FI78688B - Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinyllaegrealkylenkarbonylsubstituerade karbostyrilderivat. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinyllaegrealkylenkarbonylsubstituerade karbostyrilderivat. Download PDF

Info

Publication number
FI78688B
FI78688B FI822803A FI822803A FI78688B FI 78688 B FI78688 B FI 78688B FI 822803 A FI822803 A FI 822803A FI 822803 A FI822803 A FI 822803A FI 78688 B FI78688 B FI 78688B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
general formula
carbostyril
compound
carbon
piperazinylacetyl
Prior art date
Application number
FI822803A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI822803A0 (fi
FI78688C (fi
FI822803L (fi
Inventor
Kazuyuki Nakagawa
Michiaki Tominaga
Yung-Hsiung Yang
Hidenori Ogawa
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP56137984A external-priority patent/JPS5838258A/ja
Priority claimed from JP56210368A external-priority patent/JPS58110568A/ja
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of FI822803A0 publication Critical patent/FI822803A0/fi
Publication of FI822803L publication Critical patent/FI822803L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78688B publication Critical patent/FI78688B/fi
Publication of FI78688C publication Critical patent/FI78688C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

1 78688
Menetelmä uusien, sydänlääkkeinä käyttökelpoisten piperat-sinyylialempialkyleenikarbonyylisubstituoitujen karbostyrii-lijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, sydänlääkkei nä käyttökelpoisten piperatsinyylialempialkyleenikarbonyy-lisubstituoitujen karbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (1) 10 0=(^-A-I^ \-R2
Wyv (l) 15 R1 1 7 jossa R* on vety; R on alempi alkanoyyli, alempi alkoksi-karbonyyli, furoyyli, alempi alkaanisulfonyyli, bentsoyyli (jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä alempi alkyyli, alempi alkoksi, halo-20 geeniatomi, syaani, amino ja nitro, tai sen fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkyleenidioksi), fenyy-li-alempi alkenyylikarbonyyli (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina 1-3 alempaa alkoksia), fenoksi-alempi alkyyli tai fenyylisulfonyyli (jonka fenyylirenkaassa voi 25 olla substituenttina alempi alkyyli)? A on alempi alkylee-ni; karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi.
30 Uusilla yleisen kaavan (1) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmakologisesti hyväksyttävillä suoloilla on sydän-lihassupistusta lisäävä vaikutus (positiivinen inotrooppi-nen vaikutus), sepelvaltimon verenkiertoa lisäävä vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus, joten ko. yhdisteet 35 ovat hyödyllisiä sydänlääkkeinä erilaisten sydäntautien kuten verentungoksen aiheuttaman toiminnan vajavuuden, hiip- 2 78688 paläppävikaisuuden, eteisvärinän, eteislepatuksen, kohtauksittain tiheälyöntisyyden jne. parantamiseen. Erityisesti yleisen kaavan (1) mukaisilla karbostyriilijohdannaisilla ja niiden suolalla on erinomaiset vaikutuksen positiiviseen 5 inotrooppiseen aktiivisuuteen, sepelvaltimon verenkiertoa lisäävään aktiivisuuteen ja verenpainetta alentavaan aktiivisuuteen, samalla kun niille on ominaista, että ne ovat vähemmän myrkyllisiä sydämelle ja niillä on sydämen lyöntiä hyvin heikosti lisäävä vaikutus.
10 Joitakin karbostyriilijohdannaisia, joilla on hyödyl lisiä farmakologisia vaikutuksia, kuten keuhkoputken laajentuma-aktiivisuus, antihistamiini-aktiivisuus, antihyper-tensiivinen aktiivisuus ja keskushermostojärjestelmää hillitsevä aktiivisuus, ovat tunnettuja alan aikaisemmasta kir-15 jallisuudesta, esimerkiksi: a) Japanilainen patenttihakemus Kokai (julkaistu) nro Sho 53 - 12 515 (1978) b) Japanilainen patenttihakemus Kokai (julkaistu) nro Sho 51 - 118 771 (1976) 20 c) Japanilainen patenttihakemus Kokai (julkaistu) nro Sho 54 - 16 478 (1979) d) Japanilainen patenttihakemus Kokai (julkaistu) nro Sho 52 - 282 (1977) e) Japanilainen patenttihakemus Kokai (julkaistu) : 25 nro Sho 54 - 283 (1977) : f) Japanilainen patenttihakemus Kokai (julkaistu) nro Sho 56 - 16 470 (1981) ja g) Saksalainen hakemusjulkaisu DE-OS 3107601.
