 알케닐카르보닐기 [페닐 환상에 할로겐원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 기로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가질 수 있음]"는 페닐기가 붙어 있는 탄소원자수 3 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐카르보닐기를 의미하는데, 상기 페닐기는 할로겐 원자, 탄소원자수 1 내지 6의 저급 알콕시기로 구성된 군으로부터 선택된 1∼3종의 치환체를 가져도 무방한데, 예를 들어, 신나모일, 4-페닐-3-부테노일, 4-페닐-2-부테노일, 5-페닐-4-펜테노일, 5-페닐-3-펜테노일, 5-페닐-2-펜테노일, 6-페닐-5-헥세노일, 6-페닐-4-헥세노일, 6-페닐-3-헥세노일, 6-페닐-2-헥세노일, 2-메틸-4-페닐-3-부테닐, 2-메틸신나모일, 1-메틸신나모일, 2-클로로신나모일, 3-클로로신나모일, 4-클로로신나모일, 2-플루오로신나모일, 3-플루오로신나모일, 4-플루오로신나모일, 2-브로모신나모일, 3-브로모신나모일, 4-브로모신나모일, 2-요오도신나모일, 3-요오도신나모일, 4-요오도신나모일, 3, 5-디클로로신나모일, 2, 6-디클로로신나모일, 3, 4-디클로로신나모일, 3, 4-디플루오로신나모일, 3, 5-디브로모신나모일, 3, 4, 5-트리클로로신나모일, 4-플루오로페닐-3-부테노일, 4-(3-클로로페닐)-2-부테노일, 5-(4-브로모페닐)-4-펜테노일, 6-(3, 4-디클로로페닐)-5-헥세노일, 2-메틸-(2, 5-디브로모페닐)신나모일, 1-메틸-(3-클로로페닐)신나모일, 6-(3, 4, 5-트리브로모페닐)-3-헥세노일, 2-메톡시 신나모일, 3-메톡시신나모일 또는 4-메톡시신나모일, 2-에톡시신나모일, 3-에톡시신나모일 또는 4-에톡시신나모일, 2-프로폭시신나모일, 3-프로폭시신나모일 또는 4-프로폭시신나모일, 2-부톡시신나모일, 3-(tert-부톡시)신나모일, 4-펜틸옥시신나모일, 3-헥실옥시신나모일, 3, 5-디메톡시신나모일, 2, 6-디메톡시신나모일, 3, 5-디메톡시신나모일, 3, 4-디에톡시신나모일, 3, 5-디에톡시신나모일, 3, 4, 5-트리메톡시신나모일, 4-에톡시페닐-3-부테노일, 4-(3-tert-부톡시페닐)-2-부테노일, 5-(4-헥실옥시페닐)-4-펜테노일, 6-(3, 4-디메톡시페닐)-5-헥세노일, 2-메틸-(2, 5-디에톡시페닐)신나모일, 1-메틸-(3-메톡시페닐)신나모일, 및 6-(3, 4, 5-트리에톡시페닐)-3-헥세닐기 등이 속한다.

용어 "저급 알카노일-저급 알킬기"는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기가 붙어 있는, 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하는데, 아세틸메틸, 2-아세틸에틸, 2-아세틸프로필, 3-아세틸프로필, 4-아세틸부틸, 3-아세틸부틸, 5-아세틸펜틸, 6-아세틸헥실, 2-프로피오닐에틸, 3-포르밀프로필, 2-부티릴프로필, 4-이소부티틸부틸, 2-펜타노일에틸, tert-부틸카르보닐메틸, 2-헥사노일에틸 및 1, 1-디메틸-2-아세틸에틸기 등이 속한다.

용어 "저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기"는 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기가 붙어 있는, 탄소원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하는데, 예로는 메톡시카르보닐메틸, 2-(메톡시카르보닐)에틸, 에톡시카르보닐메틸, 1-(에톡시카르보닐)에틸, 3-(메톡시카르보닐)프로필, 프로폭시카르보닐메틸, 2-(프로폭시카르보닐)메틸, 4-(프로폭시카르보닐)부틸, 부톡시카르보닐메틸, 1-(부톡시카르보닐)에틸, tert-부톡시카르보닐메틸, 3-(tert-부톡시카르보닐)프로필, 펜틸옥시카르보닐메틸, 2-(헥실옥시카르보닐)에틸, 5-(메톡시카르보닐)펜틸 및 6-(에톡시카르보닐)헥실기 등이 속한다.

본 발명의 카르보스티릴 유도체는 예를 들어 하기 반응 공정식-1로 나타내지는 바와 같이 여러가지 방법에 따라 제조될 수 있다.

[반응 공정식-1]

(상기 식에서,

R¹, R², R³및 카르보스티릴 골격중의 3- 및 4- 위 사이의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 동일하다).

반응 공정식-1에 따라 일반식 (1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 일반식 (2)로 표시되는 공지의 카르복실산 유도체 또는 그의 카르복시기-활성화 화합물을, 종래의 아미드 결합 형성 반응 조건하, 일반식(3)의 표시되는 아민 또는 그의 아미노기-활성화 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

아미드 결합 형성 반응 조건에 관해서는, 예를들어 다음의 방법을 예시할 수 있다.

(a) 혼합산 무수물법 : 예, 카르복실산 (2)을 알킬할로 카르복실산과 반응시켜 혼합산 무수물을 만들고, 다음, 혼합산 무수물을 아민 (3)과 반응시키는 방법 : (b) 활성화 에스테르법 : 예, p-니트로페닐 에스테르, N-히드록시 숙신이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸 에스테르와 같은 카르복실산의 활성화 에스테르 (2)를 아민 (3)과 반응시키는 방법 : (c) 카르보디이미드법 : 예, 탈수-농축 카르복실산 (2)을 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸등과 같은 탈수제 존재하 아민(3)과 반응시키는 방법 : (d) 카르복실산 할라이드법 : 예, 카르복실산(2)을 산할라이드 형으로 바꾼 다음, 카르복실산의 할라이드(2)를 아민(3)과 반응시키는 방법 : (e) 카르복실산 (2)을 아세트산 무수물 같은 탈수제와 반응시켜 카르복실산 무수물을 얻은 다음, 카르복실산 무수물을 아민(3)과 반응시키는 방법 : (f) 카르복실산과 저급 알코올로부터 제조된 카르복실산 에스테르(2)를 고압 및 고온 조건하 아민(3)가 반응시키는 방법 : (g) 카르복실산(2)을 트리페닐포스핀 또는 디에틸클로로포스페이트 같은 인화합물로 활성화시켜 이 카르복실산의 활성화 화합물 (2)을 아민(3)과 반응시키는 방법.

혼합 산무수물법에서, 혼합산 무수물은 종래의 소코튼-바우만 반응에 의해 얻어지는데, 일반적으로 혼합산 무수물은 스코튼-바우만 반응의 반응 혼합물로부터 분리되지 않고 아민(3)과 반응하여 본 발명의 카르보스티릴 유도체(1)를 만든다. 스코튼-바우만 반응은 유기 염기성 화합물[트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1, 5-디아자비시클로 [4, 3, 0]노넨-5(DBN), 1, 5-디아자비시클로 [5, 4, 0]운데켄-5(DBU), 1, 4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(DABCO)] 및 무기염기성 화합물 (탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등)과 같은 염기성 화합물 존재하 약 -20∼100℃, 바람직하게는 0∼50℃에서 약 5분∼10시간, 바람직하게는 5분∼2시간 동안에 행해진다. 이와같이 수득된 혼합산 무수물과 아민(3)과의 반응은 -20∼150℃, 바람직하게는 10∼50℃에서 약 5분∼10시간, 바람직하게는 5분∼5시간 동안 수행된다.

상술한 혼합 산 무수물법은 일반적으로 이와같은 형의 혼합산 무수물법에 통상 사용되는 적절한 용매의 존재 또는 부존하 수행되는데, 구체적으로 예를 들면, 할로겐화 탄화수소 (예, 염화메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등), 에테르류(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트 등) 및 비양자성 극성용매(예, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드) 등이 있다.

상술한 혼합 산 무수물을 제조하는데 사용되는 알킬할로카르복실산으로는 메틸 클로로 포르메이트, 메틸 브로모포르메이트, 에틸 클로로포르메이트, 에틸 브로모포르메이트 또는 이소부틸 클로로포르메이트 등을 들 수 있는데, 일반적으로 상기 알킬할로카르복실산은 등몰량, 바람직하게는 카르복실산 (2) 들의 1∼2배의 양으로 사용된다. 아민(3)은 일반적으로 등몰량, 바람직하게는 카르복실산(2)몰의 1∼2배의 양으로 사용된다.

상술한 활성화 에스테르법(b)에서, 예를 들어, N-히드록시숙신이미드에 에스테르를 사용하는 경우 반응은 일반적으로 적절한 불활성 용매중에서 수행된다. 용매를 구체적으로 예시하면, 할로겐화 탄화수소류(예, 염화 메틸렌, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등), 방향족 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등), 에테르류(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 또는 디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 메틸아세테이트 또는 에틸 아세테이트 등), 비양자성 극성용매(예, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 또는 헥사메틸포스포릭트리아미드 등) 등을 들 수 있다.

반응은 0∼150℃, 바람직하게는 10∼100℃에서 5∼30시간 동안 행해진다.

아민(3)은 보통 등몰량, 바람직하게는 N-히드록시숙신 이미드 에스테르 몰의 1∼2배의 양으로 사용된다.

카르복실산 할라이드를 아민(3)과 반응시키는 상술한 카르복실산 할라이드 법(d)에서, 반응은 탈수할로겐화제 존재하 적절한 용매중에서 수행된다. 탈수 할로겐화제에 대해서는, 널리 공지된 통상의 염기성 화합물이 사용될 수 있는데, 예를 들어 상술한 스코튼-바우만 반응에서 사용된 염기성 화합물도 사용될 수 있으며, 추가로 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 탄산은, 알코올레이트(예, 나트륨 메틸 레이트 또는 나트륨 에틸레이트)를 사용할 수 있다. 상기 탈수할로겐화제는 아민(3)의 양에 대해 과량으로 사용된다. 카르복실산 할라이드 법에 사용되는 용매에 대해서는, 상술한 스코튼-바우만 반응에 사용된 용매는 어떤 것이나 사용될 수 있으며, 또한, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-L-부탄올, 에틸 셀로솔브 또는 메틸 셀로솔브), 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴 또는 상술한 용매둘 이상의 혼합용매 등도 사용될 수 있다.

상술한 반응에서, 카르복실산 할라이드의 양에 대한 아민(3)의 양의 비율에는 특별한 제한이 없으며, 비율은 광범위하게 선택될 수 있고, 후자는 등몰량 이상, 바람직하게는 전자몰의 2배의 양으로 사용될 수 있다.

반응은 일반적으로 -30∼180℃, 바람직하게는 0∼150℃에서 행해지며, 반응은 5분∼30시간에 완결된다.

이 반응에 사용된 카르복실산 할라이드는 카르복실산(2)을 용매 존재 또는 부존하 할로겐화제와 반응시켜 제조할 수 있다. 용매에 대해서는, 반응에 역효과를 주지 않는 것은 모두 사용 가능한데, 예를들면, 방향족 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌), 할로겐화 탄화수소류(예, 클로로포름, 염화메틸렌, 사염화탄소), 에테르류(예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 또는 디에틸 에테르 등), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등이 속한다. 할로겐화제에 대해서는 카르복실기 중의 히드록시기를 변화시킬 수 있는 통상의 할로겐화제가 사용될 수 있는데, 예를들어, 염화티오닐, 옥시염화인, 옥시브롬화인, 펜타 염화인 또는 펜타 브롬화인 등을 들 수 있다.

반응에 있어 할로겐화제의 양에 대한 카르복실산(2)의 양의 비율에 대해서는 특정한 제한이 없으며 비율은 광범위하게 선택될 수 있는데, 반응이 용매 부존하 수행되는 경우, 후자는 전자에 대해 과량으로 사용되며, 반응이 용매 존재하 수행되는 경우, 후자는 최소한 등몰량, 바람직하게는 전자몰의 2~4배의 양으로 사용된다. 반응 온도(및 반응시간)는 제한되지 않으며, 일반적으로 반응은 실온 ~100℃, 바람직하게는 50~80℃에서 30분~6시간 동안 행해진다.

카르복실산(2)을 트리페닐포스핀 또는 디에틸클로로스페이트 같은 인화합물로 활성화시킨 다음, 상기 카르복실산의 활성화 화합물(2)을 아민(3)과 반응시키는 방법(g)에 있어, 반응은 적절한 용매 중에서 행해진다. 용매에 대해서는, 반응에 역효과를 주지 않는 용매는 어떤 것이나 사용될 수 있으며 구체적으로 예를들면, 할로겐화 탄화수소류(예, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등), 방향족 탄화소소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 에테르류(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 메틸 아세테이트, 에틸아세테이트 등), 비양자성 극성 용매(예, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등) 등이 있다.

이 반응에서, 아민(3)은 그 자체 염기성 화합물로서 작용하기 때문에, 반응은 원활히 진행될 수 있으며, 또한 필요하다면 기타 염기성 화합물, 예를들어, 유기염기성 화합물(예, 트리아틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, DBN, DBU, DABCO등) 및 무기염기성 화합물(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산 수소칼륨, 탄산 수소나트륨 등)을 사용할 수 있다.

반응은 약 0~150℃, 바람직하게는 약 0~100℃의 온도에서 수행될 수 있으며, 반응시간은 약 1~30시간이다. 카르복실산(2)의 양에 대한 인화합물 및 아민(3)의 양의 비율은 일반적으로 등몰량, 바람직하게는 1~3배의 몰량이다.

본 발명의 카르보스티릴 유도체 중에서, 일반식(1-a), (1-b), 및 (1-c)로 표시되는 화합물은 하기와 같이 반응 공정식-2 내지 -5에 따른 방법으로 각각 제조될 수 있다.

[반응 공정식-2]

상기 식에서, R¹및 카르보스티릴 골격중의 3- 및 4-위 간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 같으며, R⁴는 저급 알카노일기, 저급 알콕시카르보닐기, 푸로일기, 벤조일기 [페닐환상에, 저급 알킬기, 저급알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기 및 시아노기로 구성된 군으로부터 선택된 1~3종의 치환체를 갖거나, 또는 상기 벤조일기는 페닐 환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시시를 가질 수 있음], 페닐-저급 알카노일기[페닐환상에 치환체로서 1~3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있음] 또는 페닐-저급 알케닐카르보닐기 [페닐 환상에 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3종의 치환체를 가질 수 있음]이고 X¹은 히드록시기이다.

