NL8200593A - Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten, die deze bevatten. - Google Patents

Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten, die deze bevatten. Download PDF

Info

Publication number
NL8200593A
NL8200593A NL8200593A NL8200593A NL8200593A NL 8200593 A NL8200593 A NL 8200593A NL 8200593 A NL8200593 A NL 8200593A NL 8200593 A NL8200593 A NL 8200593A NL 8200593 A NL8200593 A NL 8200593A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
groups
phenyl ring
alkyl
carbostyril
Prior art date
Application number
NL8200593A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56022437A external-priority patent/JPS57136517A/ja
Priority claimed from JP56057732A external-priority patent/JPS57171974A/ja
Priority claimed from JP12714581A external-priority patent/JPS5829766A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NL8200593A publication Critical patent/NL8200593A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

N.0. 30872 f f
Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardio-tone preparaten, die deze bevatten»
De uitvinding heeft betrekking op nieuwe carbostyrilderivaten en zouten daarvan» werkwijzen ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten» die deze als werkzame bestanddelen bevatten.
Carbostyrilderivaten en zouten daarvan volgens de uitvinding 5 beantwoorden aan de algemene formule 1, waarin R een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkenylgroep, een alkynylgroep of een fenylalkylgroep voorstelt en R en R , die gelijk of verschillend kunnen zijn, elk een alkylgroep, die één of meer hydroxylgroepen of één of meer halogeenatomen als substituent(en) kan bezitten of 10 een fenylalkylgroep voorstellen, die 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkoxygroepea en halogeenatomen aan de fenylring kan bezitten of welke fenylalkylgroep een alkyleendioxy- 2 groep als substituent aan de fenylring kan bezitten, terwijl R en R·^ tezamen met het aangrenzende stikstofatoom en verder met of zon-15 der verder zuurstof- of stikstofatoom een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die een alkylgroep of fenylalkylgroep als substituent kan bezitten, en indien de heterocyclische ring een piperazinylgroep is, de piperazinylring een alkylgroep of een fenylalkylgroep als substituent op de plaats k van de pipera-20 zinylring kan dragen, welke piperazinylgroep als substituent op de plaats lf verder een alkenylgroep, een alkynylgroep, een cycloalkyl-groep, een cycloalkylalkylgroep, een alkanoylgroep, een alkanoyl-alkylgroep, een alkoxycarbonylgroep, een alkoxycarbonylalkylgroep, een furoylgroep, een alkylsulfonylgroep, een gesubstitueerde alkyl-25 groep [ met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan de fenylring kan bezitten), een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een halogeenatoom en een carbamoylgroep], een fenoxyalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep 30 bestaande uit halogeenatooen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleen-dioxygroep als substituent kan bezitten], een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen, 35 aminogroepen, alkanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een benzoylgroep [die aan de fenyl- 8200593 ï ' ’ 2 ring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen1 halogeenatomen, nitrogroepen en cyaangroepen kan bezitten of welke benzoylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een fenyl-5 sulfonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkylgroepen als sub-stituenten kan bezitten ], een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halo-geenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen, alkoxygtoepen en alka-noylaminogroepen kan bezitten ], een fenylalkenylcarbonylgroep 10 [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen kan bezitten] of een fenylalkanoylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkoxygroepen als substituenten kan dragen] kan bezitten en de binding tussen de koolstof at omen op de plaatsen 3 en 4 in bet carbostyrilskelet een 15 enkelvoudige of dubbele binding is.
De carbostyrilderivaten van de uitvinding, die beantwoorden aan de algemene formule 1, bezitten een myocard contractie versterkende activiteit (positieve inotrope activiteit), coronaire bloedstroom versterkende activiteit en bypotensieve activiteit en zijn 20 dus bruikbaar als cardiotone middelen voor bet genezen van diverse hartziekten, zoals congestieve hartaanval, mitrale klepontsteking, atriële fibrillatie en flutter en paroxysmale artriële tachycardia.
De carbostyrilderivaten volgens de uitvinding, die beantwoor-. den aan de algemene formule 1 bezitten in het bijzonder uitmuntende 25 eigenschappen wat betreft positieve inotrope activiteit, coronaire bloedstroom versterkende activiteit en hypotensieve activiteit, terwijl zij nagenoeg geen hartslag versterkende activiteit vertonen.
Enkele carbostyrilderivaten met nuttige farmacologische activiteiten, bijvoorbeeld als bronchietactische middelen, antihistami-30 nica, anti-hypertensieve middelen en middelen voor het regelen van het centrale zenuwstelsel zijn bekend uit de literatuur, bijvoorbeeld (a) Japanse octrooiaanvrage Kokai (ter inzage gelegd) no.
12515/1978 beschrijft carbostyrilderivaten met een zijketen met de r1 12 35 formule _n (waarbij R en R tezamen met het aangrenzen- d ΈΓ de stikstofatoom een al dan niet gesubstitueerde heterocyclische ring kunnen vormen), dit in tegenstelling tot de carbostyrilderivaten met de algemene formule 1 volgens de uitvinding, die een zijketen met de formule 8200593 f i 3 R2 -CQN^ - bezitten, zodat de carbonylgroep -CO- direkt aan de groep R 2
/R
met de formule -N _ is gebonden en niet een methyleenbrug met de nr-> formule -CB^- als binding bezit» De carbostyrilderivaten, die in deze literatuurplaats (a) zijn beschreven, zijn bruikbaar als tus-3 senprodukten voor de bereiding van farmaceutische stoffen, zoals telangietatische middelen, hypotensieve middelen en dergelijke. In dit verband neemt aanvraagster aan, dat de farmacologische activiteiten van verbindingen met een zijketen, waarvan de chemische structuurformules verschillen van die van de carbostyrilderivaten 10 met de algemene formule 1 volgens de uitvinding van deze laatstgenoemde zullen verschillen.
(b) Japanse octrooiaanvrage Kokai (ter inzage gelegd) no.
118771/1976 beschrijft carbostyrilderivaten met een zijketen met de t>1 p formule -CH-N^ , , dus overeenkomende met de zijketen, zoals be- R"5 15 schreven in de bovenvermelde literatuurplaats (a), waarbij de r2 carbonylgroep -CO- aan de groep met de formule gebonden 1 “ N 3 R1 Rp r is via de groep -CH-. De farmacologische activiteiten van carbostyrilderivaten, die in deze literatuurplaats (b) zijn beschreven, verschillen eveneens van die van de carbostyrilderivaten met de al-20 gemene formule 1 volgens de uitvinding. De carbostyrilderivaten van deze literatuurplaats (b) zijn bruikbaar als tussenprodukten voor de bereiding van farmaceutisch chemicaliën, zoals telangietatische middelen en dergelijke.
(c) Japanse octrooiaanvrage Kokai (ter inzage gelegd) no.
23 16478-1979 beschrijft carbostyrilderivaten met een zijketen, waarin r2 de carbonylgroep -CO- en de rest met de formule met elkaar E1 ' verbonden zijn via een groep met de formule -CH-, waarvan de farmacologische activiteiten eveneens verschillen van die van de carbostyrilderivaten met de algemene formule 1 volgens de uitvinding. De 30 carbostyrilderivaten, die in deze literatuurplaats (c) zijn beschreven, zijn bruikbaar als bronchiëtatische middelen, antihistaminica en anti-hypertensieve middelen.
(e) Belgische octrooischrift no, 887,800 en (e) Britse octrooiaanvrage (ter inzage gelegd) no. 2071-094 be- 8200593 4 f · ? schrijven carbostyrilderivaten met een zijketen, waarin de carbonyl- groep -CO- en een rest met de formule n""”\ me^ elkaar verbonden " \_f zijn via een alkylgroep. De farmacologische activiteiten van de carbostyrilderivaten, die in deze literatuurplaatsen zijn beschre-5 ven, verschillen van die van de carbostyrilderovaten met de algemene formule 1 volgens de onderhavige uitvinding. De in deze literatuurplaatsen beschreven carbostyrilderivaten zijn bruikbaar als middelen voor het regelen van het centrale zenuwstelsel en als anti-histaminica.
10 H) Japanse octrooiaanvrage Kokai (ter inzage gelegd) no.
16470/1981 beschrijft carbostyrilderivaten met een zijketen met de 2 formule -0-D-S0 -R , hetgeen essentieel verschillend is van de zij-m g2 keten met de formule , die in de carbostyrilderivaten met 3
Nr met de algemene formule 1 volgens de uitvinding aanwezig is.
15 De carbostyrilderivaten, die in deze literatuurplaats (f) zijn beschreven bezitten wel een positieve inotrope activiteit (myocard contractie versterkende activiteit) en anti-trombotische activiteit zodat één van de farmacologische activiteiten van (myocard contractie versterkende activiteit) gelijk is aan de farmacologische acti-20 viteit, die de carbostyrilderivaten met de algemene formule 1 volgens de uitvinding vertonen, maar het type zijketen, dat in de eerstgenoemde carbostyrilderivaten aanwezig is, verschilt van het type zijketen, dat in de laatstgenoemde carbostyrilderivaten aanwezig is.
25 Onderstaand worden concrete voorbeelden van de groepen, zoals 12 3 gedefinieerd voor R , R en E in de algemene formule 1, gegeven:
De term ''een alkylgroep” geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waarvan als voorbeelden methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, tert.butyl-, pentyl-30 en hexylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term ”een alkenylgroep" geeft een rechte of vertakte alke-nylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen aan, waarvan als voorbeelden vinyl-, allyl-, 2-butenyl-, 3-butenyl-, 1-methylally1-, 2-pentenyl-en 2-hexenylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
35 De term "een alkynylgroep” geeft een rechte of vertakte alky- nylgroep met 2 tot 6 koolstofatomen aan, waarvan als voorbeelden ethynyl-, 2-propynyl-, 2-butynyl-, 1-methyl-2-propynyl-, 2-pentynyl-en 2-hexynylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
8200593 5 t ί
De term "een fenylalkylgroep" geeft een fenylalkylgroep aan, waarin de alkylrest een rechte of vertakte alkylrest met 1 tot 6 koolstofatomen is, waarvan als voorbeelden benzyl-, 2-fenylethyl-, 1-fenylethyl-, 2-fenylpropyl-, if-f enylbutyl-, 1,1-dimethyl-2-fenyl-5 ethyl-, 5-fenylpentyl-, β-fenylhexyl- en 2-methyl-3-fenylpropyl-groepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "cycloalkylalkylgroep" geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan een cycloalkyl-groep met 3 tot 8 koolstofatomen is gebonden, waarvan als voorbeel-10 den cyclopropylmethyl-, V-cyclohexylbutyl-, 2-cyolopentylethyl-, cyclohexylmethyl-, 2-cyclopentylpropyl-, 3“cyclo&exylpropyl-, cyclopen tylmethyl- , 2-cyclohexylethyl-, 2-cyclohexylpropyl- ,* 2-cyclo-heptylethyl-, 3‘-cyclobutylpropyl-, 1,1-dimethyl-2-cyclohexylethyl-, 1-methyl-2-cyclopentylethyl-, 2-cyclooctylethyl-, 5-cyclohexylpen-15 tyl--en 6-cyclohexylhexylgroepea en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een alkanoylgroep" geeft een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylrest aan, waarvan als voorbeelden formyl-, acetyl-, propionyl-, butyryl-, iso-20 butyryl-, pentanoyl-, tetrabutylcarbonyl- en hexanoylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een alkoxycarbonylgroep" geeft een rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep aan, waarin de alkoxyrest 1 tot 6 koolstofatomen bezit, waarvan als voorbeelden methoxycarbonyl-, ethoxycarbo-25 nyl-, propoxycarbonyl-, isopropoxycarbonyl-, butoxycarbonyl-, tert.-butoxycarbonyl-, pentyloxycarbonyl- en hexyloxycarbonylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een alkylsulfonylgroep" geeft een rechte of vertakte alkylsulfonylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waarvan als 30 voorbeelden methaansulfonyl-, ethaansulfonyl-, propaansulfonyl-, isopropaansulfonyl-, butaansulfonyl-, tert.butaansulfonyl- en pentaansulfonyl- en hexaansulfonylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een fenoxyalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 35 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten]" geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan een fenoxygroep is gebonden, welke 1*0 fenoxygroep aan de fenylring daarvan 1 tot 3 substituenten gekozen 8200593 f t 6 uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen en alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen kan bezitten, welke fenoxygroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen als substituent kan bezitten, en waarvan 5 als voorbeelden fenoxymethyl-, 2-fenoxyethyl-, 2-fenoxypropyl-, 3-fenoxypropyl-, 1-methyl-2-fenoxyethyl-, 2-fenoxybutyl-, 3-fenoxy-butyl-, 4-fenoxybutyl-,· 1,1-dimethyl-2-fenoxybutyl-, 2-fenoxypentyl-, 3-fenoxypentyl-, if-fenoxyhexyl-, (2-methoxyfenoxy)methyl·, (3-metho-xyfenoxy)methyl-, 2-(4-methoxyfenoxy)ethyl-, (2-ethoxyfenoxy)me-10 thyl-, 1-(3-ethoxyfenoxy)ethyl-, 3-(4-ethoxyfenoxy)propyl-, 6-(4-isopropoxyfenoxy)hexyl-, 4-(4-hexyloxyfenoxy)buty1-, 1,1-dime-thoxyfenoxy)ethyl, 5-(3,4-diethoxyfenoxy)pentyl, 6-(3,4,5-trimetho-xyfenoxy)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethoxyfenoxy)propyl-, (2-chloor-fenoxy)raethyl-, (5-br oomf enoxy )me thyl-, (4-joodfenoxy)methyl-, 15 2-(4-fluorfenoxy)ethyl-, 1-(3-chloorfenoxy)ethyl-, 6-(4-broomfenoxy)-hexyl-, 5-(3»4-dichloorfenoxy)pentyl-, 1,1-dimethy1-2-(2,5-dibroora-fenoxy)propyl-, (3»4,5-trichloorfenoxy)methyl-, (2-ethylfenoxy)-methyl-, (3-methylfenoxy)methyl-, 2-(4-methylfenoxy)ethyl-, (2-ethyl-fenoxy) me thyl-, 1-(3-ethylfenoxy) ethyl-, 3-(4-öthylfenoxy) propyl-, 20 6-(4-isopropylfenoxy)hexyl, 4-(4-hexylfenoxy)butyl-, 1,1-dimethyl- 2- (3,4-dimethylfenoxy)ethyl-, 5-(3,4-diethylfenoxy)pentyl-, 6-(3,5-dimethylfenoxy)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethylfenoxy)propyl-, (3, if-methyleendioxyfenoxy)methyl-, 2- (3, 4-raethyleendioxyfenoxy)-ethyl-, 2-(3,4-ethyleendioxyfenoxy)ethyl-, 2-(2,3-möthyleendioxy-25 fenoxy)ethyl-, 2-(3,4-trimethyleendioxyfenoxy)ethyl-, 4-(3,4-methy-leendioxyfenoxy)butyl-, (3 »4-ethyleendioxyfenoxy)methyl-, (2,3-me-thyleendioxyf enoxy )methyl-, 1 - ( 3, if-me thy le end i oxyf enoxy ) ethyl-, 3- (3,4-methyleendioxyfenoxy)propyl-, 6-(3, if-methyleendioxyfenoxy)-hexyl-, (3 * 4,5-1rime thy If e noxy) me thyl-, (3,4,5- tr ime thoxy f enoxy) - 30 methyl en 2-(3,4»5-trimethoxyfenoxy)ethylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een gesubstitueerde alkylgroep [met éên substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxy-groep (die 1 tot 3 alkoxygroepen als substituenten aan de fenylring 35 kan bezitten), een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een halo-geenatoom en een carbamoylgroep]" geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan éên substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxy-groep (die 1 tot 3 rechte of vertakte alkoxygroepen aan de fenyl-40 ring kan bezitten), een hydroxylgroep, een rechte of vertakte al- 8200593 ΐ ? 7 kanoyloxygroep met 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylrest, een halogeenatoom en een carbamoylgroep is gebonden, en waarvan als voorbeelden cyaanmethyl-, carbamoylmethyl-, 2-cyaanethyl-, 2-carbamoylethyl-, 2-cyaanpropyl-, 3-eyaanpropyl-, 2-carbamoyl-3 propyl-, 3-ca*,bamoylpropyl-, 1-methyl-2-cyaanethyi-, 1-methyl-2-carbamoylethyl-, 2-cyaanbutyl-, 3-cyaanbutyl-, if-cyaanbutyl-, 2- carbamoylbutyl-, 3-carbamoylbutyl-, if-carbamoylbutyl-, 1,1-dime-thyl-2-cyaanbutyl-, 1,1-dimet!iyl-2-carbaraoylbutyl-, 2-cyaanpentyl-, 3- cyaanpentyl-, 2-carbamoylpentyl-, 3-carbamoylpentyl-, if-cyaan-10 hexyl-, if-carbamoylhexyl-, hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hy- droxypropyl-, 2-hydroxybutyl-, 3-hydroxypropyl-, if-hydroxybutyl-, 3-hydroxybutyl-, 3-hydroxypentyl-, 6-hydroxyhexyl-, acetyloxyme-thyl-, 2-acetyloxyethyl-, 2-axetyloxypropyl-, 3-acetyloxypropyl-, if-acetyloxybutyl-, 3-acetyloxybutyl-, 5-a.cetyloxypentyl-, 6-ace-13 tyloxyhexyl-, 2-propionyloxyethyl-, 3-formyloxypropyl-, 2-butyryl-oxypropyl-, if-isobutyryloxybutyl-, 2-pentanoyloxyethyl-, tert.bu-tylcarbonyloxymethyl-, 2-hexanoyloxyethyl-, benzoyloxymethyl-, 2- benzoyloxyethyl-, 3-benzoyloxypropyl-, 6-benzoyloxyhexyl-, lf-benzoyloxybutyl-, 2-methoxybenzoyloxymethyl-, 3-methoxybenzoyloxy- 20 methyl-, 2-(lf-methoxybenzoyloxy)ethyl-, 2-ethoxybenzoyloxymethyl-, 1 - (3-ethoxybenzoyloxy)ethyl-, 3-( if-ethoxybenzoyloxy)propyl-, 6-(if-isopropoxybenzoyloxy)hexyl-, if-(if-hexyloxybenzoyloxy)butyl-, 1,1-dimethyl-2-(3,if-dimethylbenzoyloxy)ethyl-, 3-benzoyloxypentyl-, 5-(3,if“diethoxybenzoyloxy)pentyl-, 6-(3 ,if ,5-trimethoxybenzoyloxy)-25 hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethoxybenzoyloxy)propyl-, 2-(3»^-dime-thoxybenzoyloxy)ethyl-, 3-(3i^«5-trimethoxybenzoyloxy)propyl-, chloormethyl-, broommethyl-, joodmethyl-, fluormethyl-, 2-chloor-ethyl-, 2-broomethyl-, 2-chloorpropyl-, 3-chloorpropyl-, 2-fluor-propyl-, 3-joodpropyl-, 1-methyl-2-chloorethyl-, 2-broorabutyl-, 30 3-broombutyl-, if-broombutyl-, 3-chloorbutyl-, 2-joodbutyl-, if-fluorbuhyl-, 1,1-dimethyl-2-chloorbutyl-, 2-chloorpentyl-, 3- chloorpentyl-, if-broomhexyl-, β-chloorhexyl- en 5-broompentyl-groepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 35 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen, aminogroepen, alkanoyl-aminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten]" geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 kool-ifO stof atomen aan, waaraan een of twee fenylgroepen zijn gebonden, 8200593 ' ‘ ’ 8 welke fenylgroepen respectievelijk 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen* rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen* halogeenatomen, nitrogroepen* aminogroepen, rechte 5 of vertakte alkanoylaminogroepen met 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylrest en rechte of vertakte alkylthiogroepen met 1 tot 6 koolstofatomen kunnen bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenyl-ring een alkyleendioxygroep met 1 tot 4 koolstofatomen als substituent kan bezitten, en waarvan als voorbeelden benzyl-, 2-fenyΙ-ΙΟ ethyl-, 3-fenylpropyl-, 6-fenylhexyl, 4-fenylbutyl-, difenylmethyl-, 1,2-difenylethyl-, 2-methoxybenzyl-, 3-methoxybenzyl-, 2-(4-metho-xyfenyl)-ethyl-, 2-ethoxybenzyl-, 1-(3-ethoxyfenyl)ethyl-, 3-(4-ethoxyfenyl)propyl-, 6-(4-isopropoxyfenyl)hexyl-, 4-(4-hexyloxy-fenyl)butyl-, 1,1-dimethyl-2-(3»4-dimethoxyfenyl)ethyl-, 5-f“enyl-15 pentyl-, 5-(3,4-diethoxyfenyl)pentyl-, 6-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethoxyfenyl)propyl-, 2-nitrobenzyl-, 3- nitrobenzyl-, 1-(3-aitrofenyl)ethyl-, 6-(4-nitrofenyl)hexyl-, 2-chloorbenzyl-, 3-broombenzyl-, 4-joodbenzyl-, 2-(4-fluorfenyl)-ethyl-, 1-(3-chloorfenyl)ethyl-, 6-(4-broomfenyl)hexyl-, 5-(3,4- 20 dichloorfenyl)pentyl-, 1,1-dimethy1-2-(2,5-dibroomfenyl)propyl-, 2-methylbenzyl-, 3-®ethylbenzyl-, 2-(4-methylfenyl)ethyl-, 2-ethyl-benzyl-, 1-(3-ethylfenyl)ethyl-, 3-(4-ethylfenyl)propyl-, 6-(4-iso-propylfenyl)hexyl-, 4-(4-bexylfenyl)butyl-, 1,1-dimethy1-2-(3»4-dimethylfenyl)ethyl-, 5-(3»4-diethylfenyl)pentyl-, 6-(3,5-dimethyl-25 fenyl)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethylfenyl)propyl-, 2-aminoben-zyl-, 1-(3-aminofenyl)ethyl-, 6-(4-aminofenyl)hexyl-, 2-acetylami-nobenzyl-, 3-formylaminobenzyl-, 1-(3~propionylaminofenyl)ethyl-, 6-(4-u-butyrylaminofenyl)hexyl-, 2-(5-peatanoylaminofenyl)ethyl-, 4- (6-hexanoylaminofenyl)butyl-, 2-methylthiobenzyl-, 3-fflethylthio-30 benzyl-, 2-(4-methylthiofenyl)ethyl~, 2-ethylthiobenzyl-, 1-(3- ethylthiofenyl)ethyl-, 3-(4-ethylthiofenyl)propyl-, 6-(4-isopropyl-thiofenyl)hexyl-, 4-(4-bexylthiofenyl)butyl-, 1,1-dimethy1-2-(3,4-dimethylthiofeny1)ethyl-, 5-(3,4-diethylthiofenyl)pentyl-, 6-(3,5-dimethylthiofenyl)hexyl-, 2-methy1-3-(2,5-dimethylthiofenyl)propyl-, 35 3-inethyl-4-chloorbenzyl-, 2-chloor-6-methylbenzyl-, 2-methoxy-3-chloorbenzyl-, fenyl(4-chloorfenyl)methyl-, di(4-methylfenyl)me-thyl-, fenyl(3-fflethoxyfenyl)methyl-, 3,4,5-trimethoxybenzyl-, 2-(3,4,5-trimethoxyfenyl)ethyl-, 3, 4,5-^1^0 thylbenzyl-, 3,4-e.thy-leendioxybenzyl-, 2,3-methyleendioxybenzyl-, 1-(3,4-methyleendioxy-40 fenyl)ethyl-, 3-(3,4-methyleendioxyfenyl)propyl-, 6-(3,4-methyleen- 8200593 ï 5 9 dioxyfenyl)hexyl-, 3 , in^-trichloorbenzyl-, 3,4-raethyleendioxyben-zyl-, 2-(3,V-fflethyleendioxyfenyl)ethyl-, 2-(3»if-etixyleendioxyfeayl)-ethyl-1 2-(2,3-methyleendioxyfenyl)ethyl-, 2-(3,if-trimethyleen-dioxyfenyl)ethyl- en if-OiV-methyleendioxyfenylibutylgroepen en 5 dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een benzoylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 sub-stituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxy-groepen, halogeenatomen, nitrogroepen, cyaangroepen kan bezitten of welke benzoylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als sub-Ί0 stituent kan bezitten]” geeft een benzoylgroep aan, die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, halogeenato-men, nitrogroepen en cyaangroepen kan bezitten of welke benzoyl-15 groep aan de fenylring een alkyleendioxygroep met 1 tot i* koolstof-atomen bezitten en waarvan als voorbeelden 2-chloorbenzoyl-, 3-chloorbenzoyl-, ii—chloorbenzoyl-, 2-fluorbenzoyl-, 3-fluorbenzoyl-, lf-fluorbenzoyl-, 2-broombenzoyl-, 3-broombenzoyl-, 4-broombenzoyl-, 2- joodbenzoyl-, 3-joodbenzoyl-, Vjoodbenzoyl-, 3,5-dichloorbenzoyl-, 20 2,6-dichloorbenzoyl-, 3,1t-dichloorbenzoyl-, 3, i*-di fluor benzoyl-, 3,5-dibroombenzoyl-, 2-methylbenzoyl-, 3-methylbenzoyl-, 4-methyl-benzoyl-, 2-ethylbenzoyl-, 3-ethylbenzoyl-, ^-ethylbenzoyl-, 3-iso-propylbenzoyl-, if-hexylbenzoyl-, 3,4-dimethylbenzoyl-, 2,5-dime-thylbenzoyl-, 2-methoxybenzoyl-, 3-methoxybenzoyl-, if-methoxybenzoyl-, 25 2-ethoxybenzoyl-, 3-ethoxybenzoyl-, 4-ethoxybenzoyl-, 4-isopropoxy-benzoyl-, 4-hexyloxybenzoyl-, 3,^-dimethoxybenzoyl-, 3,^-diethoxy-benzoyl-, 2,5-dimethoxybenzoyl-, 2-nitrobenzoyl-, 3-nitrobenzoyl-, if-nitrobenzoyl-, 2,4-dinitrobenzoyl-, 2-cyaanbenzoyl-, 3-cyaan-benzoyl-, /^-cyaanbenzoyl-, 2,4·- d icyaanbenzoyl-, 3,4-methyleendioxy-30 benzoyl-, 3,if-ethyleendioxybenzoyl-, 2,3-methyleendioxybenzoyl-, 3,^-trimethyleendioxybenzoyl-, 2,3-tetramethyleendioxybenzoyl-, 3- methyl-if-chloorbenzoyl-, 2-chloor-6-methylbenzoyl-, 2-methoxy- 3-chloorbenzoyl-, 3,5-trimethoxybenzoyl-, 3, *l·,5-trimethylbenzoyl-en 3,^.:i5-bnichloorbenzoylgroepen en dergelijke kunnen worden ge- 35 noemd.