Näissä aikaisemmissa kirjallisuusviitteissä esitetään 30 yhdisteitä, joilla on samanlaiset kemialliset rakennekaavat, erityisesti karbostyriili-runkoon liittyneen sivuketjun rakennekaavat kuin uusilla yleisen kaavan (1) mukaisilla karbostyriili-johdannaisilla, mutta niiden farmakologi-set vaikutukset ovat aivan erilaiset kuin ko. uusien karbo-35 styriili-johdannaisten vaikutukset.
3 78688
Toisaalta yhdisteiden, jotka on esitetty (h) belgialaisessa patentissa nro 890942 (rekisteröity 13.11.1981), farmakologinen vaikutus on samanlainen kuin ko. uusien kar-bostyriili-johdannaisten vaikutus, mutta niiden ominais-5 piirteet ja kemialliset rakennekaavat ovat erilaiset kuin tämän keksinnön karbostyriili-johdannaisilla.
Uusilla yleisen kaavan (1) mukaisilla karbostyriili-johdannaisilla ja niiden suoloilla on todellakin samanlainen kemiallinen rakenne kuin edellä mainituissa alan aikai-10 semmissa viitteissä esitetyillä yhdisteillä, mutta ko.
uudet johdannaiset ja niiden suolat eivät todellisuudessa olennaisesti ole sisällytetty alan aikaisempiin yhdisteisiin.
Tämän keksinnön kohteena on antaa uusi karbostyriili-15 johdannainen ja sen suola, joita edustaa yleinen kaava (1) ja joilla on sydänlääkevaikutus.
FI-patenttijulkaisussa 70 704 kuvataan karbostyriili-johdannaisia, joilla on yleinen kaava
20 f3 /(Cfl2>Q
0(CH2) 1CH(CH2)m-N^_^:n-R5 25 pa <x»n R1 / (0η2)λ jossa ryhmä -N^___^N-R3 on liittynyt karbostyriili- 30 runkoon sivuketjun välityksellä, jolla on kaava R3 -0(CH2) 1iH(CH2)m- 1 kun taas esillä olevan patenttihakemuksen mukaisesti valmistetuissa kaavan (1) mukaisissa karbostyriilijohdannai- 4 78688 sissa ryhmä R2 on liittynyt karbostyriilirunkoon ryhmän välityksellä, jolla on kaava -C-A-. Mainitut FI-pa-5 0 tenttijulkaisusta 70 704 tunnetut karbostyriilijohdannaiset omaavat keskushermostoa säätelevän vaikutuksen sekä anti-histamiinivaikutuksen. Uusien yleisen kaavan (1) mukaisten karbostyriilijohdannaisten sydänlihaksen supistumista li- 10 säävä vaikutus, ts. positiivinen vaikutus sydänlihassupis-tukseen, sepelvaltimon verenkiertoa lisäävä vaikutus ja verenpainetta alentava vaikutus eivät ole ilmeisiä Fl-pa-tenttijulkaisusta 70 704 tunnettujen karbostyriilijohdannaisten farmakologisten ominaisuuksien perusteella.
15 Hakijan FI-patenttihakemus 820 338 on tullut julki seksi vasta 18.8.1982, ts. esillä olevan patenttihakemuksen etuoikeuspäivän jälkeen. Uudet yleisen kaavan (1) mukaiset karbostyriilijohdannaiset eroavat Fl-patenttihakemuksesta 820 338 tunnetuista karbostyriilijohdannaisista mm. karbo- 20 styriilirungon 6-asemaan liittyneen ryhmän osalta.
DE-hakemusjulkaisussa 2 853 996 kuvataan substituoi-tuja fenyylipiperatsiinijohdannaisia, joilla on yleinen kaava R2 25 (CH2»n-[TV ^ Λ*λ jf\ 0^U-OCH2CHCH2'nwA=/ il 30 ja joissa sivuketjun piperatsinyyliryhmä on liittynyt karbostyriilirunkoon ryhmän välitykslelä, jolla on kaava (a) -OCH9CHCH9- : l3
RJ
35 Sitävastoin uusissa yleisen kaavan (1) mukaisissa yhdisteissä sivuketjun piperatsiinirengas on liittynyt karbosty- 5 78688
O
Η riilirunkoon ryhmän välityksellä, jolla on kaava -C-A-, mikä on merkittävin rakenteellinen ero verrattaessa uusia kaavan (1) mukaisia karbostyriilijohdannaisia DE-hakemus-julkaisusta 2 853 996 tunnettuihin yhdisteisiin.
