NO159446B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater. Download PDF

Info

Publication number
NO159446B
NO159446B NO820479A NO820479A NO159446B NO 159446 B NO159446 B NO 159446B NO 820479 A NO820479 A NO 820479A NO 820479 A NO820479 A NO 820479A NO 159446 B NO159446 B NO 159446B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
group
lower alkyl
alkyl group
phenyl ring
phenyl
Prior art date
Application number
NO820479A
Other languages
English (en)
Other versions
NO159446C (no
NO820479L (no
Inventor
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56022437A external-priority patent/JPS57136517A/ja
Priority claimed from JP56057732A external-priority patent/JPS57171974A/ja
Priority claimed from JP12714581A external-priority patent/JPS5829766A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of NO820479L publication Critical patent/NO820479L/no
Publication of NO159446B publication Critical patent/NO159446B/no
Publication of NO159446C publication Critical patent/NO159446C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/49—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C07C205/57—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups having nitro groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye karbostyril-derivater og deres salter.
Karbostyril-derivater i henhold til oppfinnelsen og deres salter har følgende generelle formel (1).
hvor
R 1 er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynvlgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe;
2 3
R ocj R kan være like eller forskjellige og er hver en lavere alkylgruppe som kan ha hydroksygruppe(r) eller halogenatom(er)
som substituent(er), eller en fenyl-lavere alkylgruppe som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkoksygruppe cg et halogenatom på fenylringen, eller nevnte fenyl-lavere alkyl-gruppe kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen; videre kan R 2 og R 3, sammen med det tilstøtende nitrogenatom danne en 1-pyrrolidinyl-, morfolino-,. 1-piperazinyl-eller 1-piperidylgruppe som kan ha en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe som substituent; idet når nevnte heterocykliske ring er en piperazinylgruppe, kan denne piperazinylring ha en lavere alkylgruppe eller en fenyl-
lavere alkylgruppe som substituent i 4-stilling i piperazinylringen, videre kan nevnte piperazinylgruppe som substituent i 4-stilling ha en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe,
en cykloalkylgruppe, en cykloalkyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkanoyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en lavere alkoksykarbonyl-lavere alkyl-gruppe, en furoylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en substituert lavere alkylgruppe med en substituent valgt fra
en cyanogruppe, en benzyloksygruppe (som kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper på fenylringen), en hydroksygruppe, en lavere alkanoylcksygruppe, et halogenatom og en karbamoylgruppe], en fenoksy-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkylgruppe, eller nevnte fenoksy-lavere alkylgruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en fenyl-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe og en lavere alkyltiogruppe, eller nevnte fenyl-lavere alkylgruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksy-gruppe som substituent], en benzoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller nevnte benzoylgruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en fenyl-s.ulfonylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 lavere alkylgrupper som substituenter], eh benzcyl-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkanoylaminogruppe], en fenyl-lavere alkenyl-karbonyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til '3 substituenter valgt fra et halogenatom og en lavere alkoksygruppe], eller en fenyl-lavere alkanoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper som substituenter];
og karbon-karbon-bindingen mellcm 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en enkelt- eller dobbeltbinding.
Karbostyril-derivatene med formel (1) har en forsterkende virkning på myocy rdialkon t/raks jenen (positiv inotrop aktivitet), forsterkende aktivitet på den coronare blodstrøm og hypo-■tensiv aktivitet, og de er således nyttige som cardiotoniske midler for helbredelse av visse hjertesykdommer så som hjertesvikt på grunn av opphopning, mitralklaff-lidelser, atrial fibrillering og flimmer cg paroxysmal atrial tachycardi.
De nye karbostyril-derivatene representert ved formel (1) har spesielt fremragende egenskaper med hensyn til positiv inotrop aktivitet, forsterkende aktivitet på den coronare blodstrøm og hypotensiv aktivitet, men praktisk talt ingen forsterkende virkning på hjertefrekvensen.
Enkelte karbostyril-derivater med verdifulle farmakologiske egenskaper som telangiektatika, antihistaminmidler, antihypertensive midler og midler som påvirker sentralnervesystemet er tidligere beskrevet i litteraturen, f.eks.: (a) Den utlagte japanske patentsøknad Kokai nr. 12515/1978 beskriver karbostyril-derivater med en sidekjede med formel'(hvor R 1 cg R 2 sammen med det tilstøtende nitrogen atom kan danne en substituert eller usubstituert heterocyklisk ring), mens karbostyril-derivatene med formel (1) har sidekjeden hvor altså karbonylgruppen -CO- er forbundet direkte med gruppen
uten forbindelse gjennom en metylengruppe.
Karbostyril-derivatene omtalt i denne referanse (a) er nyttige mellomprodukter for fremstilling av farmasøytiske kjemikalier så som telangiektatika, hypotensive midler og lignende.
(b) Den utlagte japanske patentsøknad Kokai nr. 118771/1976 beskriver karbostyril-derivater hvor sidekjeden med formel
i likhet med (a) har karbonylgruppen -CO- forbundet til gruppen via gruppen
De farmakologiske virkninger av karbostyril-derivatene i denne referanse (b) er dessuten også forskjellige fra karbostyril-derivatene med formel (1), idet de er nyttige mellomprodukter for fremstilling av telangiektatiske midler og lignende.
(c) Den utlagte japanske patentsøknad Kokai nr. 16478/1979
beskriver karbostyril-derivater hvor sidekjedens karbonylgruppe
-CO- og gruppen
er forbundet gjennom en gruppe med formel
og de farmakologiske virkninger dessuten er
forskjellige fra forbindelsen i henhold til foreliggende oppfinnelse. Karbostyril-derivatene i henhold til denne referanse (c) er nyttige som bronkiektasimidler, antihistamin midler og antihypertensive midler.
(d) Belgisk patent nr. 887800 , og
(e) Britisk patentsøknad (utlagt) nr. 2071-094 beskriver karbostyril-derivater med en sidekjede hvor karbonylgruppen -CO- og en gruppe med formel
er forbundet med hverandre
gjennom en lavere alkylgruppe. De farmakologiske virkninger av karbostyril-derivatene beskrevet i disse referanser er forskjellige fra derivatene i henhold til oppfinnelsen, idet de er nyttige som midler som virker på sentralnervesystemet og som antihistamin midler.
(f) Den utlagte japanske patentsøknad Kokai nr. 16470/1981 beskriver karbostyrilderivater med en sidekjede med formel
-O-D-SO^-R 2 som er vesensforskjellig fra sidekjeden
i henhold til oppfinnelsen.
Karbostyril-derivatene i denne referanse (f) har faktisk positiv inotrop aktivitet (forsterkende virkning på myocardialkontraksjonen) og antitrombotisk aktivitet, og en av de farmakologiske virkninger (den forsterkende virkning på myocardialkontraksjonen) ligner således den farmakologiske virkning av karbostyril-derivatene i henhold til oppfinnelsen, men deres sidekjeder er forskjellige.
1 2 i
I det følgende skal de angitte symboler R , R og R" i den generelle formel (1) konkretiseres gjennom følgende eksempler: Uttrykket "en lavere alkylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og inkluderer metyl, etyl, propyl, isopiopyl, butyl, tert-butyl, pentyl og heksylgrupper cg lignende.
Uttrykket "en lavere alkenylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkenylgruppe med 2-6 karbonatomer og inkluderer ' vinyl, allyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1-metylallyl , 2-pentenyl og 2-heksenylgrupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkynylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkynylgruppe med 2-6 karbonatomer og innbefatter etynyl, 2-propinyl, 2-butynyl, 1-metyl-2-propinyl, 2-pentynyl og 2-heksynylgrupper og lignende.
Uttrykket "en fenyl-lavere alkylgruppe" betyr en fenyl-alkylgruppe hvor alkylgruppen er en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer og inkluderer benzyl, 2- fényletyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl,.4-fenylbutyl, 1,1-dimetyl-2-fenyletyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylheksyl og 2-metyl-3- fenylpropylgrupper og lignende..
Uttrykket "cykloalkyl-lavere alkylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som er knyttét til en cykloalkylgruppe med 3-8 karbonatomer, og som inkluderer cyklopropylmetyl, 4-cykloheksylbutyl, 2-cyklc-pentyletyl, cykloheksylmetyl, 2-cyklopentylpropyl, 3-cyklo-heksylpropyl, cyklopentylmetyl, 2-cykloheksyletyl, 2-Cyk.lo-heksylpropyl, 2-cykloheptylety1, 3-cyklobutylpropyl, 1,1-dirnetyl-2-cykloheksyletyl, 1-metyl-2-cyklopentyletyl, 2-cyklooktyletyl, 5-cykloheksylpenty1 og 6-cykloheksylheksyl-grupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkanoylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 1-6 karbonatomer i alkyldelen og inkluderer formyl, acetyl, propionyl, butyryl, iso-butyryl, pentanoyl, tert-butylkarbonyl og heksanoylgrupper og 1ignende.
Uttrykket "en lavere alkoksykarbonylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkoksykarbonylgruppe hvor alkoksy-gruppen har 1-6 karbonatomer og eksemplene inkluderer metoksy-karbonyl, etoksykarbony1, propcksykarbonyl, iscpropoksykarbonyl, butoksykarbonyl, tert-butoksykarbpny1, pentyloksykarbonyl og heksyloksykarbonylgrupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkylsu 1 fonylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylsulfonylgruppe med 1-6 karbonatomer, og eksemplene inkluderer rnetansulfonyl , etansulfcnyl, propansulfonyl, isopropansul fony1, butansulfony1, tert-butan-sulfonyl og pentansulfonyl og heksansulfonylgrupper og lignende.
Uttrykket "en fenoksy-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogen-
atom, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkylgruppe, eller
nevnte fenoksy-lavere alkylgruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent]" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer hvortil er knyttet en fenoksygruppe som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra gruppen bestående av et halogenatom, en alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer og en alkyl-gruppe med 1-6 karbonatomer, eller hvor fenoksygruppen på fenylringen kan ha en alkylendioksygruppe med 1-4 karbonatomer som substituenter, og eksemplene inkluderer fenoksy-metyl, 2-fenoksyetyl, 2-fenoksypropyl, 3-fenoksypropyl, 1-metyl-2-fenoksyetyl, 2-fenoksybutyl, 3-fenoksybutyl, 4-fenoksybutyl, 1,1-dimetyl-2-fenoksybutyl, 2-fenoksypentyl, 3-fenoksypentyl, 4-fenoksyheksyl, (2-metoksyfenoksy)metyl, (3-me toksyfenoksy)metyl, 2-(4-metoksyfenoksy)etyl, (2-etoksy-fenoksy)metyl, 1 - (3-eteksyfenoksy)etyl, 3-(4-etoksyfenoksy)-propy1, 6-(4-isopropoksyfenoksy)heksyl, 4 -(4-heksyloksy-f enoksy) butyl, 1 , 1-dimetyl-2-( 3 , 4-dimetoksyf enoksy) etyl-, 5-(3,4-dietoksyfenoksy)pentyl, 6 - ( 3,4,5-trimetoksyfenoksy)heksyl, 2-metyl-3-(2,5-dimetoksyfenoksy)propyl, (2-klorfenoksy)metyl, (3-bromfenoksy)metyl, (4-jodfenoksy)metyl, 2-(4-fluorfenoksy)-etyl, 1-(3-klorfenoksy)etyl, 6-(4-bromfenoksy)heksyl, 5- (3,4-diklorfenoksy)pentyl, 1,1-dimety1-2-(2,5-dibromfenoksy)-propyl, (3,4,5-triklorfenoksy)metyl, (2-etylfenoksy)metyl, (3-metylfenoksy)metyl, 2-(4-me tyl fenoksy)etyl, I2-etylfenoksy)-metyl, 1 -(3-etylfenoksy)etyl, 3-(4-etylfenoksy)propyl, 6- (4-isopropylfenoksy)heksyl,-4-(4-heksylfenoksy)butyl, 1,1-dimety1-2-(3,4-dimetylfenoksy)etyl, 5-(3,4-dietyl fenoksy)-pentyl, 6-(3,5-dimetyl fenoksy)heksyl, 2-metyl-3-(2,5-dimetyl-fenoksy)propyl, (3,4-metylendioksyfenoksy)metyl, 2-(3,4-metylendioksyfenoksy)etyl, 2-(3 , 4-etylendioksyfenoksy)etyl, 2-(2,3-metylendioksyfenoksy)etyl, 2-(3,4-trimetylendioksy-f enoksy) etyl, 4 - ( 3 , 4-metylendioksyf enoksy) butyl, ( 3', 4-etylen-dioksyf enoksy) metyl, (2,3-metylendioksyfenoksy)metyl, 1 -(3,4-metylendioksyfenoksy)etyl, 3-(3,4-metylendioksyfenoksy)-propyl, 6-(3,4-metylendioksyfenoksy)heksyl, (3,4,5-trimetyl-fenoksy)metyl, (3,4,5-trimetoksyfenoksy)metyl og 2-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)etylgrupper og lignende.
Uttrykket <:>'en substituert lavere alkylgruppe [med en substituent valgt fra en .cyanogruppe, en benzyloksygruppe (sem kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper på fenylringen), én hydroksygruppe, en lavere alkanoyloksygruppe, et halogenatom og en karbamoylgruppe]; betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, hvortil en substituent valgt fra en cyanogruppe, en benzyloksygruppe (som kan ha 1 til 3 rettkjedede eller forgrenede alkoksygrupper på fenylringen), en hydroksygruppe, en rettkjedet eller forgrenet alkanoyloksygruppe med 1-6 karbonatomer i -alkyldelen, et halogenatom og en karbamoylgruppe, og eksemplene inkluderer cyanometyl, karbamoylmetyl, 2-cyanoetyl, 2-karbamoyl-etyl, 2-cyanopropyl, 3-cyanopropyl, 2-karbamoylpropy1, 3-karbamo'ylpropyl, 1 -mety 1-2-cyanoety 1, 1 -metyl-2-karbamoyl-etyl, 2-cyanobutyl,' 3-cyanobutyl, 4-cyanobutyl, 2-karbamoylbutyl, 3-karbamoylbutyl, 4-karbamoylbuty1, 1,1-dimety1-2-cyanobutyl, 1,1-dimetyl-2-karbamoylbutyl, 2-cyanopenty1, 3- cyanopentyl, 2-karbamoylpentyl, 3-karbamoylpentyl, 4- cyanoheksyl, 4-karbamoyIheksyl, hydroksymety1, 2-hydroksy-efeyl, 2-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksypropy1, 4- hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksypentyl, 6-hydroksy-heksyl, acetyloksymetyl, 2-acetyloksyetyl, 2-acetyloksypropy1, . 3-acetyloksypropy1, 4-acetyloksybutyl, 3-acetyloksybuty1, 5- acetyloksypentyl, 6-acetyloksyheksyl, 2-propionyloksyetyl, 3-formyloksypropyl, 2-butyryloksypropyl, 4-isobutyryloksy-butyl, 2-pentanoyloksyetyl, tert-butylkarbonyloksymety1, 2- heksanoyloksyetyl, benzoyloksymetyl, 2-benzoyloksyetyl, 3- benzoyloksypropyl, 6-benzcylcksyheksyl, 4-benzoyloksybuty1, 2-metoksybenzoyloksymety1, 3-metoksybenzoyloksymetyl, 2-(4-metoksybenzoyloksy)etyl, 2-etoksybenzoyloksymety1, 1 -(3-etoksybenzoyloksy)etyl, 3-(4-etoksybenzoyloksy)propyl, 6- (4-isopropoksybenzoyloksy)heksyl, 4 -(4-heksyloksybenzoy1-oksy)butyl, 1,1-dimetyl-2-(3,4-dimetylbenzoyloksy)etyl, 5- benzoyloksypentyl, 5-(3,4-dietoksybenzoyloksy)pentyl, 6- (3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)heksyl, 2-metyl-3-(2,5-dimetoksybenzoyloksy)propyl, 2-(3,4-dimetoksybenzoyloksy)-etyl, 3-(3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)propyl, klormetyl, brommetyl, jodmetyl, fluormetyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, 2-klorpropyl, 3-klorprcpyl, 2-fluorpropy1, 3-jodpropyl, 1-metyl-2-kloretyl, 2-brombutyl, 3-brombutyl, 4-brombutyl, 3-klorbutyl, 2-jodbutyl, 4-fluorbutyl, 1,1-dimetyl-2-klorbutyl, 2-klorpentyl, 3-klorpentyl, 4-bromheksyl, 6-klorheksyl og 5-brompentylgrupper og lignende.