De term "een fenylsulfonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkylgroepen als substituenten kan bezitten]" geeft een fenylsulfonylgroep aan, die aan de fenylring 1 tot 3 alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen als substituenten kan bezitten en waarvan als voor-IfO beelden fenylsulfonyl-, tolueensulfonyl-, xyleensulfonyl-, trime- 8200593 τ ' ί 10 thylbenzeensulfonyl-, ethylbenzeensulfonyl-, isopropylbenzeensulfo-nyl-, butylbenzeensulfonyl- en hexylbenzeensulfonylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term neen fenylalkylgroep, die 1 tot 3 substituenten geko-5 zen uit de groep van alkoxygroepen en halogeenatomen aan de fenyl-ring kan bezitten of welke fenylalkylgroep een alkyleendioxygroep als substituent aan de fenylring kan bezitten” geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan* waaraan één of twee fenylgroepen zijn gebonden* welke fenylgroep(en) 1 tot 3 10 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen en halogeenatomen kan (kunnen) bezitten of welke fenylgroep rechte of vertakte alkyleen-dioxygroepen met 1 tot 4 koolstofatomen als substituenten kan bezitten, en waarvan als voorbeelden benzyl-, 2-fenylethyl-* 1-fenyl-13 ethyl-, 3-fenylpropyl-, 4-fenylbutyl-, 1,1-dimethyl-2-fenylethyl-, 5-fenylpentyl-, β-fenylhexyl-, 2-methyl-3-fenylpropyl-, difenylme-thyl-, 2,2-difenylethyl-, 3,3-dlfenylpropyl-, 1,1-dimethyl-2,2-di-fenylethyl-, 2-methoxybenzyl-, 3-methoxybenzyl-, 4-methoxybenzyl-, 3- ethoxybenzyl-, 2-propoxybenzyl-, 3-isopropoxybenzyl-, 4-tert.bu-20 toxybenzyl-, 2-(3-methoxyfenyl)ethyl-, 2-(4-methoxyfenyl)ethyl-, 2- (2-ethoxyfenyl) e thyl-, 2-(3-hutoxyfenyl) ethyl-, 1 - (4-ethoxyfe-nyl)ethyl-, 3-(2-methoxyfenyl)propyl-, 2-methy1-3-(4-Jnethoxyfenyl)-propyl-, 6-(4-methoxyfenyl)hexyl-, 2-chloorbenzyl-, 3-chloorbenzyl-, 4- broombenzyl-, 2-joodbenzyl-, 3-fluorbenzyl-, 2-(3-chloorfenyl)-25 ethyl-, 2-(4-chloorfenyl)ethyl-, 2-(2-broomfenyl)ethyl-, 2-(3~ j ood fenyl)e thyl-, 1-(4-chloorfenyl)ethyl-, 1-(3-broomfenyl)ethyl-, 3- (2-chloorfenyl)propyl-, 3-(4-chloorfenyl)propyl-, 3-(3-broom-fenyl)propyl-, 3-(4-joodfenyl)propyl-, 5-(3-chloorfenyl)pentyl-, 2,3-methyleendioxybenzyl-, 3, 4-methyleendioxybenzyl-, 2,3-ethyleen-30 - dioxybenzyl-, 3,4-ethyleendioxybenzyl-, 3,4-trimethyleendioxyben- zyl-, 2-(2,3-methyleendioxyfenyl)ethyl-, 2-(3,4-ethyleendioxyfenyl)-ethyl-, 1-(3,4-methyleendioxyfenyl)ethyl-, 3-(2,3-methyleendioxy-fenyl)propyl-, 3-(3,4-ethyleendioxyfenyl)propyl-, 1,1-dimethyl-2-(3, 4-methyle en dioxy fenyl) e thyl-, 2-me thy 1-3- (3, 4-e thyle end i oxy f e -35 nyl)propyl-, 2,3-<3imethoxybenzyl-, 2,4-dimethoxybenzyl-, 3,4,5- trime thoxybenzyl-, 2 ,4-diethoxybenzyl-, 2- (3,4-<3ie thoxy fenyl) ethyl-, 2- (3,4,5-trime thoxy fenyl)e thyl-, 3-(2,3-dime thoxy fenyl)pro py1-, 3- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl)propyl-, 1,1-dimethyl-2-(3,4,5-trime-thoxyfenyl)ethyl_, 5-(3,4-dimethoxyfenyl)pentyl-, 2,3-dichloorben- 40 zyl-, 3,4-dichloorbenzyl-, 3,4,5-trichloorbenzyl-, 2,4-dibroomben- 8200593 11 zyl-, 3»2f-joodbenzyl-, 3,if-difluorbenzyl-, 2-chloor-3-broombenzyl-, 2-(2,3-dichloorfenyl)ethyl-, 2-(3»k,5-trichloorfenyl)ethyl-* 2-(3,i*-clibroomfenyl)ethyl-, 2-(2,if-dijoodf enyl) ethyl-, 1-(3,4-<3i-chloorfenyl)ethyl-, 1-(3,if,5-tribroorafenyl)ethyl-, 3-(2,if-di-5 chloorfenyl)propyl-, 3-(3,if-<3ibroomfenyl)própy]r· en 5-(3>^-άΐ-chloorfenyl)pentylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een alkoxygroep” geeft een rechte of vertakte alkoxy-groep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waarvan als voorbeelden me-thoxy-, ethoxy-, propoxy-, isopropoxy-, butoxy-, tert.butoxy-, 10 pentyloxy- en hexyloxygroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De terra "een halogeenatoom" geeft een fluor-, chloor-, broom-of joodatoom aan.
De term "een alkylthiogroep” geeft een rechte of vertakte alkylthiogroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waarvan als voor-13 beelden methylthio-, ethylthio-, propylthio-, isopropylthio-, butylthio-, tert.butylthio-, pentylthio- en hexylthiogroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term 11 een alkyleendioxygroep" geeft een rechte of vertakte alkyleendioxygroep met 1 tot if koolstofatomen aan, waarvan als voor-20 beelden methyleendioxy-, ethyleendioxy- en trimethyleendioxygroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "verzadigde heterocyclische 5“ of 6-ring" die door 2 3 R en R wordt gevormd, omvat 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidyl-, morfolino-, 1 -piperazinyl-, if-methyl-1-piperazinyl-, if-methyl-1-25 piperidyl-, 2-methyl-1-piperidyl-, if-methyl-1 -piperazinyl-, if-pro-pyl-1 -piperazinyl-, if-butyl-1 -piperazinyl-, if-isopropyl-1 -piperazinyl-, if-tert.butyl-1-piperazinyl-, if-sec.butyl-1-piperazinyl-, if-pentyl-1 -piperazinyl-, if-hexyl-1 -piperazinyl-, if-benzylpyrrolidi-no-, if-benzy 1-1 -piperidyl-, 3-benzylmorfolino-, if-benzyl-1-pipera-30 zinyl-, 3-(2-fenylethyl)-1-piperidyl-, if-(1-fenylêthyl)-1-piperidyl-, if-(3-fenylpropyl)-1-piperazinyl-, if-(if-fenylbutyl)-1-piperi-dyl-, 3-C6-fenylhexyl)-1 -piperidyl- en if-(if-fenylbutyl-1-piperazi-nylgroepen en dergelijke.
De term "een alkanoylaminogroep" geeft een aminogroep aan, die 35 een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen als substituent bezit en waarvan als voorbeelden formylamino-, acetyl-amino-, propionylamino-, butyrylamino-, isobutyrylamino-, penta-noylamino-, tert.butylcarbonylamino- en hexanoylaminogroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
ifO De term "een cycloalkylgroep" geeft een cycloalkylgroep met 8200593 ΐ ϊ 12 3 tot 8 koolstofatomen aan» waarvan als voorbeelden cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopentyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl- en cyclooctyl-groepen en dergelijke kunnen worden genoemd. 0 p2
II
De plaats waarop de zijketen met de formule -C-N , is
Nr 3 gesubstitueerd is de plaats 5» 6, 7 of 8 van het carbostyrilsysteem.
De term ”een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groepen bestaande uit halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen, alkoxygroepen en alkanoylaminogroe-pen kan bezitten]” geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 10 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan een benzoylgroep is gebondenj welke benzoylgroep aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydroxylgroepen, rechte of vertakte alkylgroepen met 1 tot 6 koolstofatomen, rechte of vertakte alkoxygroepen. met 1 tot 6 koolstofatomenj rechte of vertakte 13 alkanoylaminogroepen met 1 tot 6 koolstofatomen in de alkylrest kan bezitten en waarvan als voorbeelden benzoylmethyl-j 2-benzoyl-ethyl-j 3-benzoylpropyl-j β-benzoylhexyl-, 4-benzoylbutyl-j (2-methoxybenzoyl)methyl-j (3-methoxybenzoyl)methyl-, 2-(4-methoxy-benzoyl)ethyl-j 2-ethoxybenzoylmethyl-j 1-(3-ethoxybenzoyl)ethyl-j 20 3-(i*-ethoxybenzoyl)propyl-1 6-(4-isopropoxybenzoyl)hexyl- j it—(if—he— xyloxybenzoyl)butyl-, 1-1-dimethy1-2-(3 j4-dimethoxybenzoyl)ethyl-, 3-benzoylpentyl-, 5- (314-diethoxybenzoyl)penty1-j 6-(3i4,5-trime-thoxybenzoyl)hexyl-, 2-methyl-3-(2j5-dimethoxybenzoyl)propyl-j (2-chloorbenzoyl)raethyl-j (3-broombenzoyl)methyl-} (4-joodbenzoyl)-25 methyl-j 2-(4-fluorbenzoyl)ethyl-5 1-(3-chloorbenzoyl)ethyl-, 6-(4-broombenzoyl)hexyl-, 5-(3,4-dichloorbenzoyl)pentyl-, 1,1-di-methyl-2-(2 f5-dibroombenzoyl)propyl-j (314 j5-trichloorbenzoyl)-methyl-j (2-methylbenzoyl)methyl-, (3-methylbenzoyl)methyl-, 2-(4-methylbenzoyl)ethyl-j (2-ethylbenzoyl)methyl-, 1-(3-ethyl-30 benzoyl)ethyl-, 3-(4-ethylbenzoyl)propyl-, 6-(4-isopropylbenzoyl)-hexyl-, 4-(4-hexylbenzoyl)butyl-, 1,1-dimethy1-2-(3,4-dimethyl-benzoyl)ethyl-, 5-(3,4-diethylbenzoyl)pentyl-, 6-(3,5-dimethyl-benzoyl)hexyl-, 2-methyl-3-(2,5-dimethylfenoxy)propyl-, (2-acetyl-aminobenzoyl)methyl-, (3-formylaminobenzoyl)methyl-, 1-(3-propionyl-35 aminobenzoyl)ethyl-, 6-(4-n-butyrylaminobenzoyl)hexyl-, 2-(5-peu-tanoylaminobenzoyl)ethyl-, 4-(6-hexanoylaminobenzoyl)butyl-, (2-hydroxybenzoyl)methyl-, (3-hydroxybenzoyl)methyl-, (4-hydroxy-benzoyl)methyl-, 2-(4-hydroxybenzoyl)ethyl-, 1-(3-hydroxybenzoyl)-ethyl-, 6-(4-hydroxybenzoyl)hexyl-, 5-(3,4-dihydroxybenzoyl)pentyl-, 40 8200593 * * 13 1,1-dimethyl-2-(2,5-<3ihydroxybenzoyl)propyl en (3j4>5-trihydroxy-benzoyl)methylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een fenylalkanoylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkoxygroepen als substituenten kan bezitten]** geeft een alkanoyl-5 groep met 2 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan een fenylgroep is gebonden, welke fenylgroep 1 tot 3 rechte of vertakte alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen als substituenten kan bezitten en waarvan als voorbeelden fenylacetyl-, 3-f;enylpropionyl-, 2-fenylpropionyl-, 4-fenylbutyryl-, 2,2-dimethyl-3-fenylpropionyl-, 5-feuylpen-10 tanoyl-, 6-fenylhexanoyl-, 3-methyl-4-fenylbutyryl-, (2-methoxy-fenyl)acetyl-, (3-methoxyfenyl)acetyl-, (4-methoxyfenyl)acetyl-, (3-ethoxyfenyl)acetyl-, (2-propoxyfenyl)acetyl-, (3-isopropoxyfenyl)-acetyl-, (4-tert.butoxyfenyl)acetyl-, 3-(3-methoxyfenyl)propionyl-, 3-(4-methoxyfenyl)propionyl-, 3-(2-ethoxyfenyl)propionyl-, 3-(3-15 butoxyfenyl)propionyl-, 4-(2-methoxyfenyl)butyryl-, 3-methyl-4-(if-methoxyfenyl)butyryl-, 6-S4-methoxyfenyl)hexanoyl-, (2,3-dime-thoxyfeny1)acetyl-, (2,4-dimethoxyfenyl)acetyl-, (3,4»5-trimethoxy-fenyl)acetyl-, (2,4-<3iethoxyfenyl)acetyl-, 3-( 3 i4-<3i ethoxy fenyl)-propionyl-, 3-(3i4,5-trimethoxyfenyl)propionyl-, 4-(2,3-<3imethoxy-20 fenyl)butyryl-, 4-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)butyryl-, 2,2-dimethyl-3-(3, if,5-trimethoxyfenyl)propionyl- en 6-(3»4-dimethoxyfenyl)hexa-noylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term ”een alkylgroep, die één of meer hydroxylgroepen of halogeenatomen als substituent(en) kan bezitten” geeft een rechte 25 of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, die als substituent(en) hydroxylgroep(en) of halogeenatoom (atomen) kan bezitten en waarvan als voorbeelden chloormethyl-, broommethyl-, joodmethyl-, fluormethyl-, 2-chloorethyl-, 2-broomethyl-, 2-chloor-propyl-, 3-chloorpropyl-, 2-fluorpropyl-, 3-joodpropyl-, 1-methyl-30 2-chloorethyl-, 2-broombutyl-, 3-broombutyl-, 4-broombutyl-, 3-chloorbutyl-, 2-joodbutyl-, 4-fluorbutyl-, 1,1-dimethyl-2-chloor-butyl-, 2-chloorpentyl-, 3-chloorpentyl-, 4-broomhexyl-, 6-chloor-hexyl-, 5-broompentyl-, hydroxymethyl-, 2-hydroxyethyl-, 2-hydroxy-propyl-, 2-hydroxybutyl-, 3-hydroxypropyl-, 4-hydroxybutyl-, 3-hy-35 droxybutyl-, 5-hydroxypentyl- en 6-hydroxyhexylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term '*een fenylalkenylcarbonylgroep [die aan de fenylgroep 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen kanbèaitten]" geeft een rechte of vertakte 40 alkenylcarbonylgroep met 3 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan een 8200593 I ΐ η fenylgroep is gebonden, welke fenylgroep 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen met 1 tot 6 koolstofatomen kan bezitten en waarvan als voorbeelden cinnamoyl-, 2f-fenyl-3-butenoyl-, k-fenyl-, 2-butenoyl-, 5-fenyl-3 if-pentenoyl-, 5-feayl-3-pentenoyl-, 5-fenyl-2-pentenoyl-, 6-fenyl- 5- hexenoyl-, 6-f enyl-V-hexenoyl-, 6-fenyl-3-hexenoyl-, 6-fenyl-2-hexenoyl-, 2-methyl-V-f enyl-3-butenoyl-, 2-methylcinnamoyl-, 1- methyl-cinnamoyl-, 2-chloorcinnamoyl-, 3-chloorcinnamoyl-, 4-chloorcinnamoyl-, 2-fluorcinnamoyl-, 3-fluorcinnamoyl-, 4-fluor- 10 cinnamoyl-, 2-broomcinnamoyl-, 3-hroomcinnamoyl-, ii—broomcinnamoyl-, 2- joodcinnamoyl-, 3-joodcinnamoyl-, Vjoodcinnamoyl-, 3i5-dichloor-cinnamoyl-, 2,6-dichloorcinnamoyl-, 3»Vdichloorcinnamoyl-, 3,4-di-fluorcinnamoyl-, 3i5-dibroomcinnamoyl-, 3»4,5-trichloorsinnamoyl-, i}-fluorfenyl-3-butenoyl-, i)—(3-chloorfenyl)-2-butenoyl-, 5-(^- 15 broomfenyl)-i).-pentenoyl-, 6-(3,4-dichloorfenyl)-5-iiexenoyl-, 2-me-thyl-(2,5-dibroomfenyl)cinnamoyl-, 1-methyl-(3-chloorfenyl)cinnamoyl- , 6-(3,it,3-tribroomfenyl)-3-hexenoyl-, 2-methoxycinnamoyl-, 3- methoxycinnamoyl-, of 4-raethoxycinnamoyl-, 2-ethoxycinnamoyl-, 3-ethoxycinnamoyl- of 4-ethoxycinnamoyl-, 2-propoxycinnamoyl-, 20 3-propoxycinnamoyl- of if-propoxycinnamoyl-, 2-bütoxycinnamoyl-, 3-(tert.butoxy)cinnamoyl-, 4-pentyloxycinnamoyl-, 3-hexyloxycinna-moyl-, 3)5-dimeth.oxycinnamoyl-, 2,6-dimethoxycinnamoyl-, 3i*l~dime-thoxycinnaraoyl-, 3,4-diethoxycinnamoyl-, 3,5-diethoxycinnamoyl-, 3,5-trimethoxycinnamoyl-, i+-ethoxyfenyl-3-butenoyl-, 4-(3-tert.-25 butoxyfenyl)-2-butenoyl-, 5-(if-kexyloxyfenyl)-ii-pentenoyl-, 6- (3,i*-dime thoxyf enyl)-5-hexenoyl-, 2-methyl-(2,5-diethoxyfenyl)-cinnamoyl-, 1-methyl-(3-methoxyfenyl)cinnamoyl-, en 6-(3,4,5-tri-ethoxyfenyl)-3-hexenoylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een alkanoylalkylgroep" geeft een rechte of vertakte 30 alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan een rechte of vertakte alkanoylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen is gebonden en waarvan als voorbeelden acetylmethyl-, 2-acetylethyl-, 2-acetyl-propyl-, 3-acetylpropyl-, if-acetylbutyl-, 3-acetylbutyl-, 5-acetyl-pentyl-, 6-acetylhexyl-, 2-propionylethyl-, 3-formylpropyl-, 2-bu-33 tyrylpropyl-, if-isobutyrylbutyl-, 2-pentanoylethyl-, tert.butyl- carbonylmethyl-, 2-hexanoylethyl en 1,1-dimethyl-2-acetylethylgroe-pen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De term "een alkoxycarbonylalkylgroep" geeft een rechte of vertakte alkylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen aan, waaraan een kO rechte of vertakte alkoxycarbonylgroep met 1 tot 6 koolstofatomen 8200593 •i * 15 is gebonden en waarvan als voorbeelden methoxycarbonylmethyl-, ethoxycarbonylmethyl-, 1-(ethoxycarbonyl)ethyl-, 3-(methoxycarbo-nyl)propyl-, propoxycarbonylmethyl-, 2-(propoxycarbonyl)methyl-, V·(propoxycarbonyl)butyl-, butoxycarbonylmethyl-, 1-(butoxycarbo-5 nyl)ethyl-, tert.butoxycarbonylmethyl-, 3-(tert.butoxycarbonyl)-propyl-, pentyloxycarbonylmethyl-, 2-(hexyloxycarbonyl)ethyl-, 5-(methoxycarbonyl)pentyl- en 6-(ethoxycarbonyl)hexylgroepen en dergelijke kunnen worden genoemd.
De carbostyrilderivaten volgens de uitvinding kunnen volgens 10 diverse werkwijzen worden bereid» zoals bijvoorbeeld volgens het 12 3 reactieschema van fig. 1, waarin R » R , R en de binding tussen de koolstofatomen door de plaatsen 3 en if in het carbostyrilsy-steem de bovengenoemde betekenis bezitten.
Volgens het reactieschema van fig. 1 kunnen carbostyrilderi-13 vaten met de algemene formule 1 worden bereid door omzetting van een bekend carbonzuurderivaat met de algemene formule 2 of een daarvan afgeleide verbinding met een geactiveerde carboxylgroep met een amine met de algemene formule 3 of een daarvan afgeleide verbinding met een geactiveerde aminogroep onder gebruikelijke 20 reactie-omstandigheden voor de vorming van een amidebinding.
Met betrekking tot de reactie-omstandigheden voor de vorming van de aminebinding kunnen bij wijze van voorbeeld de volgende methoden worden genoemd: (a) gemengde zuuranhydride-methade: bijvoorbeeld een methode» waarbij een carbonzuur met de formule 2 met een 25 alkylhalogeencarbonzuur wordt omgezet in een gemengd zuuranhydride, waarna het gemengde zuuranhydride met een amine met de formule 3 wordt omgezet; (b) geactiveerde estermethode: bijvoorbeeld een methode» waarbij een geactiveerde ester van een carbonzuur met de formule 2, bijvoorbeeld de p-nitrofenylester, N-hydroxysuccinimide-30 ester» 1-hydroxybenzotriazoolester» met een amine met de formule 3 wordt omgezet; (c) carbodiimidemethode: bijvoorbeeld een methode» waarbij een carbonzuur met de formule 2 aan een dehydrocondensatie met een amine met de formule 3 wordt onderworpen bij aanwezigheid van een dehydratatiemiddel, bijvoorbeeld dicyclohexylcarbodiimide, 35 carbonyldiimidazool en dergelijke; (d) carbonzuurhalogenide-methode: bijvoorbeeld een methode» waarbij een carbonzuur met de formule 2 omgezet wordt in een zuurhalogenidevorm» waarna het halogenide van het carbonzuur met de formule 2 met een amine met de formule 3 wordt omgezet; (e) een methode, waarbij een carbonzuur met de for-ifO mule 2 behandeld wordt met een dehydraterend middel, bijvoorbeeld 8200593 ï t 16 azijnzuuranhydride voor het verkrijgen van een carbonzuuranhydride, waarna het carbonzuuranhydride met een amine met de formule 3 wordt omgezet; (f) een methode! waarbij een ester van een carbonzuur met de formule 2, die daaruit bereid is met een alcohol met een klein 5 aantal koolstofatomen! met een amine met de formule 3 wordt omgezet onder omstandigheden van hoge druk en hoge temperatuur; (g) een methode waarbij een carbonzuur met de formule 2 met een fosforver-bindingi bijvoorbeeld trifenylfosfien of diethylchloorfosfaat wordt geactiveerd! welke geactiveerde verbinding van het carbonzuur met 10 de formule 2 met een amine met de formule 3 wordt omgezet·
Bij de gemengde zuuranhydride-methode (a) wordt het gemengde zuuranhydride volgens een gebruikelijke Schotten-Baumann-reactie verkregen en wordt in het algemeen het gemengde zuuranhydride met een amine met de formule 3 tot omzetting gebracht zonder dat het 15 van het reactiemengsel van de Schotten-Baumann-reactie wordt afgescheiden, voor het verkrijgen van een carbostyrilderivaat met de formule 1 volgens de uitvinding. De Schotten-Baumann-reactie wordt bij aanwezigheid van een basische verbinding, bijvoorbeeld een organische basische verbinding, zoals triethylamine, trimethylamine, 20 pyridine, dimethylaniline, N-methylmorfoline, Vdimethylaminopyri-dine, 1,5-diazabicyclo[if,3,0]noneen-5 (DBN), 1,5-diazabicyclo- [5,4,o]undeceen-5 (DBU), 1,if-diazabicyclo[2,2,2joctaan (DABCO) en dergelijke, een anorganische basische verbinding, zoals kalium-carbonaat, natriumcarbonaat, kaliurawaterstofcarbonaat, natriumwater-25 stofcarbonaat en dergelijke gedurende ongeveer 5 minuten tot 10 uren, bij voorkeur gedurende 5 minuten tot 2 uren uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -20 tot ongeveer 100°C, bij voorkeur bij 0 tot 50°C. De omzetting van het zo verkregen gemengde zuuranhydride met een amine met de formule 3 wordt gedurende ongeveer 5 minuten 30 tot 10 uren, bij voorkeur gedurende ongeveer 5 minuten tot 5 uren uitgevoerd bij een temperatuur van -20 tot 150°C, bij voorkeur bij 10 tot 50°C.
De bovengenoemde gemengde zuuranhydride-methode wordt in het algemeen uitgevoerd bij afwezigheid of bij aanwezigheid van een ge-35 schikt oplosmiddel, dat gewoonlijk voor dit type gemengde zuuranhydride-methode wordt toegepast, meer in het bijzonder een gehaloge-neerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan, chloroform, dichloorethaan en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, een ether, bij-V) voorbeeld diëthylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan en derge- 8200593 17 * lijke, een ester, bijvoorbeeld methylacetaat, ethylacetaat en dergelijke, een niet-protonisch polair oplosmiddel, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuur-triamide en dergelijke.
5 Als het alkylhalogeencarbonzuur, dat voor de bereiding van het bovengenoemde gemengde zuuranhydride wordt gebruikt, kan bijvoorbeeld methylchloorformiaat, methylbroomformiaat, ethylohloorfor-miaat, ethylbroomformiaat, isobutylchloorformiaat en dergelijke worden genoemd, welk alkylhalogeencarbonzuur gewoonlijk in ten min-10 ste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 2 maal de mo-laire hoeveelheid van het carbonzuur met de formule 2 wordt toegepast. Het amine met de formule 3 wordt in het algemeen -in ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 2 maal de mo-laire hoeveelheid van het carbonzuur met de formule 2 gebruikt.
15 Bij de bovengenoemde geactiveerde estermethode (b), bijvoor beeld bij toepassing van de N-hydroxysüccinimide-ester, wordt de omzetting in het algemeen in een geschikt inert oplosmiddel uitgevoerd. Als oplosmiddel kan meer in het bijzonder een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloormethaan, chloroform, dichloor-20 ethaan en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, een ether,· bijvoorbeeld diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxyethaan en dergelijke, een ester bijvoorbeeld methylacetaat, ethylacetaat en dergelijke, een niet-protonisch polair oplosmiddel, bijvoorbeeld NjN-dimethylforma-25 mide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide en dergelijke als voorbeeld worden genoemd.
De omzetting wordt gedurende 5 tot 30 uren uitgevóerd bij een temperatuur van 0 tot 150°C, bij voorkeur bij 10 tot 100°C.
Het amine met de formule 3 wordt gewoonlijk in een equimolaire 30 hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de W-hydroxysuccinimideester gebruikt.
Bij de bovenvermelde carbonzuurhalogenidemethode (d), dat wil zeggen door omzetting van een carbonzuurhalogenide met een amine met de formule 3 kan de omzetting worden uitgevoerd in een geschikt 35 oplosmiddel bij aanwezigheid van een dehydrohalogeneringsmiddel.
Als dehydrohalogeneringsmiddel kan een gebruikelijke algemeen bekende basische verbinding worden gebruikt, zo kan bijvoorbeeld eveneens een basische verbinding zoals toegepast bij de bovenvermelde Schotten-Baumann-reactie alsmede eveneens natriumhydroxide, kalium-*{•0 hydroxide, natriumhydride, kaliumhydride, zilvercarbonaat, een alco- 8200593 18 I t holaat, bijvoorbeeld natriummethanolaat of natriumethanolaat, worden toegepast. Het dehydrohalogeneringsmiddel wordt met een overmaat van een amine met de formule 3 toegepast. Als het oplosmiddel, dat bij de carbonzuurhalogenidemethode wordt gebruikt, kan elk op-5 losmiddel zoals toegepast bij de bovenvermelde Schotten-Baumann-reactie eveneens worden gebruikt evenals een alcohol, bijvoorbeeld methanol, ethanol, propanol, butanol, 3-methoxy-1-butanol, ethyl-cellosolve, methylcellosolve en dergelijke, pyridine, aceton, acetonitrile en dergelijke of een mengsel van de oplosmiddelen in 10 een combinatie van twee of meer van de bovengenoemde oplosmiddeln.