본 발명의 일반식(1-a)로 표시되는 화합물은 화합물(4) 또는 그의 아미노기의 활성화 화합물을 화합물 또는 그의 카르복시기의 활성화 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상술한 반응은 반응 공정식 -1에서 사용된 화합물(2) 또는 그의 카르복시기의 활성화 화합물과 아민 유도체(3) 또는 그의 아미노기의 활성화 화합물과의 반응에서와 유사한 절차 및 조건하 수행될 수 있다.

[반응 공정식-3]

상기 식에서, R¹및 카르보스티릴 골격중 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 같으며, R⁵는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 저급 알킬술포닐기, 페녹시-저급 알킬기 [페닐환상에, 할로겐원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬기로부터 선택된 1~3종의 치환체를 가지거나, 또는 상기 페녹시-저급 알킬기는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있음], 치환 저급 알킬기 [시아노기, 벤조일옥시기(페닐환상에 1~3개의 저급 알콕시기를 가져도 무방함), 히드록시기, 저급 알카노일옥시기, 할로겐 원자 및 카르바모일기로 이루어진 기로부터 선택된 1종의 치환체를 가짐], 저급 알카노일-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기 [페닐환상에 치환체로서 1~3개의 저급 알킬기를 가질 수 있음] 또는 벤조일-저급 알킬기 [페닐환상에, 할로겐 원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알카노일-아미노기로 이루어진 1~3종의 치환체를 가질 수 있음]이고, X²는 할로겐 원자, 저급 알칸-술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기이다.

일반식(1-b)로 표시되는 카르보스티릴 유도체는 일반식(4)로 표시되는 화합물을 일반식(6)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 상술한 바와 같이 카르복실산 할라이드와 아민(3)과의 반응에서와 유사한 절차 및 조건하 수행될 수 있다.

일반식(6)으로 표시되는 화합물에서, 심볼 X²의 정의중, 할로겐 원자는 특히 염소, 플루오로, 브롬 또는 요오드 원자이고, 저급 알칸술포닐옥시기의 예로는 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 이소프로판술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 부탄술포닐옥시, tert-부탄술포닐옥시, 펜탄술포닐옥시 또는 헥산술포닐옥시 등을 들 수 있고, 아릴술포닐옥시기는 특히 페닐술포닐옥시, 4-메틸페닐술포닐옥시, 2-메틸페닐술포닐옥시, 4-니트로페닐술포닐옥시, 4-메톡시페닐술포닐옥시, 3-클로로페닐술포닐옥시 또는 α-나프틸술포닐옥시기 등과 같은 치환 또는 비치환 아릴술포닐옥시기이고, 아르알킬술포닐옥시기는 특히 벤질술포닐옥시, 2-페닐에틸술포닐옥시, 4-페닐부틸술포닐옥시, 4-메틸벤질술포닐옥시, 2-메틸벤질술포닐옥시, 4-니트로벤질술포닐옥시, 4-메톡시벤질술포닐옥시, 3-클로로벤질술포닐옥시, α-나프틸메틸술포닐옥시기 등이다.

[반응 공정식-4]

상기 식에서, R¹및 카르보스티릴 골격의 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 같으며 R⁶는 저급 알킬기, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기, 시클로알킬기, 시클로알킬-저급 알킬기, 페녹시-저급 알킬기 [페닐환상에 할로겐 원자, 저급 알콕시기 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3종의 치환제를 가지거나, 또는 상기 페녹시-저급 아킬기는 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 됨], 치환 저급 알킬기 [시아노기, 벤조일옥시기(페닐환상에 1~3개의 저급 알콕시기를 가져도 무방함), 히드록시기, 저급 알카노일기, 할로겐 원자 및 카르바모일기로 이루어진 군으로부터 선택된 1종의 치환체를 가짐], 저급 알카노일-저급 알킬기, 페닐-저급 알킬기 [페닐환상에 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, 저급 알카노일아미노기 및 저급 알킬티오기로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3종의 치환체를 가지거나, 또는 상기 페닐-저급 알킬기는 페닐 환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 가져도 무방함] 또는 벤조일-저급 알킬기 [페닐환상에 할로겐원자, 히드록시기, 저급 알킬기, 저급 알콕시기 및 저급 알카노일 아미노기로 이루어진 군으로부터 선택된 1~3종의 치환체를 가질 수 있음] 등이고, X는 X¹및 X²에서 정의한 바와 동일하다.

본 발명의 일반식(1-C)로 표시되는 화합물은 일반식(2)의 화합물을 일반식(7)의 화합물과 반응시켜 일반식(8)의 화합물을 얻은 다음, 이 일반식(8)의 화합물을 일반식(6)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상술한 제1단계의 반응은 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물과의 반응에서 기술한 바와 유사한 절차 및 조건하 수행된다. 상술한 제1단계 다음의 제2단계의 반응은 일반식(8) 중 X의 형에 따라 다음과 같은 절차로 수행될 수 있다. 그러므로, X가 할로겐 원자, 저급 알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기인 일반식(8)의 화합물의 사용되는 경우, 일반식(8)의 화합물과 일반식(9)의 화합물과의 반응은 염기성 축합제 존재 또는 부존하 적절한 불활성 용매 중에서 수행된다. 불활성 용매에 대해서는, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소류 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 부탄올 등과 같은 저급 알코올류, 아세트산, 에틸 아세테이트, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릴 트리아미드 등을 예거할 수 있다. 염기성 축합제에 대해서는, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 탄산수소칼륨 등과 같은 탄산염류, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 금속 수산화물, 나트륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 등과 같은 금속 알코올레이트, 피리미딘, 트리에틸아민 등과 같은 3차 아민 등을 예로 들 수 있다.

상기 반응에서 일반식(9)의 화합물 양과 일반식(8)의 화합물 양과의 비율은 특정한 제한이 없으며, 그 비율은 광범위하게 택할 수 있는데, 일반적으로 후자는 등몰량 이상, 바람직하게는 전자의 몰의 5배의 양으로 사용될 수 있다.

반응은 일반적으로 40~120℃, 바람직하게는 50~100℃에서 수행되며, 반응은 약 5~30시간 이내에 완결된다.

한편, X가 히드록시기인 일반식(8)의 화합물이 사용되는 경우, 일반식(8)의 화합물과 일반식(9)의 화합물과의 반응은 적절한 용매 존재 또는 부존하 탈수-축합제 존재하에서 수행된다. 탈수-축합제에 대해서는, 폴리인산 등과 같은 축합인산, 오르토인산, 피로인산, 메타인산 같은 인산, 오르토아인산 등과 같은 아인산, 5산화인 같은 인산 무수물, 염산, 황산, 붕산 같은 산, 인산 나트륨, 인산붕소, 인산 제2철, 인산 알루미늄 같은 금속인산염, 활성화 알루미나, 중황산나트륨, 라니 닉켈 등을 예로 들 수 있다. 고비점 용매의 예로는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로나프탈렌 등을 들 수 있다.

상기 반응에서 일반식(8)의 화합물의 양과 일반식(9)의 화합물의 양의 비율에는 특정한 제한이 없으며, 그 비율은 광범위하게 적절히 선택될 수 있는데, 일반적으로 전자는 몰의 0.8배 이상, 바람직하게 0.8~2배의 양으로 사용된다. 탈수-축합제의 양에는 특정한 제한이 없으며, 그 양은 광범위하게 적절히 선택될 수 있는데, 일반적으로 일반식(8)의 화합물의 등몰량에 대해 촉매량 이상, 바람직하게는 0.5~5배의 몰량의 탈수-축합제가 사용될 수 있다.

반응은 산화 반응을 방지하기 위하여 CO₂또는 N₂기체와 같은 불활성 기체의 기류중에서 유리하게 수행된다. 반응은 일반적으로 상압 및 약 100~350℃, 바람직하게는 125~255℃에서 약 3~10시간 동안에 행해진다.

[반응 공정식-5]

상기식에서, R¹, R²및 카르보스티릴 골격중 3- 및 4-위 간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 동일한 바와 동일하다.

본 발명의 일반식(1-c)로 표시되는 화합물은 모르폴린 유도체(11)를 얻기 위하여 일반식(2)의 화합물을 모르폴린(10)과 반응시킨 다음, 이 모르폴린 유도체(11)를 일반식(9)의 화합물과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(2)의 화합물과 모르폴린(10)과의 반응은 일반식(2)의 화합물과 일반식(3)의 화합물과의 반응에서 기술한 바와 유사한 조건하 그 절차에 의해 수행될 수 있다.

수득된 일반식(11)의 화합물과 일반식(9)의 화합물과의 반응은 적절한 용매 부존 또는 존재하 산 중에서 수행된다. 용매로는, 테트라히드로나프탈렌, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 같은 고비점 용매가 사용될 수 있다. 산으로는, 염산, 황산, 브롬화수소산 등이 사용될 수 있다. 일반식(9)화합물의 양에 대한 일반식(11)의 화합물의 양의 비율은 특정한 제한이 없으며, 그 배율은 광범위하게 적절히 선택될 수 있는데, 일반적으로 후자는 등몰량 이상, 바람직하게는 전자의 몰당 등몰 내지 2배 몰량으로 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 5~250℃, 바람직하게는 150~200℃에서 행해지며, 반응은 약 1~24시간 이내에 완결된다.

본 발명의 일반식(1)의 화합물 중에서, 심볼 R¹에 대해 수소 이외의 다른 치환체를 갖는 화합물[일반식(1-e)의 화합물]은, 하기에 기술된 반응 공정식-6의 방법에 의해, 심볼 R¹에 대해 수소를 갖는 화합물 [일반식(1-d)의 화합물]로 부터 제조될 수 있다.

[반응 공정식-6]

상기식에서, R², R³, X²및 카르보스티릴 골격의 3- 및 4-위 간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 동일하며, R¹는 수소원자를 제외한 R¹에 대한 정의와 동일하다.

일반식(1-d)의 화합물과 일반식(12)의 화합물과의 반응은 염기성 화합물의 존재하 적절한 용매 중에서 수행될 수 있다. 염기성 물질로는, 수산화나트륨, 칼륨 금속, 나트륨 금속, 나트륨 아미드, 칼륨 아미드 등을 들 수 있다. 용매로는, 에테르류(디옥산, 디에틸렌글리콜, 디며틸 에테르 등), 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 크실렌 등), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭아미드 등을 예시할 수 있다.

상기의 반응에서, 일반식(12)의 화합물의 양에 대한 일반식(1-d)의 화합물의 양과의 비율은 특별히 제한되지 않으며, 비율은 광범위하게 적절히 선택될 수 잇는데, 일반적으로 후자는 등몰량 이상, 바람직하게 전자의 몰당 등몰량 내지 2배의 몰량으로 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 0~70℃, 바람직하게는 0℃~실온에서 수행되며, 반응은 0.5~12시간 이내에 완결된다.

일반식(1)로 표시되는 화합물 중에서, 페닐환에 치환체로서 아미노기를 갖는 화합물은 페닐환에 치환체로서 니트로기를 갖는 상용하는 화합물을 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 이 환원 반응은 방향족 니트로 화합물을 상응하는 방향족 아미노 화합물로 환원시키는데 일반적으로 사용되는 조건하 수행될 수 잇다. 더욱 특히, 환원 반응은 환원제로서 나트륨 설파이트 또는 이산화황을 사용하는 방법에 의하거나, 또는 환원 촉매로서 팔라듐-탄소 등을 사용하는 촉매 환원 방법에 의해 수행될 수 있다.

상기에서 상세히 설명한 바와 같이 반응 공정식-1, -4 및 -5에서 목적하는 카르보스티릴 유도체를 제조하는데 사용되고 신규 화합물 및 상기 일반식(2)의 화합물을 부분적으로 포함하는 일반식(2)의 화합물은 하기의 반응 공정식 -7 또는 -8에 따라 제조될 수 있다.

[반응 공정식-7]

상기 식에서, R¹및 카르보스티릴 골격의 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 같으며, R³-H는 방향족 아민이며, 그리고 X^2'는 할로겐 원자이다.

일반식(15)의 화합물을 얻기 위한 반응은 적절한 용매의 부존 또는 존재하 일반식(13)의 화합물을 방향족아민(14)과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 용매로는, 반응에 역효과를 주지 않는 것은 어떤 것이나 사용될 수 있으며, 예를 들어, 할로겐화 탄화수소류(예, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로메탄 등), 에테르류(예, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등), 에스테르류(예, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트 등), 비양자성 극성 용매류(예, N, N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등) 등을 들 수 있다. 방향족 아민으로는, 피리딘 또는 퀴놀린 등을 들 수 있다. 방향족 아민의 양은 등몰량 이상, 바람직하게는 대과량이 일반식(13)의 화합물에 대해 사용될 수 있다. 반응 온도는 50~200℃, 바람직하게는 70~150℃이며, 반응은 3~10시간 이내에 완결된다. 이와 같이 수득된 일반식(15)의 화합물의 가수분해 반응은, 실온 내지 150℃에서 무기 염기성 화합물(예, 수산화 나트륨 또는 수산화칼륨), 또는 산(염산 또는 브롬화수소산)을 사용하여 1~10시간 동안 수행될 수 있다. 반응 공정식-1에서 또 다른 출발물질로서 사용된 일반식(3)으로 표시되는 피페라진 유도체는 또한 신규의 화합물을 부분적으로 포함하는데, 이들 화합물 들은 일반식(4)의 화합물과 일반식(5) 또는 (6)의 화합물과의 반응에서 일반식(4)의 화합물 대신 피페라진을 사용함으로써 용이하게 수득할 수 있다.

[반응 공정식-8]

상기 식에서, R¹및 카르보스티릴 골격의 3- 및 4-위간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 같으며, X²는 할로겐 원자이다.

일반식(16)의 화합물과 할로겐과의 반응은 일반적으로 적절한 용매중에서 수행된다. 사용될 수 있는 용매로는, 테트라히드로푸란, 디옥산 등과 같은 에테르, 아세트산, 프로피온산 같은 카르복실산, 벤젠 등과 같은 방향족 탄화수소류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등을 들 수 있다. 반응을 수행함에 있어서, 탄산 칼슘 등이 부산물로서 생성되는 수소 할라이드를 제거하기 위한 탈산제로서 첨가될 수 있다.