Uttrykket "en fenyl-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe og en lavere alkyltiogruppe, eller som på fenylringen kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent] betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer,
som har en eller to fenylgrupper hvor fenylgruppene kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en rettkjedet eller for-
grenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, et halogen-
atom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en rettkjedet eller forgrenet alkanoylaminogruppe med 1-6 karbonatomer i alkyldelen og en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med 1-6 karbonatomer, eller nevnte fenyl-lavere alkylgruppe kan ha en alkylendioksygruppe med 1-4 karbonatomer som substituent på fenylringen, og eksemplene inkluderer benzyl, 2-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 6-fenylheksyl, 4-fenylbutyl, difenylmety1, 1,2-difenyletyl, 2-metoksybenzyl, 3-metoksybenzyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 2-etoksybenzy1, 1 -(3-etoksyfenyl)etyl, 3- (4-etoksyfenyl)propyl, 6-(4-isopropoksyfenyl)heksyl, 4- (4-heksyloksyfenyl)butyl, 1,1-dimetyl-2-(3,4-dimetoksy-fenyl)etyl, 5-fenylpentyl, . 5-(3,4-dietoksyfenyl)penty1, 6-(3,4,5-trimetoksyfeny1)heksyl, 2-metyl-3-(2,5-dimetcksyfeny1)-propyl, 2-nitrobenzyl, 3-nitrobenzyl, 1-(3-nitrofenyl)etyl, 6-(4-nitrofényl)heksyl, 2-klorbenzyl, 3-brombenzy1, 4-jodbenzyl, 2-(4-fluorfenyl)etyl, 1-(3-klorfenyl)etyl, 6-(4-bromfenyl)-heksyl, 5-( 3 , 4-d.iklorf enyl) pentyl, 1,1-dimetyl-2-(2,5-dibrom-fenyl)propyl, 2-metylbenzyl, 3-metylbenzy1, 2-(4-metylfenyl)-etyl, 2-etylbenzyl, 1-(3-etylfenyl)etyl, 3-(4-etylfenyl)-propyl, 6-(4-iscpropylfenyl)heksyl, 4 -(4-heksylfenyl)butyl, 1,1-dimetyl-2-(3,4-dimetylfenyl)etyl, 5-(3,4-dietylfenyl)-pentyl, 6-(3,5-dimetylfenyl)heksyl, 2-metyl-3-(2,5-dimetyl-feny1)propyl, 2-aminobenzyl, 3-aminobenzyl, 1 -(3-aminofenyl)-etyl, 6-(4-aminofenyl)heksyl, 2-acetylaminobenzyl, 3-formyl-aminobenzyl, 1-(3-propionylaminofenyl)etyl, 6-(4-n-butyryl-
aminofenyl)heksyl, 2-(5-pentanoylaminofenyl)etyl, 4-(6-heksanoylaminof enyl) butyl, 2-metyltiobenzyl, 3-metyltiobenzy 1, 2- (4-metyltiofenyl)etyl, 2-etyltiobenzyl, 1-(3-etylticfenyl)-etyl, 3-(4-etyltiofenyl)propyl, 6-(4-isopropyltiofeny1)-heksyl, 4-(4-heksyltiofenyl)butyl, 1,1-dimetyl-2-(3,4-dimetyl-itofenyl)etyl, 5-(3,4-dietyltiofenyl)pentyl, 6-(3,5-dimetyl-tiofenyl)heksyl, 2-metyl-3-(2,5-dimetyltiofenyl)propyl, 3- metyl-4-klorbenzyl, 2-klor-6-metylbenzyl, 2-metoksy-3-klorbenzyl, fenyl(4-klorfenyl)mety1, di(4-metylfenyl)metyl, fenyl(3-metoksyfenyl)metyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl, 3,4,5-trimetylbenzyl, 3,4-etylendioksybenzyl, 2,3-metylendioksybenzyl, 1 -(3,4-metylen-dioksyfenyl)etyl, 3-(3,4-metylendioksyfenyl)propyl, 6-(3,4-metylendioksyfeny1)heksyl, 3 , 4 , 5-triklorbenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl, 2-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl, 2-(3,4-etylen-dioksyfenyl)etyl, 2-(2,3-metylendioksyfenyl)ety1, 2- ( 3 , 4 - trimetylendioksyfenyl)etyl og 4-(3,4-metylendioksyfenyl)-butylgrupper og lignende.
Uttrykket "en benzoylgruppe [som på fenylringen kan ha
1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller nevnte benzoylgruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent]" betyr en benzoylgruppe som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1- 6 karbonatomer, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller nevnte benzoylgruppe på fenylringen kan ha en alkylendioksygruppe med 1-4 karbonatomer, og eksemplene inkluderer 2-klorbenzoyl, 3-klorbenzoyl, 4-klorbenzoy1, 2- f luorbenzoyl, 3-f luorbenzoyl, 4-f luorbenzoyl, 2-brombenzoy.l , 3- brombenzoyl, 4-brombenzoyl, 2-jodbenzoyl, 3-jodbenzoyl, 4 -jodbenzoyl, 3,5-diklorbenzoyl, 2,6-diklorbenzoyl, 3,4-diklorbenzoyl, 3,4-difluorbenzoyl, 3,5-dibrombenzoyl, 2- metylbenzoyl, 3-metylbenzcyl, 4-metylbenzoyl, 2-etylbenzoyl, 3- etylbenzoyl, 4-etylbenzoyl, 3-isopropylbenzoyl, 4-heksyl-benzoyl, 3,4-dimetylbenzoyl, 2,5-dimetylbenzoy1, 2-metcksy-benzoyl, 2-metoksybenzoyl, 3-metoksybenzoy1, 4-metoksybenzoyl, 2-etoksybenzoy1, 3-etpksybenzoy1, 4-etoksybenzoyl, 4-iso-propoksybenzoyl, 4-heksyloksybenzoyl, 3,4-dimetoksybenzoyl, 3 ,4-dietoksybenzoyl, 2 , 5-diraetoksybenzoy 1, 2-nitrobenzoy1, 3-nitrobenzoyl, 4-nitrobenzoyl, 2,4-dinitrobenzoyl, 2-cyanobenzoyl, 3-cyanobenzoyl, 4-cyanobenzoyl, 2,4-dicyanobenzoyl, 3,4-metylendioksybenzoyl, 3,4-etylendioksybenzoyl, 2,3-metylendioksybenzoyl, 3,4-trimetylendioksybenzoyl, 2,3-tetrametylen-dioksybenzoyl, 3-metyl-4-klorbenzoyl, 2-klor-6-metylbenzoyl, 2-metoksy-3-klorbenzoyl, 3,4,5-trimetoksybenzoyl, 3,4,5-trimetylbenzoyl og 3,4,5-triklorbenzoylgrupper og lignende.
Uttrykket "en fenyl-sulfonylgruppe [som på fenylringen
kan ha 1 til 3 lavere alkylgrupper som substituenter]" betyr en fenylsulfonylgruppe som på fenylringen kan ha 1 til 3 alkylgrupper med 1-6 karbonatomer som substituenter, og eksemplene inkluderer fenylsulfonyl, toluensulfonyl, xylen-sulfonyl, trimetylbenzensulfonyl, etylbenzensulfonyl, iso-propylbenzensulfonyl, butylbenzensulfonyl og heksylbenzen-sulfonylgrupper cg lignende.
Uttrykket "en fenyl-lavere alkylgruppe som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkoksygruppe og et halogenatom på fenylringen, eller nevnte fenyl-lavere alkylgruppe kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som kan være tilknyttet en eller to fenylgrupper, og disse fenylgrupper kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer og et halogenatom, eller nevnte fenylgruppe kan ha en rettkjedet eller forgrenet alkylendioksygruppe med 1-4 karbonatomer som substituenter, og eksemplene inkluderer benzyl, 2-fenyletyl, 1-fenyletyl, 3-fenylpropyl, 4-fenylbutyl, 1,1-dimetyl-2-fenyletyl, 5-fenylpentyl, 6-fenylheksyl, 2- mety1-3-fenylpropyl, difenylmetyl, 2,2-difenyletyl, 3,3-difenylpropyl, 1,1-dimetyl-2,2-difenyletyl, 2-metoksybenzyl, 3- rr.etoksybenzy 1, 4-metoksybenzyl, 3-etoksybenzyl, 2-propoksy-benzyl, 3-isopropoksybenzyl, 4-tert-butoksybenzyl, 2-(3-' metoksyfenyl)etyl, 2-(4-metoksyfenyl)etyl, 2-(2-etoksyfenyl)-etyl, 2-( 3-butoksyf enyl) etyl., 1 - ( 4-e toksy f eny 1) etyl, 3-(2-metoksyfenyl)propyl, 2-metyl-3-(4-metoksyfenyl)propyl, 6-(4-metoksyfenyl)heksyl, 2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 4-brom-benzyl, 2-jodbenzyl, 3-fluorbenzyl, 2-(3-klorfenyl)etyl, 2- (4-klorfenyl)ety1, 2-(2-bromfenyl)etyl, 2-(3-jodfenyl)etyl, 1-(4-klorfenyl)etyl, 1-(3-bromfenyl)etyl, 3-(2-klorfenyl)-propyl, 3-(4-klorfenyl)propyl, 3-(3-bromfenyl)propyl, 3- (4-jodfenyl)propyl, 5-(3-klorfenyl)pentyl, 2,3-metylendioksybenzyl, 3,4-metylendioksybenzyl, 2,3-etylendioksybenzy1, 3,4-etylendioksybenzyl, 3,4-trimetylendioksybenzyl, 2-(2,3-metylendioksyfenyl)etyl, 2-(3,4-etylendioksyfenyl)etyl, 1 -(3,4-metylendioksyfenyl)etyl, 3-(2,3-metylendioksyfenyl)-propyl, 3-(3,4-etylendioksyfeny1)propyl, 1,1-dimetyl-2-(3,4-metylendioksyfenyl)etyl, 2-metyl-3-(3,4-etylendioksyfenyl) propyl, 2,3-dimetoksybehzyl, 2,4-dimetoksybenzyl, 3,4,5-trimetoksybenzyl, 2,4-dietoksybenzyl, 2-(3,4-dietoksyfenyl)-etyl, 2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl, 3-(2,3-dimetoksyfenyl)-propyl, 3-(3-metoksy-4-etoksyfenyl)propyl, 1,1-dimetyl-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)etyl, 5-(3,4-dimetoksyfeny1)pentyl, 2.3- diklorbenzyl, 3 ,4-diklorbenzyl, 3,4,5-triklorbenzyl, 2.4- dibrombenzyl, 3 , 4-dijodbenzyl, 3,4-difluorbenzyl, 2-klor-3-brombenzyl, 2-(2,3-diklorfenyl)etyl, 2-(3,4,5-triklorfenyl)-etyl, 2-(3,4-dibromfenyl)etyl, 2-(2,4-dijodfenyl)ety1, 1-(3,4-diklorfenyl)etyl, 1 -(3,4,5-tribromfenyl)etyl, 3-(2,4-diklorf enyl) propyl, 3-( 3 , 4-dibrom.f enyl) propyl og 5-(3,4-diklorfenyl)pentylgrupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkoksygruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe' med 1-6 karbonatomer, cg eksemplene inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropcksy, butoksy, tert-butoksy, pentyloksy og heksyloksygrupper og lignende.
Uttrykket "et halogenatom" betyr et fluor, klor, brom eller jodatom.
Uttrykket "en lavere alkyltiogruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkyltiogruppe med 1-6 karbonatomer, og eksemplene inkluderer metyltio, etyltio, propyltio, iso-propyltio, butyltio, tert-butyltio, pentyltio og heksyltio-grupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkylendioksygruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylendioksygruppe med 1-4 karbonatomer, og eksemplene inkluderer metylendioksy, etylendioksy og trimetylendioksygrupper og lignende. Når R<2> og R<3> sammen med nitrogenatomet er 1-pyrrolidinyl, 1-piperidyl, morfolino eller 1-piperazinyl, kan de også være 4-metyl-l-piperazinyl, 4-metyl-l-piperidyl, 2-rnetyl-1 -piperidyl, 4-etyl-1-piperazinyl, 4-propyl-1-piperazinyl, 4-butyl-1-piperazinyl, 4—isopropyl-.1-piperazinyl, 4-tert-butyl-1-piperazinyl, 4-sec-butyl-1-piperazinyl, 4-pentyl-1-piperazinyl, 4-heksyl-1-piperazinyl, 4-benzyl-pyrrolidin, 4-benzyl-1-piperidyl, 3-benzylmorfol in, 4-benzyl-1-piperazinyl, 3-(2-fenyletyl)-1-piperidyl, 4-(1-fenyletyl)-1-piperidyl, 4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinyl, 4-(4-fenylbutyl)-1-piperidyl, 3-(6-fenyl-heksyl)-1-piperidyl,
og 4-( 4-fenylbutyl)-1-piperazinylgrupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkanoylaminogruppe" betyr en aminogruppe med en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 1-6 karbonatomer som substituent, og eksemplene inkluderer formylamino, acetylamino, propionylamino, butyrylamino, iso-butyrylamino, pentanoylamino, tert-butylkarbonylamino og heksanoylaminogrupper og lignende.
Uttrykket "en cykloalkylgruppe" betyr en cykloalkyl-
gruppe med 3-8 karbonatomer, og eksemplene inkluderer cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktylgrupper og lignende.
De substituerte stillinger i sidekjeden representert ved
formel
er 5-, 6-, 7- eller 8-stillingen i
karbostyril-kjernen.
Uttrykket "en benzcyl-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-gruppe og en lavere alkanoylaminogruppe"]betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som har en benzoylgruppe som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, en rettkjedet eller forgrenet alkanoylaminogruppe med 1-6 karbonatomer i alkyldelen, og eksemplene inkluderer benzoyl-metyl, 2-benzoyl-etyl, 3-behzoylpropyl, 6-benzoylheksyl, 4-benzoylbutyl, (2-metoksybenzoy1)mety1, (3-metoksy-.benzoyl)metyl, 2-(4-metoksybenzoyl)etyl, 2-etoksybenzoy1-metyl, 1 -(3-etoksybenzoy1)etyl, 3-(4-etoksybenzoyl)propyl, 6-(4-isopropoksybenzoyl)heksyl, 4 -(4-heksyloksybenzoyl)-butyl, 1.1-dimetyl-2-(3,4-dimetoksybenzoyl)etyl, 5-benzoyl-pentyl, 5-(3,4-dietoksybenzoy1)pentyl, 6-(3,4,5-trimetoksybenzoyl)heksyl, 2-metyl-3-(2,5-dimetoksybenzoy1)propyl, (2-klorbenzoyl)metyl, (3-brombenzoyl)metyl, (4-jodbenzoyl)-metyl, 2-(4-fluorbenzoyl)etyl, 1 -(3-klorbenzoyl)etyl, 6-(4-brombenzoyl)heksyl, 5-(3,4-diklorbenzoyl)pentyl, 1,1-dimety1-2-(2,5-dibrombenzoyl)propyl, (3,4,5-triklorbenzoyl)-metyl, (2-metylbenzoyl)metyl, (3-metylbenzoy<1>)mety1, 2-(4-metylbenzoyl) etyl, ( 2-e ty lb en zoy 1) metyl, 1 - ( 3-etylbenzoy 1) - etyl, 3-(4-etylbenzoyl)propyl, 6-(4-isopropylbenzoyl)heksy1, 4 -(4-heksylbenzoyl)buty1, 1,1-dimetyl-2-(3,4-dimetylbenzoyl) etyl, 5-(3,4-dietylbenzoyl)pentyl, 6-(3,5-dimetylbenzoy1)-heksyl, 2-metyl-3-( 2 ,,5-dimetylf enoksy) propyl, (2-acetyl-aminobenzoyl)metyl, (3-formylaminobenzoy1)metyl, 1-(3-propionylaminobenzoyl)etyl, 6 -(4-n-butyrylaminobenzoyl)heksyl, 2- (5-pentanoylaminobenzoy1)etyl, 4 -(6-heksanoylaminobenzoy1)-butyl, (2-hydroksybenzoyl)mety1, (3-hydroksybenzoyl)metyl, (4-hydroksybenzoyl)metyl, 2-(4-hydroksybenzoyl)etyl, 1-(3-hydroksybenzoyl)etyl, 6-(4-hydroksybenzoyl)heksyl, 5 - ( 3 , 4 - dihydroksybenzoy1)pentyl, 1,1-dimetyl-2-(2,5-dihydroksy-benzoyl)propyl og (3,4,5-trihydroksybenzoyl)metylgrupper og lignende.
Uttrykket "en fenyl-lavere alkanoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper som substituenter]" betyr en alkanoylgruppe med 2-6 karbonatomer,■som har en fenylgruppe som kan ha 1 til 3 rettkjedede eller forgrenede alkoksygrupper med 1-6 karbonatomer som substituenter, og eksemplene inkluderer fenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 2-fenylpropionyl, 4-fenylbutyryl, 2,2-dimetyl-3-fenylpropionyl, 5-fenylpentanoyl, 6-fenylheksanoyl, 3-mety1-4-fenylbutyryl, (2-metoksyfenyl)acetyl, (3-metoksyfenyl)acetyl, (4-metoksy-fenyDacetyl, (3-etoksyfenyl)acetyl, (2-propoksyfenyl)acetyl, (3-isoproppksyfenyl)acetyl, (4-tert-butoksyfenyl)acetyl, 3 -(3-metoksyfenyl)propionyl, 3-(4-metoksyfenyl)propionyl, 3- ( 2-etoksyfenyl)propionyl, 3- (3-butoksyfenyl)propionyl, 4- (2-metoksyfenyl)butyryl, 3-metyl-4-(4-metoksyfenyl)-butyryl, 6-(4-metoksyfenyl)heksanoyl, (2,3-dimetoksyfenyl)acetyl, (2,4-dimetoksyfenyl)acetyl, (3,4,5-trimetoksyfenyl)acetyl, (2,4-dietoksyfenyl)acetyl, 3-(3,4-dietoksyfenyl)propionyl, 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propionyl, 4-(2,3-dimetoksyfenyl)-butyryl, 4-(3-metoksy-4-etoksyfenyl)butyryl, 2,2-dimetyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)propionyl og 6-(3,4-dimetoksy-fenyl)heksanoylgrupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkylgruppe som kan ha hydroksygruppe^) eller halogenatom(er) som substituent(er)" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som kan ha som substituent(er), hydroksygruppe(r) eller halo<g>enatom(er), og eksemplene inkluderer klormetyl, brommetyl, jodmetyl, fluormetyl, 2-kloretyl, 2-brometyl, 2- klorpropyl, 3-klorprcpyl, 2-fluorpropyl, 3-jodprcpyl, 1- mety1-2-kloretyl, 2-brombutyl, 3-brombutyl, 4-brombutyl, 3- klorbutyl, 2-jodbutyl, 4-fluorbutyl, 1,1-dimetyl-2-klorbutyl, 2-klorpentyl, 3-klorpentyl, 4-bromheksyl, 6-klorheksy1, 5-brompentyl, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksypropyl, 4-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 5-hydroksypentyl og 6-hydroksyheksylgrupper og lignende.