Met betrekking tot de verhouding van de hoeveelheid van een amine met de formule 3 tot de hoeveelheid van een carbonzuurhalo-genide bij de bovenvermelde reactie geldt geen specifieke beperking en de verhouding kan binnen een ruim traject worden gekozen, waar-13 bij het carbonzuurhalogenide ten minste in equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van heu amine kan worden toegepast.
De omzetting wordt in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van -30 tot 180°C, bij voorkeur bij ongeveer 0 tot 150°C en de 20 omzetting is na verloop van 3 minuten tot 30 uren voltooid.
Het carbonzuurhalogenide, dat bij deze omzetting wordt gebruikt, kan bereid worden door een carbonzuur met de formule 2 tot omzetting te brengen met een halogeneringsmiddel bij afwezigheid of bij aanwezigheid van een oplosmiddel. Als oplosmiddel kan elk 23 oplosmiddel, dat de omzetting niet op nadelige wijze beïnvloedt, worden gebruikt, zoals een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals chloroform, dichloormethaan, tetrachloorkoolstof en dergelijke, een ether, zoals dioxan, tetrahydrofuran, diethylether 30 en dergelijke, dimethylformamide, dimethylsulfoxide en dergelijke. Als halogeneringsmiddel kan een gebruikelijk halogeneringsmiddel, waarmee de hydroxylgroep in de carboxylgroep kan worden omgezet, worden toegepast, zoals bijvoorbeeld thionylchloride, fosforoxy-chloride, fosforoxybromide, fosforpentachloride, fosforpentabromide 35 en dergelijke.
De verhouding van de hoeveelheid van een carbonzuur met de formule 2 tot de hoeveelheid van een halogeneringsmiddel bij de omzetting is niet aan enige specifieke beperking onderhevig en de verhouding kan binnen een ruim traject worden gekozen en indien de ¥) omzetting bij afwezigheid van een oplosmiddel wordt uitgevoerd, 8200593 _ Λ α λ- 19 wordt het halogeneringsmiddel in een overmaat ten opzichte van het carbonzuur gebruikt en indien de omzetting bij aanwezigheid van een oplosmiddel wordt uitgevoerd, wordt het halogeneringsmiddel gebruikt in ten minste een equimolaire hoeveelheid , bij voorkeur 2 5 tot malen de molaire hoeveelheid van het carbonzuur. Ten aanzien van de reactietemperatuur (en reactietijd) gelden geen beperkingen en in het algemeen kan de omzetting in verloop van 30 minuten tot 6 uren worden uitgevoerd bij kamertemperatuur tot 100 C, bij voorkeur 30 tot 80°C.
10 Bij de methode (g) van het activeren van een carbonzuur met de formule 2 met een fosforverbinding, bijvoorbeeld trifenylfosfien of diethylchloorfosfaat, waarna het geactiveerde derivaat van het carbonzuur met de formule 2 met een amine met de formule 3 wordt omgezet, kan de omzetting in een geschikt oplosmiddel worden uitge-15 voerd. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel worden gebruikt, dat de reactie niet op nadelige wijze beïnvloedt, zoals meer in het bijzonder een gehalogeneerde koolwaterstof, bijvoorbeeld dichloorme-thaan, chloroform, dichloorethaan en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, tolueen, xyleen en dergelijke, 20 een ether, bijvoorbeeld diethylether, tetrahydrofuran, dimethoxy-ethaan en dergelijke, een ester, bijvoorbeeld methylacetaat, ethyl-acetaat en dergelijke, een niet-protonisch polair oplosmiddel, bijvoorbeeld Ν,Ν-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethyl-fosforzuurtriamide en dergelijke.
25 Daar een amine met de formule 3 als zodanig als een basische verbinding fungeert, kan de reactie bij deze omzetting glad verlopen en kan verder, indien noodzakelijk, een andere basische verbinding, bijvoorbeeld een organische basische verbinding, zoals tri-ethylamine, trimethylamine, pyridine, dimethylaniline, N-methylmor-30 foline, DBN, DBU, DABC0 en dergelijke, een anorganische basische verbinding, zoals kaliumcarbonaat, natriumcarbonaat, kaliumwater-stofcarbonaat, natriumwaterstofcarbonaat en dergelijke worden gebruikt .
De omzetting kan bij een temperatuur van ongeveer 0 tot 150°C, 35 bij voorkeur ongeveer 0 tot 100°C worden uitgevoerd, waarbij de reactietijd ongeveer 1 tot 30 uren bedraagt. De verhouding van de hoeveelheden van een fosforverbinding en een amine met de formule 3 tot de hoeveelheid van een carbonzuur met de formule 2 is in het algemeen ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 1*0 3 malen de molaire hoeveelheid.
8200593 ’ ' 20
Van de carbostyrilderivaten volgens de onderhavige uitvinding kunnen verbindingen, die beantwoorden aan de algemene formule 1a, 1b en 1c worden bereid volgens de methoden die toegelicht worden aan de hand van de reactieschema's van fig. 2 tot en met 5· De ver- 5 bindingen met de algemene formule 1a kunnen worden bereid volgens het reactieschema van fig. 2, waarin R en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en i* in het carbostyrilsysteem k dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd, R een alkanoylgroep, een alkoxycarbonylgroep, een furoylgroep, een benzoylgroep [die aan 10 de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen en cyaangroepen kan bezitten of welke benzoylgroep aan de .fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan dragen], een fenylalka-noylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkoxygroepen als substi-13 tuenten kan bezitten] of een fenylalkenylcarbonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen kan bezitten] voorstelt, X een hydroxy lgroep voorstelt.
Een verbinding met de algemene formule 1a volgens de uitvin-20 ding kan worden bereid door een verbinding met de formule k of een overeenkomstige verbinding, waarvan de aminogroep is geactiveerd, om te zetten met een verbinding met de formule 3 of een overeenkomstige verbinding, waarvan de carboxylgroep is geactiveerd. De bovenvermelde omzetting kan worden uitgevoerd volgens een soortgelijke 25 methode en onder soortgelijke omstandigheden als bovenstaand vermeld voor de omzetting van een verbinding met de formule 2 of een overeenkomstige verbinding, waarvan de carboxylgroep is geactiveerd, met een aminederivaat met de formule 3 of een overeenkomstige verbinding, waarvan de aminogroep is geactiveerd, zoals bovenstaand 30 beschreven met betrekking tot het reactieschema van fig. 1.
Carbostyrilderivaten met de algemene formule 1b kunnen worden bereid volgens het reactieschema van fig. 3i waarin R en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en ^ in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd, R^ een alkyl-35 groep, een alkoxycarbonylalkylgroep, een alkenylgroep, een alkynyl-groep, een cycloalkylgroep, een cycloalkylalkylgroep, een alkyl-sulfonylgroep, een fenoxyalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten, of welke fenoxyalkyl-ifO groep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan 8200593 ί * 21 dragen], een gesubstitueerde alkylgroep [met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxy-groep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan de fenylring kan bezitten)» een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een halogeenatoom en een 5 carbamoylgroep], een alkanoylalkylgroep, een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkylgroepen als substituenten kan bezitten] of een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydro- xylgroepen, alkylgroepen» alkoxygroepen en alkanoylaminogroepen kan 2 10 bezitten] voorstelt en X een halogeenatoom» een alkaansulfonyloxy-groep, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyloxygroep voorstelt.
Carbostyrilderivaten met de algemene formule 1b kunnen wórden bereid door omzetting van een verbinding met de algemene formule k 13 met een verbinding met de algemene formule 6. Deze omzetting kan worden uitgevoerd volgens methoden onder soortgelijke omstandigheden als bovenstaand beschreven zijn voor de omzetting van een carbonzuurhalogenide met een amine met de formule 3·
In de verbinding met de algemene formule 6 is met betrekking 2 20 tot de definitie van X het halogeenatoom in het bijzonder een chloor-, fluor-, broom- of joodatoom; kan de alkaansulfonyloxygroep bijvoorbeeld een methaansulfonyloxy-, ethaansulfonyloxy-, isopro-paansulfonyloxy-, propaansulfonyloxy-, butaansulfonyloxy-, tert.bu-taansulfonyloxy-, pentaansulfonyloxy-, hexaansulfonyloxygroep en 25 dergelijke zijn; kan de arylsulfonyloxygroep meer in het bijzonder een al dan niet gesubstitueerde arylsulfonyloxygroep zijn, zoals een fenylsulfonyloxy-, /(.-methylfenylsulfonyloxy-, 2-methylfenyl-sulfonyloxy-, if-nitrofenylsulfonyloxy- , if-methoxyfenylsulfonyloxy-, 3- chloorfenylsulfonyloxy-, a-naftylsulfonyloxygroep en dergelijke; 30 kan de aralkylsulfonyloxygroep meer in het bijzonder een al dan niet gesubstitueerde aralkylsulfonyloxygroep zijn, zoals een benzyl-sulfonyloxy-, 2-fenylethylsulfonyloxy-, if-f enylbutylsulfonyloxy-, 4- methylbenzylsulfonyloxy-, 2-methylbenzylsulfonyloxy-, if-nitro-benzylsulfonyloxy-, Jf-methoxybenzylsulfonyloxy-, 3-chloorbenzyl- 35 sulfonyloxy-, a-naftylmethylsulfonyloxygroep en dergelijke.
Carbostyrilderivaten met de algemene formule 1c kunnen worden bereid volgens het reactieschema van fig» *f, waaran E en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 eu k in het carbostyril-systeem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd; B een alkyl-40 groep, een alkoxycarbonylulkylgroep, een alkenylgroep, een alkynyl- 8200593 τ ’ e 22 groep, een cycloalkylgroep, een cycloalkylalkylgroep, een fenoxy-alkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroe-pen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een 3 alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een gesubstitueerde alkylgroep [met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan de fenylring kan bezitten), een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een halogeenatoom en een carbamoylgroep], een 10 alkanoylalkylgroep, een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroe-pen, alkoxygroepen, balogeenatomen, nitrogroepen, amincgroepen, alkanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als sub- 13 stituent kan bezitten] of een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit balogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen, alkoxygroepen, en alkanoylaminogroepen kan bezitten] voorstelt en X dezelfde is als 1 2 gedefinieerd voor X en X .
20 Een verbinding met de algemene formule 1c volgens de uitvin ding kan worden bereid door een verbinding met de algemene formule 2 om te zetten met een verbinding met de algemene formule 7 onder vorming van een verbinding met de algemene formule 8 en de verbinding met de formule 8 vervolgens om te zetten met een verbinding 25 met de algemene formule 9* De omzetting bij de bovenvermelde eerste trap wordt uitgevoerd volgens eenzelfde methode en onder dezelfde omstandigheden als bovenstaand zijn beschreven voor de omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 met een verbinding met de algemene formule 3· De omzetting bij de tweede trap, die na de 30 bovenvermelde eerste trap volgt, kan worden uitgevoerd onder toepassing van de volgende methode afhankelijk van het type van X in de algemene formule 8. Zo wordt, indien een verbinding met de algemene formule 8 wordt gebruikt, waarin X een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxygroep, een arylsulfonyloxygroep of een aralkyl-35 sulfonyloxygroep voorstelt, de omzetting van een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9 uitgevoerd in een geschikt inert oplosmiddel bij aanwezigheid of bij afwezigheid van een basisch condensatiemiddel» Als inert oplosmiddel kan een aromatische koolwaterstof, bijvoorbeeld benzeen, ifO tolueen, xyleen en dergelijke, een alcohol, bijvoorbeeld methanol, 8200593 23 3 i ethanol, isopropanol, butanol en dergelijke, azijnzuur, ethylace-taat, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforzuur-triamide en dergelijke worden gebruikt. Als basisch condensatie-middel kan bijvoorbeeld een carbonaat, zoals kaliumcarbonaat, na-5 triumwaterstofcarbonaat, kaliumwaterstofcarbonaat en dergelijke, een metaalhydroxide, zoals natriumhydroxide, kaliumhydroxide en dergelijke, een metaalalcoholaat zoals natriummethanolaat, natrium-ethanolaat en dergelijke, een tertiair amine zoals pyridine, tri-ethylamine en dergelijke, worden toegepast.
10 Met betrekking tot de verhouding tot de verhouding van de hoe veelheid van een verbinding met de algemene formule 8 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 9 hij de bovenvermelde omzetting gelden geen specifieke beperkingen en de verhouding kan op geschikte wijze binnen een ruim traject worden gekozen, 15 waarbij de laatstgenoemde verbinding in ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire "tot vijfmaal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde verbinding kan worden gebruikt.
De omzetting wordt in het algemeen bij 40 tot 120°C, bij voorkeur 50 tot 100°C uitgevoerd en de omzetting is binnen ongeveer 20 5 tot 3° uren voltooid.
Indien een verbinding met de algemene formule 8 wordt gebruikt, waarin X een hydroxylgroep voorstelt, wordt de omzetting van een verbinding met de algemene formule 8 met een verbinding met de algemene formule 9 daarentegen uitgevoerd bij aanwezigheid van een 25 dehydraterend condensatiemiddel en bij afwezigheid of bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Als dehydraterend condensatiemiddel kan een gecondenseerd fosforzuur, bijvoorbeeld een polyfos-forzuur en dergelijke, een fosforzuur, bijvoorbeeld orthofosforzuur, pyrofosforzuur, metafosforzuur en dergelijke, een fosforigzuur, 30 bijvoorbeeld orthofosforigzuur en dergelijke, een fosforzuuranhy-dride, bijvoorbeeld fosforpentoxide, een zuur, bijvoorbeeld zoutzuur, zwavelzuur, boor-zuur en dergelijke, een metaalfosfaat, bijvoorbeeld natriumfosfaat, boorfosfaat, ferrifosfaat, aluminiumfos-faat en dergelijke, geactiveerd aluminiumoxide, natriumbisulfaat, 35 Raney-nikkel en dergelijke worden toegepast. Als oplosmiddel kan bijvoorbeeld een hoogkokend oplosmiddel zoals dimethylformamide, tetrahydronaftaleen en dergelijke worden gebruikt.
Met betrekking tot de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 8 tot de hoeveelheid van een 40 verbinding met de algemene formule 9 bij de bovenvermelde omzetting 8200593 s 1 24 gelden geen specifieke beperkingen en de verhouding kan op geschikte wijze binnen een ruim traject worden gekozen, waarbij in het algemeen de eerstgenoemde verbinding gebruikt kan worden in 0,8 maal de molaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur 0,8 tot 2 maal 5 de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde verbinding. Er gelden geen specifieke beperkingen ten aanzien van de hoeveelheid van het dehydraterende condensatiemiddel en de hoeveelheid kan op. .geschikte wijze binnen een ruim traject worden gekozen en zo kan in het algemeen een katalytische hoeveelheid of meer, bij voorkeur 0,5 tot 5 10 maal de molaire hoeveelheid van het dehydraterende condensatiemiddel worden gebruikt betrokken op de equimolaire hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 8.
De omzetting kan met voordeel worden uitgevoerd in een inerte gasstroom, bijvoorbeeld in een of N^-gasstroom teneinde een 15 oxydatiereactie te voorkomen. De omzetting wordt in het algemeen onder normale druk uitgevoerd bij ongeveer 100 tot 350°C, bij voorkeur bij 125 tot 255°c gedurende een periode van ongeveer 5 tot 10 uren.
De carbostyrilderivaten met de algemene formule 1c kunnen 20 eveneens worden bereid volgens het reactieschema van fig. 5» waarin 1 6 B , B en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd.
Een verbinding met de algemene formule 1c volgens de uitvinding kan dus eveneens worden bereid door omzetting van een verbin-25 ding met de algemene formule 2 met morfoline met de formule 10 onder vorming van een morfolinederivaat met de formule 11, waarna het morfolinederivaat met de formule 11 omgezet wordt met een verbinding met de algemene formule 9·
De omzetting van een verbinding met de algemene formule 2 met 50 morfoline met de formule 10 kan worden uitgevoerd volgens eenzelfde methode en onder dezelfde omstandigheden als bovenstaand beschreven met betrekking tot de omzetting van een verbinding met de algemene formule 2,met een verbinding met de algemene formule 3· De omzetting van de verkregen verbinding met de algemene formule 11 met een ver-35 binding met de algemene formule 9 wordt uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuur en bij afwezigheid of bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel. Als oplosmiddel kan een hoogkokend oplosmiddel, zoals tetrahydronaftaleen, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosfortriamide en dergelijke worden gebruikt. Als zuur 40 kan zoutzuur, zwavelzuur, broomwaterstofzuur en dergelijke worden 82 0 0 5 93 25 toegepast* Ten aanzien van de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 11 tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 9 gelden geen specifieke beperkingen en de verhouding kan op geschikte wijze binnen een ruim 5 traject worden gekozen en zo kan de laatstgenoemde verbinding in het algemeen in een ten minste equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid betrokken op de eerstgenoemde verbinding worden gebruikt* De omzetting wordt in het algemeen uitgevoerd bij 5° tot 250°C, bij voorkeur bij 150 tot 200°C 10 en de omzetting is binnen ongeveer 1 tot Zb uren voltooid.
Van de verbindingen met de algemene formule 1 van de onderhavige uitvinding, kunnen de verbindingen, die een andere, substituent dan waterstof als de rest R bezitten [een verbinding met de algemene formule 1e] worden bereid uit een verbinding met een waterstof-15 atoom als de rest R1 [een verbinding met de algemene formule 1d] volgens de methode, die toegelicht wordt aan de hand van het reac-tieschema van fig. 6, waarin R^, R^, en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem de- 1» zelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd, en R dezelfde betekenis 1 20 bezit als R met uitzondering van een waterstofatoom.
De omzetting van een verbinding met de algemene formule 1d met een verbinding met de algemene formule 12 kan worden uitgevoerd in een geschikt oplosmiddel bij aanwezigheid van een basische verbinding. Als basische stof kan bijvoorbeeld natriumhydride, kalium-25 metaal, natriummetaal, natriumamide, kaliumamide en dergelijke worden gebruikt. Als oplosmiddel kan een ether, zoals dioxan, diethy-leenglycoldimethylether en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, zoals tolueen, benzeen en dergelijke, dimethylformamide, di-methylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide en dergelijke worden 30 toegepast.
Ten aanzien van de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1d tot de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 12 bij de bovenvermelde reactie gelden geen specifieke beperkingen en zo kan op geschikte wijze een 35 verhouding binnen een ruim traject worden gekozen, waarbij de laatstgenoemde verbinding ten minste in een equimolaire hoeveelheid of meer, bij voorkeur een equimolaire tot 2 maal de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde verbinding kan worden gebruikt. De omzetting wordt in het algemeen uitgevoerd bij 0 tot 70°C, bij voorkeur IfO bij 0°C tot kamertemperatuur en de omzetting is binnen 0,5 tot 12 8200593 < l 26 uren voltooid.
Van de verbindingen met de algemene formule 1, kunnen de verbindingen met een aminogroep als substituent aan de fenylring gemakkelijk worden bereid door reductie van de overeenkomstige ver-5 binding met een nitrogroep als substituent aan de fenylring. Deze reductiereactie kan worden uitgevoerd onder omstandigheden, die in het algemeen worden toegepast bij het reduceren van een aromatische nitroverbinding tot de overeenkomstige aromatische aminoverbinding. Meer in het bijzonder kan de reductiereactie worden uitgevoerd vol-10 gens een methode, waarbij natriumsulfiet of zwaveldioxide als re-ductiemiddel wordt gebruikt, of een katalytische reductiemethode, waarbij palladium-op-kool en dergelijke als reductiekatalysator wordt toegepast.
Bij de bovenstaand in bijzonderheden toegelichte reacties vol-15 gens de reactiescheraa's van fig. 1, fig. 4 en fig. 5 worden verbind dingen met de algemene formule 2 toegepast voor het bereiden van het beoogde carbostyrilderivaat, welke verbindingen met de algemene formule 2, die ten dele nieuw zijn, bereid kunnen worden volgens een methode, zoals toegelicht wordt aan de hand van het reactieschema 20 van fig. 7, waarin R en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en A· van het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als boven- 3 2' staand gedefinieerd; R -H een aromatisch amine is en X een halo- geenatoom voorstelt.
De omzetting voor de bereiding van een verbinding met de al-25 gemene formule 15 kan worden uitgevoerd bij afwezigheid of bij aanwezigheid van een geschikt oplosmiddel door een verbinding met de algemene formule 13 om te zetten met een aromatisch amine met de formule 1^. Als oplosmiddel kan elk oplosmiddel, dat geen nadelige invloed uitoefent, worden gebruikt, bijvoorbeeld een gehalogeneerde 30 koolwaterstof, zoals dichloormethaan, chloroform, dichloorethaan en dergelijke, een ether, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dirae-thoxyethaan en dergelijke, ester, zoals methylacetaat, ethylacetaat en dergelijke, een niet-protonisch polair oplosmiddel, zoals N,N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide 35 en dergelijke. Als aromatisch amine kan bijvoorbeeld pyridine, chinoline en dergelijke worden gebruikt. De toe te passen hoeveelheid van het aromatische amine is ten minste een equimolaire hoeveelheid, maar bij voorkeur kan een grote overmaat worden toegepast ten opzichte van de verbinding met de algemene formule 13. kO De reactietemperatuur bedraagt 50 tot 200°C, bij voorkeur 70 tot 8200593 * * 27 150°C en de omzetting is binnen 3 tot 10 uren voltooid, De hydro-lysereactie van een op deze wijze verkregen verbinding met de algemene formule 15 kan in water worden uitgevoerd onder toepassing van een anorganischs basische verbinding» zoals natriumhydroxide 5 of kaliumhydroxide»'of een zuur» zoals zoutzuur of broomwaterstof-zuur» bij kamertemperatuur tot 150°C gedurende een reactieperiode van 1 tot 10 uren. De piperazinederivaten met de algemene formule 3i die als een ander uitgangsmateriaal bij de omzetting volgens het reactieschema van fig. 1 worden gebruikt, zijn eveneens ten dele 10 nieuwe verbindingen en deze verbindingen kunnen gemakkelijk worden gebruikt door piperazine toe te passen in plaats van een verbinding met de algemene formule 4 bij de omzetting van een verbinding met de algemene formule 4 met een verbinding met de algemene formule 5 of 6.
15 De verbindingen met de algemene formule 2, met inbegrip van de ten dele nieuwe verbindingen met de algemene formule 2, kunnen eveneens worden bereid volgens het reactieschema van fig. 8, waar-
A
in R en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd 20 en een halogeenatoom voorstelt.
De omzetting van een verbinding met de algemene formule 16 met een halogeen wordt in het algemeen in een geschikt oplosmiddel uitgevoerd. Als oplosmiddel kan bijvoorbeeld een ether, zoals tetra-hydrofuran, dioxan en dergelijke, een carbonzuur, zoals azijnzuur, 25 propionzuur en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen en dergelijke, dimethylforraamide, dimethylsulfoxide en dergelijke worden gebruikt. Bij het uitvoeren van de omzetting kan calciumcarbonaat en dergelijke als zuur bindend middel worden toegevoegd om een waterstofhalogenide te verwijderen, dat als neven-30 produkt wordt gevormd.
Ten aanzien van de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 17 tot de hoeveelheid van een halogeen bij deze omzetting gelden geen specifieke beperkingen en de verhouding kan op geschikte wijze binnen een ruim traject worden 35 gekozen, waarbij het halogeen in het algemeen in 2 tot 5 malen de molaire hoeveelheid, bij voorkeur 2 tot 3 malen de molaire hoeveelheid van de eerstgenoemde verbinding wordt gebruikt. De omzetting kan in het algemeen bij 0 tot 50°C worden uitgevoerd en is binnen een periode van verscheidene uren tot 24 uren voltooid.
40 De omzetting voor het bereiden van een verbinding met de alge- 8200593 28 mene formule 2 uit een verbinding met de algemene formule 17 kan worden uitgevoerd in een waterig oplosmiddel bij aanwezigheid van een basische verbinding· Als basische verbinding kan bijvoorbeeld een bekende basische verbinding worden gebruikt» zoals een alkali-5 metaalhydroxide of een aardalkalimetaalhydroxide, bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, calciumhydroxide. Ten aanzien van de verhouding van de hoeveelheid van een basische verbinding gelden geen specifieke beperkingen en de verhouding kan binnen een ruim traject worden gekozen en zo kan in het algemeen 2 malen de 10 molaire hoeveelheid of een grote overmaat van de basische verbinding worden gebruikt betrokken op de verbinding met de algemene formule 17* De omzetting kan worden uitgevoerd bij 50 tot 150°G, bij voorkeur 70 tot 120°C, waarbij de omzetting in het algemeen binnen 1 tot 12 uren is voltooid.
15 Bij de omzettingen volgens de reactieschema's van fig. 7 en 8 omvatten de als uitgangsmaterialen gebruikte verbindingen met de algemene formules 13 en 16 zowel nieuwe als bekende verbindingen, welke bereid kunnen worden volgens de methoden, die toegelicht worden aan de hand van de reactieschema’s van fig. 9» fig* 10a, 20 fig. 11a respectievelijk fig. 11b.
De verbindingen met de formule 21 kunnen worden bereid vol- 3 gens het reactieschema van fig. 9» waarin X een halogeenatoom en I 1 X7 waterstofatoom of een halogeenatoom voorstellen en H en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 ^ in het 25 carbostyrilsysteem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd.
De omzetting van een verbinding met de algemene formule 1.8 met een verbinding met de algemene formule 19 of 20 wordt in het algemeen aangeduid als een Friedel-Crafts-reactie, welke uitgevoerd wordt in een oplosmiddel bij aanwezigheid van een Lewis-zuur. 30 Als oplosmiddel, dat bij deze omzetting moet worden gebruikt, kan elk in het algemeen voor deze reactie toegepast oplosmiddel met voordeel worden gebruikt, bijvoorbeeld zwavelkoolstof, nitroben-zeen, chloorbenzeen, dichloormethaan, dichloorethaan, trichloor-ethaan, tetrachloorethaan en dergelijke. Als Lewis-zuur kan elk 35 Lewiszuur, dat in het algemeen voor dit type reactie wordt gebruikt, bij voorkeur worden toegepast, zoals bijvoorbeeld aluminiumchloride, zinkchloride, ferrichloride, tinchloride, boortribromide, boortri-fluoride, geconcentreerd zwavelzuur en dergelijke. De toe te passen hoeveelheid Lewis-zuur kan op geschikte wijze worden bepaald kO en bedraagt in het algemeen 2 tot 6 malen de molaire hoeveelheid, 8200593 29 bij voorkeur 3 tot 4 malen de molaire hoeveelheid Lewis-zuur betrokken op een verbinding met de algemene formule 18. De hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 19 of 20 betrokken op de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 18 kan 5 ten minste een equimolaire hoeveelheid» bij voorkeur een equimolai-re tot 3 maal de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde verbinding zijn. De reactietemperatuur kan op geschikte wijze worden gekozen» in het algemeen tussen 20 en 120°C» bij voorkeur 40 tot 70 C. De reactietijd kan wisselen afhankelijk van het type van de uit-10 gangsmaterialen en de katalysator alsmede de reactietemperatuur en zo kan de omzetting in het algemeen binnen 0,5 tot 24 aren worden voltooid.