이 반응에서 할로겐의 양에 대한 일반식(17)의 화합물의 양의 비율은 특별히 제한되지 않으며, 비율은 광범위하게 적절히 선택될 수 있으며, 전자에 대해 일반적으로 후자는 2~5배몰량, 바람직하게는 2~3배의 몰량으로 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 0~50℃에서 행해지며, 수시간~24시간 이내에 완결된다.

일반식(17)의 화합물로부터 일반식(2)의 화합물을 수득하기 위한 반응은 염기성 호합물 존재하 수성용매 중에서 수행될 수 있다. 염기성 화합물로는, 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토금속 수산화물(예, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘)등을 들 수 있다. 염기성 화합물의 양의 비율은 특별히 한정되지 않으며, 비율은 광범위하게 선택될 수 있는데, 일반적으로는 2배 몰량, 바람직하게는 대과량의 염기성 화합물이 일반식(17)의 화합물에 대해서 사용될 수 있다. 반응은 50~150℃, 바람직하게는 70~120℃에서 수행되며, 일반적으로 반응은 1~12시간 이내에 완결된다.

반응 공정식-7 및 -8에서, 출발 물질로서 사용되는 일반식(13) 및 (16)의 화합물은 신규 및 공지의 화합물을 포함하는데, 이들은 반응 공정식-9, -10a 및 -11b의 방법에 따라 각각 제조될 수 있다.

[반응 공정식 -9]

상기 식에서, X³은 할로겐 원자이고, X⁴는 수소원자 또는 할로겐 원자이고, R¹및 카르보스티릴 골격중의 3- 및 4-위 간의 탄소-탄소 결합은 전기 정의한 바와 같다.

일반식(18)의 화합물과 일반식(19) 또는 (20)의 화합물과의 반응은 일반적으로 프리이델-크라프츠 반응으로 일컬어지는데, 반응은 루이스 산의 존재하 용매중에서 수행된다. 이 반응에 사용될 용매에 대해서 볼때, 이 반응에 사용되는 용매는 어떤 종류이거나 유리하게 사용될 수 있는데, 예를들어, 이황화탄소, 니트로벤젠, 클로로벤젠, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 트리클로로에탄, 테트라클로로에탄 등을 들 수 있다. 루이스산에 대해서는, 이러형의 반응에 일반적으로 사용되는 루이스 산은 어떤 것이나 바람직하게 사용될 수 있는데, 예를 들어, 염화 알루미늄, 염화아연, 염화 제2철, 염화 주석, 3브롬화 붕소, 3플루오르화 붕소, 농축 황산 등을 들 수 있다. 사용될 루이스산의 양은 적절히 정해질 수 있는데, 일반적으로 일반식(18)의 화합물에 대해 2~6배의 몰량, 바람직하게는 3~4배의 몰량으로 사용된다. 일반식(18)의 화합물의 양에 대한 일반식(19) 또는 (20)의 화합물의 양은 후자에 대해 등몰량 이상, 바람직하게는 등몰량~3배의 몰량일 수 있다. 반응 온도는 적절히 선택되는데, 일반적으로 20~120℃, 바람직하게는 40~70℃이다. 반응시간은 출발 물질 및 촉매의 형에 따라 변화될 수 있으며, 일반적으로 반응은 0.5~24시간에 완결될 수 있다.

[반응 공정식 -10a]

상기 식에서, X²는 할로겐 원자이고 : R¹'는 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 저급 알키닐기 또는 페닐-저급 알킬기이고 : R⁷은 수소원자 또는 저급 알킬기이고, X³및 X⁴는 전기 정의한 바와 동일하다.

일반식(19) 또는 (20)의 화합물과 일반식(22)의 화합물과의 반응은, 반응 온도만 제외하고, 일반식(19) 또는 (28)의 화합물과 일반식(18)의 화합물과의 반응에서 기술한 방법과 유사한 방법으로 수행될 수 있다. 그러므로, 반응은 -50~120℃의 범위 내에서, 바람직하게는 0~70℃에서 적절히 수행될 수 있다. 반응 시간은 출발 물질 및 촉매 및 반응온도의 형에 따라 변화될 수 있으며, 반응은 0.5~24시간 내에 완결될 수 있다. 화합물(23)의 니트로화는 일반적으로 니트로화제를 사용하여 적절한 불활성 용매 부존 또는 존재하 방향족 화합물의 통상적인 니트로화 조건하 수행될 수 있다. 불활성 용매로서, 아세트산, 아세트산 무수물 및 농축 황산 등을 들 수 있다. 니트로화제로서는, 발연 질산, 농축 질산, 혼합산(질산과 황산, 발연 황산, 인산 또는 아세트산 무수물과의 혼합물), 질산 칼륨, 질산나트륨 같은 알칼리 금속 질산염과 황산과의 혼합물 등을 들 수 있다. 니트로화제의 양은 출발물질에 대해 등몰량 또는 과량으로 사용할 수 있으며, 니트로화는 일반적으로 -30℃~실온, 바람직하게는 약 -30℃에서 5분~4시간 동안에 행해진다.

일반식(25)의 카르보스티릴 화합물은 일반식(24)의 화합물을 환원 및 폐환시킴으로써 제조할 수 있다. 이 반응은 화합물(24)를 적절한 용매중 환원촉매로 완원시키거나(1) 또는 화합물(24)를 환원제로서 금속 또는 금속염과 산과의 혼합물, 또는 금속 또는 금속염과 수산화물과의 혼합물, 또는 알칼리 금속 또는 암모늄의 황화물을 사용하여 적절한 불활성 용매 중에서 환원(2)시킴으로써 수행될 수 있다. 촉매 환원법(1)을 사용하는 경우, 용매로서, 물, 아세트산, 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올), 탄화수소(예, 헥산, 시클로헥산), 에테르(디에틸렌글리콜디메틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르), 에스테르(예, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트), 비양자성 극성용매(예, 디메틸포름아미드) 등을 들 수 있다. 촉매로서는, 팔라듐 팔라듐 블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화백금, 아크롬산구리, 라니 니켈 등이 사용될 수 있다. 사용되는 촉매의 양은 화합물(24)의 0.02~1.00배의 양으로 사용될 수 있다. 반응은 1~10의 수소 대기압하 -20~100℃, 바람직하게는 0~50℃에서 행해지며, 반응은 일반적으로 약 0.5~10시간 내에 완결된다. 촉매 환원은 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 염기성 물질을 가함으로써 유리하게 수행될 수 있다. 한편, (2)의 방법을 사용하는 경우, 환원제로서, 철, 아연, 주석 또는 염화 제이주석과 염산 또는 황산 같은 무기산과의 혼합물, 또는 철, 황산 제2철, 아연 또는 주석과 수산화나트륨 같은 알칼리금속 수산화물, 황화 암모늄 같은 황화물, 암모니아수 또는 염화 암모늄 같은 암모늄 염과의 혼합물 등이 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 용매로는, 물, 아세트산, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등을 들 수 있다. 환원 반응 조건은 사용될 촉매에 따라 적절히 선택될 수 있는데, 일반적으로 반응은 -50~100℃에서 수행될 수 있으며 0.5~10시간 이내에 완결된다. 예를 들어, 환원제로서 염산과 함께 염화 제이주석을 사용하는 경우, 반응은 약 -20~50℃에서 유리하게 수행될 수 있다. 환원제의 양은 출발물질에 대해 등몰량, 바람직하게는 등몰량 3배의 몰량으로 사용될 수 있다. 상술한 반응에서, 일반식(24)의 화합물의 니트로기는 먼저 일반식(24')로 표시되는 화합물을 형성하기 위해 아미노기로 변한다.

(상기 식에서, R⁷및 X⁴는 전기 정의한 바와 같다). 그 다음, 이 화합물(24')은 폐환 반응에 의해서 카르보스티릴 화합물(25)로 전환된다. 화합물(24)를 화합물(24')로 환원시키는 반응에서, 화합물(24) 중의 카르보스닐기는 환원(2)의 조건하 영향을 받지 않으나, 환원(1)의 조건하 때때로 카르보닐기가 메틸렌기로 전환된다. 환원 조건을 적절히 선택함으로써, 카르보닐기는 그 자체대로 유지될 수 있다. 일반식(25)의 화합물과 일반식(12)의 화합물과의 반응은 전술한 바의 일반식(1-d)의 화합물과 일반식(12)의 화합물과의 반응에 기술된 것과 유사한 방법에 의하여 수행될 수 있다.

[반응 공정시-10b]

상기 식에서, R⁷, X³및 X⁴는 전기 정의한 바와 동일하다.

화합물(23)의 니트로화는, 적절히 선택될 수 있는 반응 온도만 제외하고, 반응 공정식 -10a에서 화합물(23)의 니트로화와 유사한 조건하 수행될 수 있다. 반응은 -10℃~실온 이내의 온도에서 유리하게 행해진다.

일반식(24a)의 화합물을 환원 및 폐환시킴으로써, 일반식(2a)의 화합물을 얻기 위한 반응 공정식 -10a에서 기술한 바와 같이 일반식(26)의 화합물을 얻기 위한 반응과 유사한 조건하 수행될 수 있다. 상술한 반응에서, 화합물(24a)의 니트로기는 먼저 하기 식(24a')의 화합물을 형성하기 위하여 아미노기로 변한다 :

(상기 식에서, R⁷은 전기 정의한 바와 같음).

그런 다음, 일반식(24a')의 화합물은 폐환 반응에 의하여 일반식(2a)의 카르보스티릴 화합물로 전환된다.

[반응 공정식-11]

(상기 식에서, R⁷및 X³는 전기 정의한 바와 같으며 : R⁸는 저급 알킬기이다).

일반식(28)의 화합물과 일반식(27)의 화합물과의 반응은, 반응물의 양의 비율은 제외하고, 화합물(5)이 카르복실산 할라이드인 것이 특징인 화합물(4)와 화합물(5)와의 반응과 유사한 조건하 수행될 수 있다. 반응은 염기성 화합물의 부존하에서도 수행될 수 있으며, 일반식(28)의 화합물의 양에 대한 일반식(27)의 화합물의 양의 비율은 후자에 대해 등몰량, 바람직하게는 1~5배의 몰량으로 사용된다. 일반식(29)의 화합물의 환화 반응은 적절한 용매 부존 또는 존재하 산중에서 행해진다. 사용되는 산에 대해서는 특별한 제한이 없으며, 무기 또는 유기산이 사용될 수 있는데, 구체적으로, 염산, 브롬화수소산, 황산 같은 무기산, 염화 알루미늄, 트리플루오르화브롬, 사염화 티탄 같은 루이스산, 포름 산, 아세트산, 에탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 같은 유기산 등을 예로 들 수 잇다. 이들 산중에서, 염산, 브롬화수소산, 황산이 특히 바람직하다. 사용되는 산의 양은 특별히 한정되지 않으며 양은 광범위하게 선택될 수 있는데, 일반적으로 등몰량 이상, 바람직하게는 10~15 중량부의 산이 일반산(29)의 화합물의 중량에 대해 사용될 수 있다. 용매로서는, 불활성 용매는 어떤 것이나 사용될 수 있는데, 예를들면, 물, 저급 알코올(예, 메탄올, 에탄올, 프로판올), 에테르(예, 디옥산, 테트라히드로푸란), 방향족 탄화수소(예, 벤젠, 톨루엔), 할로겐화탄화수소(예, 염화메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소), 아세톤, 디메틸 술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등이다. 이들 용매중에서, 저급 알코올, 에테르, 아세톤, 디메틸술폭시드, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 같은 수용성 용매가 바람직하다. 이 반응은 일반적으로 0~100℃, 바람직하게는 실온 ~60℃에서 수행되며, 반응은 일반적으로 5분~6시간에 완결된다.

[반응 공정식-12]

(상기 식에서, R¹, R²및 R³는 전기 정의한 바와 같다).

일반식(1g) 또는 (2d)의 화합물의 환원은 통상의 촉매 환원 조건을 사용하여 수행할 수 있다. 이 반응에 사용되는 촉매로는, 팔라듐, 팔라듐-탄소, 백금, 라니 닉켈 등과 같은 금속 촉매를 들 수 있다. 상기 금속 촉매는 통상의 촉매량으로 사용된다. 용매로는, 물, 에탄올, 이소프로판올, 디옥산, 테트라히드로푸란, 헥산, 시클로헥산, 에틸아세테이트 등이 사용되거나, 또한 상기 예시한 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 환원은 상압 또는 가압 조건하 수행될 수 있는데, 일반적으로 환원은 상압 내지 20kg/㎠ 바람직하게는 상압 내지 10kg/㎠에서 수행될 수 있다. 환원은 일반적으로 0~150℃ , 바람직하게는 실온~100℃에서 수행될 수 있다.

일반식(1f) 또는 (2c)의 화합물의 탈수소 반응은 적절한 용매중에서 수행될 수 있다. 이 반응에서 사용되는 산화제로서는, 2, 3-디클로로-5, 6-디시아노벤조퀴논, 클로라닐(2, 3, 5, 6-테트라클로로벤조퀴논) 등과 같은 벤조퀴논류, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드 등과 같은 할로겐화제, 이산화 셀렌, 팔라듐 -탄소, 팔라듐 블랙, 산화 팔라듐, 라니 니켈 등과 같은 탈수소 촉매 등이 있다. 산화제의 양에는 특별한 제한이 없으며, 양은 과범위하게 선태될 수 있는데, 일반적으로 등몰량 내지 5배 몰량, 바람직하게는 1~2배 몰량의 산화제가 일반식(1f) 또는 (2c)의 화합물에 대해 사용될 수 있다. 탈수소화 촉매를 사용하는 경우, 일반적으로 보통 과량이 사용된다. 이 반응에 사용되는 용매로는 에테르류(예, 디옥산, 테트라히드로푸란, 메톡시 에탄올, 디메톡시에탄 등), 방향족 탄화수소류(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 큐엔 등), 할로겐화 탄화수소류(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 알코올류(예, 부탄올, 아밀알코올, 헥사놀 등), 양자성 극성 용매(예, 아세트산) 및 비양자성 극성 용매(예, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드, 헥사메틸포스포릭트리아미드 등) 등을 들 수 있다. 반응은 실온~300℃, 바람직하게는 실온 200℃에서 수행되며, 반응은 일반적으로 1~40시간에 완결된다.