Uttrykket "en fenyl-lavere alkeny1-karbonyl-gruppe"[som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom og en lavere alkoksygruppe] betyr en rettkjedet eller forgrenet alkenylkarbonylgruppe med 3-6 karbonatomer som har en fenylgruppe som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkoksygruppe med 1-6 karbonatomer, og eksemplene inkluderer cinnamoyl, 4-fenyl-3-butenoyl, 4-fenyl-2-butenoyl, 5-fenyl-4-pentenoyl, 5-fenyl-3- pentenoyl, 5-fenyl-2-pentenoyl, 6-fenyl-5-heksenoyl, 6-fenyl-4-heksenoyl, 6-fenyl-3-heksenoyl, 6-fenyl-2-heksenoyl, 2- metyl-4-fenyl-3-butenyl, 2-metylcinnamoyl, 1-metylcinnamoyl, 2-klorcinnamoyl, 3-klorcinnamoyl, 4-kloreinnamoy1, 2-fluorcinnamoyl, 3-fluorcinnamoyl, 4-fluorcinnamoyl, 2-bromcinnamoyl, 3-bromcinnamoyl, 4-bromcinnamoyl, 2-jodcinnamoyl, 3-jodcinnamoyl, 4-jodcinnamoyl, 3,5-diklorcinnamoyl, 2,6-diklorcinnamoyl, 3,4-diklorcinnamoyl, 3,4-difluor-cinnamoyl, 3,5-dibromcinnamoyl, 3,4,5-triklorcinnamoy1, 4- fluorfenyl-3-butenoyl, 4-(3-klorfenyl)-2-butenoyl, 5-(4-bromfeny1)-4-pentenoyl, 6-(3,4-diklorfenyl)-5-hekse.noyl, 2-metyl-(2,5-dibromfenyl)cinnamoyl, 1-metyl-(3-klorfenyl)-cinnamoyl, 6-( 3 , 4 , 5-tribrom.f enyl)-3-heksenoyl, 2-metoksycinnamoyl, 3-metoksycinnamoyl eller 4-metoksycinnamoyl, 2-etoksycinnamoyl, 3-etoksycinnamoyl eller 4-etoksycinnamgy1, 2-propoksycinnamoyl, 3-propoksycinnamoyl eller 4-propoksycinnamoyl, 2-butoksycinnamoyl, 3-(tert-butoksy)cinnamoyl, 4-pentyloksycinnamoyl, 3-heksylcksycinnamoyl, 3,5-dimetoksycinnamoyl, 2,6-dimetoksycinnamoyl, 3,4-dimetoksycinnamoyl, 3,4-dietoksycinnamoyl, 3,5-dietoksycinnamoyl, 3,4,5-trimetoksy-cinnamoyl, 4-etoksyfenyl-3-butenoyl, 4 -(3-tert-butoksyfenyl)-2-betenoyl, 5-(4-heksyloksyfenyl)-4-pentenoyl, 6-(3,4-dimetoksyfenyl)-5-heksenoyl, 2-metyl-(2,5-dietoksyfenyl)-cinnamoyl, 1-metyl(3-metoksyfenyl)cinnamoyl, og 6-(3,4,5-trietoksyfenyl)-3-heksenylgrupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkanoyl-lavere alkylgruppe" betyr
en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer som har en rettkjedet eller forgrenet alkanoylgruppe med 1-6 karbonatomer, og eksemplene inkluderer acetylmetyl, 2- acetyletyl, 2-acetylpropyl, 3-acetylpropyl, 4-acetylbuty1, 3- acetylbutyl, 5-acetylpentyl, 6-acetylheksyl, 2-propionyl-etyl, 3-formylpropyl, 2-butyrylpropyl, 4-isobutyrylbutyl, 2-pentanoyletyl, tert-butylkarbonylmetyl, 2-heksanoyletyl,
og 1,1-dimetyl-2-acetyletylgrupper og lignende.
Uttrykket "en lavere alkoksykarbcnyl-lavere alkylgruppe" betyr en rettkjedet eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, som har en rettkjedet eller forgrenet alkoksykarbonylgruppe med 1-6 karbonatomer, og eksemplene inkluderer metoksykarbonylmetyl, 2-(metoksykarbonyl)etyl, etoksykarbcnyl-metyl, 1 -(etoksykarbonyl)etyl, 3-(metoksykarbonyl)propyl, propoksykarbonylmetyl, 2-(propoksykarbonyl)metyl, 4-(propoksy-karbonyl)butyl, butoksykarbonylmetyl, 1 -(butoksykarbonyl)-etyl, tert-butoksykarbonylmetyl, 3-(tert-butoksykarbonyl)-propyl, pentyloksykarbonylmety1, 2-(heksyloksykarbonyl)etyl, 5-(metoksykarbonyl)pentyl og 6-(etoksykarbonyl)heksylgrupper og lignende.
Karbostyril-derivatene i henhold til oppfinnelsen kan fremstilles etter fremgangsmåter som kommer til uttrykk f.eks. gjennom følgende reaksjonsskjerna 1:
1 2 3
hvor R , R , R og karbon-karbonbindingen mellom 3- og 4-sfcillingene i karbostyril-kjernen er som tidligere angitt.
I henhold til denne fremgangsmåte kan karbostyril-derivatene med formel (1) fremstilles ved å omsette et kjent karboksylsyre-derivat eller dets karboksylsyregruppe-aktiverte forbindelser, representert ved den generelle formel (2), med et amin eller aminogruppe-aktivert forbindelse, representert ved den generelle formel (3), under konvensjonelle reaksjons-betingelser for å oppnå en amidbinding.
Med hensyn til reaksjonsbetingelsene for dannelse av amid-bindingen, kan f.eks. følgende metoder nevnes: (a) blandet syréanhydrid metode hvor f.eks. en karboksylsyre (2) omsettes med en alkylhalogenkarboksylsyre under dannelse av et blandet syréanhydrid 'som deretter omsettes med et amin (3); (b) aktivert estermetodé, hvor f.eks. en aktivert ester av en karboksylsyre (2), for eksempel p-nitrofenylester, H-hydroksy-succinimidester, I-hydroksybenzotriazolester, omsettes med et amin (3); (c) karbodiimidmetode, hvor f.eks. en karboksylsyre (2) dehydro-kondenseres med' et amin (3) i nærvær av et-dehydreringsmiddel, for eksempel, dicykloheksylkarbodiimid, karbonylidiimidazol eller lignende; (d) karboksylsyrehalogenid-metode, hvor f.eks. en karboksylsyre (2) overføres til syre-halogenidformen som deretter omsettes med et amin (3); (e) en metode hvor en karboksylsyre (2) omsettes med et de-hydreringsmiddel, for eksempel eddiksyreanhydrid, slik at det oppnås et karboksylsyreanhydrid som deretter omsettes med et amin (3); (f) en metode hvor en ester av en karboksylsyre (2), fremstillet av syren med en lavere alkohol, omsettes med et amin (3) under høye trykk og temperaturbetingelser;
(g) en metode hvor en karboksylsyre (2) aktiveres med en fosforforbindelse, for eksempel trifenylfosfin eller dietylklorfosfat, hvorpå den aktiverte forbindelse omsettes med et amin (3). I metode (a) oppnås det blandede syréanhydrid etter en konvensjonell Schotten-Baumann reaksjon, hvorunder syre-anhydridet i alminnelighet omsettes med et amin (3), uten separasjon fra Schotten-Baumann reaksjonsblandingen, til karbostyril-derivatet (1). Schotten-Baumann reaksjonen ut-føres i nærvær av en basisk forbindelse f.eks. en organisk base som trietylamin, trimetylamin, pyridin, dirnetylanilin, N-metylmorfolin, 4-dimetylaminopyridin, 1,5-diazabicyklo-[5,4,0]undekene-5 (DBU), 1,4-diazabicyklo[2,2,2]oktan (DABCO) 1,5-diazabicyklo[4,3,0]nonene-5 (DBN), eller lignende, en uorganisk base så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat eller lignende, ved temperaturer fra -20 til 100°C, fortrinnsvis ved 0-50°C fra 5 minutter opptil 10 timer, fortrinnsvis fra 5 minutter til 2 timer. Omsetningen av det således oppnådde blandede syre-anhydrid med aminet (3) utføres ved temperaturer fra -20 til 150°C, fortrinnsvis ved 10-50°C i 5 minutter opptil 10 timer, fortrinnsvis fra 5 minutter til 5 timer.
Metoden kan gjennomføres uten løsningsmiddel eller med
et av de egnede løsningsmidler for denne reaksjonstype så som halogenerte hydrokarboner, f.eks. metylenklorid, kloroform, dikloretan eller lignende, aromatiske hydrokarboner, f.eks. benzen, toluen, xylen eller lignende, etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende, estere, f.eks. metylacetat-, etylacetat eller lignende, aprotiske polære løsningsmidler, f.eks. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller lignende.
Som eksempler på'alkylhalogenkarboksylsyrer til fremstilling av ovennevnte blandede syreanhydrider, kan nevnes metylklorformiat, metylbromformiat, etylklorfcrmiat, etyl-bromformiat, isobutylklorformiat og lignende. Disse benyttes generelt i minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis 1-2 ganger den molare mengde av karboksyl syren (2). Aminet (3) brukes generelt i minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis 1-2 ganger den molare mengde av karboksylsyren (2).
Aktivert ester-metoden (b) hvor f.eks. N-hydroksy-succinimidester benyttes, utføres generelt i et egnet inert løsningsmiddel. Dette kan f.eks. være et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform, dikloretan eller lignende, et aromatisk hydrokarbon f.eks. benzen, toluen,
xylen eller lignende, en eter f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller , lignende, en ester f.eks. metylacetat, etylacetat eller lignende, et aprotisk polart løsnings-middel f."eks. N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller lignende.
Reaksjonen utføres ved temperaturer på 0-150°C, fortrinnsvis ved 10--100°C, i 5-30 timer.
Aminet (3) benyttes vanligvis i ekvimolare mengder, fortrinnsvis 1-2 ganger den molare mengde av N-hydroksysuccinimid-esteren.
I den ovenfor omtalte karbcksylsyrehalogenidmetode (d), hvor et karboksylsyrehalogenid omsettes med et amin (3), kan reaksjonen utføres i et egnet, løsningsmiddel i nærvær av et dehydrohalogenerende middel. Som dehydrohalogenerende midler kan veikjente'vanlige basiske forbindelser benyttes. En basisk forbindelse brukt i den ovenfor nevnte Schotten-Baumann reaksjon kan f.eks. også benyttes, såvel som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrid, kaliumhydrid, sølvkarbonat,
et alkoholat, f.eks. natriummetylat eller natriumetylat. Dehydrohalogeneringsmidlet benyttes sammen med et overskudd av aminet (3). Som løsningsmiddel for denne reaksjon, kan ethvert løsningsmiddel for Schotten-Baumann reaksjoner benyttes, såvel som alkoholer så som metanol, etanol, propanol, butanol, 3-metoksy-1-butanol, etyl cellosolve, metyl cellosolve eller lignende, pyridin, aceton, ac.etonitril eller lignende eller en blanding av 2 eller flere av disse.
Der er ingen spesielle restriksjoner med hensyn til forholdet mellom aminet (3) og karbcksylsyrehalogenidet i denne reaksjon, og sistnevnte kan benyttes i minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis opp til 2 ganger den molare mengde av den først-nevnte forbindelse.
Reaksjonen utføres i alminnelighet ved temperaturer fra -30 til 180°C, fortrinnsvis ved 0-150°C, og reaksjonen full-føres i løpet av 5 .minutter og opp til 30 timer.
Karboksylsyrehalogenidet for denne reaksjon kan fremstilles ved å omsette en karboksylsyre (2) med et halogeneringsmiddel med eller uten løsningsmiddel. Ethvert løsningsmiddel som ikke gir ugunstige virkninger på reaksjonen kan benyttes, f.eks. et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende, et halogenert hydrokarbon så som kloroform, metylenklorid, karbontetraklorid eller lignende, en eter så som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter eller lignende, dimetylformamidr dimetylsulfoksyd eller lignende. Som halogeneringsmiddel kan kjente reagenser som overfører en hydroksygruppe i en karboksylgruppe, f.eks. tionylklorid, fosforoksyklorid, fosforoksybromid, fosforpentaklorid, fosforpentabromid eller lignende, benyttes.
Der er ingen spesielle restriksjoner med hensyn til forholdet mellom karboksylsyre (2) og halogenerihgsmiddel. Når reaksjonen utføres uten løsningsmiddel, benyttes sistnevnte i et overskudd i forhold til førstnevnte, og når reaksjonen ut-føres i et løsningsmiddel, benyttes sistnevnte i minst en ekvimolar mengde, fortrinnsvis 2-4. ganger den molare mengde av førstnevnte. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra romtemperatur opp til 100°C, fortrinnsvis 50-80°C,i 30 minutter ' opp til 6 timer.
I metode (g), hvor en karboksylsyre (2) aktiveres med en fosforforbindelse, f.eks. trifenylfosfin eller dietylklorfosfat, og den aktiverte karboksylsyre omsettes med et amin (3), kan reaksjonen utføres i et egnet løsningsmiddel. Som løsnings-middel kan f.eks. et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform, dikloretan og lignende, et aromatisk hydrokarbon så som benzen, toluen, xylen eller lignende, en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende, en ester så som metylacetat, etylacetat eller lignende, et aprotisk polart løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller lignende, benyttes.
Siden aminet (3) selv er en basisk forbindelse, kan reaksjonen gå glatt uten andre basiske forbindelser. Slike forbindelser som f.eks. trietylamin, trimetylamin, pyridin, dimetylanilin, N-metylmorfolin, DBN, DBU, DABCO eller lignende og uorganiske baser så som kaliumkarbonat, natriumkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kan tilsettes om nødvendig.
Reaksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0 til 150°C, fortrinnsvis 0-100'°C, og reaksjonstiden er fra 1 til 30 timer. Forholdet mellom mengden av fosforforbindelse og aminet (3) og mengden av karboksylsyre (2) er i alminnelighet minst ekvimolare mengder,fortrinnsvis 1-3 ganger den molare mengde.
Karbostyril-derivater i henhold til oppfinnelsen, representert ved de generelle formler (1-a), (1-b) og (1-c) kan fremstilles henholdsvis etter de følgende reaksjonsskjerna 2-5:
hvor R 1 og karbon-karbon bindingen mellom 3- oa 4-stillingen i karbostyril-kjernen er de samme som tidligere; R 4 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en furoylgruppe, en benzoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1-3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller benzoylgruppen kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe sem substituent], en fenyl-lavere alkanoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1-3 lavere alkoksygrupper som substituenter] eller en fenyl-lavere alkenylkarbcnylgruppe[som på fenylringen kan ha 1-3 substituenter valgt fra et halogenatom og en lavere alkoksygruppe]; og X^ er en hydroksygruppe.
En forbindelse med. formel (1-a) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse (4), eventuelt med aktivert aminogruppe, med en forbindelse (5), eventuelt med aktivert karboksylgruppe. Ovennevnte reaksjon kan utføres etter en fremgangsmåte og under betingelser i likhet med dem som er nevnt under reaksjonsskjerna 1 ved omsetning av en forbindelse (2) eller et karboksylsyre-aktivert derivat av denne, med et amin-derivat (3) eller et aminogruppe-aktivert derivat av denne.
hvor R og karbon-karbon bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen har samme betydninger som tidligere; R^ er en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksykarbonyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, cykloalkylgruppe, en cykloalkyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en fenoksy-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1-3 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkylgruppe, idet nevnte fenoksy-lavere alkylgruppe på fenylringen kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en substituert lavere alkylgruppe [med en substituent valgt fra en cyanogruppe, en benzoyloksygruppe (som kan ha 1-3 lavere alkoksygrupper på fenylringen), en hydroksygruppe, en lavere alkanoyloksygruppe, et halogenatom og en karbamoylgruppe], en lavere alkanoyl-lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe [ som på fenylringen kan ha 1-3 lavere alkylgrupper som substituenter] eller en benzoyl-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan 1-3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkanoylaminogruppe]; X 2er et halogenatom, en lavere alkan-
sulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe.
Karbostyril-derivater med den generelle formel (1-b)
kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (4) med en forbindelse med formel (6). Reaksjonen kan utføres etter lignende fremgangsmåter og betingelser som de beskrevet ovenfor under omsetning av et karboksylsyrehalogenid med et amin (3).
2
I forbindelsen med den generelle formel (6), kan X være et klor, fluor, brom eller jodatom; den lavere alkansulfonyloksygruppe kan være f.eks. metansulfonyloksy, etansulfony1-oksy, isopropansulfonyloksy, propansulfonyloksy, butansulfonyloksy, tert-butansulfonyloksy, pentansulfonyloksy, heksan-sulfonyloksy eller lignende; arylsulfonyloksygruppen kan være en substituert eller usubstituert arylsulfonyloksygruppe så som fenylsulfonyloksy, 4-metylfenylsulfonyloksy, 2-metylfenyl-sulf onyloksy, 4-nitrofenylsulfonyloksy, 4-metoksyfenylsu 1fonyl-oksy, .3-klorfenylsulfonyloksy, a-naftylsulfonyloksy gruppe eller lignende; aralkylsulfonyloksygruppen kan være en substituert eller usubstituert aralkylsulfonyloksygruppe så som
. benzylsulfonyloksy, 2-fenyletylsulfonyloksy, 4-fenylbutyl-sulfonyloksy, 4-metylbenzylsulfonyloksy, 2-metylbenzylsulfonyloksy, 4-nitrobenzylsulfonyloksy, 4-metoksybenzyl-sulfonyloksy, 3-klorbenzylsulfonyloksy, a-naftyImetylsul fonyl-oksy gruppe eller lignende.
hvor r'' og karbon-karbon bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen har samme betydninger som tidligere;
R 6 er en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksykarbonyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, en cykloalkylgruppe, en cykloalkyl-lavere alkylgruppe, en fenoksy-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1-3 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkoksy-gruppe og en lavere alkylgruppe, eller kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen], en substituert lavere alkylgruppe [med en substituent valgt fra en cyanogruppe, en benzyloksygruppe (som kan ha 1-3 lavere alkoksygrupper på fenylringen), en hydroksygruppe, en lavere alkanoyloksygruppe, et halogenatom og en karbamoylgruppe] , en lavere alkanoyl-lavere alkylgruppe, en fenyl-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1-3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe og en lavere alkyltiogruppe, eller nevnte fenyl-lavere alkylgruppe kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen] eller en benzoyl-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1-3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-gruppe og en lavere alkanoylaminogruppe] , X har samme betydning
v1 v2
som X og X .
En forbindelse med den generelle formel (1-c) kan fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (2) med en forbindelse med den generelle formel (7) for å oppnå en forbindelse med formel (8), hvorpå sistnevnte omsettes med en forbindelse med formel (9). Reaksjonens første trinn utføres under lignende betingelser som ved omsetning av en forbindelse med formel (2) med en forbindelse med formel (3). Det etter-følgende andre trinn avhenger av betydningen av X i formel (8). Når X er et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe, utføres omsetningen med forbindelsen (9) i et egnet inert løsningsmiddel med eller uten et basisk kondensasjonsmiddel . Som egnede inerte løsningsmidler kan nevnes aromatiske hydrokarboner, f . eks . benzen, toluen, xylen eller lignende, en lavere alkohol, f.eks. metanol, etanol, isopropanol, butanol eller lignende, eddiksyre, etylacetat, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforyltriamid eller lignende. Eksempler på basiske kondensasjonsmidler er karbonater, f.eks. kaliumkarbonat, natriumhydrogenkarbonat, kaliumhydrogenkarbonat eller lignende, et metallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd,.kaliumhydroksyd eller lignende, et metallalkoholat, f.eks. natriummetylat, natriumetylat eller lignende, et tertiært amin, f'.eks. pyridin, ■ trietylamin eller lignende.