Verbindingen met de algemene formule 26 kunnen worden bereid 2 volgens het reactieschema van fig. 10a» waarin X een halogeen- 1 * 15 atoom voorstelt, R een alkylgroep, een alkenylgroep, een alkynyl- 7 groep of een fenylalkylgroep voorstelt, R een waterstofatoom of 34 een alkylgroep voorstelt en X^ en X^ de bovengenoemde betekenis bezitten.
De omzetting van een verbinding met de algemene formule 22 20 met een verbinding met de algemene formule 19 of 20 kan worden uitgevoerd volgens eenzelfde methode als bovenstaand beschreven met betrekking tot de omzetting van een verbinding met de algemene formule 18 met een verbinding met de algemene formule 19 of 20 afgezien van de reactietemperatuur. Zo kan de omzetting op geschikte 25 wijze worden uitgevoerd binnen het traject van -50 tot 120°C, bij voorkeur 0 tot 70°G. De reactietijd kan variëren afhankelijk van het type van de uitgangsmaterialen, de katalysator en de reactietemperatuur, maar in het algemeen kan de reactie binnen 0,5 tot 24 uren voltooid zijn. Het nitreren van een verbinding met de for-30 mule 23 wordt in het algemeen onder gebruikelijke omstandigheden voor de nitrering van een aromatische verbinding bij afwezigheid of bij aanwezigheid van een geschikt inert oplosmiddel uitgevoerd onder toepassing van een nitreringsmiddel. Als inert oplosmiddel kan bijvoorbeeld azijnzuur, azijnzuuranhydride en geconcentreerd 35 zwavelzuur worden gebruikt. Als nitreringsmiddel kan bijvoorbeeld rokend salpeterzuur, geconcentreerd salpeterzuur, een gemengd zuur (een mengsel van salpeterzuur met zwavelzuur, rokens zwavelzuur, fosforzuur of azijnzuuranhydride), een mengsel van een alkalirae-taalnitraat, bijvoorbeeld kaliumnitraat, natriumnitraat, met zwa-40 velzuur worden toegepast. De toe te passen hoeveelheid van het 82 0 0 5 S 3 30 nitreringsmiddel kan een equimolaire hoeveelheid of een overmaat zijn* betrokken op het uitgangsmateriaal, terwijl de nitrering in het algemeen uitgevoerd wordt bij een temperatuur binnen het traject van -30°C tot kamertemperatuur, bij voorkeur ongeveer -30°C 5 gedurende een periode van 5 minuten tot if uren.
De carbostyrilverbinding met de algemene formule 26 wordt bereid door reductie en cyclisering van. de verbinding met de algemene formule 2lf. Deze omzetting kan worden uitgevoerd (1) door de verbinding met de formule 2if te reduceren bij aanwezigheid van een 10 reductiekatalysator in een geschikt oplosmiddel of (2) door de verbinding met de formule 2if in een geschikt inert oplosmiddel te reduceren onder toepassing van een mengsel van een metaal of een metaalzout met een zuur of een mengsel van een metaal of een me-taalzout met een hydroxide of sulfide van een alkalimetaal of am-15 monium als reductiemiddel. In het geval een katalytische reductie-methode (1) wordt toegepast kan als oplosmiddel bijvoorbeeld water, azijnzuur, een alcohol, zoals methanol, ethanol, isopropanol en dergelijke, een koolwaterstof, zoals hexaan, cyclohexaan en dergelijke, een ether, zoals diethyleenglycoldimethylether, dioxan, te-20 trahydrofuran, diethylether en dergelijke, een ester, zoals ethyl-acetaat, methylacetaat en dergelijke, een niet-protonisch polair oplosmiddel, zoals dimethylformamide, worden toegepast. Als katalysator kan bijvoorbeeld palladium, palladiumzwart, palladium-op-kool, platina, platinaoxide, koperchromiet, Raney-nikkel en dergelijke 25 worden gebruikt. De toe te passen hoeveelheid van de katalysator kan 0,02 tot 1,00 maal het gewicht van de verbinding met de formule 2if bedragen. De reductie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van -20 tot 100°C, bij voorkeur 0 tot 50°C onder een waterstofdruk van 1 tot 10 atmosfeer, waarbij de reductie in het algemeen na verloop 30 van ongeveer 0,5 tot 10 uren is voltooid. De katalytische reductie kan met voordeel worden uitgevoerd door een basische stof, zoals natriumhydroxide of kaliumhydroxide en dergelijke toe te voegen.
In het geval een methode (2) wordt toegepast, kan daarentegen een mengsel van ijzer, zink, tin of stannichloride met een mineraal 35 zuur, zoals zoutzuur of zwavelzuur, of een mengsel van ijzer, fer-rosulfaat, zink of tin met een alkalimetaalhydroxide, zoals natriumhydroxide, of een sulfide, zoals ammoniumsulfide, ammoniakwater of een ammoniumzout, zoals ammoniumchloride, als het reductiemiddel worden gebruikt. Als oplosmiddel kan bijvoorbeeld water, azijnzuur, ifO methanol, ethanol, dioxan en dergelijks worden toegepast. De reac- 8200593 31 tieomstandigheden bij de reductie kunnen op geschikte wijze worden gekozen afhankelijk van de toe te passen katalysator en in het algemeen kan de omzetting worden uitgevoerd bij -30 tot 100°C en is deze binnen 0,3 tot 10 uren voltooid. In het geval staanochloride 3 met zoutzuur als reductiemiddel wordt gebruikt, kan de omzetting met voordeel worden uitgevoerd bij ongeveer -20 tot 50°C. De hoeveelheid van het reductiemiddel kan ten minste een equimolaire hoeveelheid, in het algemeen een equimolaire tot 3 maal de molaire hoeveelheid van het uitgangsmateriaal bedragen. Bij de bovenver-ZtO melde omzetting wordt de nitrogroep van de verbinding met de algemene formule 24 eerst omgezet in een aminogroep onder vorming van 7 4 een verbinding met de algemene formule 24’, waarin R en X de bovengenoemde betekenis bezitten. Vervolgens wordt deze verbinding met de formule 24' in een carbostyrilverbinding met de formule 23 15 omgezet door ringsluiting. Bij de reductiereactie van een verbinding met de formule 24 tot een verbinding met de formule 24' wordt de carbonylgroep in de verbinding met de formule 24..onder de omstandigheden van de reductiereactie (2) niet aangetast, terwijl onder de omstandigheden van de reductiereactie (1) de carbonylgroep 20 soms in een methyleengroep wordt omgezet. Door de omstandigheden van de reductiereactie op geschikte wijze te kiezen kan de carbonylgroep in stand worden gehouden. De omzetting van een verbinding met de algemene formule 25 met een verbinding met de algemene formule 12 kaq worden uitgevoerd volgens eenzelfde methode als boven-25 staand beschreven is voor de omzetting van een verbinding met de algemene formule 1d met een verbinding met de algemene dormule 12.
Een verbinding met de formule 2a kan worden bereid volgens het 7 3 4 reactieschema van fig. 10b, waarin R , X en X de bovengenoemde betekenis bezitten.
30 Het nitreren van een verbinding met de formule 23 kan onder soortgelijke omstandigheden worden uitgevoerd als de nitrering van een verbinding met de formule 23 volgens het reactieschema van fig. 10a afgezien van de reactietemperatuur, die op geschikte wijze kan worden gekozen. De omzetting kan met voordeel worden uitgevoerd 35 bij een temperatuur tussen -10°C en kamertemperatuur.
De omzetting voor het bereiden van een verbinding met de algemene formule 2a door reductie en cyclisering van een verbinding met de algemene formule 24a kan worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als de omzetting voor het bereiden van een verbin-40 ding met de algemene formule 26, zoals beschreven aan de hand van 8200593 32 het reactieschema van fig. 10a. Bij de bovengenoemde omzetting wordt de nitrogroep van een verbinding met de formule 2^a eerst omgezet in een aminogroep onder vorming van een verbinding met de 7 algemene formule 24-a', waarin S de bovengenoemde betekenis bezit.
5 Een verbinding met de algemene formule 2i+a' wordt dan door ringsluiting omgezet in een carbostyrilverbinding met de algemene formule 2a.
Verbindingen met de algemene formule 2b kunnen worden bereid 7 3 volgens het reactieschema van fig. 11, waarin R en X de bovenge- g 10 noemde betekenis bezitten en S een alkylgroep voorstelt.
De omzetting van een verbinding met de algemene formule 27 met een verbinding met de algemene formule 28 kan worden uitgevoerd onder soortgelijke omstandigheden als de omzetting van een verbinding met de formule met een verbinding met de formule 5» waarbij 15 de verbinding met de formule 5 een carbonzuurhalogenide is, afge-zien van de mengverhouding van de reactiecomponenten. De omzetting kan zelfs bij afwezigheid van een basische verbinding worden uitgevoerd en de verhouding van de hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 27 tot de hoeveelheid van een verbinding met de 20 algemene formule 28 kan ten minste een equimolaire hoeveelheid, bij voorkeur 1 tot 5 malen de molaire hoeveelheid van de laatstgenoemde verbinding zijn. De cycliseringsreactie van een verbinding met de algemene formule 29 kan worden uitgevoerd bij aanwezigheid van een zuur en bij afwezigheid of bij aanwezigheid van een ge-25 schikt oplosmiddel. Ten aanzien van het te gebruiken zuur gelden geen specifieke beperkingen en elk anorganisch of organisch zuur kan worden toegepast, meer in het bijzonder bijvoorbeeld een anorganisch zuur, zoals zoutzuur, broomwaterstofzuur, zwavelzuur, een Lewis-zuur, zoals aluminiumchloride, boortrifluoride, titaantetra-30 chloride en dergelijke, een organisch zuur, zoals mierezuur, azijnzuur, ethaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur. Van deze zuren verdienen zoutzuur, broomwaterstofzuur en zwavelzuur in het bijzonder de voorkeur. Ten aanzien van de toe te passen hoeveelheid zuur gelden geen specifieke beperkingen en de hoeveelheid kan binnen een 35 ruim traject worden gekozen, en zo wordt in het algemeen ten minste een equivalentgewicht, bij voorkeur 10 tot 50 gew.dln van het zuur gebruikt per gewichtsdeel van een verbinding met de algemene formule 29. Als oplosmiddel kan elk inert oplosmiddel worden gebruikt, zoals bijvoorbeeld water, een alcohol, zoals methanol, ifO ethanol, propanol en dergelijke, een ether, zoals dioxan, tetra- 8200593 * Λ 33 hydrofuran en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen, tolueen en dergelijke, een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan, chloroform, tetrachloorkoolstof en dergelijke, aceton, dimethylsulfoxide, dimethylforraamide, hexamethyl-5 fosforzuurtriamide en dergelijke. Van deze oplosmiddelen verdienen in water oplosbare oplosmiddelen, zoals een alcohol, een ether, aceton, dimethylsulfoxide, dimethylformamide, hexamethylfosforzuur-triamide en dergelijke de voorkeur. Deze omzetting wordt in het algemeen uitgevoerd bij 0 tot 100°C, bij voorkeur bij kamertempe-10 ratuur tot 60°C, terwijl de omzetting in het algemeen binnen 5 minuten tot 6 uren is voltooid.
De dehydrogenering van verzadigde carbostyrilderivaten tot onverzadigde carbostyrilderivaten en de hydrogenering van de onverzadigde tot de verzadigde wordt toegelicht aan de hand van het 12 3 13 reactieschema van fig. 12, waarin E , B en E de bovengenoemde betekenis bezitten.
De hydrogenering van een verbinding met de algemene formule 1g of 2d kan worden uitgevoerd onder toepassing van omstandigheden voor een gebruikelijke katalytische hydrogenering. Als katalysator, 20 die bij deze hydrogenering wordt gebruikt, kan bijvoorbeeld een metaalkatalysator, zoals palladium, palladium-op-kool, platina, Baney-nikkel en dergelijke worden gebruikt. Deze metaalkatalysator kan in een gebruikelijke katalytische hoeveelheid worden gebruikt.
Als oplosmiddel kan bijvoorbeeld water, methanol, ethanol, isopro-25 panol, dioxan, tetrahydrofuran, hexaan, cyclohexaan, ethylacetaat en dergelijke of een mengsel van de genoemde oplosmiddelen worden toegepast. De hydrogenering kan worden uitgevoerd onder een normale druk of onder omstandigheden van verhoogde druk en zo kan de hydrogenering bijvoorbeeld worden uitgevoerd onder normale druk tot 2 2 30 20 kg/cm , bij voorkeur onder normale druk tot 10 kg/cm · De hydro genering kan in het algemeen bij 0 tot 150°C, bij voorkeur bij kamertemperatuur tot 100°C worden uitgevoerd.
De dehydrogenering van een verbinding met de algemene formule 1f of 2c kan in een geschikt oplosmiddel worden uitgevoerd. Als 35 oxydatiemiddel, dat bij deze omzetting moet worden gebruikt, kan bijvoorbeeld een benzochinon, zoals 2,3-dichloor-5,6-dicyaanbenzo-chinon, choranil (2,3j5j6-tetrachloorbenzochinon) en dergelijke, een halogenerend middel, zoals N-broomsuccinimide, N-chloorsuccin-imide en dergelijke, een dehydrogeneringskatalysator, zoals seleen-bO dioxide, palladium-op-kool, palladiumzwart, palladiumoxide, Baney- 8200593 3k nikkel en dergelijke worden toegepast. Ten aanzien van de hoeveelheid van het oxydatiemiddel gelden geen specifieke beperkingen en de hoeveelheid kan binnen een ruim traject worden gekozen, en zo kan in het algemeen een equimolaire hoeveelheid tot 5 maal de mo-3 laire hoeveelheid» bij voorkeur 1 tot 2 malen de molaire hoeveelheid van het oxydatiemiddel worden gebruikt betrokken op de verbinding met de algemene formule 1f of 2c. In het geval een dehydroge-neringskatalysator wordt gebruikt kan in het algemeen een gebruikelijke overmatige hoeveelheid worden toegepast. Als oplosmiddel» dat 30 bij deze omzetting moet worden gebruikt» kan bijvoorbeeld een ether» zoals dioxan, tetrahydrofuran, methoxyethanol, dimethpxyethaan en dergelijke, een aromatische koolwaterstof, zoals benzeen» tolueen, xyleen, cumeen en dergelijke, een gehalogeneerde koolwaterstof, zoals dichloormethaan, dichloorethaan, chloroform, tetrachloorkool-13 stof en dergelijke, een alcohol, zoals butanol, amylalcohol, hexanol en dergelijke, een protonisch polair oplosmiddel, zoals azijnzuur en dergelijke, een niet-protonisch polair oplosmiddel, zoals dime-thylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylfosforzuurtriamide en dergelijke worden gebruikt. De omzetting kan worden uitgevoerd bij 20 kamertemperatuur tot 300°C, bij voorkeur kamertemperatuur tot 200°C, waarbij de omzetting in het algemeen binnen 1 tot JfO uren is voltooid.
Van de verbindingen met de algemene formule 1 volgens de uit-vinding zijn de verbindingen met een watetstofatoom als rest R , 25 die verder een dubbele binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en k in het carbostyrilsysteem bezitten in staat aanleiding te geven tot een tautomeer systeem in de vorm van een lactim-lactam, zoals toegelicht wordt aan de hand Van het reactie-schema van fig. 13· 30 Van de verbindingen met de algemene formule 1 volgens de uit vinding, kunnen de verbindingen met een basische groep gemakkelijk worden omgezet in zuuradditiezouten daarvan door omzetting met farmaceutisch toelaatbare zuren. Voorbeelden van dergelijke zuren zijn anorganische zuren, zoals zoutzuur, zwavelzuur, fosforzuur, 35 broomwaterstofzuur en dergelijke; organische zuren zoals oxaalzuur, maleïnezuur, fumaarzuur, appelzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, benzoëzuur en dergelijke.
De gewenste verbindingen, zoals deze volgens de bovenbeschreven en aan de hand van de reactieschema’s toegelichte methoden k0 kunnen worden bereid, kunnen geirakkelijk worden geïsoleerd en ge- 8200593 j· Jr 35 zuiverd volgens de gebruikelijke scheidingsmethoden, zoals oplos-middelextractie, verdunning» herkristallisatie, kolomchromatografie, preparatieve dunne-laag-chromatografie.
De carbostyrilderivaten volgens de uitvinding omvatten even-5 eens de optische isomeren daarvan.
Carbostyrilderivaten met de algemene formule 1 kunnen in de vorm van farmaceutische preparaten tezamen met de gebruikelijke farmaceutisch toelaatbare dragers worden gebruikt. Voorbeelden van de dragers, die afhankelijk van de gewenste vorm van het farmaceu-10 tische preparaat worden toegepast, zijn versnijdingsmiddelen of excipientia, zoals vulstoffen, verdunningsmiddelen, bindmiddelen, bevochtigingsmiddelen, desintegreermiddelen, oppervlakte-actieve stoffen, glijmiddelen.
Ten aanzien van de eenheidsvormen voor toediening gelden geen 15 bepaalde beperkingen en de preparaten kunnen in elke gewenste eenheidsvorm worden gebracht, zoals tabletten, pillen» poeders, vloeistoffen, suspensies, emulsies, korrels, capsules, suppositoriën, injecties (oplossingen en suspensies) en zalven.
Voor het vormen van tabletten kunnen dragers worden gebruikt, 20 zoals deze op het onderhavige gebied bekend zijn, bijvoorbeeld exipiehtia, zoals lactose, sucrose, natriumchloride, glucose, ures, zetmeel, calciumcarbonaat, kaolien, kristallijne cellulose, kiezelzuur; bindmiddelen zoals water, ethanol, propanol, normale stroop, glucose-oplossing, zetmeeloplossing, gelatine-oplossing, 25 carboxymethylcellulose, schellak, methylcellulose, calciumfosfaat en polyvinylpyrrolidon; desintegreermiddelen, zoals gedroogde zetmeel, natriumalginaat, agar-agarpoeder, laminaliapoeder, natrium-waters tofcarbon^at, calciumcarbonaat, Tweens, natriumlaurylsulfaat, stearinezuur-monoglyceride, zetmeel» lactose; desintegratie-remmers, 30 zoals Sucrose, stearine, cacaoboter, gehydrogeneerde olie; adsorp-tieversnellers, zoals kwaternaire ammoniumbasen, natriumlaurylsul-faat; bevochtigingsmiddelen, zoals glycerol, zetmeel; adsorptie-middelen, zoals zetmeel, lactose, kaolien, bentoniet, colloldaal kiezelzuur; glijmiddelen, zoals gezuiverde talg, stearinezuurzout, 35 boorzuurpoeder, polyethyleenglycol. In het geval van het bereiden van tabletten kunnen zij verder met de gebruikelijke bekledingsma-terialen worden bekleed voor het bereiden van met suiker beklede tabletten, met een gelatine-film beklede tabletten, tabletten, die voorzien zijn van enterische bekledingen, met films beklede tablet- en 40 ten of dubbeilaag-/meerlagen-tabletten.
8200593 36
Voor het bereiden van pillen kunnen dragers worden toegepastj die op dit gebied algemeen bekend zijn en gewoonlijk worden gebruikt , zoals bijvoorbeeld excipientia, bijvoorbeeld glucose» lactose, zetmeel, cacaoboter, gehydrogeneerde oliën, kaolieó en 5 talk; bindmiddelen, zoals gepoederd gumi arabicum, gepoederd tra-gacant, gelatine en ethanol; desintegreermiddelen, zoals laminaria en agar-agar worden opgenomen.
Voor het vormen van suppositorien kunnen de op dit gebied algemeen bekende en gewoonlijk toegepaste dragers worden gebruikt, 10 bijvoorbeeld polyethyleenglycolen, cacaoboter, hogere alcoholen, esters van hogere alcoholen, gelatine en half-synthetische glyceri-den.
Voor het bereiden van injiceerbare preparaten worden oplossingen en suspensies gesteriliseerd en bij voor keur isotoon ge-15 maakt ten opzichte vancbloed. Bij de bereiding van injiceerbare preparaten kunnen alle dragers, die op dit gebied gewoonlijk worden toegepast, worden gebruikt, zoals water, ethylalcohol, propyleen-glycol, geoxethyleerde isotearylalcohol, geoxypropyleerde isostea-rylalcohol, geoxethyleerd sorbitol, sorbitanesters. In deze geval-20 len kunnen geschikte hoeveelheden natriumchloride, glucose of glycerol aan de gewenste preparaten worden toegevoegd om deze isotoon te maken. Verder kunnen gebruikelijke solubiliseermiddelen, buffers, analgetische middelen, conserveermiddelen alsmede kleurende stoffen, parfums, smaak verhogende stoffen, zoetstoffen en andere me-25 dicijnen, indien noodzakelijk, aan de gewenste preparaten worden toegevoegd.
De hoeveelheid van een verbinding met de algemene formule 1, die in het farmaceutische preparaat (cardiotone preparaten) moet worden opgenomen, is niet aan specifieke beperkingen onderhevig en 30 kan op geschikte wijze binnen een ruim traject worden gekozen, en zal gewoonlijk 1 tot 7° gew.$, bij voorkeur 1 tot 50 gew.$ van het totale preparaat bedragen.
Het bovenvermelde cardiotone preparaat kan afhankelijk van het doel zonder enige beperking in diverse vormen worden gebruikt, zodat 35 het preparaat volgens een geschikte, methode afhankelijk van de pre-paraatvormen de leeftijd en het geslacht van de patiënt, symptomatische toestand en andere factoren kan worden toegediend· Zo worden bijvoorbeeld tabletten, pillen, oplossingen, suspensies, emulsies, korrels en capsules oraal toegediend en worden injiceerbare prepa-kO raten hetzij afzonderlijk intraveneus toegediend of gemengd met 8200593 \ -r 37 injiceerbare transfusies* zoals glucose-oplossingen en aminozuur-oplossingen toegediend* of worden injiceerbare preparaten afzonderlijk intramusculair, intracutaan* subcutaan of intraperitoneaal toegediend, terwijl suppositorien rectaal worden toegediend· 5 De dosis van het onderhavige cardiotone preparaat wordt geko zen afhankelijk van de toepassing, de leeftijd van de patient, het geslacht, de symptomatische toestanden en andere factoren en kunnen in het algemeen 0,01 tot 10 mg/kg lichaamsgewicht per dag van een verbinding met de algemene formule 1 als werkzaam bestanddeel wor-10 den toegediend en kunnen 0,1 tot 200 mg van het werkzame bestanddeel in de eenheidsvorm voor de dosering aanwezig zijn.
Voorbeelden van cardiotone preparaten, die het carbostyril-derivaat volgens de uitvinding bevatten zijn onderstaand beschreven. Bereidingsvoorbeeld 1 (tabletten) 15 Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tablet ten met de volgende samenstelling bereid* 6—[ if— C 3 , if-dimethoxybenzyl)-1 -piperazinyl-carbonyl]-3,i*-dihydrocarbostyril 5 mg zetmeel 132 mg 20 magnesiumstearaat 18 mg lactose k5 mg
Totaal 200 mg
Bereidingvoorbeeld 2 (tabletten)
Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tablet-25 ten met de volgende samenstelling bereid: 6- [ if- (2-f enoxyethyl) -1 -piperazinyl- carbonyl]-3,*f-dihydrocarbostyril 10 mg zetmeel 127 mg magnesiumstearaat 18 mg 30 lactose k5 mg
Totaal 200 mg
Bereidingsvoorbeeld 3 (tabletten)
Onder toepassing van een gebruikelijke methode werden tabletten met de volgende samenstelling bereid: 8200593 1 t 3 8 6-( i*-isobutyry 1-1 -piperazinylcarbonyl )- 3,4-dikydrocarbostyril-monohydrochloride 5 mg zetmeel 132 mg magnesiumstearaat 18 mg 5 lactose k5 mg
Totaal 200 mg
Bereidingsvoorbeeld i+ (injiceerbaar preparaat) 6-(^-benzyl-1 -piperazinylcarbonyl) - 3iif-dibydrocarbostyril 500 mg 10 polyethyleenglycol (molecuulgewicht: ^.000) 0,3 g natriumchloride 0,9 g polyoxyethyleen-sorbitan-monooleaat 0,if g natriummetabisulfiet 0,1 g 15 methyl p-hydroxybenzoaat 0,18 g propyl p-hydroxybenzoaat 0,02 g gedestilleerd water voor injectie 100 ml
Het bovenvermelde methyl p-hydroxybenzoaat, propyl p-hydroxybenzoaat, natriumchloride en natriummetabisulfiet werden in onge-20 veer de helft van het gedestilleerde water onder roeren bij 80°C opgelost. De verkregen oplossing werd tot lfO°C af gekoeld, waarna het 6-(lf-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3 Λ-dihydrocarbostyril, polyethyleenglycol en polyoxyethyleen-sorbitan-monooleaat in de genoemde volgorde in deze oplossing werden opgelost. Deze oplossing 25 werd verder met gedestilleerd water voor injectie aangevuld tot £et voorgeschreven eindvolume en daarna door steriele filtratie met geschikt filtreerpapier gesteriliseerd. Ampullen werden afzonderlijk met telkens 1 ml van de verkregen oplossing gevuld voor het bereiden van injiceerbare preparaten.
8200593 > * 39
De farmacologische activiteiten van de verbindingen met de algemene formule 1 volgens de uitvinding werden bepaald aan de hand van proef methoden, die onderstaand worden toegelicht, waarbij de onderstaand vermelde resultaten werden 5 verkregen.
De bi,i deze proeven toe gepaste verbindingen waren de volgende;
Yerbin- ding nr, Naam van de verbinding 10 1 6-(l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 2 6- |4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonylJ- 3,4— dihydrocarbostyril 3 6- [4-(2-cyaanethyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4-dihydroc arbostyril monohydrochlori de 15 4 6-(4—methyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4—dihydrocar- bostyril 5 6- pl·—C3,4~dimethoxybenz oyl)-1-pip erazinylc arbonylj- 3.4— dihydrocarbostyril 6 6- f4— (4-cyaanbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4- 20 dihydrocarbostyril 7 6- j4— (4-metho:xybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl-3,4— dihydrocarbostyril 8 6- f4—(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4— 4 dihydrocarbostyril 25 9 6-[4-(3,4-dichloorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl - 3.4- dihydrocarbostyril 10 6- [4— (4-nitrobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4— dihydrocarbostyril 11 6- [4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4-...