본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물중에서, 심볼 R¹에 대해 수소원자를 갖고 카르보스티릴 골격중의 3- 및 4-위 간의 탄소-탄소 결합에 이중 결합을 갖는 화합물이 하기의 반응 공정식-13에서 보는 바와같이, 락팀-락탐의 형으로 토오토머 계중에 존재할 수 있다.

[반응 공정식-13]

본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물 중에서, 염기성 기를 갖는 화합물들은 약학적으로 허용되는 산과 함께 반응시킴으로써 쉽게 그의 산부 가염으로 전환될 수 있다. 이와 같은 산의 예로는 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산과 같은 무기산 : 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등과 같은 유기산이 속한다.

상술한 여러가지의 반응 곤정식에 의하여 제조된 소기의 화합물들은 용매 추출, 희석, 재결정, 칼럼 크로마로그라피, 예비 박층 크로마토그래피와 같은 통상의 분리 방법에 의하여 용이하게 분리 및 정제될 수 있다.

본 발명의 카르보스티릴 유도체는 또한 그의 광학 이성체를 포함한다.

일반식(1)의 카르보스티릴 유도체는 약학적으로 허용되는 통상의 담체와 함께 약학적 조성물의 형태로 사용될 수 있다. 약학적 조성물의 소기의 형태에 따라 사용되는 형태에 따라 사용되는 담체의 예로는 희석제 또는 충전제, 희석제, 결합제, 수화제, 붕해제, 표면 활성제, 윤활제 등과 부형제 등이 속한다.

투어 유닛의 형에는 특별한 제한이 없으며, 조성물은 정제, 필, 분제, 액, 현탁액, 유제 입제, 캅셀제, 좌제, 주사제(용액 및 현탁액) 및 연고제중 어떠한 유닛의 형이어도 무방하다.

정제형으로 만들기 위하여, 이 분야 공지의 담체, 예를 들어, 락토오즈, 슈크로오즈, 염화나트륨, 글루코오즈, 요소 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정질 셀룰로오즈 살리시산 같은 부형제 : 물, 에탄올, 프로판올, 심플 시럽, 글루코오즈 용액, 스타치용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오즈, 셀락, 메틸셀룰로오즈,인산칼슘 및 폴리비닐피롤리돈 같은 결합제 : 건조 전분, 알긴산 나트륨, 한천-한천 분말, 라미날리아분, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 트윈스, 라우릴황산 나트륨, 스테아르산의 모노글리세리드, 스타치, 락토오즈 같은 붕해제 : 슈크로오즈, 스테아린, 코코넛 버터, 수소화 오일 같은 붕해 억제제 : 4차 염모늄 염기, 라우릴 황산 나트륨 같은 흡수 촉진제 : 글리세린, 스타치 같은 수화제, 스타치, 락토오즈, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드성 살리스산 같은 흡수제 : 정제활석, 스테아르산염, 붕산분, 폴리에틸렌 글리콜 같은 윤활제 등도 역시 사용될 수 있다. 정제를 제조하는 경우, 그들은 당의정, 젤라틴막 코우팅, 장용피정, 필름 코우팅정 또는 이중 코우팅정 및 다중 코오팅정 등을 만들기 위하여 통상의 피복 물질로 피복될 수 있다.

알약의 형으로 만들기 위하여 이 분야 광범위하게 공지된 담체가 사용될 수 있는데, 예를 들어, 글루코오즈, 락토오즈, 전분, 코코넛 버터, 수첨 오일, 카올린 및 활석 같은 부형제 ; 분말구미아바비쿰(gumiababi-cum), 분말 트라가칸트, 젤라틴 및 에탄올 같은 결합제 ; 라미나리아 및 한천-한천 같은 붕해제 등이 사용될 수 있다.

좌제형을 만들기 위하여, 이 분야 광범위하게 공지된 담체가 사용될 수 있는데, 예를 들어, 폴리에틸렌글리콜, 코코넛 버터, 고급 알코올류, 고릅 알코올의 에스테르, 젤라틴 및 반합성 글리세리드류 등이 사용될 수 있다.

주사체를 만들기 위하여 용액 및 현탁액은 멸균되며 혈액과 등장인 것이 바람직하다, 주사체를 만드는데 있어, 이 분야에 통상적인 모든 담체가 사용될 수 있는데, 예를들어 물, 에틸 알코올, 프로필렌 알코올, 에톡시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥실화 이스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨, 소르비탄 에스테르 등이 있다. 이런 경우에 있어서, 그것을 등장화 하기 위하여 적정량의 염화나트륨, 글루코오즈 또는 글리세린을 소기의 조제에 첨가할 수 있다. 또한 통상의 용해제, 완충제, 진통제, 보호제 뿐아니라, 필요하다면 착색물질, 향료, 조미료, 감미제 및 기타 약품 등을 소기에 조제에 가할 수 있다.

약학적 조제(강심제 조성물)에 포함될 수 있는 일반식(1)의 화합물의 양은 특별히 제한되지 않으며, 광범위하게 적적히 선택될 수 있는데, 보통 전체 조성물의 1~70 중량 %, 바람직하게는 1~30 중량 %가 바람직하다.

상술한 강심제 조성물은 아무런 제한없이 목적에 따라 여러 가지 형으로 사용될 수 있는데, 조성물은 조제형, 환자의 연령, 성, 증세 및 기타 요인에 따라 적절한 방법으로 투여된다. 예를 들면, 정제, 알액, 용액제, 현탁액제, 유제, 입제 및 캅셀제는 경구투여되며 ; 주사제는 단독으로 또는 글루코오즈 용액 및 아미노산 용액같은 주사 수혈제(transfusions)와 혼합하여 정맥내 투여되며 ; 필요하면, 주사제는 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내로 투여되며 ; 좌제는 직장내로 투여된다.

본 강심제 조성물의 투약량은 환자의 용법, 연령 및 성, 증상 및 기타 용인에 따라 적절히 선택되는데, 일반적으로 활성 성분으로서 일반식(1)의 화합물의 체중/일의 0/01~10mg/kg이 투여될 수 있는데, 0.1~200mg의 유효 성분이 단위 투여량 내에 함유될 수 있다.

본 발명의 카르보스티릴 유도체를 함유하는 강심제 조성물의 예는 다음과 같다.

[정제-1의 제조예]

통상의 방법을 사용하여, 하기의 성분을 갖는 정제를 제조한다.

6-[4-(3, 4-디메톡시벤질)-

1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-

디히드로카르보스티릴 5mg

전분 132mg

스테아르산 마그네슘 18mg

락토오즈 45mg

총 200mg

[정제-2의 제조예]

통상의 방법을 사용하여, 하기의 성분을 갖는 정제를 제조한다.

6-[4-(3, 4-페녹시에틸)-

1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-

디히드로카르보스티릴 10mg

전분 127mg

스테아르산 마그네슘 18mg

락토오즈 45mg

총 200mg

[정제-3의 제조예]

통상의 방법을 사용하여, 하기의 성분을 갖는 정제를 제조한다.

6-[4-(3, 4-이소부틸릴-1-피페라

지닐카르보닐)-3, 4-디히드로

카르보스티릴 모노히드로 클로라이드 5mg

전분 132mg

스테아르산 마그네슘 18mg

락토오즈 45mg

총 200mg

[주사제의 제조예]

6-(4-벤질-1-피페라지닐

카르보닐)-3, 4-디히드로카르

보스티릴 500mg

폴리에틸렌 글리콜(분자량 : 4,000) 0.3g

염화나트륨 0.9g

폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이드 0.4g

메타 중 아황산 나트륨 0.1g

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.18g

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.02g

주사용 증류수 100ml

상술한 메틸 p-히드록시 벤조에이트, 프로필 p-히드록시 벤조에이트, 염화나트륨 및 메타 중 아황산 나트륨을 상기 증류수의 반량에 교반하 80℃에서 용해시킨다. 이렇게 얻은 용액을 40℃까지 냉각시키고, 이 용액에 6-(4-벤질-1-피페라지닐 카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴, 프로필렌글리콜 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레에이트 순으로 용해시킨다. 이 용액에 주사용 증류수를 더 가하여 최종 부피를 조절한 다음, 적절한 여과지를 사용하여 여과로 멸균한다. 이와 같이 수득된 용액을 각각 1ml씩 주사용 앰풀에 넣어 주사제를 제조한다.

본 발명의 일반식(1)의 화합물의 약학적 활성은 다음과 같은 결과와 함께 하기에서 설명된 바의 시험 방법으로 수행된다.

시험에서 사용된 화합물은 다음과 같다

약리시험-1

체중 8~13kg이며 둘중의 임의의 성(sex)을 갖는 잡박종 개에 30mg/kg의 비율로 나트륨 펜토 바르비탈을 정맥내 투여하여 마취시킨다. 나트륨 헤파린을 1000U/kg의 비율로 또 다른 정맥내로 투여하면, 시험용개는 방혈에 의하여 희생된다. 개의 심장을 잘라내어 로크(Locke)용액에 담근 다음, 우관상 동맥을 아트리오넥터(atrionector)동맥에 투관삽입(cannulate)하고 우심방을 조심스럽게 분리해낸다.

다음, 체중 18~27kg이며 임의의 성을 갖는 잡박종의 공혈용(donor)개에 30mg/kg의 비율로 나트륨 펜토바르비탈을 정맥내 투여하여 마취시키고, 1,000U/kg의 비율로 나트륨 헤파린을 또 정맥내 투여한다.

상술한 우심방을 페리스타 릭펌프를 사용하여 공혈견의 카로티드(carotid)견으로 부터의 혈액으로 가득 채운다. 관류압을 일정하게 100mm-Hg로 유지시킨다. 우심방의 운동을 2g의 정적 장력하 힘-변위 변환기(force-displacement transducer)를 통하여 측정한다. 관상동맥중의 혈류량은 전자 유량계에 의하여 측정된다. 모든 자료는 잉크-레코더상에 기록된다. [이 시험 방법은 시바(Chiba)등에 의해 "일본 약리학지", 25, 433~439, (1975), 노닌-슈미엣버그(Naunyn-Schmiedberg)의 Arch. 약리학, 289, 315~325(1975)에 쓰여진 기사에 보고되어 있음].

시험 화합물을 함유하는 용액을 10~30의 양으로 배출관(caunule)에 가까이 연결된 고무관을 통하여 동맥내로 주사한다.

시험 화합물의 양성 심장 수축력 지배 효과는 화합물 주사전 및 후의 향상된 장력의 백분률로 표시된다. 관상동맥내의 혈류에 대한 화합물의 효과는 화합물 주사전에 측정된 절대값(ml/분)으로서 표시된다.

결과는 하기의 표 1 및 2에 나타나 있다.

[표 1]

[표 2]

약리시험-2

체중 9~15kg이며 둘중의 임의의 성을 갖는 잡박종 개를 처음에 30mg/kg의 나트륨 펜토바르비탈로 정맥내 투여하여 마취시키고, 계속해서 주입 펌프를 사용하여 4mg/kg/시간의 비율로 정맥내 투여한다. 인공 호흡기를 사용하여 18맥박/분의 비율로 1회 호흡량 20ml/kg씩 실내 공기로 동물을 호흡시킨다. 중앙선을 절개하여 흉부를 열고 심장을 심막크레이들(pericardial cradle)안에 뜨게 한다.

심근의 수축력은 좌실상에 봉합된 월트-브로디형 스트레인-게이지 아아치에 의해 측정된다. 전신혈압은 혈압 변환기를 사용하여 좌대퇴동맥으로부터 측정된다. 모든 기록은 직선 기록기를 사용하여 도표상에 기록 한다.

시험하고자 하는 화합물을 좌대퇴 정맥내에 주사한다.

화합물의 등장 효과는 화합물 주사전에 증가된 장력의 백분율로 표시된다.

혈압(mm-Hg)에 대한 화합물의 효과는 주사전 및 후의 수치의 차이로서 표시된다.

결과가 하기표 3에 나타나 있다.

[표 3]

약리시험-3

체중 8~13kg이며 둘 중의 임의의 성을 갖는 잡박종 개에 30mg/kg의 비율로 나트륨 펜토바르비탈을 정맥내 투여하여 마취시킨다. 1,000U/kg의 비율로 나트륨 헤파린을 또 정맥내 투여하면 방혈에 의하여 개가 희생된다. 개의 심장을 절개하고, 심실 격akr과 함께 절개한 전부 유두 근육으로 조제품을 만들어 냉 티로드(Tyrode)액 중에서 표본으로 만든다. 조제품을 38℃로 유지된 유리물 재킷 중에 넣고 공혈건으로부터의 혈액을 투관된 전방 격벽 동맥을 통하여 100mm-Hg의 일정한 압력에서 교차-순환시킨다. 공혈용으로서 사용된 개는 체중이 18~27kg이며, 펜토바르비탈 나트륨을 30mg/kg의 비율로 정맥내 투여하고 마취하고, 나트륨 헤파린을 1,000U/kg의 비율로 또 정맥내 투여로 처리한다. 유두 근육은 이극성이격(pacing) 전극을 통하여 129박동/분의 비율로 5초동안 역치 전압(0.5~3볼트)의 약1.5배에서 렉텡귤라 펄스로 움직인다. 유두 근육에 의해 향상된 장력은 스트레인-게이지 변환기로 측정된다. 근육은 약 1.5g의 하중을 받는다. 전방 격벽 동맥을 통한 혈류는 전자 유량계로 측정된다. 증가된 장력 및 혈류에 대한 기록은 잉크-기록기로 도표화된다. [이 시험 방법의 세부 사항은 엔도 및 하시모도(Endoh & Hashimoto)에 의해 "미국 생리학지 218, 1459~1463, (1970)"에 쓰여진 기사에 보고되어 있음].

시험할 화합물을 4초내에 10~30μl의 양으로 동맥내로 주사한다.

화합물의 등장효과는 화합물 주사전 증가된 장력의 백분율로서 표시된다.

혈류에 대한 화합물의 효과는 화합물 주사전 및 후의 값의 차이(ml/분)로서 표시된다.

결과는 하기 표 4에 나타나 있다.