Der er ingen bestemte begrensninger med hensyn til mengdeforholdet mellom forbindelsen med formel (8) og forbindelsen med formel (9) i ovennevnte reaksjon. I alminnelighet benyttes "sistnevnte i minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis fra 1 til 5 ganger den molare mengde av førstnevnte.
Reaksjonen utføres i alminnelighet ved 40-120°C, fortrinnsvis 50-100°C i løpet av 5-30 timer.
Når X i formel (8) er en hydroksygruppe, utføres omsetningen av forbindelsen med formel (8) med en forbindelse med formel (9) i nærvær av et dehydrerings-kondensasjonsmiddel. Som sådanne midler kan nevnes en kondensert fosforsyre, f.eks. en polyfosforsyre eller lignende, en fosforsyre, f.eks. orto-fosforsyre, pyrofosforsyre, metafosforsyre eller lignende, en fosfonsyre, f.eks. ortofosfonsyre eller lignende, et fosfor-syreanhydrid, f.eks. fosforpentoksyd, en syre, f.eks. saltsyre, svovelsyre, borsyre eller lignende, et metallfosfat, f.eks. natriumfosfat, borfosfat, ferrifosfat, aluminiumfosfat eller lignende, aktivert aluminium, natriumbisulfat, P.aney nikkel eller lignende. Som egnet løsningsmiddel kan f.eks. dimetylformamid, tetrahydronaftalen eller lignende benyttes.
Der er ingen bestemte begrensninger med hensyn til mengdeforholdet mellom forbindelsen med formel (8) og forbindelsen med formel (9) i ovennevnte reaksjon. I alminnelighet benyttes førstnevnte i 0,8 ganger, fortrinnsvis 0,8-2 ganger den molare mengde. Der er-heller ingen bestemte restriksjoner med hensyn til mengden av dehydrerings-kondensasjonsmiddel og katalytiske mengder eller mer, fortrinnsvis 0,5-5 ganger den molare mengde av forbindelse (8), vil i alminnelighet bli brukt.
Reaksjonen kan med fordel foretas i en inert gass-strøm, f.eks. i eller N£ for å hindre oksydasjon. Reaksjonen ut-føres vanligvis under normaltrykk ved 100-350 C fortrinnsvis 125-255°C i 3-10 timer.
1 6
hvor R , R og karbon-karbon bindingen mellom 3- og bi-stillingene i karbostyril-kjernen har de tidligere angitte betydninger.
En forbindelse med den generelle formel (1-c) kan også fremstilles ved omsetning av en forbindelse med formel (2) med morfolin (10) til et morfolin-derivat (11), som deretter omsettes med en forbindelse med formel (9).
Omsetningen med morfolin (10) utføres under lignende betingelser som de beskrevet for omsetningen av en forbindelse med formel (2) med en forbindelse med formel (3). Omsetningen av forbindelsen (11) med en forbindelse med formel (9) utføres i nærvær av en syre med eller uten løsningsmiddel. Egnede løsningsmidler er høytkokende løsningsmidler som tetrahydronaftalen, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid eller lignende. Som syre kan saltsyre, svovelsyre, hydrogenbromidsyre eller lignende benyttes. Der er ingen bestemte restriksjoner med hensyn til mengdeforholdet mellom forbindelse (11) og forbindelse (9), og i alminnelighet benyttes sistnevnte i minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis 1-2 ganger den molare mengde av førstnevnte. Reaksjonen utføres- ved 50-250°C, fortrinnsvis ved 1 50-200°C, i løpet av 1-24 timer.
Forbindelsene med den generelle formel (1), hvor R har annen betydning enn hydrogen [en forbindelse med den generelle formel (1-e)] , kan fremstilles fra en forbindelse hvor R^ står for et hydrogenatom [en forbindelse med formel (1-d)]etter en fremgangsmåte beskrevet i det følgende reaksjonsskjema-6:
2 3 2
hvor R , R , X og karbon-karbon bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen har de tidligere angitte betydninger, og R 1 ' har samme betydning som R 1 bortsett fra betydningen hydrogen.
Omsetningen av en forbindelse med formel' (1-d) med forbindelsen (12) kan utføres i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en basisk forbindelse. Som basisk forbindelse kan natriumhydrid, kaliummetall, natriummetall, natriumamid, kaliumamid eller lignende nevnes. Et egnet løsningsmiddel er en eter så som dioksan, dietylenglykol, dimetyleter eller lignende, et aromatisk hydrokarbon så som toluen, xylen eller lignende, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller lignende.
Der er ingen bestemte restriksjoner med hensyn tii
mengdeforholdet mellom forbindelsen (1-d) og forbindelse
(12), og sistnevnte benyttes vanligvis i minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis fra 1-2 ganger den molare mengde av førstnevnte. Reaksjonen utføres ved 0-70°C, fortrinnsvis fra 0°C til romtemperatur i løpet av 0,5-12 timer.
Av forbindelsene med den generelle formel (1) kan de
som har aminogruppe som substituent på fenylringen lett fremstilles ved reduksjon av den korresponderende nitroforbindelse. Denne reduksjon kan foretas under betingelser som vanligvis benyttes ved reduksjon av en aromatisk nitroforbindelse til den korresponderende aminoforbindelse. Mer konkret, utføres reduksjonen med natriumsulfitt eller svoveldioksyd som reduksjonsmiddel eller ved hjelp av en katalytisk reduksjons-metode med palladium-karbon eller lignende som reduksjcns-katalysator.
Forbindelser med den generelle formel (2), som benyttes for fremstilling av de ønskede karbostyril-derivater, og som er utførlig beskrevet ovenfor i reaksjonsskjerna 1, 4 og 5, tildels innbefattende nye forbindelser, kan fremstilles etter metoder beskrevet i de følgende reaksjonsskjerna 7 eller 8: hvor R<1> og karbon-karbon bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen har samme betydning som tidligere;
R 3 -H er et aromatisk amin og X 2' er et halogenatom.
Fremstillingsreaksjonen for forbindelser med formel (15) kan foretas med eller uten løsningsmiddel ved å omsette en forbindelse med formel (13) med et aromatisk amin (14). Som løsningsmiddel kan f.eks. et halogenert hydrokarbon så som metylenklorid, kloroform, diklormetan eller lignende, en eter så som dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan eller lignende, en ester så som metylacetat, etylacetat eller
■lignende, et aprotisk polart løsningsmiddel så som N,N-dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, heksametylfosforsyretriamid eller lignende benyttes. Det aromatiske amin kan være pyridin, kinolin eller lignende. Aminet må benyttes i minst ekvimolare mengder, fortrinnsvis et stort overskudd, i forhold til forbindelse (13). Reaksjonstempératuren er 50-200°C, fortrinnsvis 70-150°C, og reaksjonen er fullført i løpet av 3-10 timer. Hydrolysen av den således oppnådde forbindelse (15) kan foretas i vann med en uorganisk base så som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller en syre som saltsyre eller hydrogenbromidsyre ved temperaturer fra romtemperatur til 150°C i 1-10 timer. Piperazin-derivatene med formel (3), som utgjør et annet utgangsmateriale i reaksjonsskjerna 1, innbefatter også tildels nye forbindelser. Disse kan lett oppnås ved å gå ut fra piperazin i stedet for en forbindelse med formel (4) ved omsetning av denne forbindelse med en forbindelse med formel (5) eller (6).
hvor R^ og karbon-karbon bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen har samme betydning som tidligere og X"^ er et halogenatom.
Omsetningen av en forbindelse med formel (16) med at halogen utføres vanligvis i et egnet løsningsmiddel. Som løsningsmiddel kan en eter så som tetrahydrofuran, dioksan eller lignende, en karboksylsyre som eddiksyre, propionsyre eller .lignende, et aromatisk hydrokarbon som benzen eller lignende, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd eller lignende benyttes. Under gjennomføringen av reaksjonen kan kalsium-karbonat eller lignende tilsettes som nøytralisasjonsmiddel for å fjerne hydrogenhalogenider som dannes som biprodukt.
Der er ingen bestemt restriksjon med hensyn til mengdeforholdet mellom forbindelse (17) og halogen. I alminnelighet utgjør sistnevnte 2-5 ganger, fortrinnsvis 2-3 ganger, den molare mengde av førstnevnte. Reaksjonen utføres i alminnelighet ved 0-50°C og er fullført i løpet av noen timer og opp til 24 timer.
Omsetningen av forbindelse med formel (17) til en forbindelse med formel (2) kan foretas i et vandig løsnings-middel i nævær av en base som f.eks. alkalimetall- eller jordalkalihydroksyd som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller kalsiumhydroksyd. Basen benyttes i alminnelighet i 2 ganger den molare mengde eller et større overskudd i forhold til forbindelse (17). Reaksjonen kan utføres ved 50-150°C, fortrinnsvis 70-120°C, og er i alminnelighet fullført i løpet av 1-12 timer.
Forbindelsene med formel (13) og (16) som benyttes som utgangsmaterialer i reaksjonsskjerna 7 og 8, innbefatter både nye og kjente forbindelser som kan fremstilles etter metoder angitt i reaksjonsskjerna 9, 10a, 11a og 11b.
hvor X 3 er et halogenatom, X 4er et hydrogenatom eller et halogenatom, R 1 og karbon-karbon bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som tidligere angitt.
Omsetningen av en forbindelse med formel (18) med en forbindelse med formel (19) eller (20) er en Friedel-Crafts reaksjon som utføres i et løsningsmiddel i nævær av en Lev;is-syre. Som løsningsmiddel for reaksjonen kan f.eks. karbon-disulfid, nitrobenzen, klorbenzen, diklormetan, dikloretan, trikloretan, tetrakloretan eller lignende benyttes. Som Lewis-syre kan f.eks. aluminiumklorid, sinkklcrid, ferriklorid, tinnklorid, bortribromid, bortrifluorid, konsentrert svovelsyre og lignende benyttes. Mengden av Lewis-syre kan utgjøre 2-6 ganger, fortrinnsvis 3-4 ganger, den molare mengde av forbindelse (18). Mengdeforholdet mellom forbindelse (19) resp.
(20) og forbindelse (18) kan være minst 1, fortrinnsvis 1-3 den molare mengde av sistnevnte. Reaksjonstemperaturen kan være 20-120°C, fortrinnsvis 40-70°C. Reaksjonstiden som varierer med utgangsmaterialet, katalysator og reaksjonstemperatur, vil i alminnelighet være 0,5-24 timer.
hvor X <2> er et halogenatom; R 1 1er en lavere alkylgruppe, en l/ivre alkenylgruppe, rn ] ;»vere <i 1 ky ny lgruppe el 1 er en fenyl-lavere alkylgruppe; R <7> er et hydrogenatom eller en lavere
3 4
alkylgruppe; X og X er som tidligere angitt.
Omsetningen av forbindelsen (22) med en forbindelse med formel (19),resp. (20),kan foretas, etter en lignende metode nom den beskrevet for omsetning av forbindelse (18) med forbindelse (19) eller (20). Reaksjonstemperaturen er imidlertid fra -50 til 120<C>C, fortrinnsvis fra 0 til 70°C. Reaksjonstiden som avhenger av utgangsmateriale, .katalysator og reaksjonstemperatur, vil i alminnelighet være 0,5-24 timer. Nitreringen av en forbindelse (23) foretas under konvensjonelle betingelser for' nitrering av aromatiske forbindelser ved hjelp av et nitreringsmiddel med eller uten et passende inert løsnings-middel. Egnede løsningsmidler er eddiksyre, eddiksyreanhydrid og konsentrért svovelsyre. Som nitreringsmiddel kan f.eks. benyttes røkende salpetersyre, konsentrert salpetersyre, en blandingssyre (en blanding av salpetersyre med svovelsyre, røkende svovelsyre, fosforsyre eller eddiksyreanhydrid), en blanding av et alkalimetallnitrat, f.eks. kaliumnitrat, natrium-nitrat, med svovelsyre. Mengden av nitreringsmiddel kan være en ekvimolar mengde eller et overskudd i forhold til utgangsmaterialet. Nitreringen foretas vanligvis ved en temperatur fra -30°C til romtemperatur, fortrinnsvis ved ca. -30°C, i fra 5 minutter til 4 timer.
Karbostyril-forbindelsen med formel (26) fremstilles ved reduksjon og ringslutning av forbindelsen (24). Reaksjonen kan utføres (1) ved å redusere forbindelsen (24) med en reduserende katalysator i et egnet løsningsmiddel eller (2) ved å redusere forbindelsen (24) i et egnet inert løsningsmiddel med en blanding av et metall eller et metallsalt med en syre, med en blanding av et metall eller et metallsalt og hydroksyd, eller med et alkalimetall- eller ammoniumsulfid som reduksjonsmiddel. Ved katalytisk reduksjon (1) kan det som løsnings-middel benyttes vann, eddiksyre, en alkohol som metanol, etanol, isopropanol eller lignende, et hydrokarbon som heksan, cykloheksan eller lignende, en eter som dietylenglykoldimetyl-eter, dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter eller lignende, en ester som etylacetat, metylacetat eller lignende eller et aprotisk polart løsningsmiddel som dimetylformamid. Som katalysator kan det benyttes palladium, palladium black, palladium-karbon, platina, platinaoksyd, kobberkromitt, Raney-nikkel eller lignende. Katalysatormengden kan utgjøre 0,02-1,00 ganger vekten av forbindelsen (24). Reduksjonen utføres ved -20 til 100°C, fortrinnsvis ved 0-50°C, under 1-10 atm. hydrogentrykk og er som regel fullført i løpet av 0,5-10 timer. Den katalytiske reduksjon kan med fordel utføres ved tilsetning av baser som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd eller lignende. Ved anvendelse av metode (2) kan det som reduksjonsmiddel benyttes en blanding av jern, sink, tinn eller tinnklorid og en mineralsyre som saltsyre eller svovelsyre, eller en blanding av jern, ferrosulfat, sink eller tinn og et alkalimetall-hydrpksyd, f.eks. natriumhydroksyd, et sulfid, f.eks. ammoniumsulfid, ammoniakk-vann eller et ammoniumsalt, f.eks. ammonium-klorid. Som løsningsmiddel kan vann, eddiksyre, metanol, etanol, dioksan eller lignende benyttes. Reduksjonsbetingelsene avhenger av den anvendte katalysator, cg reaksjonen utføres ved temperaturer fra -50 til 100°C i løpet av 0,5-10 timer. Ved bruk av tinn(II)klorid og saltsyre som reduksjonsmiddel, kan reaksjonen utføres ved -20 til 50°C. Mengden av reduksjonsmiddel kan være 1-3 ganger den molare mengde av utgangsmaterialet. I den ovennevnte reaksjon omdannes nitrogruppen i forbindelsen (24) først til en aminogruppe under dannelse av en forbindelse med formel (24'):
7 4
hvor R og X er som tidligere angitt. Denne forbindelse omdannes deretter til.en karbostyril-forbindelse (25) ved en ringslutningsreaksjon. Ved reduksjon av forbindelse (24) til (24'), angripes ikke kacbonylgruppen under reduksjonsbetingelsene (2), mens den i blant omdannes til en metylengruppe
under betingelsene for reduksjon (1). Ved egnet valg av reduksjonsbetingelser kan karbonylgruppen holdes intakt. Omsetningen av en forbindelse med formel (25) med en forbindelse med formel (12) kart utføres etter en lignende fremgangsmåte som den beskrevet tidligere under omsetning av en forbindelse med formel (1-d) med forbindelse (12).
7 3 4
hvor R , X og X har samme betydning som tidligere.
Nitreringen av en forbindelse (23) kan utføres under lignende betingelser som nitreringen av forbindelse (23) i reaksjonsskjerna <1>0a, bortsett fra at reaksjonen foretas ved en temperatur pa o mellom -10o'C og romtemperatur. Fremstillingen av en forbindelse med formel (2a) ved reduksjon og ringslutning av en forbindelse med formel (24a) kan utføres under lignende betingelser som beskrevet i reaksjonsskjerna 10a for fremstilling av forbindelse (26). Herunder omdannes først nitrogruppen i forbindelse (24a) til en aminogruppe til en forbindelse med formel (24a') ,
7
hvor R er som tidligere angitt.
Forbindelsen med formel (24a') omdannes deretter til en karbostyril-forbindelse med formel (2a) ved en ringslutningsreaksjon.
7 3 8
hvor R og X er som tidligere angitt; R er en lavere alkyl-gruppe.
Omsetning av en forbindelse med formel (27) med en forbindelse (28) kan utføres under lignende betingelser som omsetningen av forbindelse (4) med en forbindelse (5), hvor sistnevnte er et karboksylsyrehalogenid, bortsett fra mengdeforholdet mellom reaktantene. Reaksjonen kan endog utføres uten en basisk forbindelse, og mengdeforholdet mellom (27) og (28) er herunder fortrinnsvis 1-5. Cykliseringsreaksjonen av forbindelse (29) kan foretas i nærvær av en syre med eller uten.løsningsmiddel. Syren kan være uorganisk som saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovelsyre, en Lewis-syre som aluminiumklorid, bortrifluorid, titantetraklorid eller lignende, eller en organisk syre som maursyre, eddiksyre, etansulfonsyre, eller p-toluensulfonsyre. Av disse er saltsyre, hydrogenbromidsyre og svovelsyre foretrukket. Mengden av syre utgjør fortrinnsvis 10-50 vektdeler av forbindelsen (29). Som løsningsmiddel kan det f.eks. benyttes vann, metanol, etanol, propanol, dioksan, tetrahydrofuran, benzen, toluen, metylenklorid, kloroform, tetraklormetan, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid eller heksametylfosforsyretriamid. Av disse er et vannløselig løsningsmiddel så som en lavere alkohol, en eter, aceton, dimetylsulfoksyd, dimetylformamid, heksametylfosforsyretriamid,foretrukket. Reaksjonen utføres ved 0-100°C, fortrinnsvis ved romtemperatur-60 C, og er fullført i løpet av 5 minutter til 6 timer.