30 dihydrocarbostyril 12 6-(4-ethoxycarbonyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 13 6-(4-furoyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo styril 35 44 6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocar- bostyril 15 6- [4-(4-methylbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbostyril 16 6- [4-(4-methoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonylj-3,4- 40 dihydrocarbostyril monohydrochloride 8200593 • ‘ 1 φ
Verbinding nr. Faam van de verbinding 17 6- [4-(4-chloorbenzyl)-1-piperazinylcarbonylj -3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochloride 5 18 6- [4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonylJ - 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochloride 19 6- |4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 20 6- [F-methyl-N-(4-methoxybenzyl)carbamoylJ-3,4- 10 dihydrocarbostyril 21 6- [ïT-methyl-F-( 3»4-methyleendioxybenzyl) -carbamoylj- 3.4- dihydrocarbostyril 22 6- [F-methyl-F-(4-chloorbenzyl)carbamoyl]-3,4-di-hydro c arb 0 s tyril 15 23 Amrinon: 3-amino-5-(4-pyridinyl-)-2-(H)-pyridi- non 24 6-[4-(2-fenoxyethyl)~1-piperazinylcarbonylJ-carbo-styril-monohydrochloride 25 6- [4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbo- 20 styril-monohydrochloride 26 6- [4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4-dihydrocarbostyril 27 Dobutamine: 3 54-dihydroxy-F- 3-(4-hydroxyfenyl)- 1-methylpropyl -β-fenylethylamine 25 28 6-[4-(4-chloorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- carb0styril-monohydrochioride 29 6- [4-(3“benzoylpropyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 1/2 hydraat 30 6- j4-(4-hydroxybenzoyl)methyl-1-piperazinylcarbo- 30 nyl]-3,4-dihydrocarbostyTil-monohydrochloride 1/2 hydraat 31 .6-(4-propyl-1-piperazinylc arbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril 32 - · · 6- [4-(3-chloorbenzoyl)methyl-1-piperazinylcarbonylj- 35 3»^-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 1/2 hydraat 33 6-(4-isopentyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 34 6- [4-(4Hnethylthio'benzyl)-'l-piperazinylcarbonylj- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochloride 40 35 6-[4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbo- 8200593 , ij
Verbinding nr. Naam van Ae verbinding nyl [3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 36 6-]4-(4~aminobenzyl)-1-p'iperazinylcarbonyl |-3,4-dihydro c arh o s tyri1 37 6- £4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3,4-dihydro.c arbostyril-monohydrochloride 3/2 hydraat 38 6-(4-isobutyl-1-piperazinylc arb onyl)c arb o styri1-. monohydrochloride 1/2 hydraat 39 6- [4-(4-methylbenzoylmethyl)-1-piperazinylcarbo-nyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 40 6-(4-cyclohexylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 41 6-(4-isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-c arb o s tyril-monohydrochloride 42 6-(4-propargyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-c arb os tyril-monohydro chloride 43 6- [4-(4-methoxybenzoyl)methyl-1-piperazinylcarbo-nylj-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 44 6-(4-n.hexyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbo styril-monohydrochloride 43 1-methyl-6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- dihydrocarbo styril 46 6-(4-allyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 47 1-propargyl-6-(4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 48 1-benzyl-6- [4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbo-nyl] -5,n-dihydrooarbostyril-monoliytooo]ilQride 49 1 -allyl-6-]4—( 2-f enoxyethyl) -1 -piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 30 6- [4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- di hydroc arbo s tyril-dihydraat 51 6-(1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 52 6-(4-methyl-1 -piperidylcarbonyl )-3,4-dihydrocarbo-styril 53 6-(4-benzyl-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 1/2 hydraat 54 6-(1-pyrrolidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 8200593 42 4 «·
Verbinding nr. Haam van de verbinding 55 6- [4- [3-(2-chloorfenoxy)propyl]-1-piperazinylcarbo- nylj-3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 5 56 6-\4- 2-(4-methoxyfenoxy)ethyl -1-piperazinylcarbo nyl] r-3 y4^-dihydrocarbostyiil-monohydrochloride 57 6- |4-Γ2-(3 ,4-methyleendioxyf enoxy) ethyl] -1-pipera- z inylc arbonyl]-3,4-dihydroc arb0 styri1-monohydro-chloride 10 58 6-[*4-(5-benzoylpentyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4- dihydrocarbostyril-monohydrochloridemonohydraat 59 6-|4- 3-(3,4-dimethoxybenzoyl)propyl]-1rpiperazi- nylcarbonyl -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochlo-ride 1/2 hydraat 15 60 6- [4-(3-chloorcinnamoyl)-piperazinylcarbonyl] -3 ,4- dihydrocarbostyril 1/4 hydraat 61 6-)4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinyl-carbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril 62 6- [4-(2-acetyloxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 20 3»4—dihydrocarbostyril-monohydrochloride 1/2 hy draat 63 5-(4-isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril-monohydrochloride 1/2 hydraat 64 7-(4-b enzyl-1-piperazinylc arbonyl)-3,4-dihydr0c ar- 25 bostyril-monohydrochloride 65 8- [4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril-monohydrochloride 66 6-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)- 3.4- dihydrocarbostyril-monohydrochloride 30 67 6-[4-(2-ethoxycarbonylethyl)-1-piperazinylcarbo nyl -3,4-dihydrocarbostyril 68 6- [4-(2-chloorpropyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydroc arbostyril 69 6-(4-methaansulfonyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4- 35 dihydrocarbostyril 70 6-(4-formyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 71 6-[4- 2-(4-acetylaminobenzoyl)ethylJ-1-piperazi-nylcarbonyl -3,4-dihydrocarbostyril 40 72 6- 4-(4-methoxyfenyl)acetyl-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril 8200593 k3
Λ X
Farmacologische proef - 1.
Volwassen hastaardhonden van heide geslachten met een gewicht van 8 - 13 hg werden geanestheseerd door intraveneuze toediening van natriumpentobarbital in een hoeveelheid 5 van 30 mg/kg. Ha een volgende intraveneuze toediening van natriumheparine in een hoeveelheid van 1000 E/kg liet men de honden leegbloeden. Het hart van elke hond werd weggenomen en onmiddellijk in Locke’s oplossing ondergedompeld, waarna de rechter kransslagader tot de atrionector slagader werd 10 gecannuleerd aan het rechter atrium zorgvuldig werd geïsoleerd.
Vervolgens werden volwassen hastaardhonden als donor van beide geslachten met een gewicht van 18 - 27 kg geanestheseerd door intraveneuze toediening van natriumpentobarbi-15 tal in een hoeveelheid van 30 mg/kg en verder behandeld door intraveneuze toediening van nat riumhep arine in een hoeveelheid van 1000 E/kg.
Het bovengenoemde rechter atrium werd door perfusie voorzien van bloed uit de halsslagader van de donorhond met 20 behulp van een Peristaric-pomp. De perfusiedruk werd constant op 100 mm Hg gehouden. De beweging van het rechter atrium werd gemeten met behulp van een kracht-verplaatsings-transducer onder een statische belasting van 2 g. De hoeveelheid bloed, die door de kransslagaders stroomt, werd met 25 behulp van een elektromagnetische stromingsmeter gemeten. Alle gegevens werden met behulp van een schrijvende registreer-inrichting geregistreerd £~de methode van deze proef is uiteengezet in een artikel geschreven door Chiba c.s., "Japan Journal of Pharmacology, 25, 433-4-39, (1975), Haunyn-Schied-30 berg's Arch. Pharmacology, 289, 315-325, (1975)_7·
Een oplossing, die een te onderzoeken verbinding bevatte, werd in de slagader geïnjiceerd in een hoeveelheid van 10 - 30 yul via een rubberbuis, die dicht bij de cannule was verbonden.
35 Een positief inotroop effekt van de te onderzoeken ver binding wordt uitgedrukt ais een percentage van de ontwikkelde spanning vóór en na de injektie van de verbinding. Het effekt van de verbinding op de bloedstroom in de kransslagader wordt uitgedrukt in een absolute waarde (ml/minuut), 40 die vóór de injektie van de verbinding wordt gemeten.
8200593
De resultaten zijn vermeld, in de onderstaande tabellen A en B.
Tabel A
Verbin- Dosis Verandering van Wijziging in de 5 ding nr. de atriumspier- bloedstroom in de contractie kransslagader 1 1 /umol 11,7% 1 ml/min.
2 1 /nmol 165,0 4 3 300 nmol 24,3 - 10 4 1 /Umol 65,8 1,5 5 1 yumol 63,2 6 300 nmol - 1 7 300 umol 21,4 8 300 mol 20,5 15 9 300 mol 24 10 100 mol 10,5 11 300 mol 23,2 2 12 1 /mol 125,0 2,5 13 1 /nmol 80,0 1 20 14 1 yumol 145,5 1,5 15 1 /umol 96,2 1,5 16 1 /umol 132,0 2,5 17 1 /nmol 68,0 2 18 1 /umol 114,6 3 25 19 1 /nmol 94,6 1,5 23(a) 1 /umol 57,5 - ·
Tabel B.
Verbin- Dosis Verandering van Wijziging in de ding nr. de atriumspier- bloedstroom in de 30 contractie kransslagader 20 300 nmol 42,2% 2,0 ml/min.
21 300 nmol 42,0 1,5 22 300 nmol 53,5 1,5 23(b) 1 /umol 58,8 - .
35 Farmacologische proef - 2,
Bastaardhonden van beide geslachten met een gewicht van 9 - 15 kg werden geanestheseerd met natriumpentobarbital eerst intraveneus met een dosis van 30 mg/kg en vervolgens 8200593 k 5
* X
intraveneus met een hoeveelheid van 4 mg/kg/uur onder toepassing van een infuuspomp. De dieren werden met kamerlucht "beademd tot 20 ml/kg per cyclus "bij een frequentie van 18 perminuut onder toepassing van een heademingsinrichting. De 5 horst werd geopend door een middenincisie en het hart werd opgehangen in de
De contractiekracht van het myocardium werd gemeten met behulp van een Walton-Brodie spanningsmeetboog, die op de linker hartkamer wordt gehecht. De systemische bloeddruk 10 werd met behulp van een druktransducer gemeten aan de linker dijslagader. Alle registreringen werden uitgevoerd op een strook met behulp van een rechtlijnige registreerinrichting.
Een te onderzoeken verbinding werd in de linker dijader geïnjiceerd.
15 De inotrope effekten van de verbindingen worden uit ge drukt als het percentage van de ontwikkelde spanning vóór de injektie van de verbinding.
Het effekt van de verbinding op de bloeddruk (mm Hg) wordt uitgedrukt in het verschil tussen de waarden vóór en 20 na de injektie van de verbinding.
De resultaten zijn onderstaand in tabel C vermeld.
Tabel C.
Verbin- Dosis Verandering Bloeddruk (mm Hg) 25 ding nr. (*SAS) Biastole Systole de linkerka-mer (%) 24 1 74,4- -52 -34 25 1 29,6 -42 -24 30 26 1 17,9 -20 -18 14 1 40,5 -36 -22 2 1 20,0 -38 -44 27 0,01 83,9 -30 32.
Farmacologische proef - 3« 35 Volwassen bastaardhonden van beide geslachten met een gewicht van 8 - 13 kg werden geanestheseerd met natriumpento-barbital door intraveneuze toediening in een dosis van 30 mg/kg. Na verdere intraveneuze toediening van natriumhe-parine in een dosis van 1000 E/kg liet men de honden leeg-40 bloeden. Het hart van de honden werd weggenomen en het prepa- 8200593
MS
reren vond in hoofdzaak plaats door de voorste papillaire spier tezamen met het kamerseptum uit te snijden en in een koude Tyrode-oplossing te brengen. Het preparaat werd in een met een watermantel op een temperatuur van ongeveer 38°0 ge-3 houden glazen vat gebracht en via de gecannuleerde voorste septurnslagader doorstroomt met bloed van een donorhond onder een constante druk van 100 mm Hg. De als donors gebruikte honden met een gewicht van 18 - 27 kg werden met natriumpen-tobarbital geanestheseerd door intraveneuze toediening van 10 een dosis van 30 mg/kg en verder door intraveneuze toediening behandeld met natriumheparine in een dosis van 1000 E/kg. De papillaire spier werd bedreven met een rechthoekige impuls van ongeveer 1,5 maal de drempelspanning (0,5 - 3 V) en een duur van 5 seconden bij een gefixeerde snelheid van 120 15 slagen/min. via bipolaire pacerelektroden. De door de papillaire spier-ontwikkelde spanning werd met behulp van een spanningmeettransducer gemeten. De spier werd met een gewicht van ongeveer 1,5 g belast. De bloedstroom door de voorste septumslagader werd gemeten met behulp van een elektromagne-20 tische stromingsmeter. Registraties van de ontwikkelde spanning en bloedstroom werden gemaakt op stroken met behulp van een schrijvende registreerinrichting. £“Bijzonderheden van deze proefmethode zijn uiteengezet in een artikel geschreven door Endoh en Hashimoto, "American Journal of Physiology, 25 218, 1459-1463, (1970)"._7.
Een te onderzoeken verbinding werd in de slagader gein jiceerd in een hoeveelheid van 10-30 yul in 4 seconden.
De ino trope effekten van de verbindingen ••worden uit gedrukt als een percentage van de ontwikkelde spanning vóór de 30 injektiê van de verbinding.
Het effekt van de verbinding op de bloedstroom wordt uitgedrukt als een verschil (ml/min.) van de waarden vóór en na de injektie van de verbinding.
De resultaten zijn onderstaand samengevat in tabel D.
8200593 I J" kl
Tat)el 33.
Yerbin- Dosis Wijziging van Wijziging Tan de ding nr. de arteriële bloedstroom in de spiercontractie kransslagader 5 24 1 /nmol 93,9% 6,5 ml/min.
25 1 /nmol 100 5»5 26 1 /nmol 73,9 4 28 300 nmol 68 3,5 29 · 300 nmol 65 2 10 30 1 /nmol 17 31 1 /nmol 78 2,5 32 1 /nmol 78 1,5.
33 1 /nmol 105 2,5 34 1 /nmol 55,6 3,5 15 35 1 /UiiLol 18 5 36 1 /nmol 14,3 . - 37 1 /nmol 14,5 38 1 /nmol 80 4 39 1 /nmol 28,6 3 20 40 1 /nmol 51,1 2 41 1 /nmol 130 2,5 42 1 /nmol 18,2 3,5 43 1 /nmol 16 3,5 44 1 /nmol 14,9 3,5 25 45 1 /nmol 16,7 2 46 1 /nmol 15,6 3 47 1 /nmol 11 2,5 48 1 /nmol 17,4 3,5 49 1 /nmol 8,8 3 30 50 1 /nmol 8,0 0,5 51 1 /nmol 25,6 1,5 52 1 /nmol 39,5 2,5 53 300 nmol 10,4 1,0 54 1 /nmol 28,6 0,5 35 55 1 /nmol 46,8 1,5 56 1 /nmol 13,5 4 57 1 /nmol 13,2 3,5 58 1 /nmol 45,5 3,8 59 1 /nmol 25,0 1,5 40 60 300 nmol 12,5 1,0 8200593 k8 üDabel D (vervolg)
Verbin- Dosis Wijziging van Wijziging van de ding nr. de arteriële bloedstroom in de spiercontractie kransslagader —————— 11 11 nnmmmmimm! m„mrn '«>.........- " , ·>·| i i .........
5 61 1 yumol 48,0% - ml/min.
62 1 yumol 8,3 3»5 63 3 yumol 10 64 1 yumol 9,0 1,9 65 1 yumol 6,6 0,9 10 66 1 yumol 11,8 0,6 67 1 y-nmol 25,0 1,2 68 1 yumol * 31,8 4,1.
69 3 yumol 10 70 3 /umol 10 15 71 3 yumol 19,4 72 1 yiimol 20,8 5,5 23(a) 1 yumol 54,8
De uitvinding zal nu meer in bijzonderheden worden toegelicht aan de hand van de volgende voorbeelden, waarbij de 20 bereiding van de als uitgangsmaterialen te gebruiken verbindingen beschreven zal worden in de referentievoorbeelden en de bereiding van de verbindingen volgens de uitvinding beschreven wordt in de voorbeelden.
Referentievoorbeeld 1.
25 In 1 liter water werden 50 g 6-(a-pyridiniumacetyl)- 3,4-dihydrocarbostyril-chloride aan 50 g natriumhydroxide gesuspendeerd, welke suspensie gedurende 3 uren bij 90 tot 100°C werd geroerd. Ha afloop van de reactie werd een zodanige hoeveelheid geconcentreerd zoutzuur bij het reaetie-30 mengsel gevoegd, dat de pH-waarde van het mengsel op ongeveer een pH van 2 werd ingesteld teneinde kristallen te doen neerslaan, welke kristallen door filtratie werden verzameld. Na herkristallisatie uit dimethylformamide werden 19,1 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril verkregen. Smeltpunt: boven 35 300°C. Lichtgele poedervormige kristallen.
Referentievoorbeeld 2.
In 200 ml dioxan werden 10 g 6-carboxy-3,4-dihydrocar-bostyril en 6,0 g N-hydroxysuccinimide gesuspendeerd. Vervolgens werd een oplossing van 12,4 g dichloorhexylcarbodiimide 8200593 k9 in 50 ml dioxan druppelsgewijze onder afkoeling met ijs en roeren dij de suspensie gevoegd. Het reactiemengsel werd 4 uren op 90°C verwarmd. Ha afloop van de reactie werd het reactiemengsel tot kamertemperatuur afgekoeld en werden de 5 neergeslagen kristallen door filtratie verwijderd en werd de moederloog door destillatie geconcentreerd. Het residu werd uit dimethylformamide-ethanol herkristalliseerd, waarbij 10,8 g 3»4-dihydrocarbOstyril-6-carbonzuur-succinimide werden verkregen.
10 Smeltpunt: 234,5 - 236°C.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
Referentievoorbeeld 3.
In 100 ml azijnzuur werden 15,1 g 6-acetyl-3,4-dihy-drocarbostyril opgelost, welke oplossing op een temperatuur 15 van 35 - 40°C werd gehouden. Bij deze oplossing werden in verloop van 3,5 uren onder roeren druppelsgewijs 10 ml azijnzuur gevoegd, dat 11,2 ml broom bevatte. Men liet het reactiemengsel gedurende een nacht staan, waarna de in het mengsel neergeslagen kristallen door filtratie werden verzameld 20 en met een kleine hoeveelheid azijnzuur gewassen. De op deze wijze verkregen kristallen werden met actieve kool behandeld onder toepassing van ethanol als oplosmiddel. Ha herkristal-lisatie uit ethanol werden 19,5 g 6-dibroomacetyl-3,4-dihy-drocarbostyril in de vorm van lichtgele naaldvormige kris-25 tallen verkregen. Smeltpunt: 168 - 169°0.
Referentievoorbeeld 4.
In 250 ml water werden 26 g natriumhydroxide opgelost, waarna hierbij bij een temperatuur van 90 - 1000C en onder roeren 35 g 6-dibroomacetyl-3,4-dihydrocarbostyril werden ge-30 voegd en gedurende 3 uren tot omzetting gebracht. Hadat de reactie was beëindigd, werd het reactiemengsel afgekoeld en werden de in het mengsel gevormde onoplosbare stoffen door filtratie verwijderd. De moederloog werd met geconcentreerd zoutzuur aangezuurd en de neergeslagen kristallen werden door 35 filtratie verzameld en met water gewassen. De zo verkregen kristallen werden tweemaal uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 10,5 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van lichtgele amorfe kristallen werd verkregen. Smeltpunt: 324,5 - 327°C (ontleding).
40 8200593 50
Referentievoorbeeld 5.
In 0,5 kg pyridine werden 60 g 6-(cc-chlooraeetyl)carbo-styril gesuspendeerd en gedurende 2 uren bij 80 - 90°C geroerd, waarna de suspensie onder afkoeling met ijs nog één 5 uur werd geroerd, De daarbij neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd, waarbij 70 g 6-(a-pyridiniumacetyl)carbostyril chloride 1/2 hydraat in de vorm van kleurloze naaldvormige kristallen werd verkregen. Smeltpunt: boven 300°0.
10 Referentievoorbeeld 6.
In 0,6 liter water werden 69,7 g 6-(a-pyridiniumacetyl)-carbostyril chloride en 65 g natriumchloride opgelost en gedurende 5 uren bij een temperatuur van 60 - 70°C geroerd. Onder afkoeling met ijs werd geconcentreerd zoutzuur bij het 15 reactiemengsel gevoegd teneinde de pH daarvan op een pïï van 2 in te stellen. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld en uit dimethylformamide herkristalliseerd, waarbij 41,4 g 6-carboxycarbostyril werd verkregen. Lichtbruine poedervormige kristallen. Smeltpunt: boven 300°0.
20 Referentievoorbeeld 7.
In 1 liter diethylether werden 100 g m-aminobenzoëzuur gesuspendeerd, waarna bij kamertemperatuur onder roeren druppelsgewijs 44,6 g β-ethoxyacrylzuurchloride werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens 5 uren op 40°C ver-25 warmd. Ha afloop van de reactie werd het neergeslagen materiaal door filtratie verzameld en driemaal met water gewassen en gedroogd, waarna het uit methanol werd herkristalliseerd, waarbij 60 g m-carboxy-H-( β-ethoxyacryloyl) aniline werd verkregen. Kleurloze katoenachtige kristallen. Smelt-50 punt: 200,5 - 202°C.
Referentievoorbeeld 8.
Bij 80 ml geconcentreerd zwavelzuur werden 8 g m-carb-oxy-H-^-ethoxyacryloyl)aniline gevoegd, waarna eerst gedurende 2 uren bij kamertemperatuur en vervolgens gedurende 35 1 uur bij 50°C werd geroerd. Het reactiemengsel werd op ijs uitgegoten, waarna de pH van het mengsel op een pH van 3 -4 werd ingesteld door toevoeging van een 10H-natriumhydroxi-de-oplossing in water. De neergeslagen kristallen werden door filtratie verzameld, met water gewassen en uit dimeth-40 ylformamids herkristalliseerd, waarbij 4,26 g 5-carboxysty- 8200593 51 ril werd. verkregen. Lichtgele poedervormige kristallen. Smeltpunt: boven 320°C.
mm (DMSO): £6,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,80 (m, 3H), 8,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
5 Heferentievoorbeeld 9.
Een mengsel van 50 g methylester van β-fenylpropion-zuur, 51,6 g chlooracetylchloride en 250 ml dichloormethaan werd tot 0°C af gekoeld. Vervolgens werden bij 0 - 10°C onder roeren langzaam 122 g aluminiumchloride toegevoegd, waar-10 na. het mengsel nog 2 uren bij kamertemperatuur werd geroerd en men het gedurende een nacht liet staan. Het reactiemeng-sel werd in ijs-geconcentreerd zoutzuur uitgegoten en met chloroform geëxtraheerd, waarna de chloroformlaag met water werd gewassen en gedroogd en het chloroform door destilla-15 tie werd verwijderd, waarbij een residu werd verkregen, waaraan isopropylether werd toegevoegd om het residu te doen kristalliseren. De kristallen werden door filtratie verzameld en uit ethanol herkristalliseerd, waarbij 53,4 g methyl 3_(4_chlooracetylfenyl)-propionaat werd verkregen. Kleurloze 20 naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 90 - 92°C. Heferentievoorbeeld 10.
In 300 ml geconcentreerd zwavelzuur werden 36,26 g methyl 3-(4-chlooracetylfenyl)-propionaat opgelost, waarna 20,9 g rokend salpeterzuur (d = 1,52) onder afkoeling met 25 ijs en roeren druppelsgewijs werd toegevoegd. Het reactie-mengsel werd 3 uren bij kamertemperatuur geroerd, waarna het in ijswater werd uitgegoten en met chloroform geëxtraheerd.
De chloroformlaag werd met water gewassen en gedroogd, waarna het chloroform door destillatie werd verwijderd. Het op 30 deze wijze verkregen residu werd door kiezelgelchromatogra-fie behandeld en door toevoeging van ether gekristalliseerd. De kristallen werden door filtratie verzameld en uit methanol herkristalliseerd, waarbij 26,7 g methyl 3-(4-carboxyl- 2-nitrofenyl)-propionaat werden verkregen. Lichtgele prisma-35 vormige kristallen. Smeltpunt: 120 - 122°C. Referentievoorbeeld 11.
5 g methyl 3-(4-carboxy-2-nitrofenyl)-propionaat, 8,87 ml 2,226N-natriumhydroxide-oplossing in methanol, 180 ml methanol en 1 g 5%-Palladium-op-kool ( dat 50% water 40 bevatte) werden met elkaar gemengd, waarna het mengsel kata- 8200593 52 lytisch big normale temperatuur en onder normale druk werd gereduceerd. De katalysator werd door filtratie verwijderd, waarna bij de moederloog geconcentreerd zoutzuur werd gevoegd om de pH op ongeveer 1 in te stellen en de hierbij ge- 5. vormde kristallen door filtratie werden verzameld en uit methanol herkristalliseerd, waarbij 3»62 g 7-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril werden verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: boven 320°C.
HMR (DMSO): <9=2,33 - 2,60 (m,. 2H) , 2,77 - 3,05 (m, 2H), 10 7,21 (d, J=8,5Hz, 1ÏÏ), 7,38 - 7,33 (m, 2H), 10,15 (s, 1H).
Referentievoorbeeld 12.
Bij een oplossing, die 467 g chlooracetylchloride in 400 ml dichloormethaan bevatte, werden onder roeren bij een 15 temperatuur beneden 30°C in drie ongeveer gelijke gedeelten 735 g aluminiumchloride gevoegd, waarna 200 g van het carbo-styril onder roeren bij dezelfde temperatuur bij het mengsel werd gevoegd. Het reactiemengsel werd vervolgens gedurende 6 uren onder te-rugvloeikoeling gekookt. ÏTadat de reactie was 20 beëindigd, werd het reactiemengsel op ijs-geconcentreerd zoutzuur uitgegoten en werden de gevormde kristallen door filtratie verzameld en met heet methanol gewassen, waarbij 153 g 6-chlooracetylcarbostyril werden verkregen. De moederloog werd droog gedampt, waarna het residu door kiezelgelko-25 lomchromatografie werd gezuiverd. Vervolgens werden door herkristallisatie uit methanol 35,4-1 g 8-chlooracetylcarbo-styril verkregen. Lichtgele naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 177,5 - 179°C.
Referentievoorbeeld 13.
30 Met 300 ml pyridine werden 30 g 8-chlooracetylcarbosty- ril gemengd en gedurende 2,5 uren onder verhitting bij 80 -90°C geroerd. Vervolgens werd het reactiemengsel met ijs gekoeld en werden de gevormde kristallen door filtratie verzameld en met ether gewassen. Door herkristallisatie uit metha-35 nol werden 40,85 g 8-(a-pyridiniumacetyl)carbostyril chloride 1/2 hydraat verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 261,5 - 264,0°C (ontleding).
Referentievoorbeeld 14.
32 g 8-(a-pyridiniumacetyl)carbostyril chloride, 300 ml 40 water en 32 g natriumhydroxide werden met elkaar gemengd, 8200593 I Λ 53 welk mengsel 5 uren bij 80 - 90°C werd geroerd. Het reactie-mengsel werd met actieve kool behandeld, waarna bij de moederloog geconcentreerd zoutzuur werd gevoegd om de pH in te stellen op een pH van ongeveer 3 - 4·. De gevormde kristallen 5 werden door filtratie verzameld, uit methanol-chloroform carboxy herkristalliseerd, waarbij 20,17 g 8-/carbostyril werden verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: boven 320°C.
mm (DMSO) £*6,57 (d, J = 9,5Hz, 1H), 7,25 (t, J=8,0Hz, 1H), 10 7,94 (d,d, J=8,0 Hz, 1,5Hz, 1H), 7,98 (d, 1= 9,5Hz, 1H), 8,14 (d,d, J=8,0Hz, 1,5Hz, 1H).