5 Lisäksi DE-hakemusjulkaisusta 2 853 996 tunnetuilla substituoiduilla fenyylipiperatsiinijohdannaisilla on psykotrooppisia ominaisuuksia ja muita ominaisuuksia, jotka vaikuttavat sydämeen ja sydänverisuonistoon, kun taas uudet yleisen kaavan (1) mukaiset karbostyriilijohdannaiset omaa-10 vat yllättäen sydänlihaksen supistumista lisäävän vaikutuksen, veren virtausta sepelvaltimossa lisäävän vaikutuksen sekä verenpainetta alentavan vaikutuksen, mikä ei ole ilmeistä ko. tunnettujen yhdisteiden farmakologisten ominaisuuksien perusteella.
15 GB-hakemusjulkaisussa 2 071 094 kuvataan karbostyrii li johdannaisia, joilla on yleinen kaava
A - (B) χ - N_ Z
20
Q
jossa RJ on substituoimaton tai substituoitu fenyyliryhmä, 25 fenyylialempialkyyliryhmä tai 1,2,3,4-tetrahydronaftyyli-ryhmä, kun Z on ryhmä, jolla on kaava ^N-R·^, ja jossa pi-peratsinyyliryhmä on liittynyt karbostyriilirunkoon alky-leeniryhmän välityksellä kun taas uusissa yleisen kaavan (1) mukaisissa karbostyriilijohdannaisissa sivuketjun pipe-30 ratsiinirengas on liittynyt karbostyriilirunkoon ryhmän välityksellä, jolla on kaava -C-A-.
0
Mainitut tunnetut karbostyriilijohdannaiset omaavat keskushermostoa säätelevän vaikutuksen ja antihistamiini-35 vaikutuksen, kun taas uudet yleisen kaavan (1) mukaiset yhdisteet omaavat yllättäen mm. sydänlihaksen supistumista lisäävän vaikutuksen.
, 78688
O
US-patenttijulkaisussa 4 210 753 kuvataan karbosty-riilijohdannaisia, joilla on yleinen kaava ?H /*3 5 OCH2-CHCH2N^ XR4 VSi o r2o r1 10 r3 jossa ryhmä -N^ , joka voi olla heterosyklinen ryhmä, ^R4 piperatsinyyliryhmä on liittynyt karbostyriilirunkoon ryhmän välityksellä, jolla on kaava
15 OH
-och2-chch2- kun taas uusissa yleisen kaavan (1) mukaisissa karbostyrii-lijohdannaisia sivuketjun piperatsiinirengas on liittynyt 20 karbostyriilirunkoon ryhmän välityksellä, jolla on kaava -C-A, mikä on merkittävin rakenteellinen ero uusien yleisen kaavan (1) mukaisten karbostyriilijohdannaisten ja US-patentti julkaisusta 4 210 753 tunnettujen karbostyriilijoh-25 dannaisten välillä.
Mainitut US-patenttijulkaisusta 4 210 753 tunnetut : karbostyriilijohdannaiset omaavat beeta-adrenergisen sal paa javaikutukeen, kun taas uudet yleisen kaavan (1) mukaiset karbostyriilijohdannaiset omaavat yllättäen sydänlihak-30 sen supistumista lisäävän vaikutuksen, veren virtausta sepelvaltimossa lisäävän vaikutuksen ja verenpainetta alentavan vaikutuksen.
GB-hakemusjulkaisussa 2 086 896 kuvataan karbostyriili johdannaisia, joilla on yleinen kaava 7 7868 8 r3"w\
r2 II
jossa piperatsiinirengas on liittynyt suoraan karbostyrii-lirunkoon, kun taas uusissa yleisen kaavan (1) mukaisissa 10 karbostyriilijohdannaisissa piperatsiinirengas on liittynyt karbostyriilirunkoon ryhmän välityksellä, jolla on kaava ? -C-A-, mikä on merkittävin rakenteellinen ero uusien yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden ja GB-hakemusjulkai-15 susta 2 086 896 tunnettujen karbostyriilijohdannaisten välillä.