12 3
hvor R , R og R er som tidligere angitt.
Reduksjonen av en forbindelse med formel (1g) eller (2d)' kan foretas under vanlige betingelser for katalytisk reduksjon. Herunder kan metalIkatalysatorer som palladium, palladiumkarbon, platina, Raney-nikkel eller lignende anvendes. Metallkatalysatoren kan anvendes i vanlige katalytiske mengder. Løsningsmidlet kan være vann, metanol, etanol, isopropanol, dioksan, tetrahydrofuran, heksan, cykloheksan, etylacetat eller en blanding av disse. Reduksjonen kan utføres under normaltrykk eller under overtrykksbetingelser opp til 20 kg/cm<z>, fortrinnsvis fra normaltrykk opp til 10 kg/cm 2. Reduksjonen kan utføres ved temperaturer fra 0-150°C, fortrinnsvis fra romtemperatur til 100°C.
Dehydrogeneringen av en forbindelse med formel (1f)
eller (2c) kan foretas i et egnet løsningsmiddel. Som oksydasjonsmiddel for reaksjonen kan et benzokinon så som 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzckinon, kloranil ( 2 , 3 , 5 , 6-tetraklor-benzokinon) eller lignende, et halogeneringsmiddel som N-bromsuccinimid, N-klorsuccinimid eller lignende,en dehydrogen-eringskatalysator som selendioksyd, palladium-karbon, palladium black, palladiumoksyd, Raney-nikkel eller lignende benyttes. Der er ingen bestemte begrensninger med hensyn til mengden av oksydasjonsmiddel, og i alminnelighet anvendes mengder fra 1-5 ganger, fortrinnsvis 1-2 ganger, den molare mengde a.v forbindelsen (1f) ,resp. (2c) . Ved anvendelse av dehydrogeneringskatalysatorer kan et vanlig overskudd benyttes. Sem eksempler på egnede løsningsmidler for reaksjonen kan nevnes etere som dioksan, tetrahydrofuran, metoksyetanol, dimetoksyetan eller lignende, aromatiske hydrokarboner som benzen, toluen, xylen, cumen eller lignende, halogenerte hydrokarboner som diklormetan, dikloretan, kloroform, tetraklormetan eller lignende, alkoholer som butanol, amylalkohol, heksanol eller lignende, protiske polare løsningsmidler som eddiksyre eller lignende, aprotiske polare løsningsmidler som dimetylformamid, dimetylsu1 f ok syd, heksametyl fos forsyretri-amid eller .lignende. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra romtemperatur til 300°C, fortrinnsvis fra romtemperatur til 200°C, og er fullført i løpet av 1 til 40 timer.
Forbindelser med den generelle formel (1), hvor R<1> står for hydrogen og karbon-karbon bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en dobbeltbinding, kan foreliggge i de tautomere lak tam-laktim-former vist i det følgende reaksjonsskjerna 13.
Forbindelser med den generelle formel (1) som har basiske grupper, kan lett omdannes til deres syreaddisjons-salter ved reaksjon med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på egnede syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, hydrogenbromidsyre eller organiske syrer som oksalsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzce-syre eller lignende.
De ønskede forbindelser fremstillet i henhold til ovennevnte reaksjonsskjemaer> kan lett isoleres og renses etter vanlige separasjonsteknikker som væskeekstraksjon, for tynning, omkrystallisering, søylekromatcgrafi eller preparativ tynn-skiktskromatografi.
Oppfinnelsen innbefatter også karbostyril-derivatenes optiske isomerer. Karbostyril-derivatene (1) kan benyttes i form av farmasøytiske sammensetninger sammen med vanlige farmasøytisk akseptable bærermaterialer. Disse avhenger av sammensetningenes ønskede form og innbefatter fortynnings-midler eller hjelpestoffer så sem fyllstoffer, fortynnings-midler, bindemidlar, fuktemidler, disintegratorer, overflate-aktive midler og smøremidler.
Doseringen av de cardiotoniske sammensetninger avpasses til bruksmåte, pasientalder, kjønn, symptomtilstander og andre faktorer. Generelt gis'0,01-10 mg/kg kroppsvekt/døgn av den virksomme forbindelse med formel (1), og. hver applikasjons-enhet kan inneholde 0,1-200 mg av det aktive stoff.
Farmakologiske virkninger av forbindelsene med den generelle formel (1) ble målt ved hjelp av testmetoder som skal forklares nedenfor, med følgende resultater.
Følgende forbindelser ble undersøkt:
Prøveforbindelsene har en annen nummerering enn de følgende eksempler, og forholdet mellom nummerering av prøveforbindelse og nummerering av eksemplene er gitt i den følgende oversikt:
Farmakologisk test - 1
Voksne hunder av blandingsrase, uansett kjønn, og med en vekt på 8-13 kg, ble anestetisert intravenøst med 30 mg/kg natriumpentobarbital. Etter en annen intravenøs injeksjon av 1.000 U/kg natriumheparin, ble forsøksdyret avlivet ved åre-lating. Hundehjertet ble tatt ut og omgående anbrakt i Locke<1>s oppløsning, og den høyre coronararterie forbundet gjennom en kanyle med atrionektor-arterien og det høyre atrium omhyggelig isolert.
Deretter ble donor-hunder av blandingsrase, uansett kjønn, med en vekt på 18-27 kg, anestetisert ved intravenøs injeksjon av 30 mg/kg natriumpentobarbital, og deretter gitt 1.000 U/kg natriumheparin intravenøst.
Det ovenfor nevnte høyre atrium ble perfusert med blod ledet fra donor-hundens halspulsåre ved hjelp av en peristalt-isk pumpe. Perfuseringstrykket ble holdt konstant ved 100 mm Hg. Bevegelsen av høyre atrium ble målt gjennom en kraftfor-skyvningsføler ("force displacement transducer") under et statisk strekk på 2 g. Mengden av blodstrøm gjennom corcnar-arteriene ble målt med en elektromagnetisk strømningsmåler. Alle data ble registrert med en penn-skriver. [Denne testmetode er beskrevet i en artikkel av Chiba et al., "Japan Journal of Pharmacology, 2_5, 4 33-439 ,(1 975), Naunyn-Schmiedberg's Arch. Pharmacology, 289, 315-325, (1975)].
En løsning av den forbindelse som skulle undersøkes, ble injisert i en mengde på 10-30 ^ul i arterien gjennom en gummi-slange tilkoblet nær kanylen.
Den positive inotrope virkning av testforbindelsen ble uttrykt i prosent av den oppståtte strekk-spenning før og etter injeksjon av forbindelsen. Forbindelsens virkning på blodstrømmen i coronar-arterien er uttrykt som en absolutt verdi (ml/minutt) målt fra tilstanden før injeksjon av forbindelsen .
Resultatene er vist i tabellene 1 og 2.
Farmakologisk test - 2
Voksne hunder av blandingsrase, uansett kjønn, og med en vekt på 9-15 kg, ble anestetisert med natriumpentobarbital med en initialdosering på 30 mg/kg intravenøst, og deretter 4 mg/kg intravenøst via infusjonspumpe. Dyrene fikk kunstig respirasjon med rom-luft med et tidal-volum på 20 ml/kg og en frekvens på 18 ganger/minutt ved hjelp av respirator. Brystet ble åpnet ved et midtlinjesnitt, og hjertet blott-lagt i pericardiet.
Den kontraktile styrke i myocardiet ble målt ved hjelp av et Walton-Brodie måleapparat suturert til den venstre ventrikkel. Det systemiske blodtrykk ble målt fra venstre femoral-arterie med en trykkføler. Alle registreringer ble foretatt ved hjelp av en lineær kurveskriver.
Testforbindelsen ble injisert i den venstre femora1-vene.
De inotrope virkninger av forbindelsene er uttrykt i prosent av den utviklede strekk-spenning før injeksjon av forbindelsen.
Virkningen på blodtrykket (mg Hg) er uttrykt som differansen mellom verdiene før og etter injeksjon av forbindelsen.
Resultatene er vist nedenfor i tabell 3.
Farmakologisk test - 3
Voksne hunder av blandingsrase, uansett kjønn, og med en vekt på 8-13 kg, ble anestetisert ved intravenøs injeksjon av 30 mg/kg natriumpentobarbital. Etter intravenøs injeksjon av 1.000- U/kg natriumheparin, ble forsøksdyret avlivet ved åre-lating. Hundehjertet ble tatt ut slik at preparatet i det vesentlige besto av fremre papillarmuskel sammen med ventrikkel-septum, og anbrakt i kald Tyrode's oppløsning. Preparatet ble anbrakt i et glass med vannkappé holdt ved ca. 38°C, og kryss-sirkulert gjennom den kanulerte fremre septal-arterie med blod fra en donor-hund under konstant trykk på
100 mm Hg". Hunder som ble brukt som donorer, veide 18-2 7 kg og ble anestetisert ved intravenøs injeksjon av 30 mg/kg natriumpentobarbital, og deretter gitt 1.000 U/kg natriumheparin intravenøst. Papillarmuskelen ble drevet med rektangulære pulser på ca. 1,5 ganger terskelspenningen (0,5-3 volt) med 5 sekunders varighet og med en fast frekvens på 120 slag/min. ved hjelp av bipolære pace-elektroder. Strekk-spenningen ut-viklet av papillarmuskelen ble målt med en transducer ("strain gauge"). Muskelen ble belastet med en vekt på ca. 1,5 g. Blod-strømmen gjennom den fremre septal-arterie ble målt med en elektromagnetisk strømningsmåler. Registrering av fremkalt strekk-spenning og blodstrøm ble foretatt med en lineær kurveskriver. [Detaljer av denne testmetode er beskrevet i en artikkel av.Endoh og Hashimoto, American Journal of Physiology, 218, 1459-1463, (1970)]
Testforbindelsen ble injisert intra-arterielt i en mengde på 10-30 ul i løpet av 4 sekunder.
De inotrope virkninger av forbindelsene er uttrykt i . prosent av den utviklede spenning før injeksjon av forbindelsen.
Forbindelsenes virkning på blodstrømmen er uttrykt som
en differanse (ml/minutt) mellom verdiene før og etter injeksjon åv forbindelsen.
Resultatene er vist i tabell 4.
Akutt toksisitet
Hver av de følgende forbindelser med den generelle formel (1) ble administrert oralt til hannrotter for å bestemme de akutte toksisiteter hos disse forbindelser.
Oppfinnelsen skal i det følgende illustreres ved hjelp av eksempler, hvor fremstillingen av utgangsmaterialer er beskrevet i referanse-eksempler og fremstillingen av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen i Eksemplene.
Referanse-eksempel 1
50 g 6-(a-pyridinacety1)-3,4-dihydrokarbostyrilklorid og 50 g natriumhydroksyd ble suspendert i 1 liter vann og omrørt i 3 timer ved 90-100 oC. Etter endt reaksjon ble pH regulert til 2 ved tilsetning av konsentrert saltsyre for utfelling av krystaller som ble frafiltrert, Omkrystallisering fra dimetylformamid ga 19,1 g 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril. Smeltepunkt: >300°C. Lysegule pulveraktige krystaller.
Referanse-eksempel 2
10 g av 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril og 6,0 g N-hydroksysucciniraid ble suspendert i 200 ml dioksan. En løsning av 12,4 g diklorheksylkarbodiimid i 50 ml dioksan ble deretter dråpevis tilsatt under omrøring og is-kjøling. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til 90°C i 4 timer. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen avkjølt til romtemperatur, de utfelte krystaller frafiltrert og morluten konsentrert ved destillasjon. Residuet ble omkrystallisert fra dimetylformamid-etanol og ga 10,8 g succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-karboksylat.
Smeltepunkt: 234,5-236°C.
Farveløse skjellaktige krystaller.
Referanse-eksempel 3
15,1 g 6-acetyl-3,4-dihydrokarbostyril ble løst i 100 ml eddiksyre og løsningen holdt ved en temperatur på 35-40°C. 10 ml eddiksyre som inneholdt 11,2 ml brom, ble tilsatt dråpevis under omrøring i løpet av 3,5 timer. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten, hvorpå de utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med litt eddiksyre. Krystallene ble deretter behandlet med aktivert kull med etanol. som løsnings-middel. Etter omkrystallisering fra etanol ble det oppnådd 19,5 g 6-dibromacetyl-3,4-dihydrokarbostyril i form av lysegule, nålaktige, krystaller.
Smeltepunkt: 168-169°C.
Ref eranse-eksempel 4-
26 g natriumhydroksyd ble løst i 250 ml vann, og under omrøring ved 90-1 00°C omsatt med 35 g 6-dibromacetyl-3,4-dihydrokarbostyril i 3 timer. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen avkjølt og oppstått uløselig materiale frafiltrert. Morluten ble surgjort med konsentrert saltsyre, og de utfelte krystaller frafiltrert og vasket med vann. Etter 2 gangers omkrystallisering fra etanol ble det oppnådd 10,5 g 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril i form av lysegule amorfe krystaller.
Smeltepunkt: 324,5-327°C (dekomponerte).
Referanse-eksempel 5
60 g 6-(i>kloracetyl) karbostyril ble suspendert i 0,5 kg pyridin og omrørt ved 80-90°C i 2 timer, hvorpå suspensjonen ble omrørt under iskjøling i 1 time. De utfelte krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol og førte til 70 g 6-(a-pyridinacetyl)karbostyrilklorid 1/2-hydrat i form av farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
Referanse-eksempel 6
69,7 g 6-(a-pyridinacetyl)karbostyrilklorid cg 65 g natriumhydroksyd ble løst i 0,6 liter vann og omrørt i 3 timer ved 60-70°C. Under is-avkjøling ble det til reaksjonsblandingen tilsatt konsentrert saltsyre for regulering av pH til 2. Utfelte krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid, hvorved 41,4 g 6-karboksykarbostyril ble oppnådd. Lysebrune, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: > 300°C.
Referanse-eksempel 7
100 g m-aminobenzoesyre ble suspendert i 1 liter dietyleter og under omrøring ved romtemperatur dråpevis tilsatt 44,6 g 3-etoksyakrylklorid. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 40°C i 5 timer. Etter endt reaksjon ble utfelt materiale frafiltrert og vasket 3 ganger med vann, tørket og. omkrystallisert fra metanol, hvorved det ble oppnådd 60 g m-karboksy-N-(3-etoksyakryloyl)anilin i form av farveløse bomullaktige krystaller.
Smeltepunkt: 200,5-202°C.
Referanse-eksempel 8
8 g m-karboksy-N-(3-etoksyakryloyl) anilin ble ornrørt i
8 0 ml konsentrert svovelsyre i 2 timer ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i is, og pH av blandingen regulert til 3-4 ved tilsetning av vandig 1ON-natriumhydroksyd. De utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med vann, omkrystallisert fra dimetylformamid til 4,26 g 5-karboksykarbostyril.
Lysegule pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: > 320°C.
NMR (DMSO) : 6 6 ,58 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 7 ,40-7 ,80 (m, 3H) ,
8,69 (d, J = 9,5 Hz, 1H).
Referanse-eksempel 9
En blanding av 50 g metyl-3-fenylpropionat, 51,6 g kloracetylklorid og 250 ml diklormetan ble avkjølt til 0°C. Ved 0-10°C ble det deretter under omrøring langsomt tilsatt 122 g aluminiumklorid, og deretter omrørt videre ved romtemperatur i 2 timer, hvorpå blandingen fikk stå over natten. Reaksjonsblandingen ble helt over i is-konsentrert saltsyre
og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble deretter vasket med vann, tørket og kloroformen avdestillert, hvorpå residuet ble tilsatt isopropyleter for å oppnå krystallisering. Krystallene ble frafiltrert' og omkrystallisert fra etanol til 53,4 g metyl-3-(4-kloracetylfenyl)-propionat.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 90-92°C.
Referanse-eksempel 10
■36 ,26 g metyl-3-(4-kloracetylfenyl)-propionat ble løst
i 300 ml konsentrert svovelsyre, og deretter dråpevis tilsatt 20,9 g røkende salpetersyre (d=1,52) tilsatt dråpevis under omrøring og iskjøling. Reaksjonsblandingen ble deretter om-rørt ved romtemperatur i 3 timer og så helt over i is-vann,
og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket, hvorpå kloroformen ble fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble kromatografert på kiselgel og omkrystallisert ved tilsetning av eter. Krystallene ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol,og ga 26,7 g metyl-3-(4-karboksyl-2-ni trofeny1)-propionat.
Lysegule prismeformede krystaller.
Smeltepunkt: 120-122°C.
Referanse-eksempel 11
5 g metyl-3-(4-karboksy-2-nitrofenyl)-propionat, 8,87 ml
2 ,226N-natriumhydroksyd-metanolløsning, 100 ml metanol og
1 g 5% palladium-karbon (med 50% vann) ble blandet sammen og katalytisk redusert under normal-temperatur og -trykk. Katalysatoren ble fjernet ved filtrering og morluten tilsatt konsentrert saltsyre for regulering av pH til ca. 1. De resulterende krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra metanol, hvorved 3,62 g 7-karboksyl-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: > 3 2 0°C.
NMR (DMSO) : 6 = 2 ,33-2 ,60 (m, 2H), 2,77-3 ,05 (m, 2H) ,
7,21 (d, J = 8.5Hz, 1H) , 7 , 38-7 ,53 (m, 2H) ,
10,15 '(s, 1H) .
Referanse-eksempel 12
Til en løsning av 467 g kloracetylklorid i 400 ml diklormetan ble 735 g aluminiumklorid tilsatt i 3 porsjoner å en tredjedel under omrøring ved temperaturer under 30°C, hvorpå 200 g av karbostyrilet ble tilsatt under omrøring ved samme temperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbake-løpsbehandlet i 6 timer. Etter endt reaksjon, ble reaks.jons-blandingen helt over i is-konsentrert saltsyre og de resulterende krystaller frafiltrert og vasket med varm metanol, hvorved 153 g 6-kloracetylkarbostyril ble oppnådd. Morluten ble konsentrert til tørrhet og residuet renset ved søylekromatografi på kiselgel. Etter omkrystallisering fra metanol ble det oppnådd 35,4 1 g 8-kloracetyl-karbostyril. Lysegule, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 177,5-179°C.