Voorbeeld I.
In 30 ml dimethylformamide werden 3,5 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril opgelost, waarna 2,4 g triëthylamine bij 15 de oplossing werden gevoegd. Onder afkoelen met ijs en roeren werden 2,57 g isobutyl chloorformiaat druppelsgewijs bij het reactiemengsel gevoegd en werd gedurende. 30 minuten geroerd. Vervolgens werden bij kamertemperatuur onder roeren 3,19 g N-methyl-H-(4-methoxy)-benzylamine druppelsgewijs bij 20 het reactiemengsel gevoegd en werd gedurende 5 uren geroerd.
Het reactiemengsel werd droog gedampt en met chloroform en met 1IT-natriumhydroxide-oplossing in water geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water gewassen, waarna de chloroform-laag werd gedroogd en ether bij het residu werd gevoegd en 25 de zo gevormde kristallen door filtratie werden verzameld.
Door herkristallisatie uit methanol werden 1,84 g 6-jjtf-methyl-U-(4_methoxybenzyl)carbamoyl]-3,4-dihydrocarbostyril in de vorm van kleurloze naaldvormige kristallen verkregen. Smeltpunt: 144,5 - 146,5°C.
50 Voorbeeld II.
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld I werden de volgende verbindingen verkregen: 6- [h-methyl-N-( 3,4-methyleendioxybenzyl) -carbamoyl] - 3,4-dihydrocarbostyril 35 kleurloze prismavormige kristallen (uit ethanol) smeltpunt: 170 - 171°C· 6-[N-methyl-H-(4-chloorbenzyl)carbamoyl]-3,4-dihydro-carbostyril kleurloze prismavormige kristallen (uit ethanol) 40 smeltpunt: 171,5 - 172,5°C* 8200593
i C
5k
Voorbeeld. III.
In 2 ml dimethylformamide werden 127 mg 3 ^-dihydrocar-bostyril-6-carbonzuur-succinimide en 39 mg diethanolamine op-’gelost en werd gedurende 24 uren geroerd. Bij het reactie-5 mengsel werd water gevoegd, waarna met chloroform werd geëxtraheerd, en de chloroformlaag met water en een verzadigde waterige natriumchloride-oplossing in de aangegeven volgorde werd gewassen. Na het drogen van de chloroformlaag op water-vrij natriumsulfaat werd het chloroform door destillatie on-10 der verminderde druk verwijderd en werd bij het op deze wijze verkregen residu aceton gevoegd om het produkt te doen kristalliseren. Daarbij werden 48 mg 6-(diethanolaminocarbo-nyl)-3,4-dihydrocarbostyril verkregen. Smeltpunt: 131 -134°0.
15 Voorbeeld IV.
Bij 2,2 g 6-(diethanolaminocarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril werden 30 ml thionylchloride gevoegd, waarna het mengsel gedurende 5 uren bij kamertemperatuur werd geroerd en het reactiemengsel door destillatie onder verminderde 20 druk werd gedestilleerd, waarna-5© ml benzeen bij het residu werden gevoegd. De concentreringsbehandeling onder verminderde druk werd driemaal herhaald, waarbij 6-^£di-(2-chloor-ethyl)]-aminocarbonylJ—3,4-dihydrocarbostyril werd verkregen. Voorbeeld V.
25 In 2 ml dimethylformamide werden 1,0 g 3,4-dihydrocarbo- styril-6-carbonzuur-succinimide en 0,37 g morfoline opgelost, waarna 3 uren werd geroerd. Vervolgens werd water bij het reactiemengsel gevoegd en werd met chloroform geëxtraheerd, waarna de chloroformlaag met water en een verzadigde natri-30 umchloride-oplossing in water in de aangegeven volgorde werd gewassen. Na het drogen van de chloroformlaag met watervrij natriumsulfaat werd het chloroform door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarna bij het op deze wijze verkregen residu aceton werd gevoegd om het produkt te doen 35 kristalliseren. Er werden 150 mg 6-morfolinocarbonyl-3i4-di-hydrocarbostyril verkregen. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 206 - 207°C (uit ethanol).
Voorbeeld VI.
In 2 ml dimethylformamide werden 127 mg 3,4-dihydrocar-40 bostyr-il-6-carbonzuur-succinimide en 93 mg benzylpiperazine 8200593 -i f.
55 opgelost, waarna het mengsel 24 uren werd. geroerd. Bij het reactiemengsel werd water gevoegd, waarna met chloroform werd geëxtraheerd en de chloroformlaag met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water werd gewassen. ETa 5 het drogen van de chloroformlaag met watervrij natriumsul-faat werd het chloroform door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarna aceton hij het op deze wijze verkregen residu werd gevoegd om het produkt tot kristallisatie te brengen. Door herkristallisatie uit ethanol werden 130 mg 10 6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 198 - 200°C.
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld 15 VI werden de volgende verbindingen van voorbeelden VII -CVIII verkregen:
Voorbeeld VII.
6-[4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonylj-3,4-dihy-drocarbostyril monohydrochloride.
20 Kleurloze naaldvormige kristallen.
Smeltpunt: 271 - 274°C (ontleding).
Voorbeeld VIII.
6- [4-( 2-cyaanethyl)-1-piperazinylcarbonyl ]|-3,4-dihydro-carbostyril monohydrochloride.
25 Kleurloze schilfervormige kristallen.
Smeltpunt: 240 - 243°C (ontleding).
Voorbeeld ΙΣ.
6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
30 Smeltpunt: 211,5 - 213°C.
Voorbeeld Σ.
6- [4—(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl j-3,4-dihydrocarbo styril monohydrochloride.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
35 Smeltpunt: 240 - 242°C (ontleding).
Voorbeeld XI.
6- [4-( 4-me thylbenzyl) -1 -piper azinylc arbonyl ] -3,4-dihy-drocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
40 Smeltpunt: 280 - 283°C (ontleding).
8200593 ' ' 56
Voorbeeld XII.
6-[4-( 3 »4-dichloorbenzyl )-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
5 Smeltpunt: 284 - 287°0 (ontleding).
Voorbeeld ΣΠΙ.
6- [4-(4-methoxybenzyl) -1 -piperazinylc arbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
10 Smeltpunt: 262 - 264°C (ontleding).
Voorbeeld XIV.
6- [4-(4-chloorbenzyl) -1 -piperazinylc arbonyl] -3,4-dihy-drocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
15 Smeltpunt: boven-300°G·
Voorbeeld XV.
6-[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl-J> ,4-dihydro-carbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
Lichtgele korrelvormige kristallen.
20 Smeltpunt: 268 - 271°C (ontleding).
Voorbeeld XVI, 6- [4-( 3,4-dimethoxybenzoyl) -1 -piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyri1.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
25 Smeltpunt: 238 - 239,5°C.
Voorbeeld XVII.
6-{4-(4-cyaanbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihy-drocarbostyril.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
30 Smeltpunt: 294 - 297°C-
Voorbeeld XVIII.
6-[4-(4-methoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-di-hydrocarbostyril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
35 Smeltpunt: 247 - 249°0.
Voorbeeld XIX.
6-[4-(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihy-dro c arb o s tyri1.
Kleurloze poedervormige kristallen.
40 Smeltpunt: 258,5 - 260°0.
8200593 i Jr 57
Voorbeeld ΧΣ.
6- [4-(4-bro ombenzoyl) -1 -piperazinylcarbonyl]-3,4-dihy-drocarbostyril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
5 Smeltpunt: 265»5 - 267,5°0·
Voorbeeld XXI.
6- [4-( 3»4-di chloorbenzoyl) -1 -piperazinylcarbonylJ -3,4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
10 - -Smeltpunt: 265 - 267°C (ontleding).
Voorbeeld XXII.
6-£4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihy-drocarbostyril.
Lichtgele korrelvormige kristallen.
15 Smeltpunt: 287 - 289°C (ontleding).
Voorbeeld XXIII.
6-[4-(4-methylbenzoyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4-dihy-drocarbostyril.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
20 Smeltpunt: 262 - 264,5°0.
Voorbeeld XXIV.
6- ( 4-c arbamoylme thyl -1 -pipe razinylc arb onyl) -3,4-di hydro c arbo s tyri1·
Kleurloze korrelvormige kristallen.
25 Smeltpunt: 243,5 - 244°0.
Voorbeeld XXV.
6-(4-methyl-1-piperazinylcarbonyl) -3,4-dihydrocarbo-styril monobydrojodide.
Kleurloze poedervormige kristallen.
30 Smeltpunt: 258 - 259,5°C (ontleding).
Voorbeeld XXVI.
6-{4-[(4-chl00rfenyl)(fenyl)methyl] -1-piperazinylcarbo-nyl|-3,4-dihydrocarbostyril 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
35 Smeltpunt: 199 - 202°C (ontleding).
Voorbeeld XXVII.
6-[4-(p-tolueensulfonyl)-1-piperazinylcarbonylj-3,4-dihydrocarbostyril·
Kleurloze korrelvormige kristallen.
40 Smeltpunt: 280 - 282°C.
8200593 ' ' 1 58
Voorbeeld, mill.
6-( 4-me thaansulf onyl -1 -pip er azinylc arb onyl) -3,4-dl hy-drocarbostyril.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
5 Smeltpunt: 115 - 116,5°C.
Voorbeeld ΣΣΙΧ.
6- (4-ethoxyc arbonyl-1 -pipe r az inylc arb onyl )-3,4-dihydro-carbostyril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
10 Smeltpunt: 180 - 182°C.
Voorbeeld XXX.
6-(4-n.hexyl-1-piperazinylc arbonyl)-3,4-dihydroc arbo-styril monohydrochloride.
Kleurloze schilferacbtige kristallen.
15 Smeltpunt: 276 - 280°C (ontleding).
Voorbeeld ffll, 6-(4-cycloherylmethyl-1 -piperazinylc arb onyl) -3,4-dihy-drocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
20 Smeltpunt: boven 300°C.
Voorbeeld ΠΠΙ.
6-(4-isobutyl-1-piperaz inylc arb onyl)-3,4-dihydroc arbo-styril monohydrochloride..
Kleurloze schilfervormige kristallen.
25 Smeltpunt: 292 - 293ï5°C (ontleding).
Voorbeeld mill.
6-(4-allyl-1 -piperazinylc arbonyl) -3,4-dihydroc arbo styril monohydrochloride.
Kleurloze schilferachtige kristallen.
30 Smeltpunt: 235 ~ 238°C (ontleding).
Voorbeeld XXXIV.
6-(4-propargyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril monohydrochloride.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
35 Smeltpunt: 249 - 251°C (ontleding).
Voorbeeld KXKV.
6-t4-(4-methylthiobenzyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
40 Smeltpunt: 264 - 268°C (ontleding).
8200593 t -t 59
Voorbeeld ΧΧΣΥΙ.
6- JV- (3-f enoxypr opyl) -1 -pip erazinyl c arbonylj -3,4-dihydro carbostyril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
5 Smeltpunt: 151 - 153°0 (ontleding).
Voorbeeld jLXJüTII.
6- [V*(6-f eno2yhexyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydro-carbostyril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
10 Smeltpunt: 254· - 257°G (ontleding).
Voorbeeld ΣΣΣΥΙΙΙ.
6- [4-(2-f enylethyl) -1 -piperazinylcarbonyl]-3-, 4-dihydr o-earbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
15 Smeltpunt: 269 - 272°C (ontleding).
Voorbeeld XXXIX.
6-[4—(3-f enylpropyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4-dihydro-carbostyril monobydrocbloride 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
20 Smeltpunt: 257 - 259°0 (ontleding).*
Voorbeeld XL.
6- [i- ( 4—aminob enzyl) -1 -piper az inylc arb onyl ]-3,4-dihydr o -carbostyril.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
25 Smeltpunt: 213»5 - 214,5°C.
Voorbeeld KLI.
6-[4-(4-acetylaminobenzyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 3/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
30 Smeltpunt: 229 - 231,5°C.
Voorbeeld XLII.
6-[4-(3 j 4,5-trimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonylj- 3,4-di hydro c arb o s ty r i 1.
Kleurloze poedervormige kristallen.
35 Smeltpunt: 174 - 176°C (ontleding).
Voorbeeld XLIII.
1-methyl-6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydro-carbostyril.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
40 Smeltpunt: 145 - 146°C.
8200593 6o
Voorbeeld XUV.
1 -allyl-6-Ï4-( 2-f enoxyethyl) -1 -piperazinylcarbonyl] - 3.4- dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
5 Smeltpunt: 239 - 241°C.
Voorbeeld XLV.
1 -benzyl-6- [4-(2-f enoxyethyl) -1 -piperazinylcarbonyl J- 3.4- dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
10 Smeltpunt: 261 - 264°C.
Voorbeeld XLVI.
1-propargyl-6-{4-(3-fenoxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Lichtgele poedervormige kristallen.
15 Smeltpunt: 137 — 139°C (ontleding).
Voorbeeld KLVII.- 6-[4-(2-furoyl) -1 -pipe raz inylc arb onyl j -3,4-dihydr oc ar-bostyril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
20 Smeltpunt: 181 - 183,5°C.
Voorbeeld ILVIII.
6-(4-formyl-1-piperazinylc arbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
25 Smeltpunt: 198 - 201°C (ontleding).
Voorbeeld XhIK.
6- [4-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
30 Smeltpunt: 160 - 164°C.
Voorbeeld L.
6- [4-(3,4-methyleendioxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonyl]- 3.4- dihydroc arbo styril·
Kleurloze poedervormige kristallen.
35 Smeltpunt: 251 - 255°C (ontleding).
Voorbeeld LI, 6-{.4-( 2-hydroxy ethyl) -1 -piperazinylcarbonyl]-3,4-dihy-drocarbostyril dihydraat.
Kleurloze rhombische kristallen.
40 Smeltpunt: 277 - 279°C (ontleding).
8200593 61
Voorbeeld UI.
6-(4-cyclohe2yl-1-piperazinylcarbonyl) -3,4-dihydro c arbo -styril·
Kleurloze naaldachtige kristallen.
5 Smeltpunt: 170 - 172,5°0.
Voorbeeld LUI.
6-^4-(3,4-methyleendi oxyb enzyl)-1-piperazinylcarbonylj - 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
10 Smeltpunt: 2?7 - 279°0.
Voorbeeld LTV.
6-(1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 173 - 174°C.
15 Voorbeeld LV.
6-(4-methyl-1-piperidylc arbonyl)-3 > 4-dihydrocarbostyril. Kleurloze rhombische kristallen.
Smeltpunt: 212 - 213j5°0.
Voorbeeld LVI.
20 6-(4-benzyl-1-piperidylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 235 - 236,5°C.
Voorbeeld LVII.
25 6-(1-pyrrolidylcarbonyl)-3,^-dihydrocarbostyril.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
Smeltpunt: 200 - 202°G.
Voorbeeld LVIII.
6-£4-(4-fenoxybutyl)-1-piperazinylcarbonylj-3,4-dihy-30 drocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
Smeltpunt: 250 - 252°G.
Voorbeeld LIK.
6-^4-f 3-( 3-chloorfenoxy) propylj -1 -piper azinylc arb onylj' -35 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
Smeltpunt: 254 - 256,5°0 (ontleding).
Voorbeeld LK.
6-4-^3-(2-chlo orfenoxy)propylj-1-piperazinylc arbonyl-40 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
8200593 62
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 256 - 258°C.
Voorbeeld LXI.
6--[4-£3-(4-methylf enoxy )propyl] -1-piperazinylcarbonylJ -5 3>4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze schilferachtige kristallen.
Smeltpunt: 265 - 266,5°C (ontleding).
Voorbeeld Iffll, 6-]4- }]5-( 4-methoxyf enoxy) ethyl] -piperazinylcarbonylj— 10 3>4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
Smeltpunt: 270 - 272°C (ontleding).
Voorbeeld LXIII.
6-|4- f2-(3,4-methyleendioxyfenoxy)ethylj-1-piperazinyl-15 carbonylj-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
Smeltpunt: 164 - 166°C (ontleding).
Voorbeeld IKIV.
6-{4-[2-(3~chloorfenoxy)ethylj -1-piperazinylcarbonylj -20 3,4-dihydroc arbo styril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 249 - 251,5°C.
Voorbeeld LKV.
6- £4- (b enzoylme thyl) -1 -pip erazinylc arb onylj -3,4-dihydr o-25 carbostyril monohydrochlorideΊ/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 212 - 215°C.
Voorbeeld LXVI.
6-{4- [( 4-me t hoxybenz oyl) methyl] -1 -pip erazinylc arbonylj -30 3 ,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 266,5 - 269°C (ontleding).
Voorbeeld LXVII.
6 “ {^-1 (4-chl o o rb enz oyl) me thylj -1-piper azinylcarbonylj-33 3 ^ 4-di hydro c arb o s tyri1 monohydrochloride 1/2 hydraat. Kleurloze schilfervormige kristallen.
Smeltpunt: 242 - 245°0 (ontleding).
Voorbeeld IffVIII.
6- {4- [( 3-chloorb enz oyl) me thyl] -1 -pip er azinylc arbo nylj· -40 3,4-dihydroc arbo styril monohydrochloride 1/2 hydraat.
8200593
% U
63
Kleurloze poedervormige kristallen*
Smeltpunt: 143,5 - 146°C (ontleding).
Voorbeeld ΙΣΕΣ.
6- j4-£( 4-me thylb enz oyl) methyl] -1-piperazinylcarbonylj-5 3 ^dihydrocarbostyril monohydr o chloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 270 - 272°C (ontleding).
Voorbeeld LXX.
6—[4- [( 4-hydroxyb enz oyl) methylJ-1 -piper azinyl carbonylj -10 3,4—dihydrocarbostyril monohydrochloride 1/2 bydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 162 - 164°C.
Voorbeeld ΙΣΚΤ.
6- [4-(2-benzoyletJbyl)-1-piperazinylcarbonylJ-3,4—dihy-15 drocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze schilferachtige kristallen.
Smeltpunt: 205 - 207°C (ontleding).
Voorbeeld LXKII.
6-f4-( 3-benzoylpropyl) -1 -piperazinylcarbonylj -3,4-dihy-20 drocarbostyril monohydrochloride 1/2 bydraat.
Kleurloze naaldvormige kristallen.
Smeltpunt: 241 - 242,5°C·
Voorbeeld LXXIII.
6-[4-(5-benzoylpentyl)-1-piperazinylcarbonylj-3,4-dihy-25 drocarbostyril monohydrochloride monohydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 239 - 242°0.
Voorbeeld imv.
6-{4-[3-(4—ethylbenzoyl)propylJ-1-piperazinylcarbonylj— 30 3»4—dihydrocarbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 230 - 233°0 (ontleding).
Voorbeeld ΙΣΧΥ.
6-^4-[3-(4—chloorbenzoyl)propylj -1-piperazinylcarbonylj -35 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 238 - 240°C.
Voorbeeld LXXVI.
6-[4- [3-( 3,4-dimethoxybenzoyl)propylj -1 -piperazinylcarbo-40 nylj -3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
8200593 6k
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 225 - 228°C.
Voorbeeld LXKVII.
6-{4-[2-(4-methylbenzoyl) ethyl] -1-piperazinylcarbonylj— 5 3 , 4-di hydro c arb o s tyri 1.
Kleurloze schilfervormige kristallen.
Smeltpunt: 224,5 - 226°C (ontleding).
Voorbeeld LXXVIII.
6-(4-[2-(4 -methoxybenzoyl)ethyl] -1-piperazinylcarbonyl -10 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride monohydraat. Kleurloze rhombische kristallen.
Smeltpunt: 204 - 205°C (ontleding).
Voorbeeld ΕΣΣΙΧ.
6-14- [2-(4-acetylaminobenzoyl)ethyl]-1-piperazinylcarbo-15 nylj -3 , 4-di hydro c arb o s tyri1.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 207 - 209°C (ontleding).
Voorbeeld ΙΧΧΣ.
6- jj4-( 3-chloorcinnamoyl) -1 -piperazinylc arbonylj -3,4-20 dihydrocarbostyril 1/4 hydraat.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
Smeltpunt: 239,5 - 241,5°C.
Voorbeeld 1ΧΣΧΙ.
6- [4-(3,4,5-trimethoxycinnamoyl)-1-piperazinylc arbonyl]-25 3,4-dihydrocarbostyril.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
Smeltpunt: 281 - 284°C.
Voorbeeld IXXXII.
6-(4-acetylmethyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocar-30 bostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 225 - 227?C.
Voorbeeld ΕΣΧΠΙΙ.
6-14-(2-hydroxypropyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihy-35 drocarbostyril.
Kleurloze schilferachtige kristallen.
Smeltpunt: 156 - 157,5°C.
Voorbeeld LtKXXXV.
6-£4-(2-acetyloxypropyl) -1 -piperazinylc arbonylJ-3,4-di-40 hydrocarbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
8200593 65 1
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 239 - 241°0 (ontleding).
Voorbeeld LXXX7.
3,4,5-trimethoxybenzoyloxy)propyl] -1-piperazinyl-5 carbonylj—3,4-dihydrocarbostyril monohydrocbloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 220 - 222°0 (ontleding)*
Voorbeeld LSXKVI.
6-*j4-[2-(3,4-dimethoxybenzoyloxy)ethyl] -1-piper azinyl-10 carbonylJ-3,4-dihydrocarbostyril monohydrocbloride.
Kleurloze rhombische kristallen.
Smeltpunt: 240 - 242°0 (ontleding).
Voorbeeld LSXSVI1.
6-(1-piperazinylcarbonyl)carbostyril monohydrocbloride. 15 Kleurloze korrelvormige kristallen.
Smeltpunt: boven 300°C..
Voorbeeld ΕΣΧΣ7ΙΙΙ.
6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)c arbo styril monohydro-chloride monohydraat.
20 Kleurloze korrelvormige kristallen.
Smeltpunt: boven 300°0.
Voorbeeld ΕΣΣΣΕΣ.
6-^4-( 3-chloorbenzoyl) -1-piperazinylcarbonyl] -carbo-styril.
25 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: boven 300°ö.
Voorbeeld KC.
6- [4-( 2-f enoxye tbyl) -1 -piperazinylc arbonyl] -carbo styril monohydrochlori de· 30 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 286 — 289°C (ontleding).
Voorbeeld XCI.
6- [4-( 3-f enylpropyl) -1 -piperazinylc arbonylj carbostyril monohydrocbloride.
35 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 290 - 293°G (ontleding).
Voorbeeld XCII.
6- [4- ( 4-me thylb enzyl) -1 -piperazinylc arbonylj -c arb o styril monohydrochloride.
40 Kleurloze poedervormige kristallen.
8200593 J ' 66
Smeltpunt: "boven 300°C.
Voorbeeld XCIII.
6-(4-isobutyl-1 -piperazinylcarbonyl)carbostyril] monohy-drochloride 1/2 hydraat.
5 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: "boven 300°C.
Voorbeeld XGIV.
6-f4-(3,4-dichloorbenzyl)-1-piperazinylcarbonylj-carbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
10 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: boven 300°G.
Voorbeeld XOV.
6- [4—( 4-chloorbenzyl) -1 -piperaz inylc arbonylj -c arbo s ty-ril monohydrochloride.
13 Kleurloze naaldvormige kristallen.
Smeltpunt: boven 300OC.
Voorbeeld XCVI.
5-(4~i sobutyl-1 -piperazinylc arbonyl) carbostyriljmonohy-drochloride 1/2 hydraat.
20 · Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 251 - 254° C (ontleding).
Voorbeeld XOVII.
5-[4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylc arbonylj-carbostyril monohydrochloride.
25 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 227 - 229°C.
Voorbeeld XOVIII.
5- [4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
30 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 181,5 - 184°C.
Voorbeeld XCIX.
5- [4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinylcarbonylj-carbostyril monohydrochloride„ 35 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 226 - 228,5°C.
Voorbeeld C.
5-[4-(3,4-methyleendioxybenzyl)-1-piperazinylcarbonylj-carbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
"4-0 Kleurloze poedervormige kristallen.
8200593 ’ * J- 67
Smeltpunt: 236 - 239°C (ontleding).
Voorbeeld 01.
6- (2-methyl-1 -pip eri dyl c art) onyl) -3,4- dihydrocarbostyril. Kleurloze poedervormige kristallen.
5 Smeltpunt: 162 - 164°C.
Voorbeeld CII.
7_(Z|.-.benzyl-1-piperazinylcarbonyl) -.3,4-dihydrocarbosty-ril monohydrochloride.
Kleurloze rhombische kristallen.
10 Smeltpunt: 260 - 262°C (ontleding).
Voorbeeld OIII.
7- (4-isobutyl-1-piperazinylc arbonyl)-3,4-dihydrocarbo-styril monohydrochloride' 1/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
15 Smeltpunt: 262 - 264°C (ontleding).
Voorbeeld QIV.
7- ]4-(2-benzoylethyl)-1-piperazinylcarbonyl] -3,4-dihy-drocarbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat.
Kleurloze rhombische kristallen.
20 Smeltpunt: 205 - 208°0 (ontleding).
Voorbeeld CV.
7” ( 2-f enoxye thyl) -1 -pip er az i nyl c arb onyl] -3,4-dihydro- carbostyril monohydrochloride.
Kleurloze schilferachtige kristallen.
25 Smeltpunt: 177 -180°C.
Voorbeeld GVI.
8- (4-isobutyl-1-piperazinylcarbonyl)carbo styril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
30 Smeltpunt: 251 - 254°C (ontleding).
Voorbeeld CVII.
8- J4— ( 2-b enz oyl e thyl) -1 -piper azinyl c arbonyl] -c arb o s tyril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
35 Smeltpunt: 182 - 184°C.
Voorbeeld CVIII.
8- [4--( 3-f enylpropyl) -1 -piperazinylc arb ony]J -carbo styril. Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 195 - 196°C.
40 8200593 * * l 68
Voorbeeld CIX,
In 7 ml dimethylformamide werden 0,64 g β-chloorfenethol en 0,61 g natriumjodide gesuspendeerd, waarna het mengsel gedurende 30 minuten hij kamertemperatuur werd geroerd. Bij 5 dit mengsel werden vervolgens 1,0 g 6-(l-piperazinylcarbo-nyl)carbostyril monohydrochloride en 1,2 g kaliumcarhonaat gevoegd, waarna het mengsel gedurende 12 uren bij 70 - 80°0 werd geroerd. Het reactiemengsel werd ίη·ΊΝ · nat riumhydr oxide-oplossing in water uitgegoten en met chloroform geextraheerd. 10 De chloroformlaag werd met water en een verzadigde natrium-chloride-oplossing in de aangegeven volgorde gewassen en met watervrij natriumsulfaat gedroogd. Na het verwijderen van het oplosmiddel door destillatie werd het residu in methanol opgelost en werd de pH op een pH van ongeveer 1 inge-15 steld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Na het verwijderen van het oplosmiddel door destillatie werd het residu uit ethanol-water herkristalliseerd, waarbij 0,84 g 6-[4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonylJ-carbostyril mono-hydrochloride werd verkregen. Kleurloze poedervormige kris-20 tallen. Smeltpunt: 286 - 289°C (ontleding).