[표 4]

본 발명은 하기의 실시예들에 의하여 더 상세히 설명될 것이며, 출발물질로서 사용되는 화합물의 제법은 참고예에 나타낼 것이며, 목적 화합물의 제법은 실시예에 나타내질 것이다.

[참고예 1]

50g의 6-(α-피리디늄아세틸)-3, 4-디히드로 카르보스티릴 클로라이드 및 50g의 수산화나트륨을 1l의 물에 현탁시킨 액을 90~100℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 결정을 침전시키기 위해 혼합물을 pH를 약 2로 조절하기 위해 얼마간의 농염산을 가한 다음, 결정을 여과로 수집한다. 디메틸포름아미드로 재결정하면 19.1g의 6-카르복시-3, 4-디히드로카로보스티릴이 수득된다.

융점 : 300℃ 이상. 밝은 황색 분말상 결정.

[참고예 2]

10g의 6-카르복시-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 6.0g의 N-히드록시숙신이미드를 200ml의 디옥산에 현락시킨다. 12.4g의 디클로로헥실카르보디이미드를 50ml의 디옥산에 녹인 용액을 빙냉 및 교반하 현탁액에 적가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전된 결정을 여거하고 모액을 증류로 농축한다. 잔류물을 디메틸포름아미드-에탈올로 재결정하면 10.8g의 숙신이미드 3, 4-디히드로카로보스티릴-6-카르복실레이트가 수득된다.

융점 : 234.5~236℃.

무색편상의 결정

[참고예 3]

15.1g의 6-아세틸-3, 4-디히드로 카르보스티릴을 100ml의 아세트산에 용해시키고, 이 용액을 35~40℃로 유지한다. 11.2ml의 브롬을 함유하는 아세트산 10ml를 상술한 용액에 교반하 3.5시간 동안 적가한다. 반응 혼합물을 철야 방치하여 혼합물 내에 침전된 결정을 여과로 수집하여 소량의 아세트산으로 세척한다. 이와 같이 수득된 결정을 용매로서 에탄올을 사용하여 활성탄으로 처리한다. 에탄올로 재결정하면 밝은 황색 침상의 결정형인 6-디브로모아세틸-3, 4-디히드로카로보스티릴 19.5g이 수득된다.

융점 : 168~169℃

[참고예 4]

250ml의 물에 26g의 수산화나트륨을 용해시키고, 교반하 90~100℃에서 35g의 6-디브로모아세틸-3, 4-디히드로카로보스티릴을 가하고 3시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각하고 혼합물중에 형성된 불용물을 여거한다. 모액을 농염산으로 산성화하고 침전된 결정을 여과로 수집하여 물로 세척한다. 이와 같이 수득된 결정을 에탄올로 2회 재결정하면 밝은 황색 무정형의 결정인 6-카르복시-3, 4-디히드로카르보스티릴 10.5g이 수득된다.

융점 : 324.5~327℃(분해)

[참고예 5]

60g의 6-(α-클로로아세틸) 카르보스티릴 0.5kg의 피리딘에 현탁시키고 80~90℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 현탁액을 빙냉하 1시간 동안 교반시킨다. 이렇게 침전된 결정을 여과로 수집하여 메탄올로 재결정하면, 무색 침상 결정의 6-(α-피리디늄아세틸) 카로보스티릴 클로라이드 1/2-수화물 70g이 수득된다

융점 : 300℃ 이상

[참고예 6]

69.7g의 6-(α-피리디늄아세틸) 카르보스티릴 클로라이드 및 65g의 수산화나트륨을 0.6l의 물에 용해시키고, 60~70℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 빙냉하, 반응혼합물의 pH를 2로 조절하기 위하여 반응 혼합물에 농염산을 가한다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 디메틸포름 아미드로 재결정하면 41.4g의 6-카르복시카로보스티릴이 수득된다. 밝은 갈색의 분말상 결정.

융점 : 300℃ 이상.

[참고예 7]

100g의 m-아미노벤조산을 1l의 디에틸 에테르에 현탁시키고, 실온에서 교반하 , 44.6g의 β-에톡시아크릴릭클로라이드를 적가한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 40℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 침전물을 여과로 수집하여 물로 3회 세척하고 건조시킨 다음 에탄올로 재결정하면, 60g의 m-카르복시-N-(β-에톡시아크릴로일) 아닐린이 수득된다. 무색 코튼상의 결정.

융점 : 200.5~202℃.

[참고예 8]

8g의 m-카르복시-N-(β-에톡시아크릴로일) 아닐린을 80ml의 농환산에 가하고 실온에서 2시간 교반시킨 다음 50℃에서 1시간 교반한다. 반응 혼합물에 얼음을 부어 넣고, 10N-수산화나트륨 수용액을 가하여 혼합물의 pH를 3~4로 조절한다. 침전된 결정을 여과로 수집하여 수세하고 디메틸포름아미드로 재결정하면 4.26g의 5-카르복시카르보스티릴이 수득된다. 밝은 황색 분말상의 결정.

융점 : 320℃ 이상

NMR(DMSO) : δ6.58(d, J=9.5Hz, 1H), 7.40~7.80(m, 3H), 8.69(d, J=9.5Hz, 1H).

[참고예 9]

50g의 메틸 3-페닐프로피오네이트, 51.6g의 클로로 아세틸 클로라이드 및 250ml의 디클로로에탄의 혼합물을 0℃로 냉각한다. 그런 다음 교반하 0~10℃에서, 122g의 염화알루미늄을 서서히 가하고, 실온에서 2시간 교반시켜 철야 방치한다. 반응 혼합물을 얼음-농염산에 부어 넣고 클로로포름으로 추출한 다음, 클로로포름층을 수세하여 건조시키고 클로로포름을 증류로 제거하면 잔류물이 수득되는데, 여기에 이소프로필에테트를 가하여 결정화를 시킨다. 결정을 여과로 수집하여 에탄올로 재결정하면 53.4g의 메틸 3-(4-클로로아세틸페닐)-프로피오네이트가 수득된다. 무색 침상의 결정

융점 : 90~92℃.

[참고예 10]

36.26g의 메틸 3-(4-클로로아세틸페닐)-프로피오네이트를 300ml의 농황산에 용해시킨다음, 20.9g의 발연황산(d=1.52)을 빙냉 및 교반하 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 얼음-물에 부어 넣고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 수세하여 건조시키고, 증류로 클로로포름을 제거한다. 이와 같이 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 처리하고 에테르를 가하여 결정화 한다. 결정된 여과로 수집하여 메탄올로 재재결하면, 26.7g의 메틸3-(4-카르복실-2-니트로페닐)-프로피오네이트가 수득된다. 밝은 황색 프리즘상의 결정

융점 : 120~122℃.

[참고예 11]

5g의 메틸 3-(4-카르복실-2-니트로페닐)-프로피오네이트, 8.87ml의 2.226N-수산화나트륨 메탄올 용액, 100ml의 메탄올 및 1g의 5%-팔라듐-탄소(50%의 물 함유)를 함께 혼합하고, 혼합물을 상온 및 상압에서 촉매적으로 환원시킨다. 촉매를 여거하고, 모액에 농염산을 가하여 pH를 약 1로 조절하고, 형성된 결정을 여과로 수집한다. 이와 같이 수득된 결정을 메탄올로 재결정하면 3.62g의 7-카르복실-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 침상의 결정.

융점 : 320℃ 이상

NMR(DMSO) : δ=2.33-2.60(m, 2H), 2.77-3.05(m, 2H), 7.21(d, J=8.5Hz, 1H), 7.38~7.53(m, 2H), 10.15(s, 1H).

[참고예 12]

400ml의 디클로로메탄중에 467g의 클로로아세틸 클로라이드를 함유하는 용액에 교반하 30℃ 이하에서 3회에 걸쳐 1/3씩 735g의 염화 알루미늄을 가한 다음, 동온도에서 교반하 200g의 카르보스티릴을 혼합물에 가한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 얼음-농염산에 부어 넣어 형성된 결정을 여과로 수집하여 뜨거운 메탄올로 세척하면 153g의 6- 클로로아세틸 카르보스티릴이 수득된다. 모액을 무수상태까지 농축하여 그 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제한다. 메탄올로 재결정하면 35.41g의 8-클로로아세틸-카로보스티릴이 수득된다. 밝은 황색 침상의 결정.

융점 : 177.5~179℃.

[참고예 13]

30g의 8-클로로아세릴카르보스티릴을 300ml의 피리딘과 혼합하고 80~90℃에서 2.5시간 동안 가열하 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물을 빙냉하고 형성된 결정을 여과로 수집하여 에테르로 세척한다. 메탄올로 재결정하면 40.85g의 8-(α-피리디늄아세틸) 카로보스티릴 클로라이드 1/2-수화물이 수득된다.

무색 침상의 결정.

융점 : 261.5~264.0℃(분해)

[참고예 14]

32g의 8-(α-피리디늄아세틸) 카로보스티릴 클로라이드, 300ml의 물 및 32g의 수산화나트륨을 함께 혼합하고, 혼합물을 80~90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 활성탄으로 처리하고 모액에 농염산을 가하여 pH를 약 3~4로 조절한다. 생성된 결정을 여과로 수집하여 메탄올-클로로포름으로 재결정하면 20.17g의 8-카르복시카르보스티릴이 수득된다. 무색 침상의 결정.

융점 : 320℃ 이상.

NMR(DMSO) : δ=6.57(d, J=9.5Hz, 1H), 7.25(t, J=8.0Hz, 1H), 7.94(d, d, J=8.0Hz, 1.5Hz, 1H), 7.98(d, J=9.5Hz, 1H), 8.14(d, d, J=8.0Hz, 1.5Hz, 1H).

[실시예 1]

3.5g의 6-카르복시-3, 4-디히드로카르보스티릴을 30ml의 디메틸포름아미드에 용해시킨 다음, 2.4g의 드리에틸아민을 용액에 가한다. 빙냉 및 교반하, 2.75g의 이소부틸클로로포르메이트를 반응 혼합물에 가하고 30분간 교반시킨다. 그런 다음, 교반하 실온에서, 3.19g의 N-메틸-N-(4-메톡시) 벤질아민을 반응 혼합물에 가하고 5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 무수상태까지 농축하여 클로로포름 및 1N-수산화나트륨 수용액으로 추출한다. 클로로포름층을 수세하고 클로로포름층을 건조시킨 다음, 잔류물에 에테르를 가하고, 이와 같이 형성된 결정을 여과로 수집한다. 메탄올로 재결정하면 무색 침상의 결정인 6-[N-메틸-N-(4-메톡시벤질) 카르바모일]-3, 4-디히드로카르보스티릴 1.84g이 수득된다.

융점 : 144.5~146.5℃.

[실시예 2]

실시예 1과 유사한 방법에 의하여 하기의 화합물들이 수득된다.

6-[N-메틸-N-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-카르바모일]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상의 결정(에탄올로부터)

융점 : 170~171℃.

6-[N-메틸-N-(4-클로로벤질) 카르바모일]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색프리즘상의 결정(에탄올로부터)

융점 : 171.5~172.5℃.

[실시예 3]

127mg의 숙신이미드, 3, 4-디히드로카르보스티릴-6-카르복실레이트 및 39mg의 디에탄올 아민을 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 실온에서 24시간 동안 교반한다. 물을 반응 혼항물에 가하고 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물 및 염화나트륨 포화나트륨포화수용액술으로 세척한다. 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 클로로포름을 감압하 증류로 제거한 다음 이와 같이 수득된 잔류물에 아세톤을 가하여 결정화시킨다. 48mg의 6-(디에탄올 아미노카르보닐)-3, 4-디이드로카르보스티릴이 수득된다.

융점 : 131~134℃

[실시예 4]

30ml의 염화 티오닐을 2.2g의 6-(디에탄올 아미노카르보닐)-3, 4-디이드로카르보스티릴에 가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 감압하 증류로 농축시키고, 잔류물에 50ml의 벤젠을 또 가한다.

감압하 농축을 3회 행하면, 6-{[디-(2-클로로에틸)]-아미노카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

[실시예 5]

1.0g의 숙신이미드 3, 4-디히드로카르보스티릴-6-카르복실레이트 및 0.37g의 모르폴린을 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 그런 다음 반응 혼합물에 물을 가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 황산나트륨으로 탈수시킨 후, 클로로포름을 감압하 증류로 제거한 다음, 이와같이 수득된 잔류물에 아세톤을 가하여 결정화시킨다. 150mg의 6-모르폴리노카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다. 무색입상의 결정. 융점 : 206~207℃(에탄올로부터)

[실시예 6]

127mg의 숙신이미드 3, 4-디히드로카르보스티릴-6-카르복실레이트 및 93mg의 벤질피폐라진을 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시킨다. 물과 반응 혼합물에 가하여 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름층을 물 및 염화나트륨 포화수용액순으로 세척한다. 클로로포름층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 클로로포름을 감압하 증류로 제거한 다음, 이와같이 수득된 결정에 아세톤을 가하여 결정화시킨다. 에탄올로 재결정하면 130mg의 6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다. 무색침상의 결정.

융점 : 198~200℃

실시예 6과 유사한 방법에 의하여, 하기의 화합물 7~108이 수득된다.

[실시예 7]

6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드.

융점 : 271~274℃. (분해)

[실시예 8]

6-[4-(2-시아노에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색편상의 결정

융점 : 240~243℃ (분해)

[실시예 9]

6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색편상의 결정

융점 : 211.5~213℃.

[실시예 10]

6-[4-(3, 4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색입상의 결정

융점 : 240~242℃. (분해)

[실시예 11]

6-[4-(4-메틸벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색편상의 결정

융점 : 280~283℃ (분해)

[실시예 12]

6-[4-(3, 4-디클로로벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색편상의 결정

융점 : 284~287℃ (분해)

[실시예 13]

6-[4-(4-메톡시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 입상의 결정

융점 : 262~264℃ (분해)

[실시예 14]

6-[4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 침상의 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 15]

6-[4-(4-니트로벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물 밝은 황색 입상의 결정

융점 : 268~271℃ (분해)

[실시예 16]

6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색입상의 결정

융점 : 238~239.5℃

[실시예 17]

6-[4-(4-시아노벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색침상의 결정

융점 : 294~297℃.

[실시예 18]

6-[4-(4-메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색분말상 결정

융점 : 247~249℃.