Referanse-eksempel 13
30 g 8-kloracetylkarbostyril ble blandet med 300 ml pyridin og .omrørt i 2,5 timer ved 80-90°C under oppvarming. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt med is, og de resulterende krystaller frafiltrert og vasket med eter. Omkrystallisering fra metanol førte til 40,85 g 8-(a-pyridin-
acetyl)karbostyrilklorid 1/2-hydrat.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 261,5-264°C (dekomponerte).
Referanse-eksempel 14
32 g 8-(a-pyridinacetyl)karbostyrilklorid, 300 ml vann og 32 g natriumhydroksyd ble blandet sammen og omrørt i 5 timer ved 80-90°C. Reaksjonsblandingen ble behandlet med aktivert karbon og morluten tilsatt konsentrert saltsyre til pH 3-4.
De resulterende krystaller ble frafiltrert, omkrystallisert fra metanol-kloroform og førte til 20,17 g 8-karboksykarbostyril.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: > 320°C.
NMR (DMSO): 6 6,57 (d, J = 9,5Hz, 1H), 7,25 (t, J = 8,0Hz 1H),
7,94 (d,d, -J = 8,0Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 9,5Hz, 1H), 8,14 (d,d, J = 8,0Hz, 1,5Hz, 1H).
Eksempel 1
3,5 g 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril ble løst i 30 ml dimetylformamid og deretter tilsatt 2,4 g trietylamin.
Under iskjøling og omrøring ble reaksjonsblandingen dråpevis tilsatt 2,75 g isobutyl-klorformiat og omrørt i 30 minutter. Deretter ble det ved romtemperatur og under omrøring dråpevis tilsatt 3,19 g N-metyl-N-(4-metoksy)-benzylamin og ytterligere omrørt i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til tørrhet, og ekstrahert med kloroform og vandig 1N natriumhydroksyd. Klorof ormlaget ble vasket rned vann og inndampet, hvorpå residuet ble tilsatt eter og de resulterende krystaller frafiltrert. Omkrystallisering fra metanol førte til 1,84 g 6- [ N-metyl-N-(4-metoksybenzy1)karbamoyl]-3,4-dihydrokarbostyril i form av farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 144,5-146,5°C.
Eksempel 2
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 1, ble følgende forbindelser oppnådd: 6-[N-metyl-N-(3,4-metylendioksybenzyl)-karbamoyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, prismeformede krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 170-171°C.
6-[N-metyl-N-(4-klorbenzyl)karbamoyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, prismeformede krystaller (fra etanol) Smeltepunkt: 171 , 5-172,5°C.
Eksempel 3
127 mg succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-karboksylat og 39 mg dietanolamin ble' løst i 2 ml dimetylformamid og omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med kloroform, hvorpå kloroformlaget ble vasket med vann og deretter med vandig mettet natriumklorid. Etter tørking av kloroformlaget med vannfri natriumsulfat, ble kloroformen avdestillert under redusert trykk og residuet tilsatt aceton for krystallisering av produktet. Herved ble 43 mg 6-(dietanolaminokarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril oppnådd. Smeltepunkt: 131-134°C.
Eksempel 4
30 ml tionylklorid ble tilsatt til 2,2 g 6-(dietanol-aminokarbonyl )-3,4-dihydrokarbostyril og blandingen omrørt ved romtemperatur i 5 timer, hvorpå reaksjonsblandingen ble konsentrert ved destillasjon under redusert trykk og residuet tilsatt 50 ml benzen. Konsentreringen under redusert trykk ble gjentatt 3 ganger. Det ble oppnådd 6-[[di-( 2-kloretyl) ]-aminokarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril.
Eksempel 5
1,0 g succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-karboksylat og 0,37 g morfolin ble løst i 2 ml dimetylformamid og'omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann og
ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumklorid. Etter tørking av kloroformlaget med vannfri natriumsulfat, ble kloroformen fjernet ved destillasjon under redusert trykk og aceton tilsatt til residuet for utkrystallisering av produktet. 150 mg 6-morfolinkarbonyl-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd i form av farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 206-207°C (fra etanol).
Eksempel 6
127 mg succinimid-3,4-dihydrokarbostyril-6-karboksylat og 93 mg benzylpiperazin ble løst i 2 ml dimetylfcrmamid, og blandingen omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble tilsatt vann og ekstrahert med kloroform, og kloroformlaget vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumkloridløsning. Etter tørking av kloroformlaget med vannfri natriumsulfat, ble kloroformen fjernet ved destillasjon under redusert trykk og aceton tilsatt til residuet for krystallisering av produktet. Omkrystallisering fra etanol ga 130 mg 6-(4-benzy1)-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 6, ble
de følgende forbindelser i eksemplene 7-108 oppnådd:
Eksempel 7
6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonylJ-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 271-274°C (dekcmp.).
Eksempel 8
6-[4-(2-cyanoetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 240-243°C (dekomp.).
Eksempel 9
6-(1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, skjellaktige krystaller Smeltepunkt: 211,5-213°C.
Eksempel 10
6-[4-(3,4-dimetoksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse granulære krystaller.
Smeltepunkt: 240-242°C (dekomp.).
Eksempel 11
6-[4-(4-metylbenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: 280-283°C (dekomp.).
Eksempel 12
6 -[4-(3,4-diklorbenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: 284-287°C (dekomp.).
Eksempel 13
6-[4-(4-metoksybenzyl)-1-piperaz inylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 262-264°C (dekomp.).
Eksempel 14
6-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: > 300°C
Eksempel 15
6-[4-(4-nitrobenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Lysegule, granulære krystaller. Smeltepunkt: 268-271°C (dekomp.).
Eksempel 16
6-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)- 1-piperazinylkarbonyl] -3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, granulære krystaller. Smeltepunkt: 238-239,5°C.
Eksempel 17
6-[4-(4-cyanobenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, nålaktige krystaller. Smeltepunkt: 294-297°C.
Eksempel 18
6-[4 -(4-metoksybenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 247-249°C.
Eksempel 19
6-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 258,5-260°C.
Eksempel 2 0
6 - [ 4 - ( 4-b romben zoy 1) - 1 - pipera.z in yl karbonyl ] - 3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 265,5-267,5°C.
Eksempel 21
6-[4-(3,4-diklorbenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, granulære krystaller. Smeltepunkt: 265-267°C (dekomp.).
Eksempel 22
6-[4-(4-nitrobenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Lysegule, granulære krystaller. Smeltepunkt: 287-289°C (dekomp.).
Eksempel 23
6-[4-(4-metylbenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: 262-264,5°C.
Eksempel 24
6-(4-karbamoylmety1-1-piperazinylkarbonyl) - 3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, granulære krystaller. Smeltepunkt: 243,5-244°C.
Eksempel 25
6-(4-metyl-1-piperazinylkarbonyl) - 3,4-dihydrokarbostyril monohydrojodid
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 258-259,5°C (dekomp.).
Eksempel 26
6-[4-[(4-klorfenyl)(fenyl)metyl]-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 199-202<C>C (dekomp.).
Eksempel 27
6-[4-(p-toluensulfonyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, granulære krystaller. Smeltepunkt: 280-282°C.
Eksempel 28
6-(4-metansulfony1-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, nålaktige krystaller. Smeltepunkt: 115-116,5°C..
Eksempel 29
6-(4-etoksykarbonyl-1-piperazinylkarbonyl) - 3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 180-182°C.
Eksempel 30
6-(4-n-heksyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: 276-280°C (dekomp.).
Eksempel 31
6-(4-cykloheksylmety1-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 32
6-(4-isobuty1-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: 292-293 , 5°C (dekomp.).
Eksempel 33
6-(4-allyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: 235-238°C (dekomp.).
Eksempel 34
6-(4-propargyl-1-piperazinylkarbonyl) -3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, granulære krystaller. Smeltepunkt: 249-251°C (dekomp.).
Eksempel 35
6-[4-(4-metyltiobenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, granulære krystaller. Smeltepunkt: 264-268°C (dekomp.).
Eksempel 36
6-[4-(3-fenoksypropyl)-1-piperaz inylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 151-153°C (dekomp.).
Eksempel 37
6-[4-(6-fenoksyheksyl)-1-piperaz inylkarbony1]-3 , 4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 254-257°C (dekomp.).
Eksempel 38 6 -[4-(2-fenyletyl)-1-piperaz inylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 269-272°C (dekomp.).
Eksempel 39
6-[4-(3-fenylpropyl)-1-pipera zinylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 257-259°C (dekomp.).
Eksempel 4 0
6-[4-(4-aminobenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 213,5-214,5°C.
Eksempel 41 6 -[4-(4-acetylaminobenzy1)- 1-piperaz inylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 3/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 229-231,5°C.
Eksempel 42
6-[4-(3,4,5-trimetoksyben zoyl)-1-piperazinylkarbony 1]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 1 74-1 76°C (dekomp.)1.
Eksempel 43
1-metyl-6-(4-benzyl-1-piperazinylkarbony1) - 3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, skjellaktige krystaller. Smeltepunkt: 145-146°C.
Eksempel 44
1-ally1-6- [4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl] - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 239-241°C.
Eksempel 45
1-benzyl-6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperaz inylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 261-264°C.
Eksempel 46
1-propargyl-6-[4-(3-fenoksypropyl)-1-piperaz inylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Lysegule, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 137-139°C (dekomp.).
Eksempel 47
6-[4-(2-furoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 181-183,5°C.
Eksempel 48
6-(4-formyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-201°C (dekomp.).
Eksempel 49
6-[4-(3,4,5-trimetoksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 160-164°C.
Eksempel 50
6-[4-(3,4-metylendioksybenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl] - 3 , 4-dihydrokarbostyr.il
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 251-255°C (dekomp.).
Eksempel 51
6-[ 4-(2-hydroksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril dihydrat
Farveløse, rombiske krystaller.
Smeltepunkt: 277-279°C (dekomp).
Eksempel 52
6-' ( 4-cykloheksy 1-1 -piperaz inylkarbony 1) - 3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 1 70-1 72 ,5°C.
Eksempel 53
6-[4-(3,4-metylendioksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 277-279°C.
Eksempel 54
6-(1-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 173-174°C.
Eksempel 55
6-(4-metyl-1-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, rombiske krystaller.
Smeltepunkt: 212-213,5°C.
Eksempel 56
6- (4-benzyl-1-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril 1/2-hydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 235-236,5°C.
Eksempel 57
6-(1-pyrrolidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 200-202°C.
Eksempel 58
6-[4-(4-fenoksybutyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 250-252°C.
Eksempel 5 9
6 - [4-[3 - (3-klorfenoksy)propyl]-1-piperazinylkarbonyl]- \ 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 254-256,5°C (dekomp.).
Eksempel 60
6-4-[3-(2-klorfenoksy)propyl]-1-piperazinylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 256-258°C.
Eksempel 61
6-[4-[3-(4-metylfenoksy)propyl]-1-piperaz inylkarbonyl] - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 265-266,5°C (dekomp.).
Eksempel 62
6-[4-[2-(4-metoksyfenoksy)- ety1]-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 270-272°C (dekomp.).
Eksempel 63
6-[4-[2-(3,4-metylendioksyfenoksy)etyl]-1-piperazinylkarbonyl ]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 164-166°C (dekomp.).
Eksempel 64
■6-[4-[2-(3-klorfenoksy)etyl]-1-piperazinylkarbonyl1 - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 249-251,5°C.
Eksempel 65
6-[4-(benzoyImety1)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 212-215°C.
Eksempel 66
6- [4-[(4-metoksybenzoyl)metyl]-1-piperazinylkarbonyl] - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 266,5-269°C (dekomp.).
Eksempel 67 6 —[4-t(4-klorbenzoyl)metyl]-1-piperazinylkarbonyl] - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 242-245°C (dekomp.).
Eksempel 68
6- [4-[ (3-klorbenzoyl)mety1]- 1-piperazinylkarbony1] - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 143,5-146°C (dekomp.).
Eksempel 69
6-[4-[(4-metylbenzoyl)metyl]-1-piperazinylkarbonyl] - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 270-272°C (dekomp.).
Eksempel 70
6-[4-[(4-hydroksybenzoyl)metyl]-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 162-164°C.
Eksempel 71
6-[4-(2-benzoyletyl)-1-piperazinylkarbonyl] - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 205-207°C (dekomp.).
Eksempel 72
6-[4-(3-benzoylpropyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 241-242,5°C.
Eksempel 73
6-[4-(5-benzoylpentyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3 , 4-dihydrokarbostyril monohydroklorid monohydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 239-242°C.
Eksempel 74
6-[4-[3-(4-etylbenzoyl)propyl]-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 230-233°C (dekomp.).
Eksempel 75
6-[4-[3-(4-klorbenzoyl)propyl]-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 238-240°C.
Eksempel 76'
6-[4-[3-(3,4-dimetoksybenzoyl)propyl]-1-piperazinylkarbonyl ] -3 , 4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 225-228°C.
Eksempel 77
6 -[4 -[2-(4-metylbenzoyl)etyl]-1-piperazinylkarbony 1 ] - 3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 224,5-226°C (dekomp.).
Eksempel 78' 6 -[4-[2-(4-metoksybenzoy1)e tyl]-1-piperaziny1karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid monohydrat Farveløse, rombiske krystaller.
Smeltepunkt: 204-205°C (dekomp.).
Eksempel 79
6-[4-[2-(4-acetylaminobenzoyl)etyl]-1-piperaziny1-karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller.
•Smeltepunkt: 207-209°C (dekomp.).
Eksempel 80
6-[4-(3-klorcinnamoyl)-1-piperazinylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril 1/4-hydrat
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 239,5-241,5°C.
Eksempel 81
6-[4-(3,4,5-trimetoksycinnamoyl)-1-piperaziny1-karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 281-284°C
Eksempel 82
6-(4-acetylmetyl-1-piperazinylkarbonyl) - 3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 225-227°C.
Eksempel 83
6-[4-(2-hydroksypropyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 156-157,5°C.
Eksempel 84
6-[4-(2-acetyloksypropyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 239-241°C (dekomp.).
Eksempel 85
6-[4-[3,4,5-trimetoksybenzoyloksy)propyl]-1-piperazinylkarbonyl ]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 220-222°C (dekomp.).
Eksempel 86
6-[4-[2-(3,4-dimetoksybenzoyloksy)etyl]-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid Farveløse, rombiske krystaller.
Smeltepunkt: 240-242°C (dekomp.).
Eksempel 87
6-(1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 88
6-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid monohydrat
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 89
6 - [ 4 - ( 3-klorbenzoyl) -1 - piperaz inylkarbony l]-karbos ty ril
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 90
6 - [ 4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbony lJ-karbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 286-289°C (dekomp.).
Eksempel 91
6-[-4 - ( 3-f enylpropyl) -1 -piperazinylkarbonyl ] - karbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 290-293°C (dekomp.).
Eksempel 92
6-[4-(4-metylbenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 93
6-(4-isobutyl-1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: >300°C
Eksempel 94
6-[4-(3,4-diklorbenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller. Smertepunkt: >300°C.
Eksempel 95
6-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid
Farveløse, nålaktige krystaller. Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 96
5-(4-isobutyl-1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 251-254°C (dekomp.).
Eksempel 97
5-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 227-229°C.
Eksempel 98
5-[4-(2-benzoyletyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: 181,5-184°C.
Eksempel 99
5-[ 4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 226-228,5°C.
Eksempel 100
5- [4-(3,4-metylendioksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 236-239°C (dekomp.).
Eksempel 101
6- (2-mety1-1-piperidylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 162-164°C.
Eksempel 102
7- (4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, rombiske krystaller.
Smeltepunkt: 260-262°C (dekomp.).
Eksempel 103
7-(4-isobutyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 262-264°C (dekomp.).
Eksempel 104
7-[4-(2-benzoyletyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, rombiske krystaller.
Smeltepunkt: 205-208°C (dekomp.).
Eksempel 105
7- [4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3 ,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 177-180°C.
Eksempel 106
8- (4-isobuty1-1-piperazinylkarbonyl)karbostyril-monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 251-254°C (dekomp.).
Eksempel 107
8-[4-(2-benzoyletyl)-1-piperazinylkarbonyl]-
karbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 182-184°C.
Eksempel 108
8-[4-(3-fenylpropyl)-1-piperazinylkarbonyl]-
karbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 195-196°C.
Eksempel 109
0,64 g 3-klorfenetol <p>g 0,61 g natriumjodid ble suspendert i 7 ml dimetylformamid, og blandingen omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Blandingen ble deretter tilsatt 1,0 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid og1,2 g kaliumkarbonat, og omrørt i 12 timer ved 70-80°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i vandig 1N natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og tørket med vannfri natriumsulfat. Etter fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon, ble residuet løst i metanol og pH regulert til ca. 1 med konsentrert saltsyre. Etter fjerning av løsningsmidlet ved destillasjon, ble residuet krystallisert fra etanol-vann, hvorved det ble oppnådd 0,84 g
6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril monohydroklorid.
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt.: 286-289°C (dekomp.).
Eksempel 110
3,0 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 2,9 g trietylamin, 2,7 g (J-klorfenetol og 2,1 g natriumjodid ble suspendert i en omrørt løsning av 20 ml acetonitril og 20 ml dimetylformamid og tilbakeløpsbehandlet i 15 timer under omrøring. Løsningsmidlene ble deretter fjernet ved destillasjon og residuet ekstrahert med en blanding av mettet vandig natriumbikarbonat og kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumklorid-løsning, hvorpå ekstraktet ble tørket med vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Til det derved oppnådde residuum ble konsentrert saltsyre tilsatt til pH ca. 1 for å oppnå hydrokloridet. Omkrystallisering fra etanol-vann førte til 2,13 g 6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 271-274°C (dekomp.).
Etter lignende fremgangsmåter som i eksemplene 109 og 110 og med egnede utgangsmaterialer, ble hydrokloridene for forbindelsene i eksempene 8, 24, 25, 36, 37, 44, 45, 45, 51,
52, 58-79, 82-86, 90. 91, 93, 96-99, 103-108 oppnådd.