Voorbeeld 0Σ.
In een oplosmiddelenmengsels I . van 20 ml acetonitrile en 20 ml dimethylformamide werden 3*0 g 6-(l-piperazinylcar-bonyl)-3,4-dihydrocarbostyril, 2,9 g triethylamine, 2,7 g 25 β-chloorfenethol en 2,1 g natriumjodide gesuspendeerd, waarna het reactiemengsel onder roeren gedurende 15 uren onder terugvloeikoeling werd gekookt. De oplosmiddelen werden daarna door destillatie verwijderd en het zo verkregen residu werd met een oplosmiddelenmengsel van een verzadigde natri-30 umbicarbonaatoplossing in water met chloroform geextraheerd, waarna de organische laag met water en een verzadigde natri-umchloride-oplossing in water in de aangegeven volgorde werd gewassen, het extrakt met watervrij natriumsulfaat werd gedroogd en het oplosmiddel door destillatie onder verminderde 35 druk werd verwijderd. Bij het zo verkregen residu werd geconcentreerd zoutzuur gevoegd om de pïï van het residu op een pH van ongeveer 1 in te stellen en het hydrochloride te verkrijgen. Door herkristallisatie uit ethanol-water werden 2,13 g 6-£-4-(2-fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonylJ -3,4-di-40 hydrocarbostyril monohydrochloride verkregen. Kleurloze 8200593 4 J· 69 naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 27^ - 274°C (ontleding).
Onder toepassing van soortgelijke methoden als beschreven in voorbeeld CIS en CS en door geschikte uitgangsmaterialen te gebruiken werden de verbindingen van voorbeelden 5 VIII, XXIV, XXV, XXXVI, XXXVII, XLIV, XLV, XLVI, LI, LH, LVIII - ΙΠΙΧ, LSSSII - LSSS7I, SC, SCI, SCIII, XCVI - SCIS, CIII - CVIII, verkregen.
Voorbeeld CSI.
In 15 ml acetonitrile werden 1,0 g 6-(1-piperazinyl-10 carbonyl)carbostyril monohydrochloride, 0,7 g p-chloorbenzo-ylchloride en 1,4- ml triëthylamine gesuspendeerd, waarna het mengsel gedurende 4 uren bij 50 - 70°C werd geroerd. De omzetting werd daarna gedurende 1 uur op een ijsbad voortgezet om in het reactiemengsel kristallen te vormen. De op deze 15 wijze gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en met een chloroform/verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water geëxtraheerd, waarna de chloroformlaag met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water in de aangegeven volgorde werd gewassen en op watervrij natriumsulfaat 20 gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarna het op deze wijze verkregen residu in methanol werd opgelost en de pH van de methanoloplos-sing op een pH van ongeveer 1 werd ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De ruwe kristallen werden uit 25 ethanol-water herkristalliseerd, waarbij 0,73 g 6-(4-(4-chloorbenzyl)-1-piperazinylcarbonyl]carbostyril monohydro-chloride werden verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: boven 300°C·
Voorbeeld CSU.
30 In acetonitrile werden 2,6 g 6-(1-piperazinylcarbonyl)- 3,4-dihydrocarbostyril, 3,0 g triëthylamine en 2,9 g 3,4—di-methoxybenzylchloride gesuspendeerd, waarna de suspensie gedurende 2 uren bij 50 - 53°G werd geroerd. Ka verwijdering van het oplosmiddel werd het zo verkregen residu met chlo-35 roform geëxtraheerd en werd het chloroformextrakt met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water in de aangegeven volgorde gewassen en op watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna de pH van het zo verkregen residu door toevoeging 40 van geconcentreerd zoutzuur op een pH van ongeveer 1 werd 8200593 70 ingesteld om op deze wigze het hydrochloride van het produkt te vormen. Door herkristallisatie uit methanol-water werden 1,50 g 6-14—(3,4-dimethoxybenzyl) -1-piperazinylcarbonylJ - 3,4—dihydrocarbostyril monohydrochloride verkregen. Kleur-5 loze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 240 - 242°C (ontleding) .
Volgens soortgelijke methoden als beschreven in voorbeelden CXI en CXII en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden VI, 10 XI - XV, XXV, XXVI, XXX - XLI, XLIII - XLVI, XLIX, LIII, LXXXVIII, XOI, XCII, XCIV, XCV, XCIX, C, CII en GVIII verkregen.
Voorbeeld OXIII.
In 15 ml dichloormethaan werden 1,0 g 6-(1-piperazinyl-15 carbonyl)carbostyril monohydrochloride, 0,72 g m-chloorbenzo-ylchloride en 1,4 ml triëthylamine gesuspendeerd, waarna de suspensie gedurende 2 uren big kamertemperatuur werd geroerd. De in het reactiemengsel gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en uit dimethylformamide herkristalli- r 20 seerd, waarbij 1,07 S 6-[4“(3-chloorbenzoyl)-1-piperazinyl-carbonylj-carbostyril werden verkregen. Kleurloze poedervormige kristallen. Smeltpunt: boven 300°C.
Voorbeeld CXIV.
In 20 ml dichloormethaan werden 3»0 g 6-(1-piperazinyl-25 carbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 4,0 ml triëthylamine gesuspendeerd, waarna big de suspensie onder afkoeling met ijs en roeren druppelsgewijs 3,5 g 3,4-dimethoxybenzoylchloride in 20 ml dichloormethaan werden gevoegd. De omzetting werd daarna nog 1 uur bij kamertemperatuur voortgezet. Het reac-30 tiemengsel werd uitgegoten in een verzadigde natriumbicarbo-naatoplossing in water en met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water en een verzadigde natriumchlo-ride-oplossing in water in de aangegeven volgorde gewassen en op watervrij natriumsulfaat gedroogd, waarna het oplos-35 middel door destillatie werd verwijderd. Het op deze wijze verkregen residu werd uit ethanol-chloroform herkristalli-seerd, , waarbij 4,1 g 6- [4-(3,4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazi-nylcarbonylJ-3,4-dihydrocarbostyril werden verkregen. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 238 - 239*5°C.
40 Volgens soortgelijke methoden als beschreven in voor- 8200593 I Λ 71 teelden ΟΣΙΙΙ en GXIY en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden XVII - XXIII, XXIX, XIII, XLVII, XLVIII, L, LXXX, IXXXI en LXX2IX verkregen· 5 Voorbeeld CXV.
In 10 ml dichloormethaan werden 1,5 g 6-( 1 -piperazinyl-carbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril en 1,5 g triethylamine gesuspendeerd. Onder afkoeling met ijs en roeren werd een oplossing van 1,4 g p-tolueensulfonylchloride in 10 ml di-10 chloormethaan druppelsgewijs bij de suspensie gevoegd en werd de omzetting gedurende nog 3 uren bij kamertemperatuur voortgezet en daarna nog 1 uur onder afkoeling met ijs. De in het reactiemengsel gevormde kristallen werden door filtratie verzameld en herkristalliseerd uit chloroform-ether, 15 waarbij 1,4 g 6-[4-(p-tolueensulfonyl)-1-piperazinylcarbo-nylj-3,4-dihydrocarbostyril werd verkregen. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 280 - 282°C.
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld CXV en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werd 20 de verbinding van voorbeeld XXVIII verkregen.
Voorbeeld CXVI.
In een afgesloten buis werden 2,62 g 6-morfolinocarbo-nyl-3,4-dihydrocarbostyril en 17,9 g 3,4-dimethoxybenzyl-amine gebracht en gedurende 5 uren op 170 - 200°C verhit.
25 Daarna werd het 3,4-dimethoxybenzylamine door destillatie onder verminderde druk verwijderd en werd het op deze wijze verkregen residu door kiezelgelkolomchromatografie behandeld, waarna het beoogde produkt in een hydrochloride werd omgezet door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Door herkristal-30 lisatie uit methanol-water werden 0,35 g 6-[4-(3,4-dimethoxy-benzyl)-1-piperazinylcarbonylj-3,4-dihydroc arbo styril mono-hydrochloride verkregen.Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 240 - 242°C (ontleding).
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld 35 CXVI en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden VI - VIII, XI - XV, XXIV, XXV, XXVI, XXX - XII, XLIII - XLVI, XLIX, II - IIII, IVIII - IXXIX, IXXXII - IXXXVI en XC - CVIII verkregen.
Voorbeeld CXVII.
40 Een mengsel van 10 g 6-jbis-(2-hydroxyethyl)-aminocarbo- 8200593 * ' . 72 nyl}-3,4-dihydrocarbostyril, 4,5 g 3,4-dimethoxybenzylamine en 7»6 g polyfosforzuur werd tot omzetting gebracht door ongeveer 6 uren op 160 - 170°0 te verhitten. Na afloop van de omzetting liet men het reactiemengsel afkoelen en werden 5 500 ml water toegevoegd voor het verkrijgen van een oplossing. De oplossing werd met een 48-procents natriumhydroxide-oplossing geneutraliseerd en met chloroform geextraheerd. Het chloroformextrakt werd op watervrij kaliumcarbonaat gedroogd, waarna het chloroform door destillatie werd verwijderd en 10 bij het zo verkregen residu geconcentreerd zoutzuur werd gevoegd om het beoogde produkt in het hydrochloride om te zetten. De herkristallisatie uit ethanol-water werden 7»5 g 6-{4—( 5,4-dimethoxyb enzyl) -1 -piperazinylc arbonylj -3,4-dihydro-carbostyril monohydrochloride verkregen. Kleurloze korrel-15 vormige kristallen. Smeltpunt: 240 - 242°C (ontleding).
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld CXVII en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden I - VIII, XI - XV, XXIV - XXVI, XXX - XLI, XLIII - XLVI, XLIX, LI - LIII, LVIII 20 - LXXIX, LXXXII - LXXXVI en XG - GVIII, verkregen.
Voorbeeld GXVIII.
Een mengsel van 15»9 g 6- bis-(2-chloorethyl)-aminocar-bonyl -3,4-dihydrocarbostyril, 9,8 g 3,4-dimethoxybenzylamine en 70 ml methanol werd gedurende 15 uren geroerd en onder 25 terugvloeikoeling gekookt. Na afloop van de omzetting werd het reactiemengsel afgekoeld, waarna 3»06 g natriumcarbo-naat bij het mengsel werd gevoegd en nog 8 uren werd geroerd en onder terugvloeikoeling gekookt. Na afkoeling van het mengsel werden de gevormde kristallen door filtratie verza-30 meld en werd het hydrochloride gevormd door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Door herkristallisatie uit methanol-' water werden 7,3 S 6-^4-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-piperazinyl- carbonylj-3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride verkregen. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 240 -35 242°C (ontleding).
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld CXVIII en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden I - VIII, XI - XV, XXIV - XXVI, XXX - XLI, XLIII - XLVI, XLIX, LI - LIII, LVIII 40 - LXXIX, LXXXII - LXXXVI enXG - GVIII verkregen.
82 ö 0 5 9 'ó 73
Voorbeeld ΟΣΕΣ.
In 10 ml dioxan werden 1,0 g 6-carboxy-3,4-dihydrocar-bostyril, 1,3 g DDO en 1,1 g benzylpiperazine gesuspendeerd en werd door suspensie gedurende 3 "uren bij 70°0 geroerd.
5 Ka afloop Tan de omzetting werd bet oplosmiddel door destillatie verwijderd en werd etber bij bet residu gevoegd waarna de gevormde kristallen door filtratie werden verwijderd. Ba bet concentreren van de moederloog werd bet residu in chloroform opgelost en werd de cbloroformoplossing met water en 10 een verzadigde natriumchloride-oplossing in water gewassen, vervolgens op watervrij natriumsulfaat gedroogd en met bet oplosmiddel door destillatie verwijderd. Door herkristalli-satie uit ethanol werden 330 mg 6-(4-benzyl-1-piperazinylcar-bonyl)-3,4-dihydrocarbostyril verkregen. Kleurloze naaldvor-15 mige kristallen. Smeltpunt: 198 - 200°C.
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld CXIX en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden I, II, III, IV, V en VII - OVIII verkregen.
20 Voorbeeld 0ΚΣ.
In 10 ml tetrabydrofuran werden 1,0 g 6-carboxy-3,4-dibydrocarbostyril en 0,8 ml triëtbylamine gesuspendeerd, waarna onder roeren bij kamertemperatuur een oplossing van 1,0 g diëthylchloorfosfaat in 10 ml tetrabydrofuran druppels-25 gewijs bij de suspensie werd gevoegd en nog 3 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Bij dit reactiemengsel werd druppelsgewijs een oplossing van 1,1 g benzylpiperazine in 10 ml tetrabydrofuran gevoegd, waarna nog 10 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Ka afloop van de omzetting werden de in 50 bet reactiemengsel gevormde kristallen door filtratie verwijderd en werd de moederloog geconcentreerd, waarna bet op deze wijze verkregen residu in een verzadigde natrrumbicarbo-naatoplossing in water werd uitgegoten en vervolgens met chloroform geëxtraheerd. De organische laag werd met water en een 35 verzadigde natriumchloride-oplossing in water gewassen en vervolgens op watervrij natriumsulfaat gedroogd, waarna bet oplosmiddel door destillatie werd verwijderd. Door herkris-tallisatie uit ethanol werden 1,07 g 6-(4-benzyl-1-piperazi-nylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril verkregen. Kleurloze 40 naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 198 - 200°C.
8200593 7k
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld OXX en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeeld I, II, III, IV, V en VII - CVIII verkregen.
5 Voorbeeld cm.
In 350 ml dimethylformamide werden 34,5 g 6-carboxy-carbostyril en 31 ml triethylamine opgelost en bij kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werd een oplossing van 28 ml isobutylchloorformiaat in 14 ml dimethylformamide druppels-10 gewijs bij de eerstgenoemde oplossing gevoegd. Na 1 uur roeren bij kamertemperatuur werd een oplossing van 37 g benzyl-piperazine in 21 ml dimethylformamide druppelsgewijs bij het reactiemengsel gevoegd en werd nog 10 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd in een verzadigde 15 natriumbicarbonaatoplossing in water uitgegoten en vervolgens met chloroform geëxtraheerd. De chloroformlaag werd met water en een verzadigde natriumehloride-oplossing in water in de aangegeven volgorde gewassen, waarna het chloroform-extrakt met watervrij natriumsulfaat werd gedroogd. Het op-20 losmiddel werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd, waarna het op deze wijze verkregen residu tot kristallisatie werd gebracht door toevoeging van ether en de kristallen door filtratie werden verzameld. De kristallen werden in methanol opgelost en de pH van de oplossing werd 25 op een pH van ongeveer 1 ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. De op deze wijze verkregen ruwe kristallen werden uit ethanol-water herkristalliseerd, waarbij 30,1 g 6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril mono-hydrochloride monohydraat werden verkregen. Kleurloze kor-30 reivormige kristallen. Smeltpunt: boven 300°C.
Voorbeeld CXXII.
Bij een oplossing van 5»0 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbo-styril en 4 ml tri ethyl amine in 30 ml dimethylformamide werd druppelsgewijs een oplossing van 3»87 g isobutylchloorformi-35 aat in 2 ml dimethylformamide gevoegd. Na 30 minuten roeren bij kamertemperatuur werd een oplossing van 5»5 g benzylpi-perazine in 3 ml dimethylformamide bij de eerstgenoemde oplossing gevoegd en werd nog 30 minuten bij kamertemperatuur en daarna nog 1 uur bij 50 - 60°G geroerd. Het reactiemeng-40 sel werd in een grote hoeveelheid van een verzadigde natrium- 8200593 75 chloride-oplossing in water uitgegoten en met cliloroform geëxtraheerd, waarna het chloroformextrakt met water werd gewassen en gedroogd, Ha -verwijdering van het oplosmiddel werd bij het op deze wijze verkregen residu diëthylether gevoegd 5 om het residu tot kristallisatie te brengen, waarna de kristallen uit ethanol werden herkristalliseerd, waarbij 3,4 g 6-(4-benzyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril werd verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 198 - 200°G· 10 Volgens soortgelijke methoden als beschreven in voor beelden CXXI en CXXII en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden III, IV, V, VII - LXXXVII en ΕΠΠΧ - CVIII verkregen.
Voorbeeld 0ΧΣΙΙΙ.
15 Bij 100 ml ethanol werden 2,0 g 6-ethoxycarbonyl-3,4- dihydrocarbostyril, 0,5 g natriumethanolaat en 1,6 g benzyl -piperazine gevoegd, waarna het mengsel in een autoclaaf onder een druk van 110 atmosfeer gedurende 6 uren bij 140 - 150°C tot omzetting werd gebracht. Ha afloop van de omzetting werd 20 het reactiemengsel afgekoeld en onder verminderde druk geconcentreerd. Het op deze wijze verkregen residu werd in 200 ml chloroform opgelost, waarna de chloroformoplossing met een 1-procents kaliumcarbonaatoplossing in water, verdund zoutzuur en water in de aangegeven volgorde werd gewas-25 sen en vervolgens op watervrij natriumsulfaat werd gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kiezelgelkolomchromatografie /“kiezelgel: Wako C-200, eluaat: chloroform : methanol (vol./vol.) = 20 : 17 werd behandeld en de ruwe kristallen uit ethanol werden her-30 kristalliseerd, waarbij 300 mg 6-(4-benzyl-1-piperazinylcar-bonyl)-3,4-dihydrocarbostyril werd verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 198 - 200°0.
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld CXZIII en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen 35 werden de verbindingen van voorbeelden I - V en VII - CVIII verkregen.
Voorbeeld CXXIV.
In 200 ml dichloormethaan werden 1,9 g 6-carboxy-3,4-dihydrocarbostyril gesuspendeerd, waarna 2 ml pyridine bij 40 de suspensie werd gevoegd en onder roeren vervolgens 1,4 g 8200593 76 thionylchloride druppelsgewijs werden toegevoegd, waarbij de temperatuur in bet vat op O - 20°G werd gehouden. Na de toevoeging van het thionylchloride werd het reactiemengsel op dezelfde temperatuur gehouden en 1 uur geroerd, waarna 5 een oplossing van 1,74· g benzylpiperazine in 10 ml dichloor-methaan bij het mengsel werd gevoegd. Het reactiemengsel werd daarna nog 4- uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel werd grondig met een waterige kaliumcarbonaat-oplossing en vervolgens met water en verdund zoutzuur gewas-10 sen en op watervrij natriumsulfaat gedroogd, waarna het oplosmiddel door destillatie werd verwijderd. Het op deze wijze verkregen residu werd door kiezelgelkolomchromatografie /""kiezelgel: Wako C-200, eluaat: chloroform : methanol (vol./ vol.) = 20 : 17 werd behandeld. Het beoogde produkt werd uit 15 ethanol herkristalliseerd, waarbij 525 mg 6-(4-benzyl-1-pi-perazinylcarbonyl)-3,4—dihydrocarbostyril werden verkregen. Kleurloze naaldvormige kristallen. Smeltpunt: 198 - 200°G.
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld GXXIV en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen 20 werden de verbindingen van voorbeelden I - V en VII - CVIII verkregen.
Voorbeeld CKKV.
Bij 100 ml dimethylformamide werden 2,6 g 3,4-dimethoxy-benzoezuur en 1,65 g 1,8-diazabicycloj5ï4-,oJundeceen-7 ge-25 voegd, waarna onder uitwendige koeling met ijs en roeren 1,5 ml isobutylchloorformiaat druppelsgewijs werden toegevoegd. Het reactiemengsel werd nog 30 minuten geroerd, waarna een oplossing van 2,6 g 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril in 40 ml dimethylformamide bij het reac-30 tiemengsel werd gevoegd en nog 5 uren bij kamertemperatuur werd geroerd. Na afloop van de omzetting werd het oplosmiddel door destillatie verwijderd en werd het residu met ongeveer 300 ml chloroform geëxtraheerd, waarna met een verdunde natriumwaterstofcarbonaatoplossing in water, water, 35 verdund zoutzuur en water in de aangegeven volgorde werd gewassen. Na het verwijderen van het chloroform door destillatie werd het residu uit ethanol-chloroform, herkristalliseerd, waarbij 1,8 g 6-[4-(3j4-dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbo-nyl]-3,4—dihydrocarbostyril werden verkregen. Kleurloze kor-40 reivormige kristallen. Smeltpunt: 238 - 239ί5°0· 8200593 77
Yolgens een zelfde methode als "beschreven in voorbeeld CXXV en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden XVII - XXIII, XXIX, XLII, XLVII, XLYIII, I, LXXX, LXXXI en LXXXIX verkregen.
5 Yoorbeeld GXXVI.
In 2 ml dimethylf ormainide werden 123 g succinimide- 3.4— dimethoxybenzoaat en 137 mg 6-( 1 -piperazinylcarbonyl) - 3.4— dihydrocarbostyril opgelost en gedurende 24- uren geroerd. Bij het reactiemengsel werd water gevoegd, waarna met chlo- 10 roform werd geëxtraheerd en het chloroformextrakt met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water werd gewassen en op watervrij natriumsulfaat werd gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu uit ethanol-chloroform werd gekristalliseerd, waarbij 13 100 mg 6-£4— (3»4—dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonylj - 3.4— dihydrocarbostyril werden verkregen. Kleurloze korrelvormige kristallen.. Smeltpunt: 238 - 239*5°C·
Yolgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld CXXVI en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen 20 werden de verbindingen van voorbeelden XVII - XXIII, XXIX, XLII, XLYII, XLYIII, L, LXXX, LXXXI en LXXXIX verkregen. Yoorbeeld CXXVII.
Bij een oplossing van 4-,8 g 3»4—dimethoxybenzoëzuur en 4- ml triëthylamine in 50 ml dimethylformamide werd druppels-25 gewijs een oplossing van 3*87 g isobutylchloorformiaat in 2 ml dimethylformamide gevoegd. Fadat het reactiemengsel 30 minuten bij kamertemperatuur was geroerd werd druppelsgewijs een oplossing van 8,1 g 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4—dihydrocarbostyril in 3 ml dimethylformamide bij het reactie-30 mengsel gevoegd en werd nog 30 minuten bij kamertemperatuur en gedurende 1 uur bij 50 - 60°C geroerd. Fa afloop van de omzetting werd het reactiemengsel in een grote hoeveelheid van een verzadigde natriumchloride-oplossing in water uitgegoten en vervolgens met chloroform geëxtraheerd, waarna 55 liet chloroformextrakt met water werd gewassen en gedroogd.
Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu uit ethanol-chloroform werd herkristalliseerd, waarbij 2,5 g 6-F4— (3*4—dimethoxybenzoyl)-1-piperazinylcarbonylj- 3.4— dihydrocarbostyril werden verkregen. Kleurloze korrel- 4-0 vormige kristallen. Smeltpunt: 238 - 239,5°C.
8200593 ‘ 78
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld CXXVII en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden XVII - XXIII, XXIX, XLII, XLVII, XLVIII, L, LXXX, LXXXI en LXXXIX verkregen.
5 Voorbeeld CXXVIII.
Bij.100 ml ethanol werden 1,9 g ethyl 3,4-dimethoxyben-zoaat, 0,5 g natriumethanolaat en 2,4 g 6-(l-piperazinyl-carbonyl)-5,4-dihydrocarbostyri1 gevoegd, waarna het mengsel gedurende 6 uren in een autoclaaf onder een druk van 110 at-10 mosfeer bij 140 - 150°C tot omzetting werd gebracht. Ha afloop van de omzetting werd het reactiemengsel afgekoeld en onder verminderde druk geconcentreerd. Het op deze wijze verkregen residu werd in 200 ml chloroform opgelost, waarna de chloroformoplossing met een 1-procents kaliumcarbonaat-15 oplossing in water, verdund zoutzuur en water in de aangegeven volgorde werd gewassen en op watervrij natriumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destillatie verwijderd, waarna het residu door kiezelgelkolomchromatografie /lëiezel-gel: Wako C-200, elueermiddel: chloroform : methanol (vol./ 20 vol.) = 20 : 17 werd behandeld en de ruwe kristallen uit ethanol-chloroform werden herkristalliseerd, waarbij 250 mg 6-Γ4-( 3,4-dimethoxybenzoyl) -1 -piper azinylc arb onylj -3,4-dihy-drocarbostyril werd verkregen. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 238 - 239»5°C· 25 Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld GXXVIII en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden XVII - XXIII, XXIX, XLII, XLVII, XLVIII, L, LXXX, LXXXI en LXXXIX verkregen. Voorbeeld CXXIX.
30 Bij een oplosmiddelenmengsel van 20 ml dioxan en 20 ml dichloormethaan werden 1,8 g 3 > 4-dime tho xyb enz o ë zuur en 2,75 g 6-(1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril gevoegd. Onder uitwendige koeling van het reactievat met ijs en roeren werd een oplossing van 2,1 g N,N-dicyclohexylcar-35 bodiimide in 5 ml dichloormethaan druppelsgewijs toegevoegd, terwijl de temperatuur op 10 - 20°C werd gehouden en werd nog 3 >5 uren bij dezelfde temperatuur geroerd. De in het reactiemengsel gevormde kristallen werden door filtratie verwijderd, waarna de moederloog onder verminderde druk werd 40 geconcentreerd. Het op deze wijze verkregen residu werd in 8200593
a J
79 100 ml dichloormethaan opgelost, waarna de organische laag met 5~pi*ocents zoutzuur in water, een 5-P^ocents natriumwa-terstofcarbonaatoplossing in water en met water in de aangegeven volgorde werd gewassen en de organische laag vervol-5 gens op watervrij natriumsulfaat werd gedroogd· Het oplosmiddel werd door destillatie onder verminderde druk verwijderd en het zo verkregen residu werd uit chloroform-ethanol herkristalliseerd, waarbij 0,9 g 6-[4-(3,4—dimethoxybenzoyl)- 1-piperazinylcarbonylJ-3,4—dihydrocarbostyri1 werden verkre-10 gen. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 238 -239,5°C.
Volgens een zelfde methode als beschreven in* voorbeeld CXXIX en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden XVII - XXIII, XXIX, 15 XIII, XLVII, XLVIII, L, LXXX, LXXXI en LXXXIX verkregen. Voorbeeld GXXX.
Het 5 ml dimethylf ormamide werden 480 mg 6-j4-(2-feno:xy-ethyl)-1“piperazin7lcarbon7lJ-3,zi—^dihydrocarbostyril en 70 ml 50-procents natriumh7dr-ide in olie gemengd en werd gedurende 20 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. Bij dit mengsel werd vervolgens langzaam en druppelsgewijs een oplossing van 0,1? ml benz7lchloride in 3 ml dimeth7lformamide gevoegd en werd nog 4 uren bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd in een grote hoeveelheid water uitgegoten en 25 het organische materiaal werd met chloroform geëxtraheerd, waarna de chloroformlaag met water werd gewassen en gedroogd en het chloroform door destillatie werd verwijderd. Het residu werd in een h7drochloride omgezet door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur, waarna uit methanol-water werd her-30 kristalliseerd, waarbij 150 mg 1-benz7l-6-[4-(2-fenox7eth7l)-1 -piperazin7lcarbon7lJ -3,4-dih7drocarbost7ril monohydr o chloride werd verkregen. Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 261 - 264°C.
Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeeld 35 CXXX en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de verbindingen van voorbeelden XLIII, XLIV en XLVI verkregen.
Voorbeeld 0ΧΣΧΙ.
In 800 ml van een oplosmiddelenmengsel van ethanol en 40 water werden 26,4 g 6-[4(benz7l)Tj15jpiperazin7lcarbon7lj-car- 8200593 ( I.
8o bostyril gesuspendeerd en werd de pH van de suspensie op een pïï van ongeveer 1 ingesteld door toevoeging van geconcentreerd zoutzuur. Bij dit mengsel werden 2,6 g 5% palladium-op-kool gevoegd en werd de katalytische hydrogenering onder 5 normale druk bij 45 - 65°C uit gevoerd. ÏTa afloop van de omzetting werd de katalysator door filtratie verwijderd en werd het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk verwijderd. Het verkregen residu werd door toevoeging van aceton gekristalliseerd, waarna de op deze wijze verkregen 10 ruwe kristallen uit ethanol-water werden herkristalliseerd, waarbij 19»9 g 6-(l-piperazinylcarbonyl)carbostyril monohy-drochloride werden verkregen. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: boven 300°C.
Voorbeeld 0ΠΠΙ.
15 Volgens een zelfde methode als beschreven in de voorbeelden VI, CX, cm, OXVI, CXVII, CXVIII, CXIX, CXX, CXXII, OXXIII en CXXIV en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden eveneens de volgende verbindingen verkregen: 20 6-{4-[2-(3i4»5-trimethoxyfeno2y) ethyl] -1-piperazinyl- c arbony 1J -3,4-dihydrocarbo styri1 monohydrochloride 1/2 hy-draat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 238,5 - 240°C.
25 6-[4-(2-chloorpropyl)-1-piperazinylcarbonylj -3,4-dihy- drocarbostyril monohydrochloride.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 238 - 239°C (ontleding).
6-(4-ethoxycarbonylmethyl-1-piperazinylcarbonyl) -3,4- 30 dihydrocarbostyril.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 232 - 234°0 (ontleding).
6- [4-( 2-ethoxycarbonyle thyl) -1 -piperazinylcarbonylj - 3,4-dihydrocarbostyril monohydrochloride.
35 Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 227 - 229,5°C (ontleding).
6-(4-propyl-1-pip eraz inylc arb onyl)-3,4-dihydro c arbo styril monohydrochloride 1/2 hydraat.
Kleurloze schilferachtige kristallen.
40 Smeltpunt: 259 - 262°C.
8200593 81 6-(4-isopentyl-1 -piperazinylcarbonyl) -3,4-dihydrocarbo-styril monohydrochloride.
Kleurloze schilferachtige kristallen.
Smeltpunt: boven 300°0.
5 8-(4—benzyl-1-piperazinylcarbonyl)carbostyril monohy drochloride 3/2 hydraat.
Kleurloze poedervormige kristallen.
Smeltpunt: 177 - 180°C.
5-(4-benzyl-1 -piperazinylcarbonyl) carbo styril monohydro-10 chloride monohydraat.
Kleurloze korrelvormige kristallen.
Smeltpunt: 204 - 207°C.
Voorbeeld 0ΣΣΣΙΙΙ.
1,2 g azijnzuur anhydride en 0,6 g mierezuur werden 2 15 uren bij 60°0 geroerd, waarna hierbij 1,0 g 6-(1-piperazinylcarbonyl) carbostyril werd gevoegd en het mengsel nog 1 uur bij kamertemperatuur werd geroerd. Ka afloop van de omzetting werd het reactiemengsel in water uitgegoten en met een 1N natriumhydroxide-oplossing in water geneutraliseerd en 20 vervolgens met chloroform geëxtraheerd. De organische laag werd met water en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water in. de aangegeven volgorde gewassen, waarna de organische laag op watervrij natriumsulfaat werd gedroogd en het oplosmiddel door destillatie onder verminderde druk werd 25 verwijderd. Het verkregen residu werd door toevoeging van ether tot kristallisatie gebracht, waarna de verkregen ruwe kristallen uit ethanol werden herkristalliseerd, waarbij 0,15 S 6-(4-formyl-1-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril werd verkregen. Kleurloze poedervormige kristallen.
30 Smeltpunt: 198 - 201°C.
Voorbeeld CKXKIV.
In 10 ml dichloormethaan werden 0,5 g 6-jV-(2-hydroxy-propyl)-1-piperazinylcarbonylj-3,4-dihydrocarbostyril en 0,3 ml triëthylamine opgelost, waarna het mengsel bij kamer-35 temperatuur werd geroerd en hierbij langzaam 0,15 ml acetyl-chloride werd gevoegd en het roeren nog 1 uur bij kamertemperatuur werd voortgezet. Het reactiemengsel werd in een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing in water uitgegoten en met chloroform geëxtraheerd. De organische laag werd met wa-4Q ter en een verzadigde natriumchloride-oplossing in water ge- 8200593

Claims (41)

  1. 30 Voorbeeld CXXXVI. Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeelden vi, oxiv, cxix, cxx, cxm, cmii, σχχιν, cxxv, cxxvi, CXXVII, CXXVIII en CXXIX en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werd de volgende verbinding verkregen: 35 6-£4-(4-methoxyf enyl)acetyl-1-piperazinylcarbonylJ-3,4- di hydro c arbo s tyr il. Kleurloze poedervormige kristallen. Smeltpunt: 158 - 160°C. Voorbeeld CXXXVII.
  2. 40 Volgens een zelfde methode als beschreven in voorbeel- 8200593 ‘ . ΐ * den GXI2, CXZ, ΟΣΠΙ - GXXIY en GXXXI en onder toepassing van geschikte uitgangsmaterialen werden de volgende verbindingen verkregen; 5-(1-piperazinylcarbonyl) carbostyril monohydrochloride 1/2 hydraat. Kleurloze korrelvormige kristallen* Smeltpunt: boven 300°G. 7- (1-piperazinylc arbonyl) -3,4-dihydrocarbostyri1 mono-hydro chloride. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: 261,5 - 263°C· 8- (1-pip erazinylc arbonyl)c arbostyri1. Kleurloze korrelvormige kristallen. Smeltpunt: boven 300°C. 8200593 * * t
  3. 1. Carbostyrilderivaten met inbegrip van zouten daarvan, gekenmerkt door de algemene formule 1, waarin R^ een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkenylgroep, een alkynylgroep of een fenylalkylgroep 5 voorstelt en R2 en R^,die al dan niet gelijk kunnen zijn, elk een alkylgroep, die één of meer hydroxylgroepen en/of één of meer halogeen-atomen als substituenten kan dragen, of een fenylalkylgroep voorstellen, die 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit al-koxygroepen en halogeenatomen aan de fenylring kan bézitten of welke 10 fenylalkylgroep een alkyleendioxygroep als substituent aan de fenylring kan bezitten, terwijl R2 en R2 tezamen met het aangrenzende stikstofatoom en al dan niet met een verder zuurstof- of stikstofatoom een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die een alkylgroep of een fenylalkylgroep als substituent kan dragen en, indien deze hete-15 rocyclische ring een piperazinylgroep is, deze piperazinylgroep een alkylgroep of een fenylalkylgroep als substituent op de plaats 4 van de piperazinylring kan bezitten, welke piperazinylgroep verder als substituent op de plaats 4 een alkenylgroep, een alkynylgroep, een cycloal-kylgroep, een cycloalkylalkylgroep, een alkanoylgroep, een alkanoylal-20 kylgroep, een alkoxycarbonylgroep, een alkoxycarbonylalkylgroep, een furoylgroep, een alkylsulfonylgroep, een gesubstitueerde alkylgroep [met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan de fenylring kan bezitten), een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een halogeenatoom en 25 een carbamoylgroep], een fenoxyalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit 30 de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, ni-trogroepen, aminogroepen, alkanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een benzoylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkyl-35 groepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen en cyaangroepen kan bezitten of welke benzoylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een fenylsulfonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkylgroepen als substituenten kan bezitten], een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen 40 uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroe- 8200593 < J pen, alkoxygroepen en alkanoylaminogroepen kan bezitten], een fenylal-kenylcarbonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen kan bezitten] of een fenylalkanoylgroep [die aan de.fenylring 1 tot 3 alkoxy-5 groepen als substituenten kan bezitten] kan dragen en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem een enkelvoudige of dubbele binding is.
  4. 2. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat en al dan niet gelijk kunnen zijn en elk een alkylgroep, die één 10 of meer hydroxylgroepen en/of één of meer halogeenatomen als substituenten kan bezitten, of een fenylalkylgroep voorstellen, die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkoxygroepen en halogeenatomen kan bezitten of welke fenylalkylgroep een alkyleendioxygroep als susbtituent aan de fenylring kan bezitten.
  5. 3. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat r2 en R^ tezamen met het aangrenzende stikstofatoom alsmede al dan niet met een verder zuurstof- of stikstofatoom een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die al dan niet gesubstitueerd is.
  6. 4. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat 20 de gevormde heterocyclische ring een 1-pyrrolidinylgroep, I-piperidyl- groep of morfolinogroep is.
  7. 5. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de gevormde heterocyclische ring een 1-piperazinylgroep is.
  8. 6. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat 25 de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een alkylsul- fonylgroep of een fenylsulfonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 al-kylgroepen als susbtituenten kan bezitten].
  9. 7. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een alkanoyl- 30 groep, een alkoxycarbonylgroep, een furoylgroep, een benzoylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen en cyaan-groepen kan bezitten of welke benzoylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een fenylalkenylcarbonyl-35 groep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen kan bezitten], of een fenylalkanoylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkoxygroepen als substituenten kan bezitten].
  10. 8. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat 40 de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een alkyl- 8200593 t t groep, een alkenylgroep, een alkynylgroep, een cycloalkylgroep, een cy-cloalkylalkylgroep, een alkanoylalkylgroep, een alkoxycarbonylalkyl-groep, een gesubstitueerde alkylgroep [met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een hydroxylgroep, een carbamo-5 ylgroep, een alkanoyloxygroep, een halogeenatoom en een benzoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan de fenylring kan dragen)], een fenoxyal-kylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten, of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxy-10 groep als substituent kan bezitten], een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen, aminogroepen, alkanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan 15 bezitten] of een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydroxyl-groepen, alkylgroepen, alkoxygroepen en alkanoylaminogroepen kan bezitten] .
  11. 9. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat 20 R1 een waterstofatoom is.
  12. 10. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een alkylgroep.
  13. 11. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat 25 de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een gesubstitueerde alkylgroep [met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een halogeenatoom, een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een carbamoylgroep en een benzoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan de fenylring kan bezitten)].
  14. 12. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een fenoxyalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxy-35 groep als substituent kan bezitten] of een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen, alkoxygroepen en alkanoylaminogroepen kan bezitten].
  15. 13. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat 40 de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een fenylal- 8200593 X ' kylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitro-groepen, aminogroepen, alkanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep 5 als susbtituent kan bezitten].
  16. 14. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat de piperazinylgroep op de plaats 4 gesubstitueerd is door een alkenyl-groep, een alkynylgroep, een cycloalkylgroep, een alkoxycarbonylalkyl-groep, een cycloalkylalkylgroep of een alkanoylalkylgroep.
  17. 15. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbo-styrilsysteem een enkelvoudige binding is.
  18. 16. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 10, met bet kenmerk, dat de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbo- 15 styrilsysteem een dubbele binding is.
  19. 17. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R1 een waterstofatoom is.
  20. 18. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbo- 20 styrilsysteem een enkelvoudige binding is.
  21. 19. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 12, met het kenmerk, dat de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbo-styrilsysteem een dubbele binding is.
  22. 20. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat
  23. 25 R1 een waterstofatoom voorstelt.
  24. 21. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 14, met het kenmerk, dat R1 een waterstofatoom voorstelt.
  25. 22. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat R^ een waterstofatoom voorstelt.
  26. 23. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 18 of 19, met het ken merk, dat r! een waterstofatoom voorstelt.
  27. 24. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat een groep met de formule
  28. 0 R2 i'
  29. 35 -C R3 als substituent aanwezig is op de plaats 6 van het carbostyrilsysteem.
  30. 25. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 22, met het kenmerk, dat een groep met de formule 40. - 8200593 Μ * t Q R2 -C \ 3 R3 als substituent aanwezig is op de plaats 5, 7 of 8 van het carbostyril-5 systeem.
  31. 26. Carbostyri1derivaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat een groep met de formule
  32. 0 R2 'c\ 10 r3 aanwezig is op de plaats 6 van het carbostyrilsysteem.
  33. 27. Carbostyrilderivaat volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat een groep met de formule
  34. 0 R2 ii X"
  35. 15 -C V als substituent aanwezig is op de plaats 5, 7 of 8 van het carbostyrilsysteem. 28. 6-(4-Isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 20 29. 6-[4-(2-Fenylethyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbo- styril 30. 6-[4-(2-Fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-carbos tyril 31. 6-[4-(3-Fenylpropyl)-l-piperazinylcarbonyl]-carbostyril 32. 6-(4-Benzyl-l-piperazinylcarbonyl)-3,4-dihydrocarbostyril 25 33. 6-[4-(4-Methoxybenzyl)-l-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocar- bostyril 34. 6-[4-(2-Fenoxyethyl)-1-piperazinylcarbonyl]-3,4-dihydrocarbo-styril 35. 6-(4-Isobutyl-l-piperazinylcarbonyl)carbostyril 30 36. 6-[4-(2-benzoylethyl)-l-piperazinylcarbonylj-3,4-dihydrocarbo- styril
  36. 37. Werkwijze ter bereiding van een carbostyrilderivaat, met het kenmerk, dat men een carbostyrilderivaat met de algemene formule 1, waarin R^· een waterstofatoom, een alkylgroep, een alkenylgroep, een 35 alkynylgroep of een fenylalkylgroep voorstelt en R2 en R3 die al dan niet gelijk kunnen zijn, elk een alkylgroep, die één of meer hydroxyl-groepen en/of één of meer halogeenatomen als substituenten kan dragen, of een fenylalkylgroep voorstellen, die 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkoxygroepen en halogeenatomen aan de fe-40 nylring kan bezitten of welke fenylalkylgroep een alkyleendioxygroep 8200593 * * 89 als substituent aan de fenylring kan bezitten, terwijl R2 en R2 tezamen met het aangrenzende stikstofatoom en al dan niet met een verder zuurstof- of stikstofatoom een verzadigde heterocyclische 5- of 6-ring kunnen vormen, die een alkylgroep of een fenylalkylgroep als substituent 5 kan dragen en, indien deze heterocyclische ring een piperazinylgroep is, deze piperazinylgroep een alkylgroep of een fenylalkylgroep als substituent op de plaats 4 van de piperazinylring kan bezitten, welke piperazinylgroep verder als substituent op de plaats 4 een alkenyl-groep, een alkynylgroep, een cycloalkylgroep, een cycloalkylalkylgroep, 10 een alkanoylgroep, een alkanoylalkylgroep, een alkoxycarbonylgroep, een alkoxycarbonylalkylgroep, een furoylgroep, een alkylsulfonylgroep, een gesubstitueerde alkylgroep [met een substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxy-groepen aan de fenylring kan bezitten), een hydroxylgroep, een alkano-15 yloxygroep, een halogeenatoom en een carbamoylgroep], een fenoxyalkyl-groep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een fenylalkylgroep [die aan de fenyl-20 ring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen, aminogroepen, al-kanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een benzoylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten 25 gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen en cyaangroepen kan bezitten of welke benzoylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een fenylsulfonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkylgroepen als substituenten kan bezitten], een benzoylalkylgroep [die aan 30 fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkoxygroepen en alkanoylarainogroepen kan bezitten], een fenylalkenylcarbonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen kan bezitten] of een fenylalkanoylgroep [die aan de 35 fenylring 1 tot 3 alkoxygroepen als substituenten kan bezitten] kan dragen en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem een enkelvoudige of dubbele binding is, op op zichzelf bekende wijze bereidt.
  37. 38. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat men een 40 verbinding met de algemene formule 2, waarin R·*· en de binding tussen 8200595 •F t de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als gedefinieerd in conclusie 37, tot omzetting brengt met een verbinding met de algemene formule 3, waarin R^ en r3 de in conclusie 37 genoemde betekenis bezitten. 5 39· Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat men een carbostyrilderivaat met de algemene formule la, waarin R* en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als gedefinieerd in conclusie 37 en R^ een al-kanoylgroep, een alkoxycarbonylgroep, een furoylgroep, een benzoylgroep 10 [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen en cyaangroepen kan bezitten of welke benzoylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een fenylalkanoyl-groep [die aan de fenylring 1 tot 3 alkoxygroepen als substituenten kan 15 bezitten] of een fenylalkenylcarbonylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen en alkoxygroepen kan bezitten] voorstelt, bereidt door een verbinding met de algemene formule 4 waarin R^ en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als 20 bovenstaand gedefinieerd, tot omzetting te brengen met een verbinding met de algemene formule 5, waarin R^ de bovengenoemde betekenis bezit en Xl een hydroxylgroep voorstelt.
  38. 40. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat men een carbostyrilderivaat met de algemene formule lb, waarin R^ en de bin-25 ding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als gedefinieerd in conclusie 37 en R^ een al-kylgroep, een alkoxycarbonylalkylgroep, een alkenylgroep, een alkynyl-groep, een cycloalkylgroep, een cycloalkylalkylgroep, een alkylsulfo-nylgroep, een fenoxyalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substitu-30 enten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als susbtituent kan bezitten], een gesubstitueerde alkylgroep [met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een benzoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan 35 de fenylring kan bezitten), een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een halogeenatoom en een carbamoylgroep], een alkanoylalkylgroep, een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit alkylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen, aminogroepen, alkanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan 40 bezitten of welke fenylalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxy- 8200593 groep als substituent kan bezitten], een fenylsulfonylgroepfdie aan de fenylring 1 tot 3 alkylgroepen als substituenten kan bezitten] of een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroe-5 pen, alkoxygroepen en alkanoylaminogroepen kan bezitten] bereidt door een verbinding met de algemene formule 4 waarin δΛ en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 van het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd, tot omzetting te brengen met een verbinding met de algemene formule 6, waarin R^ <je bovenge-10 noemde betekenis bezit en X^ een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxy-groep, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyloxygroep voorstelt.
  39. 41. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat men een carbostyrilderivaat met de algemene formule lc, waarin r! en. de bin-15 ding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als gedefinieerd in conclusie 37 en R^ een al-kylgroep, een alkoxycarbonylalkylgroep, een alkenylgroep, een alkynyl-groep, een cycloalkylgroep, een cycloalkylalkylgroep, een fenoxyalkyl-groep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep 20 bestaande uit halogeenatomen, alkoxygroepen en alkylgroepen kan bezitten of welke fenoxyalkylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten], een gesubstitueerde alkylgroep [met één substituent gekozen uit de groep bestaande uit een cyaangroep, een ben-zoyloxygroep (die 1 tot 3 alkoxygroepen aan de fenylring kan bezitten), 25 een hydroxylgroep, een alkanoyloxygroep, een halogeenatoom en een car-bamoylgroep], een alkanoylalkylgroep, een fenylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit al- » kylgroepen, alkoxygroepen, halogeenatomen, nitrogroepen, aminogroepen, alkanoylaminogroepen en alkylthiogroepen kan bezitten of welke fenylal-30 kylgroep aan de fenylring een alkyleendioxygroep als substituent kan bezitten] of een benzoylalkylgroep [die aan de fenylring 1 tot 3 substituenten gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, hydroxylgroepen, alkylgroepen, alkoxygroepen en alkanoylaminogroepen kan bezitten] voorstelt, bereidt door een verbinding met de algemene formule 8, 35 waarin R^ en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 van het carbostyrilsysteem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd en X een hydroxylgroep, een halogeenatoom, een alkaansulfonyloxygroep, een arylsulfonyloxygroep of een aralkylsulfonyloxygroep voorstelt, tot omzetting te brengen met een verbinding met de algemene formule 9, 40 waarin de bovengenoemde betekenis bezit. 8200593 * t
  40. 42. Werkwijze volgens conclusie 37, met het kenmerk, dat men een carbostyrilderivaat met de algemene formule lc, waarin B.1, s.6 en de binding tussen de koostofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbosty-rilsysteem dezelfde zijn als gedefinieerd in conclusie 41, bereidt door 5 een verbinding met de algemene formule 11, waarin en de binding tussen de koolstofatomen op de plaatsen 3 en 4 in het carbostyrilsy-steem dezelfde zijn als bovenstaand gedefinieerd, tot omzetting te brengen met een verbinding met de algemene formule 9, waarin r6 de bovengenoemde betekenis bezitten.
  41. 43. Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder cardiotoon prepa raat , met het kenmerk, dat het een carbostyrilderivaat met de algemene formule 1 of een zout daarvan als werkzaam bestanddeel bevat. ********** 8200593
NL8200593A 1981-02-17 1982-02-16 Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten, die deze bevatten. NL8200593A (nl)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56022437A JPS57136517A (en) 1981-02-17 1981-02-17 Cardiotonic
JP2243781 1981-02-17
JP56057732A JPS57171974A (en) 1981-04-15 1981-04-15 Carbostyril derivative
JP5773281 1981-04-15
JP12714581 1981-08-12
JP12714581A JPS5829766A (ja) 1981-08-12 1981-08-12 カルボスチリル誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8200593A true NL8200593A (nl) 1982-09-16

Family

ID=27283844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8200593A NL8200593A (nl) 1981-02-17 1982-02-16 Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten, die deze bevatten.

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4487772A (nl)
KR (1) KR860001337B1 (nl)
AT (1) AT386198B (nl)
AU (1) AU530264B2 (nl)
BE (1) BE892148A (nl)
CA (1) CA1199915A (nl)
CH (1) CH651827A5 (nl)
DE (1) DE3204892A1 (nl)
DK (1) DK152287C (nl)
ES (2) ES8305334A1 (nl)
FI (1) FI77852C (nl)
FR (1) FR2512818B1 (nl)
GB (1) GB2094789B (nl)
IT (1) IT1157002B (nl)
MX (1) MX156153A (nl)
NL (1) NL8200593A (nl)
NO (1) NO159446C (nl)
PH (1) PH18085A (nl)
PT (1) PT74440B (nl)
SE (1) SE445348B (nl)
SU (1) SU1331426A3 (nl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
AU532361B2 (en) * 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
ES2053480T3 (es) * 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
DE3818830A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
CA2136999C (en) * 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
DK0709384T3 (da) * 1994-10-31 1999-08-23 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder
US6340685B1 (en) * 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
WO2004014389A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005058843A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US8703096B2 (en) 2006-04-21 2014-04-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Beta-amyloid PET imaging agents
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP3309151A1 (en) 2009-06-25 2018-04-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2011140183A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Alkermes, Inc. Process for synthesizing oxidized lactam compounds
JP5848761B2 (ja) 2010-06-24 2016-01-27 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ：エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体
CN111386269A (zh) * 2017-11-28 2020-07-07 豪夫迈·罗氏有限公司 新型杂环化合物
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
CN109651285B (zh) * 2019-01-30 2020-06-30 苏州大学 多溴代苯并[1,3]噁嗪衍生物的合成方法
CN115989228A (zh) 2020-09-03 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环化合物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2997474A (en) * 1959-10-12 1961-08-22 Paul A J Janssen 1-aryl-omega-(4-arylpiperazine) alkanols
US3555030A (en) * 1964-11-25 1971-01-12 Smith Kline French Lab Muscle relaxant and analgesic compositions
US4115569A (en) * 1971-11-19 1978-09-19 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclic diamine derivatives
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
IT998326B (it) * 1973-08-06 1976-01-20 Montedison Spa Derivati degli acidi chinolin 8 carbossilici ad attivita antiparas sitaria
US4022784A (en) * 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4145542A (en) * 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
JPS51118771A (en) * 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
GB1589871A (en) * 1976-07-19 1981-05-20 Conder Group Serv Ltd Tank construction
JPS609713B2 (ja) * 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
DE2928583A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
FI77852B (fi) 1989-01-31
ATA59582A (de) 1987-12-15
BE892148A (fr) 1982-08-16
GB2094789A (en) 1982-09-22
NO159446C (no) 1988-12-28
CH651827A5 (de) 1985-10-15
DE3204892A1 (de) 1982-09-23
ES518303A0 (es) 1984-01-01
FI77852C (fi) 1989-05-10
AT386198B (de) 1988-07-11
ES509693A0 (es) 1983-04-01
KR860001337B1 (ko) 1986-09-15
SU1331426A3 (ru) 1987-08-15
US4468402A (en) 1984-08-28
PH18085A (en) 1985-03-20
NO820479L (no) 1982-08-18
GB2094789B (en) 1985-01-23
SE8200916L (sv) 1982-08-18
IT8267177A0 (it) 1982-02-17
FR2512818A1 (fr) 1983-03-18
PT74440A (en) 1982-03-01
ES8305334A1 (es) 1983-04-01
FR2512818B1 (fr) 1985-06-21
DE3204892C2 (nl) 1988-03-24
DK152287B (da) 1988-02-15
NO159446B (no) 1988-09-19
SE445348B (sv) 1986-06-16
CA1199915A (en) 1986-01-28
PT74440B (en) 1983-08-24
US4487772A (en) 1984-12-11
DK66582A (da) 1982-08-18
DK152287C (da) 1988-07-11
US4454130A (en) 1984-06-12
AU8052882A (en) 1982-11-11
IT1157002B (it) 1987-02-11
KR830009036A (ko) 1983-12-17
FI820338L (fi) 1982-08-18
ES8401959A1 (es) 1984-01-01
MX156153A (es) 1988-07-19
AU530264B2 (en) 1983-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL8200593A (nl) Carbostyrilderivaten, werkwijze ter bereiding daarvan en cardiotone preparaten, die deze bevatten.
NL194205C (nl) Carbostyrilverbindingen met cardiotonische werking en preparaten die deze verbindingen bevatten.
US4818756A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives, processes for their preparation and medicaments containing them
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
EP0261539B1 (de) Substituierte Phenylsulfonamide
HU198493B (en) Process for producing new pyrazolo/3,4-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
BG64447B1 (en) Indazole derivatives, pharmaceutical compositions and application thereof
HU195220B (en) Process for production of new fluor-alkoxi-benzimidasole-derivatives and medical compositions containig them
WO2010046780A2 (en) Anti viral compounds
EP0658559A1 (de) Thienothiazinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als 5-dipoxygenase und Cyclooxygenaseinhibitoren
EP0266558A2 (de) 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
HU191756B (en) Process for preparing new fluoro-alkoxy-benzimidazole derivatives
EP0612731A1 (de) Neue Chinolon- und Naphthyridoncarbonsäurederivate
US5576327A (en) Treatment of heart rhythym disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3, 7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds
EP0168003B1 (en) Oxindol compounds, compositions containing same and processes for preparing same
DE3878578T2 (de) Benzimidazol-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
US5187276A (en) 2-pyrimidinyl-1-piperazine derivatives
JPH0216299B2 (nl)
KR860001945B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001959B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPS6354364A (ja) カルボスチリル誘導体
JPH0633255B2 (ja) テトラヒドロキノリン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
BT A notification was added to the application dossier and made available to the public
A85 Still pending on 85-01-01
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BV The patent application has lapsed