[실시예 19]

6-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색분말상결정

융점 : 258.5~260℃.

[실시예 20]

6-[4-(4-브로모벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 265.5~267.5℃.

[실시예 21]

6-[4-(3, 4-디클로로벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 입상의 결정

융점 : 265~267℃(분해)

[실시예 22]

6-[4-(4-니트로벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

밝은 황색 입상의 결정

융점 : 287~289℃ (분해)

[실시예 23]

6-[4-(4-메틸벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 편상 결정

융점 : 262~264℃.

[실시예 24]

6-(4-카르바모일메틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 입상 결정

융점 : 243.5~244℃.

[실시예 25]

6-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로아요다이드

무색 분말상 결정

융점 : 258~259.5℃ (분해)

[실시예 26]

6-{4-[(4-클로로페닐)(페닐)메틸]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 199~202℃ (분해)

[실시예 27]

6-[4-(p-톨루엔술포닐)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 입상의 결정

융점 : 280~282℃.

[실시예 28]

6-(4-메탄술포닐-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 침상의 결정

융점 : 115~116.5℃.

[실시예 29]

6-(4-에톡시카르보닐-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 180~182℃.

[실시예 30]

6-(4-n-헥실-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드.

무색 편상 결정

융점 : 276~280℃ (분해)

[실시예 31]

6-(4-시클로헥실메틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 편상 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 32]

6-(4-이소부틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 편상의 결정

융점 : 292~293.5℃ (분해)

[실시예 33]

6-(4-알릴-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 편상 결정

융점 : 235~238℃ (분해)

[실시예 34]

6-(4-프로파르길-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 입상 결정

융점 : 249~251℃ (분해)

[실시예 35]

6-[4-(4-메틸티오벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드.

무색 입상 결정

융점 : 264~268℃ (분해)

[실시예 36]

6-[4-(3-페녹시프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 151~153℃ (분해)

[실시예 37]

6-[4-(6-페녹시헥실)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 254~257℃ (분해)

[실시예 38]

6-[4-(2-페닐에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 269~272℃ (분해)

[실시예 39]

6-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 257~259℃ (분해)

[실시예 40]

6-[4-(4-아미노벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 입상 결정

융점 : 213.5~214.5℃

[실시예 41]

6-[4-(4-아세틸아미노벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 3/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 229~231.5℃

[실시예 42]

6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 174~176℃ (분해)

[실시예 43]

1-메틸-6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 편상 결정

융점 : 145~146℃.

[실시예 44]

1-알릴-6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐 카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 239~241℃.

[실시예 45]

1-벤질-6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 261~264℃.

[실시예 46]

1-프로파르길-6-[4-(3-페녹시프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로 카르보스티릴 모노히드로클로라이드.

밝은 황색 분말상의 결정

융점 : 137~139℃ (분해)

[실시예 47]

6-[4-(2-푸로일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 181~183.5℃.

[실시예 48]

6-(4-포르밀-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 198~201℃ (분해)

[실시예 49]

6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정

융점 : 160~164℃.

[실시예 50]

6-[4-(3, 4-메틸렌디옥시벤조일)-1-피페라지닐 카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 551~255℃ (분해)

[실시예 51]

6-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 2수화물

무색 사방형 결정

융점 : 277~279℃ (분해)

[실시예 52]

6-(4-시클로헥실-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 침상 결정

융점 : 170~172.5℃

[실시예 53]

6-[4-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노 히드로클로라이드

무색 편상 결정

융점 : 277~279℃.

[실시예 54]

6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 173~174℃.

[실시예 55]

6-(4-메틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로 카르보스티릴

무색 사방형 결정

융점 : 212~213.5℃.

[실시예 56]

6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로 카르보스티릴 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 235~236.5℃

[실시예 57]

6-(1-피롤리딜카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 침상 결정

융점 : 200~202℃.

[실시예 58]

6-[4-(4-페녹시부틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 입상 결정

융점 : 250~252℃.

[실시예 59]

6-{4-3-(3-클로로페녹시)프로필-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로 카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정

융점 : 254~256.5℃ (분해)

[실시예 60]

6-4-[3-(2-클로로페녹시)프로필)-1-피페라지닐 카르보닐-3, 4-디히드로 카르보스티릴 모노히드로클로 라이드

무색 분말상 결정

융점 : 256~258℃.

[실시예 61]

6-{4-[3-(4-메틸페녹시)프로필]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 편상 결정

융점 : 265~266.5℃ (분해)

[실시예 62]

6-{4-[2-(4-메톡시페녹시)에틸}-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 침상 결정

융점 : 270~272℃ (분해)

[실시예 63]

6-{4-[2-(3, 4-메틸렌디옥시페녹시)에틸}-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 침상 결정

융점 : 164~166℃ (분해)

[실시예 64]

6-{4-[2-(3-클로로페녹시)에틸}-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 249~251.5℃.

[실시예 65]

6-[4-(벤조일메틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 212~215℃.

[실시예 66]

6-{4-[(4-메톡시벤조일)메틸]-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 266.5~269℃.(분해)

[실시예 67]

6-{4-[(4-클로로벤조일)메틸]-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물.

무색 편상의 결정

융점 : 242~245℃ (분해)

[실시예 68]

6-{4-[(3-클로로벤조일)메틸]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물.

무색 분말상 결정

융점 : 143.5~146℃ (분해)

[실시예 69]

6-{4-[(4-메틸벤조일)메틸]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 270~272℃ (분해)

[실시예 70]

6-{4-[(4-히드록시벤조일)메틸]-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로 카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 162~164℃.

[실시예 71]

6-[4-(2-벤조일에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 편상의 결정

융점 : 205~207℃

[실시예 72]

6-[4-(3-벤조일프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 침상의 결정

융점 : 241~242.5℃.

[실시예 73]

6-[4-(5-벤조일펜틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드.

무색 분말상 결정

융점 : 239~242℃.

[실시예 74]

6-{4-[3-(4-에틸벤조일)프로필]-1-피페라지닐 카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 230~233℃ (분해)

[실시예 75]

6-{4-[3-(4-클로로벤조일)프로필]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로 카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 238~240℃.

[실시예 76]

6-{4-[3-(3, 4-디메톡시벤조일)프로필]-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로 클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 225~228℃.

[실시예 77]

6-{4-[2-(4-메틸벤조일)에틸]-1-피페라지닐 카르보닐}-3, 4-디히드로 카르보스티릴

무색 편상의 결정

융점 : 224.5~226℃ (분해)

[실시예 78]

6-{4-[2-(4-메톡시벤조일)에틸]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 사방형 결정

융점 : 204~205℃ (분해)

[실시예 79]

6-{4-[2-(4-아세틸아미노벤조일)에틸]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 207~209℃(분해)

[실시예 80]

6-[4-(3-클로로신나모일)-1-피페라지닐 카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 1/4-수화물

무색 입상 결정

융점 : 239.5~241.5℃

[실시예 81]

6-[4-(3, 4, 5-트리메톡시신나모일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 입상 결정

융점 : 281~284℃

[실시예 82]

6-(4-아세틸메틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티틸모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 225~227℃(분해)

[실시예 83]

6-[4-(2-히드록시프로필)-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 편상의 결정

융점 : 156~157.5℃

[실시예 84]

6-[4-(2-아세틸옥시프로필)-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 239~241℃(분해)

[실시예 85]

6-4-[3, 4, 5-트리메톡시벤조일옥시)프로필]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 220~222℃(분해)

[실시예 86]

6-4-[2-(3, 4-디메톡시벤조일옥시)에틸]-1-피페라지닐카르보닐}-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 사방형 결정

융점 : 240~242℃(분해)

[실시예 87]

6-(1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 입상 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 88]

6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드 1수화물

무색 입상 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 89]

6-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티 릴

무색 분말상 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 90]

6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 286~289℃(분해)

[실시예 91]

6-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 290~293℃(분해)

[실시예 92]

6-[4-(4-메틸벤질)-1-피페라지닐카르보닐-카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 93]

6-(4-이소부틸-1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 94]

6-[4-(3, 4-디클로로벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 300℃(이상)

[실시예 95]

6-[4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 침상 결정

융점 : 300℃(이상)

[실시예 96]

5-(4-이소부틸-1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 251∼254℃(분해)

[실시예 97]

5-4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐]-카르보닐카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 227∼229℃.

[실시예 98]

5-4-(2-벤조일에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 181.5∼184℃

[실시예 99]

5-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 226∼228.5℃

[실시예 100]

5-[4-(3, 4-메틸렌디옥시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 236∼239℃(분해)

[실시예 101]

6-(2-메틸-1-피페리딜카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 162∼164℃

[실시예 102]

7-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 사방형 결정

융점 : 260∼262℃(분해)

[실시예 103]

7-(4-이소부틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 262∼264℃(분해)

[실시예 104]

7-[4-(2-벤조일에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 사방형 결정

융점 : 205∼208℃(분해)

[실시예 105]

7-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 편상 결정

융점 : 177∼180℃

[실시예 106]

8-(4-이소부틸-1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 251∼254℃(분해)

[실시예 107]

8-[4-(2-벤조일에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 182∼184℃

[실시예 108]

8-[4-(3-페닐프로필)-1-피페라지닐카르보닐-카르보스티릴

무색 분말상 결정

융점 : 195∼196℃

[실시예 109]

0.64g의 β-클로로페네톨 및 0.61g의 요오드화 나트륨을 7ml의 디메틸포름아미드에 현탁시키고, 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨다. 그런 다음, 이 혼합물에 1.0g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드 및 1, 2g의 탄산칼륨을 가하고, 혼합물을 70∼80℃에서 12시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 1N-수산화나트륨 수용액에 부어 넣고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척하고 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류로 제거한 후, 잔류물을 메탄올에 용해시키고, 농염산을 가하여 pH를 약 1로 조절한다. 용매를 증류로 제거한 후, 잔류물을 에탄올-물로 재결정하면 0.84g의 6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드가 수득된다.

무색 분말상의 결정

융점 : 286∼289℃(분해)

[실시예 110]

3.0g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴, 2.9g의 트리에틸아민, 2.7g의 β-클로로페네톨 및 2.1g의 요오드화나트륨을 20ml의 아세토니트릴 및 20ml의 디메틸포름아미드의 혼합용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 교반하 15시간 동안 환류시킨다. 그런 다음, 용매를 증류로 제거하고, 이렇게 수득된 잔류물을 중탄산나트륨 포화수용액 및 클로로포름의 혼합용매로 추출하고, 유기층을 물 및 염화나트륨포화수용액 순으로 세척한 다음, 추출물을 무수 황산나트륨상에서 건조시키고, 용매를 감압하 증류로 제거한다. 이와 같이 수득된 잔류물에 농염산을 가하여 잔류물의 pH를 약 1로 조절하면 염산염이 수득된다. 에탄올-물로 재결정하면 2.13g의 6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드가 수득된다.

무색 침상의 결정

융점 : 271∼274℃(분해)

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 109 및 110에 기재된 바와 유사한 방법에 의하여, 실시예 8, 24, 25, 36, 37, 44, 45, 46, 51, 52, 58∼79, 82∼86, 90, 91, 93, 96∼99, 103∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 111]

1.0g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드, 0.7g의 p-클로로벤질클로라이드 및 1.4ml의 트리에틸아민을 15ml의 아세로니트릴에 현탁시키고 50∼70℃에서 4시간 동안 교반시킨다. 그런 다음, 반응 혼합물 중에 결정을 형성하기 위하여 빙욕 중에서 1시간 동안 반응을 계속한다. 이와 같이 생성된 결정을 여과로 수집하여 클로로포름-중탄산나트륨 포화 수용액으로 추출하고, 클로로포름층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액 순으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류로 제거하고 이렇게 수득된 잔류물을 메탄올에 용해시키고 농염산을 가하여 메탄올의 용액의 pH를 약 1로 조절한다. 조결정을 에탄올-물로 재결정하면 0.73g의 6-[4-(4-클로로벤질)-1-피페라지닐-카르보닐]-카르보스티릴모노히드로클로라이드가 수득된다.

무색 침상의 결정

융점 : 300℃이상

[실시예 112]

2.6g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴, 3.0g의 트리에틸아민 및 2.9g의 3.4-디메톡시벤질클로라이드를 아세토니트릴에 현탁시키고, 그현탁액을 50∼55℃에서 2시간 동안 교반시킨다. 용매 제거후, 이와 같이 수득된 잔류물을 클로로포름으로 추출하고, 클로로포름 추출물을 물 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척하여 무수황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류로 제거하고 이와 같이 수득된 잔류물의 pH를 농염산을 사용하여 약 1로 조절하면 생성물의 염산염이 형성된다. 메탄올-물로 재결정하면 1.50g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드가 수득된다.

무색 입상의 결정

융점 : 240∼242℃(분해)

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 111 및 112에 기술된 것과 유사한 방법에 의하면, 실시에 6, 11∼15, 25, 26, 30∼41, 43∼46, 49, 53, 88, 91, 92, 94, 95, 99, 100, 102 및 108의 화합물이 수득된다.

[실시예 113]

1.0g의 6-(11-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드, 0.72g의 m-클로로벤조일클로라이드 및 1.4ml의 트리에틸아민을 15ml의 디클로로메탄에 현탁시키고, 그 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물 중에 생성된 결정을 여과로 수집하여 디메틸포름아미드로 재결정하면, 1.07g의 6-[4-(3-클로로벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-카르보스티릴이 수득된다.

무색의 분말상 결정

융점 : 300℃ 이상

[실시예 114]

3.0g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 4.0ml의 트리에틸아민을 20ml의 디클로로메탄에 현탁시키고, 3.5g의 3, 4-디메톡시벤조일클로라이드를 20ml의 디클로로메탄에 녹인 용액을 빙냉 및 교반하 이 현탁액에 적가한다. 그런 다음, 실온에서 1시간 더 반응을 계속한다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액 속에 부어 넣고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류로 제거한다. 이와 같이 수득된 잔류물을 에탄올-클로로포름으로 재결정하면 4.1g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 입상 결정

융점 : 238∼239.5℃

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 113 및 114에 기술된 것과 유사한 방법에 의하여, 실시예 17∼23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 및 89의 화합물이 수득된다.