Eksempel 111
1,0 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid, 0,7 g p-klorbenzylklorid og 1,4 ml trietylamin ble suspendert i 15 ml acetonitril og omrørt ved 50-70°C i 4
timer. Reaksjonen ble deretter fortsatt 1 time i isbad for å oppnå utkrystallisering. De resulterende krystaller ble frafiltrert og ekstrahert med kloroform-mettet vandig natriumbikarbonat-løsning, og kloroformlaget vasket med vann og deretter med mettet vandig natriumklorid og tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon
under redusert trykk, og det oppnådde residuum løst i metanol, hvorpå pH av metanol-løsningen ble regulert til ca. 1 med konsentrert saltsyre. Råkrystallene ble omkrystallisert fra etanol-vann, hvorved det ble oppnådd 0,73 g 6-[4-(4-klorbenzyl)-1-piperazinyl-karbonyl]karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 112
2,6 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril, 3,0 g trietylamin og 2,9 g 3,4-dimetoksybenzylklorid ble suspendert i acetonitril og suspensjonen omrørt ved 50-55°C
i 2 timer. Etter fjerning av løsningsmidlet, ble det oppnådde residuum ekstrahert med kloroform og kloroformekstraktet vasket med vann og deretter med mettet natriumkloridoppløsning, og tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, og residuets pH regulert til ca. 1 med konsentrert saltsyre for fremstilling av hydrokloridet av produktet. Omkrystallisering fra metanol-vann ga 1,50 g 6-[4-(3,4-dimetoksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-di hydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 240-242°C (dekomp.).
Etter lignende fremgangsmåter som i eksemplene 111 og 112, og ved egnet valg av utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 6, 11-15, 25, 26, 30-41, 43-46, 49, 53, 88, 91, 92, 94, 95, 99, 100, 102 og 108 oppnådd.
Eksempel 113
1,0 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid, 0,72 g m-klorbenzoylklorid og 1,4 ml trietylamin ble suspendert i 15 ml diklormetan og suspensjonen omrørt ved romtemperatur i 2 timer. Krystaller dannet i reaksjcns-blandingen ble frafiltrert og omkrystallisert fra dimetylformamid, hvorved det ble oppnådd 1,07 g 6-[4-(3-klorbenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril.
Farveløse, pulveraktige krystaller. Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 114
3,0 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril
og 4,0 ml dietylamin ble suspendert i 20 ml diklormetan og dråpevis tilsatt 3,5 g 3,4-dimetcksybenzoylklorid i 20 ml diklormetan under iskjøling og omrøring. Reaksjonen fikk deretter fortsette i ytterligere 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i en mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann, og deretter med vandig natriumklorid-løsning og tørket med vannfri natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble omkrystallisert fra etanol-kloroform og ga 4,1 g 6-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4 - dihydrokarbostyril.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 238-239,5°C.
Etter lignende fremgangsmåter som i eksemplene 113 og 114, og ved egnet valg av utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89 oppnådd.
Eksempel 115
1,5 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril
og 1,5 g trietylamin ble suspendert i 10 ml diklormetan.
Under iskjøling og omrøring ble 1,4 p-toluensulfonylklorid i
10 ml diklormetan tilsatt dråpevis, hvorpå reaksjonen fikk fortsette i ytterligere 3 timer ved romtemperatur cg deretter 1 time under iskjøling. De utfelte krystaller ble frafiltrert og omkrystallisert fra kloroform-eter og ga 1,4 g 6-[4-(p-toluensulfonyl)-1-piperaz inylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyril .
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 280-282°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som eksempel 115, og egnet utgangsmateriale, ble forbindelsen i eksempel 28 oppnådd.
Eksempel 116
2,62 g 6-morfolinkarbonyl-3,4-dihydrokarbostyril cg
17,9 g 3,4-dimetoksybenzylamin ble anbrakt i et gjensmeltet reagensrør og oppvarmet til 170-200°C i 5 timer. 3,4-dimetoksy-benzylaminet ble deretter fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det oppnådde residuum søylekromatografert på kiselgel, og det ønskede produkt deretter omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Etter omkrystallisering fra metanol-vann ble det oppnådd 0,35 g 6-[4-(3,4-dimetoksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 240-242°C (dekomp.).
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 116, og bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 6-8, 11-15, 24, 25, 26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 og 90-108 oppnådd.
Eksempel 117
En blanding av 10 g 6-[bis-(2-hydroksyetyl)-aminokarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril, 4,5 g 3,4-dimetoksybenzylamin og 7,6 g av en polyfosforsyre ble omsatt i ca. 6 timer ved 16 0-170°C. Etter endt reaksjon ble blandingen avkjølt og oppløst ved tilsetning av 500 ml vann. Løsningen ble nøytral-isert med 48% natriumhydroksyd-løsning og ekstrahert med kloroform. Ekstraktet ble tørket med vannfri kaliumkarbonat, og kloroformen fjernet ved destillasjon, hvorpå residuet ble tilsatt konsentrert saltsyre for omdanning av produktet til hydrokloridet. Omkrystallisering fra metanol-vann ga 7,5 g 6 - [ 4 - ( 3 ,'4-dimetoksybenzyl) -1 - piperazinylkarbonyl ] - 3 , 4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 240-242°C (dekomp.).
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 117 og
ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 1-8,11-15, 24-26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 og 90-108 oppnådd.
Eksempel 118
En blanding av 15,9 g 6-[bis-(2-kloretyl)-amino-karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril, 9,8 g 3,4-dimetoksybenzylamin og 70 ml metanol ble tilbakeløpsbehandlet under omrøring i 15 timer. Etter endt reaksjon ble blandingen avkjølt og deretter tilsatt 3,06 g natriumkarbonat og tilbakeløps-behandlet under omrøring i 8 timer. Etter avkjøling, ble de resulterende krystaller frafiltrert og omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Omkrystallisering fra metanol-vann ga 7,3 g 6-[4-(3,4-dimetoksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid .
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 240-242°C (dekomp.).
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 118., og ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 1-8, 11-15, 24-26, 30-41, 43-46, 49, 51-53, 58-79, 82-86 og 90-108 oppnådd.
Eksempel 119
1,0 g 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril, 1,3 g DDC og
1,1 g benzylpiperazin ble suspendert i 10 ml dioksan og suspensjonen omrørt ved 70°C i 5 timer. Etter endt reaksjon ble løsningsmidlet fjernet ved destillasjon, eter tilsatt til residuet og de resulterende krystaller frafiltrert. Etter konsentrering av morluten, ble residuet løst i kloroform og kloroformløsningen vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket med vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Omkrystallisering fra etanol ga 330 mg 6-< 4-benzyl-1 -piperazinylkarbonyl) -3 , 4-dihydrokarbostyril. ' Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 119, og
ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 1, 2, 3, 4, 5 og 7-108 oppnådd.
Eksempel 120
1,0 g 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril og 0,8 ml trietylamin ble suspendert i 10 ml tetrahydrofuran og under om-røring ved romtemperatur dråpevis tilsatt 1,0 g dietylklorfosfat. i 10 ml tetrahydrofuran, hvorpå suspensjonen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble det deretter dråpevis tilsatt 1,1 g benzylpiperazin i 10 ml tetrahydrofuran, og deretter omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Etter endt reaksjon, ble de resulterende krystaller frafiltrert og morluten konsentrert. Det resulterende residuum ble tilsatt mettet natriumbikarbonat-løsning og deretter ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, tørket med vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Omkrystallisering fra etanol ga 1,07 g 6-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 120, og ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 1, 2, 3, 4, 5, 7-108 oppnådd.
Eksempel 121
34,5 g 6-karboksykarbostyril og 31 ml trietylamin ble løst i 350 ml dimetylformamid og omrørt ved romtemperatur.
28 ml isobutylklorformiat i 14 ml dimetylformamid ble deretter dråpevis tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 1 time, ble 37 g benzylpiperazin i-21 ml dimetylformamid dråpevis tilsatt til reaksjonsblandingen og omrørt ved romtemperatur i 10 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i en mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble vasket med vann og deretter med mettet natriumklorid-løsning og kloroformekstraktet tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, residuet utkrystallisert ved tilsetning av eter, og krystallene frafiltrert. Krystallene ble løst i metanol og løsningens pH regulert til ca. 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. De oppnådde rå krystaller ble cmkrystall-isert fra etanol-vann, hvorved 30,1 g 6-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl )-karbostyril-monohydroklorid-monohydrat ble oppnådd. Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 122
Til en løsning av 5,0 g 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril og 4 ml trietylamin i 50 ml dimetylformamid, ble 3,87 g isobutylklorformiat i 2 ml dimetylformamid tilsatt dråpevis. Etter omrøring ved romtemperatur i 30 minutter, ble 5,5 g benzylpiperazin i 3 ml dimetylformamid-løsning tilsatt og omrørt ved romtemperatur i 30 minutter, hvorpå omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 50-60°C. Reaksjonsblandingen ble helt over i et stort volum mettet natriumklorid-løsning og ekstrahert med kloroform, hvorpå kloroformekstraktet ble vasket med vann pg tørket. Etter fjerning av løsningsmidlet, ble det til residuet tilsatt dietyleter for utkrystallisering. Etter omkrystallisering fra etano.l ble det oppnådd 3,4 g 6-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Etter lignende fremgangsmåter som i eksemplene 121 og 122, og ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 3, 4, 5, 7-87 og 89-108 oppnådd.
Eksempel 123
Til 100 ml etanol ble det tilsatt 2,0 g 6-etoksykarbonyl-3,4-dihydrokarbostyril, 0,5 g natriumetylat og 1,6 g benzylpiperazin og blandingen omsatt i en autoklav under 110 atm. trykk ved 140-150°C i 6 timer. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Residuet ble løst i 200 ml kloroform og kloroform-løsningen vasket med 1% vandig kaliumkarbonat-løsning, og deretter med fortynnet saltsyre og så med vann,og tilslutt tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, og residuet kromatografert på en kiselgelsøyle [silikagel: V/ako C-200, eluent: klorof orm: metanol (volum/volum) = 20:1] og råkrystallene omkrystallisert fra etanol, hvorved 300 mg 6-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd.
Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 123, og ved. bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 1-5, 7-108 oppnådd.
Eksempel 124
1,9 g 6-karboksy-3,4-dihydrokarbostyril ble suspendert i 200 ml metylenklorid og tilsatt 2 ml pyridin og deretter dråpevis, og under omrøring tilsatt 1,4 g tionyIklorid, hvorunder reaksjonsblandingens temperatur ble holdt ved 0-20°C. Etter tionylklorid-tilsetningen ble røringen fortsatt i 1 time ved samme temperatur, hvorpå 1,74 g benzylpiperazin i 10 rnl metylenklorid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble deretter ytterligere omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble vasket grundig med en vandig løsning av kaliumkarbonat, deretter med vann og fortynnet saltsyre, tørket med vannfri natriumsulfat og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon. Residuet ble kromatografert på en kiselgelsøyle [kiselgel: Wako C-200, eluent: kloroform:metanol (volum/volum) =20:1]. Produktet ble omkrystallisert fra etanol, og førte til 325 mg 6-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril. Farveløse, nålaktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-200°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 124, og
ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksempel 1-5 og 7-108 oppnådd.
Eksempel 125
2,6 g 3,4-dimetoksybenzoesyre og 1,65 g 1 ,8-diazabicyklo-[5,4,0]-undeken-7 ble tilsatt til 100 ml dimetylformamid, hvorpå 1,5 ml isobutylklorformiat ble tilsatt dråpevis under om-røring under utvendig kjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt videre i 30 minutter og deretter tilsatt en løsning av 2,6 g 6-(1-piperazinyl)-karbony1-3,4-dihydrokarbostyri1 i 40 ml dimetylformamid og deretter omrørt ved romtemperatur i 5 timer.
Etter endt reaksjon, ble- løsningsmidlet fjernet ved destillasjon og residuet ekstrahert med ca. 300 ml kloroform som deretter ble vasket med en fortynnet natriumhydrogenkarbonat-løsning, vann, fortynnet saltsyre, og vann i den nevnte rekke-følge. Etter fjerning av kloroform ved destillasjon, ble residuet omkrystallisert fra etanol-kloroform, hvorved 1,8 g 6-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 238-239,5°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 125, og
ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89 oppnådd.
Eksempel 126
123 g succinimid-3,4-dimetoksybenzoat og 137 mg 6-(1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble løst i 2 ml dimetylformamid og omrørt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter tilsatt vann og ekstrahert med kloroform, og kloroformekstraktet vasket med vann og mettet natriumklorid-løsning, og tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet omkrystallisert fra etanol-kloroform, hvorved 100 mg 6-[ 4-.( 3 , 4-dimetoksybenzoy 1) - ">-piperazinylkarbonyl ]-3 , 4-dihydrokarbostyril ble oppnådd.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 238-239,5°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 126, og
ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 17-23,. 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89 oppnådd.
Eksempel 127
Til en løsning av 4,8 g 3,4-dimetoksybenzoesyre og 4 ml trietylamin i 50 ml dimetylformamid, ble det dråpevis tilsatt en løsning av 3,87 g isobutylklorformiat i 2 ml dimetylformamid. Etter omrøring av reaksjonsblandingen ved romtemperatur i 30 minutter, ble en løsning av 8,1 g 6-(1-piperazinylkarbonyl ) -3 , 4 -dihydrokarbos tyr il i 3 ml dimetylformamid dråpevis tilsatt, hvorpå reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter ved romtemperatur og deretter i 1 time ved 50-60°C. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen helt over i et større volum mettet natriumklorid-løsning og deretter ekstrahert med kloroform, hvorpå kloroformekstraktet ble vasket med vann og tørket. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon, og residuet omkrystallisert fra etanol-kloroform til 2,5 g 6-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 238-239,5°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 127, og
ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89 oppnådd.
Eksempel 128
Til 100 ml etanol ble det tilsatt 1,9 g ety1-3,4-dimetoksy-benzoat, 0,5 g natriumetylat og 2,4 g 6-{1-piperazinylkarbony1)-3,4-dihydrokarbostyril og blandingen omsatt i en autcklav under 110 atm. trykk ved 140-150°C i 6 timer. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen avkjølt og konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble løst i 200 ml kloroform og kloroform-løsningen vasket med 1% kaliumkarbonat-løsning, fortynnet saltsyre og vann i den nevnte rekkefølge, og deretter tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon og residuet kromatografert på en kiselgelsøyle [ kiselgel C-200, eluent: kloroform:metanol (volum/volum) = 20:1]. Etter omkrystallisering av råkrystallene ble det oppnådd 250 mg 6-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1 - piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 238-239,5°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 128, og
ved bruk av egnet utgangsmateriale, ble forbindelsen i eksempelene 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89 oppnådd.
Eksempel 129
1,8 g 3,4-dimetoksybenzoesyre og 2,75 g 6-(1-piperazinylkarbonyl) -3 , 4-dihydrokarbostyril ble tilsatt til en løsnings-middelblanding av 20 ml dioksan og 20 ml metylenklorid. Under utvendig kjøling av reaksjonskaret med is, ble det under omrøring tilsatt en løsning av 2,1 g N,N-dicykloheksylkarbodiimid i 5 ml metylenklorid under oprettholdelse av 10-20°C, hvorpå omrøringen ble fortsatt ved samme temperatur i 3,5 timer. De utfelte krystaller ble frafiltrert og morluten konsentrert under redusert trykk. Det oppnådde residuum ble deretter løst i 100 ml metylenklorid, og det organiske lag vasket med 5% saltsyre, deretter med 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og tilslutt med vann, hvorpå det organiske lag ble tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det oppnådde residuum omkrystallisert fra kloroform-etanol til 0,9 g 6-[4-(3,4-dimetoksybenzoyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 238-239,5°C.
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 129, og
ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 17-23, 29, 42, 47, 48, 50, 80, 81 og 89 oppnådd.
Eksempel 130
480 mg 6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril og 70 ml 50% natriumhydrid i olje, ble blandet i 5 ml dimetylformamid og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt en løsning av 0,17 ml benzylklorid i 3 ml dimetylformamid og deretter omrørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble helt over i et større volum vann, og de organiske forbindelser ekstrahert med kloroform, hvorpå kloroformlaget ble vasket med vann og tørket, og kloroformen deretter fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble omdannet til hydroklorid ved tilsetning av konsentrert saltsyre og omkrystallisert fra metanol-vann, hvorved 150 mg 1-benzyl-6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid ble
oppnådd.
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 261-264°C
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksempel 130, og ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble forbindelsene i eksemplene 43, 44 og 46 oppnådd.
Eksempel 131
26,4 g 6-[(4-benzyl-1-piperazinyl)-karbonyl]-karbostyril ble suspendert i 800 ml etanol-vann og suspensjonens pH regulert .til ca. 1 ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Blandingen ble tilsatt 2,6 g 5% palladium-karbon og katalytisk redusert under normaltrykk ved 45-65°C. Etter endt reaksjon, ble katalysatoren frafiltrert og løsningsmidlet fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble krystallisert ved tilsetning av aceton, og råkrystallene omkrystallisert fra etanol-vann til 19,9 g 6-(1-piperazinylkarbonyl)-karbostyril-monohydroklorid.
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
Eksempel 132
Etter lignende fremgangsmåter som i eksemplene 6, 110, 112, 116, 117, 118, 119, 120, 122, 123 og 124, og under bruk av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser oppnådd: 6-[4-[2-(3,4,5-trimetoksyfenoksy)etyl]-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 238,5-240°C.
6-[4-(2-klorpropyl)-1-piperaz iny1karbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 238-239°C (dekomp.).
6-(4-etoksykarbonyImetyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 232-234°C (dekomp.).
6-[4-(2-etoksykarbonyletyl)-1-piperazinylkarbonyl] -3 , 4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 227-229,5°C (dekomp.).
6-(4-propyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 259-262°C.
6-(4-isopentyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
8-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid 3/2-hydrat
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 177-180°C.
5-(4-benzyl-1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid monohydrat
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 204-207°C
Eksempel 133
1,2 g eddiksyreanhydrid og 0,6 g maursyre ble omrørt ved 60aC i 2 timer, og deretter tilsatt 1,0 g 6-(1-piperazinylkarbonyl )-karbostyril og blandingen omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter endt reaksjon, ble reaksjonsblandingen helt over i vann og nøytralisert med 1M natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og deretter med mettet natriumklorid-løsning, og tørket med vannfri natriumsulfat, hvorpå løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk. Residuet ble krystallisert ved tilsetning av eter og råkrystallene omkrystallisert fra etanol, hvorved 0,15 g 6-(4-formyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril ble oppnådd.
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 198-201°C.
Eksempel 134
0,5 g 6-[4-(2-hydroksypropyl)-1-piperazinylkarbonyl]-' 3,4-dihydrokarbostyril og 0,3.ml trietylamin ble løst i 10 ml diklormetan, og blandingen omrørt ved romtemperatur og deretter langsomt tilsatt 0,15 g acetylklorid og omrørt videre i 1 time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter helt over i mettet natriumbikarbonat-løsning og ekstrahert med kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og vandig natriumklorid-løsning og tørket med vannfri natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og det oppnådde residuum kromatografert på en kiselgel-søyle, hvorpå produktet ble løst i metanol og omdannet til hydrokloridet ved tilsetning av konsentrert saltsyre. Omkrystallisering fra vann-aceton, førte til 0,22 g 6-[4 -(2-acetoksypropyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril monohydroklorid.
Smeltepunkt: 239-241°C (dekomp.).
Eksempel 135
3,76 g 6-(4-acetylmetyl-1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid ble løst i 50 ml metanol, og under iskjøling langsomt tilsatt 0,44 g natriumborhydrid (NaBH^) og omrørt ved romtemperatur i 1 time. Etter endt reaksjon ble reaksjonsblandingens pH regulert til ca. 1 med konsentrert saltsyre, hvorpå mesteparten av løsningsmidlet ble fjernet ved destillasjon under redusert trykk, og residuet ekstrahert med 1N NaOH-kloroform. Det organiske lag ble vasket med vann og tørket med vannfri natriumsulfat, hvorpå løsnings-midlet ble fjernet ved destillasjon. Det oppnådde residuum ble søylekromatografert og omkrystallisert fra etanol, hvorved 2,26 g 6-[4-(2-hydroksypropyl)-1-piperazinylkarbony1]-3 , 4-dihydrokarbostyril ble oppnådd.
Farveløse, skjellaktige krystaller.
Smeltepunkt: 156-157,5°C.
Eksempel 136
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksemplene 6, 114, 119,120, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128 og 129, og ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelse oppnådd: 6- [4-(4-metoksyfenyl)acetyl-1-piperazinylkarbonyl ]-3,4-dihydrokarbostyril
Farveløse, pulveraktige krystaller.
Smeltepunkt: 158-160°C.
Eksempel J 37
Etter en lignende fremgangsmåte som i eksemplene 119, 120, 122-124 og 131, og ved bruk av egnede utgangsmaterialer, ble følgende forbindelser oppnådd: 5-(1-piperazinylkarbonyl)karbostyril monohydroklorid 1/2-hydrat
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.
7- (1-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril-monohydroklorid
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: 261,5-263°C.
8- (1-piperazinylkarbonyl)karbostyril
Farveløse, granulære krystaller.
Smeltepunkt: >300°C.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av et terapeutisk aktivt karbostyril-derivat med den generelle formel (1)
hvor R^ er et hydrogenatom, en lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgriippe eller en fenyl-lavere alkylgruppe;
R<2> og r<3> kan være like eller forskjellige og er hver en lavere alkylgruppe som kan ha hydroksygruppe(r) eller halogenatom(er) som substituent(er), eller en fenyl-lavere alkylgruppe som kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkoksygruppe og et halogenatom på fenylringen, eller nevnte fenyl-lavere alkylgruppe kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent på fenylringen; videre kan R<2> og , sammen med det tilstøtende nitrogenatom, danne en 1-pyrrolidinyl-, morfolino-, 1-piperazinyl- eller 1-piperidy1-gruppe som kan ha en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe som substituent; idet når nevnte heterocykliske ring er en piperazinylgruppe, kan denne piperazinylring ha en lavere alkylgruppe eller en fenyl-lavere alkylgruppe som substituent i 4-stilling i piperazinylringen, videre kan nevnte piperazinylgruppe som substituent i 4-stilling ha en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, en cykloalkylgruppe, en cykloalkyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkanoyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en lavere alkoksykarbonyl-lavere alkylgruppe, en furoylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en substituert lavere alkylgruppe [med en substituent valgt fra en cyanogruppe, en benzyloksygruppe (som kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper på fenylringen), en hydroksygruppe, en lavere alkanoyloksygruppe,
et halogenatom og en karbamoylgruppe], en fenoksy-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkyl-gruppe, eller nevnte fenoksy-lavere alkyl-gruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en fenyl-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe og en lavere alkyltiogruppe, eller nevnte fenyl-lavere alkylgruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en benzoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom,
en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller nevnte benzoylgruppe kan på fenylringen ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en fenyl-sulfonylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 lavere alkylgrupper som substituenter], en benzoyl-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkanoylaminogruppe],
en fenyl-lavere alkeny1-karbony1-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom og en lavere alkoksy-gruppe], eller en fenyl-lavere alkanoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper som substituenter] ;
og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er en enkelt- eller dobbeltbinding, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel (2)
hvor R og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som definert ovenfor, omsettes med en forbindelse med den generelle formel (3) 2 3
hvor R og R er som definert ovenfor, eller b) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den
generelle formel (l-a)
hvor R''' og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingene i karbostyril-kjernen er som definert ovenfor; R 4 er en lavere alkanoylgruppe, en lavere alkoksykarbonylgruppe, en furoylgruppe, en benzoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe og en cyanogruppe, eller som på fenylringen kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en fenyl-lavere alkanoylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper som substituenter] eller en fenyl-lavere alkenylkarbonylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom og en lavere alkoksygruppe], omsettes en forbindelse med den generelle formel (4)
hvor R1 og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (5)
hvor R 4 er som angitt ovenfor, og X i er en hydroksylgruppe, e 1 ler c) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den
generelle formel (1-b)
hvor R og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor; R er en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksy-karbonyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, en cykloalkylgruppe, en cykloalkyl-lavere alkylgruppe, en lavere alkylsulfonylgruppe, en fenoksy-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkylgruppe, eller som på fenylringen kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent],
en substituert lavere alkylgruppe [som har en substituent valgt fra en cyanogruppe, en benzoyloksygruppe (som kan ha 1 til 3 lavere alkoksygrupper på fenylringen), en hydroksygruppe, en lavere alkanoyloksygruppe, et halogenatom og en karbamoylgruppeI, en lavere alkanoyl-lavere alkyl-gruppe, en fenyl-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe og en lavere alkyltio-gruppe, eller som på fenylringen kan ha en lavere alkylendioksy-gruppe som substituent], en fenylsulfonylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 lavere alkylgrupper som substituenter] eller en benzoyl-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkanoylaminogruppe], omsettes en forbindelse med den generelle formel (4)
hvor R^" og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (6)
hvor R 5 er som angitt ovenfor, og X 2 er et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe, eller d) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den
generelle formel (1-c)
hvor R<1> og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyrilkjernen er som angitt ovenfor; R<6> er en lavere alkyl-
gruppe, en lavere alkoksy-karbony1-lavere alkylgruppe, en lavere alkenylgruppe, en lavere alkynylgruppe, en cykloalkylgruppe, en cykloalkyl-lavere alky1-gruppe, en fenoksy-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en lavere alkoksy-gruppe og en lavere alkylgruppe, eller som på fenylringen kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent], en substituert lavere alkyl-gruppe [som har én substituent valgt fra en cyanogruppe, en benzoyloksygruppe (som kan 1 til 3 lavere alkoksygrupper på fenylringen), en hydroksygruppe, en lavere alkanoyloksygruppe, et halogenatom og en karbamoylgruppe], en lavere alkanoyl-lavere alkyl-gruppe, en fenyl-lavere alkyl-gruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkoksygruppe, et halogenatom, en nitrogruppe, en aminogruppe, en lavere alkanoylaminogruppe og en lavere alkyltiogruppe, eller som på fenylringen kan ha en lavere alkylendioksygruppe som substituent] eller en benzoy1-lavere alkylgruppe [som på fenylringen kan ha 1 til 3 substituenter valgt fra et halogenatom, en hydroksygruppe, en lavere alkyl-gruppe, en lavere alkoksygruppe og en lavere alkanoylaminogruppe] omsettes en forbindelse med den generelle formel (8)
hvor R^~ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor; X er en hydroksygruppe, et halogenatom, en lavere alkansulfonyloksygruppe, en arylsulfonyloksygruppe eller en aralkylsulfonyloksygruppe, med en forbindelse med den generelle formel (9) hvor R er som angitt ovenfor, eller
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6-(4-isobutyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbos tyri 1.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karaktérisert ved at det fremstilles 6- [4-(2-fenylety1)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyril.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-karbostyril.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6-[4-(3-fenylpropyl)-1-piperaziny1-karbbnyl]karbostyril.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6-(4-benzyl-l-piperazinylkarbonyl)-3,4-dihydrokarbostyril.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6-[4-(4-metoksybenzyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyri 1.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert v*e-d at det fremstilles 6-[4-(2-fenoksyetyl)-1-piperazinylkarbonyl]-3,4-dihydrokarbostyri 1.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6-( 4-isobuty1-1-piperazinylkarbony1)-karbostyri1.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det fremstilles 6-[4-(2-benzoyletyl)-1-piperazinylkarbony1]-3,4-dihydrokarbostyri 1. e) for fremstilling av et karbostyrilderivat med den
generelle formel (1-c)
hvor R 1 , R 6 og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, omsettes en forbindelse med den generelle formel (11)
hvor R^ og karbon-karbon-bindingen mellom 3- og 4-stillingen i karbostyril-kjernen er som angitt ovenfor, med en forbindelse med den generelle formel (9)
hvor R er som angitt ovenfor.
NO820479A 1981-02-17 1982-02-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater. NO159446C (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP56022437A JPS57136517A (en) 1981-02-17 1981-02-17 Cardiotonic
JP56057732A JPS57171974A (en) 1981-04-15 1981-04-15 Carbostyril derivative
JP12714581A JPS5829766A (ja) 1981-08-12 1981-08-12 カルボスチリル誘導体

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO820479L NO820479L (no) 1982-08-18
NO159446B true NO159446B (no) 1988-09-19
NO159446C NO159446C (no) 1988-12-28

Family

ID=27283844

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO820479A NO159446C (no) 1981-02-17 1982-02-16 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater.

Country Status (21)

Country Link
US (3) US4487772A (no)
KR (1) KR860001337B1 (no)
AT (1) AT386198B (no)
AU (1) AU530264B2 (no)
BE (1) BE892148A (no)
CA (1) CA1199915A (no)
CH (1) CH651827A5 (no)
DE (1) DE3204892A1 (no)
DK (1) DK152287C (no)
ES (2) ES8305334A1 (no)
FI (1) FI77852C (no)
FR (1) FR2512818B1 (no)
GB (1) GB2094789B (no)
IT (1) IT1157002B (no)
MX (1) MX156153A (no)
NL (1) NL8200593A (no)
NO (1) NO159446C (no)
PH (1) PH18085A (no)
PT (1) PT74440B (no)
SE (1) SE445348B (no)
SU (1) SU1331426A3 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.
AU532361B2 (en) * 1981-09-01 1983-09-29 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4578381A (en) * 1982-07-05 1986-03-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives
US4845100A (en) * 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
US4792561A (en) * 1986-05-29 1988-12-20 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-AMP phosphodiesterase inhibitors
US4921862A (en) * 1986-05-29 1990-05-01 Syntex (U.S.A.) Inc. Carbostyril derivatives as combined thromboxane synthetase and cyclic-amp phosphodiesterase inhibitors
ES2053480T3 (es) * 1986-07-31 1994-08-01 Otsuka Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de carboestirilo.
GB8709448D0 (en) * 1987-04-21 1987-05-28 Pfizer Ltd Heterobicyclic quinoline derivatives
US5227381A (en) * 1988-05-02 1993-07-13 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative
DE3818830A1 (de) * 1988-06-03 1989-12-14 Boehringer Mannheim Gmbh Bicyclische carboxamide, verfahren zu ihrer herstellung, deren vorstufen, und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JPH06239858A (ja) * 1993-02-16 1994-08-30 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 末梢血管拡張剤
CA2136999C (en) * 1993-04-07 2004-05-11 Takafumi Fujioka Peripheral vasodilating agent containing piperidine derivative as active ingredient
DK0709384T3 (da) * 1994-10-31 1999-08-23 Merck Patent Gmbh Benzylpiperidinderivater med høj affinitet til aminosyrereceptorers bindingssteder
US6340685B1 (en) * 1998-05-22 2002-01-22 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6448257B1 (en) 1998-05-22 2002-09-10 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
US6867209B1 (en) 1998-05-22 2005-03-15 Scios, Inc. Indole-type derivatives as inhibitors of p38 kinase
US6589954B1 (en) 1998-05-22 2003-07-08 Scios, Inc. Compounds and methods to treat cardiac failure and other disorders
IL146309A (en) * 1999-05-21 2008-03-20 Scios Inc Derivatives of the indole type and pharmaceutical preparations containing them as inhibitors of kinase p38
WO2004014389A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005058843A1 (en) * 2003-12-10 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as poly(adp-ribose) polymerase inhibitors
MY142362A (en) * 2004-01-29 2010-11-30 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical composition for promoting angiogenesis
US8703096B2 (en) 2006-04-21 2014-04-22 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Beta-amyloid PET imaging agents
WO2010021681A2 (en) * 2008-08-18 2010-02-25 Combinatorx (Singapore) Pte. Ltd. Compositions and methods for treatment of viral diseases
EP3309151A1 (en) 2009-06-25 2018-04-18 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
WO2011140183A1 (en) 2010-05-04 2011-11-10 Alkermes, Inc. Process for synthesizing oxidized lactam compounds
JP5848761B2 (ja) 2010-06-24 2016-01-27 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド Ｎｈ酸性化合物のプロドラッグ：エステル、カルボネート、カルバメートおよびホスホネートの誘導体
CN111386269A (zh) * 2017-11-28 2020-07-07 豪夫迈·罗氏有限公司 新型杂环化合物
WO2019134985A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Octahydropyrido[1,2-alpha]pyrazines as magl inhibitors
CN109651285B (zh) * 2019-01-30 2020-06-30 苏州大学 多溴代苯并[1,3]噁嗪衍生物的合成方法
CN115989228A (zh) 2020-09-03 2023-04-18 豪夫迈·罗氏有限公司 杂环化合物

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2997474A (en) * 1959-10-12 1961-08-22 Paul A J Janssen 1-aryl-omega-(4-arylpiperazine) alkanols
US3555030A (en) * 1964-11-25 1971-01-12 Smith Kline French Lab Muscle relaxant and analgesic compositions
US4115569A (en) * 1971-11-19 1978-09-19 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclic diamine derivatives
US4256890A (en) * 1972-09-14 1981-03-17 Otsukapharmaceutical Co., Ltd. 3,4-Dihydrocarbostyril derivatives and process for producing the same
IT998326B (it) * 1973-08-06 1976-01-20 Montedison Spa Derivati degli acidi chinolin 8 carbossilici ad attivita antiparas sitaria
US4022784A (en) * 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4026897A (en) * 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4145542A (en) * 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
FI59246C (fi) * 1974-06-24 1981-07-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av benscykloamidderivat anvaendbara vid trombos- och emboliterapin
JPS51118771A (en) * 1975-04-09 1976-10-18 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Method for preparing carbostyryl derivatives
US3994900A (en) * 1976-01-23 1976-11-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. 6-(Or 8)-[[(substituted amino)alkyl]oxy(or thio)]-3,4-dihydro-4-phenyl-2(1H)-quinolinones
US4210753A (en) * 1976-03-17 1980-07-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril compounds
GB1589871A (en) * 1976-07-19 1981-05-20 Conder Group Serv Ltd Tank construction
JPS609713B2 (ja) * 1976-10-08 1985-03-12 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
DE2928583A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
FI77852B (fi) 1989-01-31
ATA59582A (de) 1987-12-15
BE892148A (fr) 1982-08-16
GB2094789A (en) 1982-09-22
NO159446C (no) 1988-12-28
CH651827A5 (de) 1985-10-15
DE3204892A1 (de) 1982-09-23
NL8200593A (nl) 1982-09-16
ES518303A0 (es) 1984-01-01
FI77852C (fi) 1989-05-10
AT386198B (de) 1988-07-11
ES509693A0 (es) 1983-04-01
KR860001337B1 (ko) 1986-09-15
SU1331426A3 (ru) 1987-08-15
US4468402A (en) 1984-08-28
PH18085A (en) 1985-03-20
NO820479L (no) 1982-08-18
GB2094789B (en) 1985-01-23
SE8200916L (sv) 1982-08-18
IT8267177A0 (it) 1982-02-17
FR2512818A1 (fr) 1983-03-18
PT74440A (en) 1982-03-01
ES8305334A1 (es) 1983-04-01
FR2512818B1 (fr) 1985-06-21
DE3204892C2 (no) 1988-03-24
DK152287B (da) 1988-02-15
SE445348B (sv) 1986-06-16
CA1199915A (en) 1986-01-28
PT74440B (en) 1983-08-24
US4487772A (en) 1984-12-11
DK66582A (da) 1982-08-18
DK152287C (da) 1988-07-11
US4454130A (en) 1984-06-12
AU8052882A (en) 1982-11-11
IT1157002B (it) 1987-02-11
KR830009036A (ko) 1983-12-17
FI820338L (fi) 1982-08-18
ES8401959A1 (es) 1984-01-01
MX156153A (es) 1988-07-19
AU530264B2 (en) 1983-07-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO159446B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive karbostyril-derivater.
US4415572A (en) Piperazinylcarbostyril compounds
US4760064A (en) Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
US4698344A (en) 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments
DK174021B1 (da) Benzimidazoler, farmaceutiske præparater som indeholder dem, deres anvendelse til fremstilling af sådanne præparater samt fremgangsmåde til deres fremstilling
EP0266558A2 (de) 5-Alkylbenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US4782055A (en) Imidazopyridine compounds useful in the treatment of ulcers
JPH0314023B2 (no)
IE58394B1 (en) New substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE3830060A1 (de) 2-phenylbenzimidazole - verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JP2939280B2 (ja) フッ素置換メトキシキノロンカルボン酸誘導体
JPH0216299B2 (no)
US4311710A (en) Anticoccidial formulation and method
JPS649313B2 (no)
JPH03145467A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―カルボニル尿素
EP0155094A1 (en) 2-Arylimidazo(4,5-c)pyridines
KR860001945B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPH0240646B2 (no)
US5120744A (en) Substituted (quinolin-2-yl-methoxy)phenylthioureas
KR860001960B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001958B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
KR860001959B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPS6354364A (ja) カルボスチリル誘導体
JPS647968B2 (no)
DK159436B (da) Substituerede piperazino-substituerede phenylcarboxylsyreforbindelser