[실시예 115]

1.5g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 1.5g의 트리에틸아민을 10ml의 디클로로메탄에 현탁시킨다. 빙냉 및 교반하, 1.4g의 p-톨루엔술포닐클로라이드를 10ml의 디클로로메탄에 녹인 용액을 현탁액에 적가하고, 반응을 실온에서 3시간 더 계속하고 빙냉하에서 1시간 더 계속시킨다. 반응 혼합물 중에 생성된 결정을 여과로 수집하여 클로로포름-에테르로 재결정하면 1.4g의 6-[4-(p-톨루엔술포닐)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 입상 결정

융점 : 280∼282℃.

적절한 출발물질을 사용하여 실시예 115에 기재된 방법과 유사한 방법에 의하여, 실시예 28의 화합물이 수득된다.

[실시예 116]

2.62g의 6-모노폴리노카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 17.9g의 3, 4-디메톡시벤질아민을 밀봉튜브에 넣고 170∼200℃에서 5시간 동안 가열한다. 그런 다음, 3, 4-디메톡시벤질아민을 감압하 증류로 제거하고, 이와 같이 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼크로마로그래피로 제거하고, 농염산을 가하면 목적물이 염산염으로 변한다. 메탄올-물로 재결정하면 0.35g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드가 수득된다.

무색 입상 결정

융점 : 240∼242℃(분해)

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 116에 기재된 것과 유사한 방법으로, 실시예 6∼8, 11∼15, 24, 25, 26, 30∼41, 43∼46, 49, 51∼53, 58∼79, 82∼86 및 90∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 117]

10g의 6-[비스-(2-히드록시에틸)아미노카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴, 4.5g의 3, 4-디메톡시벤질아민 및 7.6g의 인산의 혼합물을 반응시킬 목적으로 160∼170℃ 에서 6시간 동안 가열한다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 용해시키기 위하여 500ml의 물을 가한다. 48%의 수산화나트륨 용액으로 용액을 중화시키고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 클로로포름을 증류로 제거한 다음, 이와 같이 수득된 잔류물에 농염산을 가하여 목적 생성물을 염산염으로 만든다 메탄올-물로 재결정하면 7.5g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스리틸모노히드로클로라이드가 수득된다.

무색 입상 결정

융점 : 240∼242℃(분해)

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 117에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여, 실시예 1∼8, 11∼15, 24∼26, 30∼41, 43∼46, 49, 51∼53, 58∼79, 82∼86 및 90∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 118]

15.9g의 6-[비스-(2-클로로에틸)아미노카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴, 9.8g의 3, 4-디메톡시벤질아민 및 70ml의 메탄올의 혼합물을 15시간 동안 교반하 환류시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각한 다음, 3.06g의 탄산나트륨을 혼합물에 가하고 교반하 8시간 동안 환류시킨다. 혼합물을 냉각한 후, 생성된 결정을 여과로 수집하고, 농염산을 가하면 염산염이 형성된다. 메탄올-물로 재결정하면, 7.3g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤질)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴모노히드로클로라이드가 수득된다.

무색 입상의 결정

융점 : 240∼2472℃(분해)

적절한 출발물질을 사용하여 실시예 118에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여, 실시예 1∼8, 11∼15, 24∼26, 30∼41, 43∼46, 49, 51∼53, 58∼79, 82∼86 및 90∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 119]

1.0g의 6-카르복시-3, 4-디히드로카르보스티릴, 1.3g의 DCC 및 1.1g의 벤질피페라진을 10ml의 디옥산에 현탁시키고, 현탁액을 70℃에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류로 제거하고 잔류물에 에테르를 가하여 형성된 결정을 여거한다. 모액을 농축한 후, 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 클로로포름 용액을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨으로 건조시키고 용매를 여거한다. 에탄올로 재결정하면 330mg의 6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 침상의 결정

융점 : 198∼200℃.

적절한 출발물질을 사용하여 실시예 119에 기재된 것과 동일한 방법에 의하여, 실시예 1, 2, 3, 4, 5 및 7∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 120]

1.0g의 6-카르복시-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 0.8ml의 트리에틸아민올 10ml의 테트라히드로푸란에 현탁시키고, 실온에서 교반하, 1.0g의 디에틸클로로포스페이트를 10ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 현탁액에 적가하고 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이 반응 혼합물에, 1.1g의 벤질피페라진을 10ml의 테트라히드로푸란에 녹인 용액을 적가한 다음 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물 중에 생성된 결정을 여거하고, 모액을 농축하고, 이와 같이 수득된 잔류물에 중탄산나트륨 포화수용액을 붓고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용애으로 세척한 다음 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매를 증류로 제거한다. 에탄올로 재결정하면 1.07g의 6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 침상의 결정

융점 : 198∼200℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 120에 기재된 바와 유용한 방법에 의하여, 실시예 1, 2, 3, 4, 5, 7∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 121]

34.5g의 6-카르복시카르보스티릴 및 31ml의 트리에틸아민을 350ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 실온에서 교반시킨다. 그런 다음 28ml의 이소부틸 클로로포르메이트를 14ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용애을 전자의 용액에 적가한다. 실온에서 1시간 교반시킨 후, 37g의 벤질피페라진을 21ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 반응 혼합물에 적가하고 실온에서 10시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 중탄산나트륨 포화수용액에 부어 넣은 다음, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척하고 클로로포름 추출물을 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류로 제거하고 이렇게 수득된 잔류물에 에테르를 가하여 결정화하고 여과로 수집한다. 결정을 메탄올에 용해시키고 용액을 pH를 약 1로 조절하기 위하여 농염산을 가한다. 이와 같이 수득된 조결정을 에탄올-물로 재결정하면 30.1g의 6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴모노히드로클로라이드 1수화물이 수득된다.

무색 입상 결정

융점 : 300℃이상

[실시예 122]

5.0g의 6-카르복시-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 4ml의 트리에틸아민을 50ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액에, 3.87g의 이소부틸 클로로포르메이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 실온에서 30분 교반한 후, 5.5g의 벤질 피페라진을 3ml의 디메릴포름아미드에 녹인 용액을 전자의 용액에 가하고 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 50∼60℃에서 1시간 동안 교반을 계속한다. 반응 혼합물을 다량의 염화나트륨 포화수용액에 부어 넣고 클로로포름으로 추출하여 클로로포름 추출물을 수세하고 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물에 디에틸 에테르를 가하여 잔류물을 결정화 하고 에탄올로 재결정하면, 3.4g의 6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 침상의 결정

융점 : 198∼200℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 121 및 122에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여, 실시예 3, 4, 5, 7-87 및 89∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 123]

100ml의 에탄올에 2.0g의 6-에톡시카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴, 0.5g의 나트륨 에틸레이트 및 1.6g의 벤질 피페라진을 가하고, 혼합물을 110기압하 140∼150℃의 오오토클레이브에서 6시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각하고 감압하 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 20ml의 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 용액을 1%-탄산칼륨 수용액, 묽은 염산 및 물 순으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류로 제거하고 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 와코 C-200, 용출액 : 클로로포름 : 메탄올(체적/체적)=20 : 1]로 처리하고, 조결정을 에탄올로 제결정하면 300mg의 6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 침상의 결정

융점 : 198∼200℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 123에 기재된 바와 유사한 방법으로, 실시예 1∼5, 7∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 124]

1.9g의 6-카르복시-3, 4-디히드로카르보스티릴을 200ml의 염화메틸렌 현탁시킨 다음, 현탁액에 2ml의 피리딘을 가하고, 교반하 내부 온도를 0-20℃로 유지하면서 1.4g의 염화티오닐을 적가한다. 염화티오닐을 가한 후, 반응 혼합물을 동온도로 유지하고 1시간 동안 교반시킨 다음, 10ml의 염화메틸렌에 1.74g의 벤질피페라진을 녹인 용액을 혼합물에 가한다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 탄산칼륨 수용액을 철저히 세척한 다음, 물 및 묽은 염산으로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조시키고 용매는 증류로 제거한다. 이와 같이 수득된 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 와코 C-200, 용출액 : 클로로포름 : 메탄올(v/v)=20 : 1]로 처리한다. 목적 화합물을 에탄올로 재결정하면 325mg의 6-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 침상의 결정

융점 : 198∼200℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 124에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여, 실시예 1∼5 및 7∼108의 화합물이 수득된다.

[실시예 125]

100ml의 디메틸포름아미드에 2.6g의 3, 4-디메톡시벤조산 및 1.65g의 1, 8-디아자비시클로-[5, 4, 0]운데켄-7을 가한 다음, 반응 용기의 외부를 빙냉하고, 교반하 1.5ml의 이소부릴 클로로포르메이트를 적가한다. 그런 다음, 반응혼합물을 30분간 더 교반시키고, 2.6g의 6-(1-피페라지닐)카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴을 40ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 반응 혼합물에 가하고 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 용매를 증류로 제거하고 잔류물을 약 300ml의 클로로포름으로 추출한 다음, 묽은 탄산수소나트륨 수용액, 물, 묽은 염산 및 물의 순으로 세척한다. 클로로포름을 증류로 제거한 후 잔류물을 에탄올-클로로포름으로 재결정하면 1.8g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 입상의 결정

융점 : 238∼239.5℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 125에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여, 실시예 17∼23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 및 89의 화합물이 수득된다.

[실시예 126]

123g의 숙신이미드 3, 4-디메톡시벤조에이트 및 137mg의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴을 2ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고 24시간 동안 교반시킨다. 물을 반응 혼합물에 가하고 클로로포름으로 추출하고 클로로포름 추출물을 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류로 제거하고 잔류물을 에탄올-클로로포름으로 재결정하면 100mg의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 입상의 결정

융점 : 238∼239.5℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 126에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 실시예 17∼23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 및 89의 화합물이 수득된다.

[실시예 127]

4.8g의 3, 4-디메톡시벤조산 및 4ml의 트리에틸아민을 50ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액에, 3.87g의 이소부틸클로로포르메이트를 2ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 교반시킨 다음, 8.1g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴을 3ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 반응혼합물에 적가하고 실온에서 30분간 교반시키고, 50∼60℃에서 1시간 동안 더 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 다량의 염화나트륨포화수용액에 부어 넣고 클로로포름으로 추출하여 클로로포름 추출물을 수세하고 건조시킨다. 용매를 증류로 제거하여, 잔류물을 에탄올-클로로포름으로 재결정하면 2.5g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 입상의 결정

융점 : 238∼239.5℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 127에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여, 실시예 17∼23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 및 89의 화합물이 수득된다.

[실시예 128]

100ml의 에탄올에 1.9g의 에틸 3, 4-디메톡시벤조에이트, 0.5g의 나트륨 에틸레이트 및 2.4g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴을 가하고 혼합물을 110기압하 140∼150℃의 오오토클레이브에서 6시간 동안 반응시킨다. 반응이 완결된 후, 반응 혼합물을 냉각하여 감압하 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 200ml의 클로로포름에 용해시키고, 클로로포름 용액을 1%-탄산칼륨수용액, 묽은 염산 및 물의 순으로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 증류로 여거하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 [실리카겔 : 와코 C-200, 용출액 : 클로로포름 : 메탄올(v/v)=20 : 1]로 처리하고 조결정을 에탄올-클로로포름으로 재결정하면 250mg의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다. 무색 입상의 결정.

융점 : 238∼239.5℃.

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 128에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 실시예 17∼23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 및 89의 화합물이 수득된다.

[실시예 129]

20ml의 디옥산과 20ml의 염화메틸렌의 혼합용매에 1.8g의 3, 4-디메톡시벤조산 및 2.79g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴을 가한다. 반응용기의 외부를 빙냉하여 교반시키면서, 2.1g의 N, N -디시클로헥실카르보디이미드를 5ml의 염화메틸렌에 녹여 10∼20℃로 유지한 용액을 거기에 적가하고 동 온도에서 3.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물에 생성된 결정을 여거하고 모액을 감압하 농축시킨다. 이와 같이 수득된 잔류물을 100ml의 염화메틸렌을 용해시키고, 유기층을 5%-염산수용액, 5%-탄산수소나트륨 수용액 및 물순으로 세척한 다음, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류로 제거하여 수득한 잔류물을 클로로포름-에탄올로 재결정하면, 0.9g의 6-[4-(3, 4-디메톡시벤조일)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다. 무색입상의 결정.

융점 : 238∼239.5℃.

적절한 출발물질을 사용하여 실시예 129에 기술된 것과 유사한 방법에 의하여 실시예 17∼23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 및 89의 화합물이 수득된다.

[실시예 130]

480mg의 6-[4-(2-페녹시에틸)-1-피페라지닐카로보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 오일 중의 50%-수소화나트륨 70ml를 5ml의 디메틸포름아미드와 혼합하여 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 그런 다음 이 혼합물에 0.17ml의 염화벤질을 3ml의 디메틸포름아미드에 녹인 용액을 서서히 적가하고 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 다량의 물에 부어 넣고 유기물질을 클로로포름으로 추출하여 클로로포름층을 물로 세척하고 건조시켜 클로로포름을 증류로 제거한다. 수득된 잔류물에 농염산을 가하여 염산염으로 전환시키고 메탄올-물로 재결정하면 150mg의 1-벤질-6-[4-(2-페녹시에틸)-2-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드가 수득된다. 무색 분말상 결점.

융점 : 261∼264℃.

적절한 출발물질을 사용하여 실시예 130에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 실시예 43, 44 및 46의 화합물이 수득된다.

[실시예 131]

26.4g의 6-[(4-벤질-1-피페라지닐)카르보닐]카르보스티릴을 에탄올-물의 혼합용매 800ml에 현탁시키고, 농염산을 가하여 현탁액의 pH를 약 1로 조절한다. 이 혼합물에 2.6g의 5% 팔라듐-탄소를 가하고 45∼65℃의 상압에서 촉매환원을 행한다. 반응이 완결된 후 촉매를 여거하고 용매를 감압하 증류로 제거한다. 수득된 잔류물에 아세톤을 가하여 결정화시키고, 이와 같이 얻은 조결정을 에탄올-물로 재결정하면 19.9g의 6-(1-피페라지닐카르보닐)카르보스티릴 모노히드로클로라이드가 수득된다. 무색입상의 결정.

융점 : 300℃ 이상

[실시예 132]

적절한 출발물질을 사용하여 실시예 6, 110, 112, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123 및 124에 기재된 것과 유사한 방법에 의하면 다음과 같은 화합물들이 수득된다 :

6-{4-(2-(3, 4, 5-트리메톡시페녹시)에틸]-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 238∼240℃.

6-[4-(2-클로로프로필)-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 238∼239℃(분해)

6-(4-에톡시카르보닐메틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 232∼234℃(분해)

6-[4-(2-에톡시카르보닐에틸]-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 분말상 결정

융점 : 227∼229.5℃(분해)

6-(4-프로필-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 편상 결정

융점 : 259∼262℃.

6-(4-이소펜틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 편상 결정

융점 : 300℃이상

8-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐) 카르보스티릴 모노히드로클로라이드 3/2-수화물

무색 분말상 결정

융점 : 177∼180℃.

5-(4-벤질-1-피페라지닐카르보닐) 카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1수화물

무색 입상 결정

융점 : 204∼207℃.

[실시예 133]

1.2g의 아세트산 무수물 및 0.6g의 포름산을 60℃에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 여기에 1.0g의 6-(1-피페라지닐카르보닐) 카르보스트릴을 가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 물에 부어 넣고 1N-수산화나트륨 수용액으로 중화시킨 다음 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화수용액 순으로 세척하고, 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류로 제거한다. 수득된 잔류물에 에테르를 가하여 결정화하고, 수득된 조결정을 에탄올로 재결정하면 0.15g의 6-(4-포르밀-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 분말상의 결정

융점 : 198∼201℃.

[실시예 134]

0.5g의 6-[4-(2-히드록시프로필)-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 및 0.3ml의 트리에틸아민을 10ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 혼합문을 실온에서 교반시켜 여기에 0.15g의 아세틸클로라이드를 서서히 가하고 실온에서 다시 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 중탄산 나트륨포화 수용액에 부어 넣고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척한 다음 무수 황산 나트륨으로 건조시킨다. 용매를 감압하 증류로 제거하고 수득된 잔류물을 실리카겔 컬럼트로마토그래피로 처리한 다음, 목적하는 물질을 메탄올에 용해시키고 농염산을 가하여 염산염으로 전화시킨다. 물-아세톤으로 재결정하면 0.22g의 6-[4-(2-아세톡시프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드가 수득된다.

융점 : 239∼241℃(분해)

[실시예 135]

3.76g의6-(4-아세틸메틸-1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드를 50ml의 메탄올에 용해시키고, 빙냉하 0.44g의 수소화붕소 나트륨(NaBH₄)을 천천히 가한 다음 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 반응이 완결된 후, 농염산을 가하여 반응 혼합물의 pH를 약 1로 조절한 다음, 용매의 대부분을 감압하 증류로 제거하여 잔류물을 1N-NaOH-클로로포름으로 추출한다. 유기층을 수세하여 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음, 용매를 증류로 제거한다. 수득된 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 처리하여 에탄올로 재결정하면 2.26g의 6-[4-(2-히드록시프로필)-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴이 수득된다.

무색 편상의 결정

융점 : 156∼157.5℃.

[실시예 136]

적절한 출발물질을 사용하여 실시예 6, 114, 119, 120, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 및 129에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 다음과 같은 화합물이 수득된다 :

6-[4-(4-메톡시페닐) 아세틸-1-피페라지닐카르보닐]-3, 4-디히드로카르보스티릴

무색 분말상의 결정

융점 : 158∼160℃.

[실시예 137]

적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 119, 120, 122∼124 및 131에 기재된 것과 유사한 방법에 의하여 다음과 같은 화합물들이 수득된다.

5-(1-피페라지닐카르보닐) 카르보스티릴 모노히드로클로라이드 1/2-수화물

무색 입상 결정

융점 : 300℃ 이상

7-(1-피페라지닐카르보닐)-3, 4-디히드로카르보스티릴 모노히드로클로라이드

무색 입상 결정

융점 : 261.5∼263℃.

8-(1-피페라지닐카르보닐) 카르보스티릴

무색 입상 결정

융점 : 300℃ 이상

Claims (5)

1. 하기 일반식(2)의 화합물과 하기 일반식(3)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법

   

   상기식에서, R¹은 수소원자, C₁∼C₆알킬기, C₂∼C₆알케닐기, C₂∼C₆알키닐기 또는 페닐 C₁∼C₆알킬기이고, R₂및 R₃는 동일 또는 상이하고, 각각 C₁∼C₆알킬기, 치환체로서 히드록시기 또는 할로겐원자를 갖는 C₁∼C₆알킬기, 페닐고리에 C₁∼C₆알콕시기와 할로겐 원자로 구성되는 군에서 선택한 기를 치환체로 갖는 페닐 -C₁∼C₆알킬기 또는 페닐고리에 C₁∼C₄알킬렌디옥시기를 치환체로 갖는 페닐-∼C₁∼C₆알킬기이고, R²와 R³는 인접하는 질소 원자와 함께 산소 또는 질소를 추가로 갖는 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 1-파라지닐 및 1-피페리디닐로 구성되는 군에서 선택한 5-또는 6-원 포화 복소환고리, 또는 치환체로서 C₁∼C₆알킬기 또는 페닐 C₁∼C₆알킬기를 갖는 1-피롤리디닐, 모르폴리노, 1-피페라지닐 및 1-피페리딜로 구성되는 군에서 선택한 5-또는 6-원 포화 헤테로고리이고, 헤테로고리가 피페라지닐기일때 이 피페라지닐고리는 피페라지닐 고리의 4위치에 치환체로서 C₁∼C₆알킬기 또는 페닐-C₁∼C₆알킬기를 갖거나, 피페라지닐 고리의 4 위치에 치환체로서 C₂∼C₆알케닐기, C₂∼C₆알키닐기, 시클로헥실기, 시클로헥실메틸기, C₁∼C₆알카노일기, C₁∼C₆알카노일-C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시카르보닐기, C₁∼C₆알콕시카르보닐-C₁∼C₆알킬기, 푸로일기, C₁∼C₆알킬술포닐기, 치환된 C₁∼C₆알킬기(여기서, 치환체는 시아노기, 벤조일 옥시기, 페닐 고리에 1∼3의 C₁∼C₆알콕시기를 갖는 벤조일옥시기, 히드록시기, C₁∼C₆알카노일옥시기, 할로겐원자 및 카르바모일기 중에서 선택된다), 페녹시-C₁∼C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, C₁∼C₆알콕시기 및 C₁∼C₆알킬기 중에서 선택된다)를 갖는 페녹시-C₁∼C₆알킬기, 페닐고리에 치환체로서 C₁∼C₄알킬렌디옥시기 갖는 페녹시-C₁∼C₆알킬기, 페닐-C₁∼C₆알킬기, 페닐고리에 1∼3의 치환체(여기서, 치환체는 C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C₁∼C₆알카노일아미노기 및 C₁∼C₆알킬티오기 중에서 선택된다)를 갖는 페닐 -C₁∼C₆알킬기, 페닐 고리에 치환체로서 C₁∼C₆알킬렌디옥시기를 갖는 페닐 -C₁∼C₆알킬기, 벤조일기, 페닐고리에 1∼3의 치환체(여기서, 치환체는 C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시기, 할로겐원자, 니트로기 및 시아노기 중에서 선택된다)를 갖는 벤조일기, 페닐 고리에 치환체로서 C₁∼C₄알킬렌디옥시기를 갖는 벤조일기, 페닐 고리에 치환체로서 C₁∼C₆알킬기를 갖는 페닐-술포닐기, 벤조일-C₁∼C₆알킬기, 페닐고리에 1∼3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, 히드록시기, C₁∼C₆알킬기, C₁∼C₆알콕시기 및 C₁∼C₆알카노일 아미노기 중에서 선택된다)를 갖는 벤조일-C₁∼C₆알킬기, 신나모일기, 페닐고리에 1∼3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자 및 C₁∼C₆알콕시기 중에서 선택된다)를 갖는 신나모일기, 또는 페닐고리에 치환체로서 C₁∼C₆알콕시기를 갖는 페닐-C₁∼C₆알카노일기이고 : 카르보스티릴구조의 3과 4위치에서의 탄소-탄소 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이다.
2. 하기 일반식(4)의 화합물과 하기 일반식(5)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1-a)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.

   

   R⁴-X¹……(5)

   상기 식에서, R¹은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기 또는 페닐-C₁~C₆알키닐기이고 : R⁴는 C₁~C₆알카노일기, C₁~C₆알콕시카르보닐기, 푸로일기, 벤조일기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 최환체는 C₁~C₆알킬기, C₁~C

   ₆알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 및 시아노기 중에서 선택된다)를 갖는 벤조일기, 페닐 고리에 치환체로서 C₁~C₅알카노일기, 페닐고리에 치환체로서 1~3의 C₁~C₆알콕시기를 갖는 페닐 -C₁~C₆알카노일기, 페닐-C₂~C₆알케닐카르보닐기 또는 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐 원자 및 C₁~C₆알콕시기 중에서 선택된다)를 갖는페닐-C₂~C₆알케닐 카르보닐기이고 : 카르보스티릴 구조의 3과 4 위치에서의 탄소-탄소 결합은 단일 결합 또는 이중결합이고 : X¹은 히드록시기이다.
3. 하기 일반식(4)의 화합물과 하기 일반식(6)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1-b)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.

   

   상기 식에서, R¹은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기 또는 페닐-C₁~C₆알키닐기이고 : R⁵는 C₁~C₆저급알킬기, C₁~C₆알콕시카르보닐-C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, 시클로헥실기, 시클로헥실메틸기, C₁~C₆알킬술포닐기, 페녹시-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, C₁~C₆알콕시기 및 C₁~C₆알킬기 중에서 선택된다)를 갖는 페녹시-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 치환체로서 C₁~C₆알킬렌 디옥시기를 갖는 페녹시-C₁~C₆알킬기, 치환된 C₁~C₆알킬기(여기서, 치환체는 시아노기, 벤조일옥시기, 페닐고리에 1~3의 C₁~C₆알콕시기를 갖는 벤조일옥시기, 히드록시, C₁~C₆알카노일옥시기, 할로겐원자 및 카르바모일기 중에서 선택된다). C₁~C₆알카노일-C₁~C₆알킬기, 페닐-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서 치환체는 C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, C₁~C₆알카노일아미노기 중에서 선택된다)를 갖는 페닐-C₁~C₆알킬기, 페닐 고리에 치환체로서 C₁~C₆알킬렌디옥시기를 갖는 페닐-C₁~C₆알킬기, 페닐술포닐기, 페닐고리에 치환체로서 1~3의 C₁~C₆기를 갖는 페닐술포닐기, 벤조일-C₁~C₆알킬기, 또는 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기 및 C₁~C₆알카노일아미노기 중에서 선택된다)를 갖는 벤조일 C₁~C₆알킬기이고 : 카르보스티릴 구조의 3과 4 위치에서의 탄소-탄소 결합은 단일 결합 또는 이중 결합이고 : X²는 할로겐 원자, C₁~C₆알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기 또는 아르알킬술포닐옥시기이다.
4. 하기 일반식(8)의 화합물과 하기 일반식(9)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1~C)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.

   

   상기 식에서, R¹은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기 또는 페닐-C₁~C₆알키닐기이고 : R⁶은 C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시카르보닐-C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, 시클로헥실기, 시클로헥실메틸기, 페녹시-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, C₁~C₆알콕시기 및 C₁~C₆알킬기에서 선택된다)를 갖는 페녹시-C₁~C₆알킬기, 페닐 고리에 치환체로서 C₁~C₄알킬렌 디옥시기를 갖는 페녹시-C₁~C₆알킬기, 치환된 C₁~C₆알킬기(여기서, 최환체는 시아노기, 벤조일옥시기, 페닐 고리에 1~3의 C₁~C₆알콕시기를 갖는 벤조일옥시기, 히드록시기, C₁~C₆알카노일옥시기, 할로겐원자 및 카르바모일기 중에서 선택된다), 페닐-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치혼체는 C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기, 할로겐 원자, 니트로기, 아미노기, C₁~C₆알카노일 아미노기 및 C₁~C₆알킬티오기 중에서 선택된다)를 갖는 페닐-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 치환체로서 C₁~C₆알킬렌디옥시기를 갖는 페닐-C₁~C₆알킬기, 벤조일-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기 및 C₁~C₆알카노일아미노기 중에서 선택된다)를 갖는 벤조일-C₁~C₆알킬기이고 : 카르보스티릴 구조의 3과 4위치에서의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이고 : X는 히드록시기, 할로겐원자, C₁~C₆알칸술포닐옥시기, 아릴술포닐옥시기, 또는 아르알킬술포닐 옥시기이다.
5. 하기 일반식(11)의 화합물과 하기 일반식(9)의 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 하기 일반식(1-c)로 표시되는 카르보스티릴 유도체의 제조방법.

   

   상기 식에서,

   R¹은 수소원자, C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기 또는 페닐-C₁~C₆알키닐기이고 :

   R₆은 C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시카르보닐-C₁~C₆알킬기, C₂~C₆알케닐기, C₂~C₆알키닐기, 시클로헥실기, 시클로헥실메틸기, 페녹시-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, C₁~C₆알콕시기 및 C₁~C₆알킬기에서 선택된다)를 갖는 페녹시-킬기, 페닐고리에 치환체로서 C₁~C₄알킬렌디옥시기를 갖는 페녹시-C₁~C₆알킬기, 치환된 C₁~C₆알킬기(여기서, 치환체는 시아노기, 벤조일옥시기, 페닐고리에 1~3의 C₁~C₆알콕시기를 갖는 벤조일옥시기, 히드록시기, C₁~C₆알카노일옥시기, 하로겐원자 및 카르바모일기 중에서 선택된다). 페닐-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기, 할로겐원자, 니트로기, 아미노기, C₁~C₆알카노일아미노기 및 C₁~C₆알킬티오기 중에서 선택된다)를 갖는 페닐-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 치환체로서 C₁~C₆알킬렌디옥시기를 갖는 페닐-C₁~C₆알킬기, 벤조일-C₁~C₆알킬기, 페닐고리에 1~3의 치환체(여기서, 치환체는 할로겐원자, 히드록시기, C₁~C₆알킬기, C₁~C₆알콕시기 및 C₁~C₆알카노일아미노기 중에서 선택된다)를 갖는 벤조일 -C₁~C₆알킬기이고 : 카르보스티릴 구조의 3과 4위치에서의 탄소-탄소 결합은 단일결합 또는 이중결합이다.