GB-hakemusjulkaisusta 2 086 896 tunnetut karbostyriili johdannaiset omaavat sydänlihaksen supistumista lisäävän vaikutuksen ja veren virtausta sepelvaltimossa lisäävän 20 vaikutuksen. Uudet yleisen kaavan (1) mukaiset karbostyriili johdannaiset omaavat edellä mainittujen kahden ominaisuuden lisäksi verenpainetta alentavan vaikutuksen, mikä ei ole ilmeistä ko. tunnettujen karbostyriilijohdannaisten farmakologisten ominaisuuksien perusteella.
25 Ilmaisu "alempi" eri ryhmien merkityksessä tarkoittaa suora- tai haaraketjuista ryhmää tai ryhmän osaa, jossa on 1-6 hiiliatomia? esimerkiksi ilmaisu "alempi alkoksikarbo-nyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkoksikarbo-nyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia alkoksi-osassa, il-30 maisu "alempi alkyyli" tarkoittaa suora- tai haaraketjuista alkyyliryhmää, jossa on 1-6 hiiliatomia.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien, yleisen kaavan (1) mukaisten piperatsinyylialempialkyleenikarbonyy-lisubstituoitujen karbostyriilijohdannaisten ja niiden suo-35 lojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että 8 73688 a) yleisen kaavan (1) mukaisen karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi yhdiste, jolla on yleinen kaava (2)
0=C-A-X
R1 jossa R*, A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen 10 hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (3) HN \l-R2 (3)
15 \l_V
jossa R^ merkitsee samaa kuin edellä; b) karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava (1-a) 20 Q=C-A-t/ ^-R2' \ (1-a) r1 1 9 1 jossa Rx, A, Rx ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, 30 karbostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (4)
Q=C-A-l/ ^JH
- <4> ; i1 9 78688 jossa R*, A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon tai sen karboksyyliryhmäakti-voidun johdannaisen kanssa, joilla on yleinen kaava (5) 5 2' HO-R (5) 2' jossa R on alempi alkanoyyli, alempi alkoksikarbonyyli, furoyyli, bentsoyyli (jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä alempi alkyyli, 10 alempi alkoksi, halogeeni, syaani, amino ja nitro tai fe-nyylirenkaan substituenttina voi olla alempi alkyleenidi-oksi), tai fenyyli-alempi alkyleenidioksi (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina 1-3 alempaa alkoksia); c) karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla 15 on yleinen kaava (1-b) / \ 2"
0=C-A-N^_N-R
20 1 2" jossa R , A, R ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien vä-nen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, kar-25 bostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (4), jossa R1, A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (6) ,n x2-r2" (6) 30 2" jossa R on fenoksi-alempi alkyyli, alempi alkaanisulfo- nyyli tai fenyylisulfonyyli (jonka renyylirengas voi olla 2 substituoitu alemmalla alkyylillä) ja X on halogeeni; d) yleisen kaavan (1) mukaisen karbostyriilijohdan-35 naisen valmistamiseksi yhdiste, jolla on yleinen kaava (10) 10 78688 0=C-A-NH2 b-L (10) \N Ao 5 jossa R3, A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (11) x3-ch0ch0 10 2 2 \ 2 ^N-R (11) x3-ch2ch2 2 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, alempi alkaanisulfonyylioksi, aralkyylisulfonyylioksi tai 15 hydroksi; tai e) yleisen kaavan (1) mukaisen karbostyriilijohdan naisen valmistamiseksi karbostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (12) 20 IL (12)
\N ^ O
:: A1 jossa R3 ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen 25 hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (13) X-C-A-l/ H-R2 (13) Ä ^ 2 30 jossa R , A ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja 78688 haluttaessa saatu kaavan (1) mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen.
Menetelmässä a) yleisen kaavan (1) mukainen karbo-styriili-johdannainen valmistetaan saattamalla yhdiste, 5 jolla on yleinen kaava (2), ja joista jotkut ovat uusia ja jotkut tunnettuja yhdisteitä, kuten on estietty saksalaisessa patentissa nro 3 107 601, reagoimaan piperatsiini-johdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (3).
Yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen reaktio pipe-10 ratsiinijohdannaisen kanssa, jolla on yleinen kaava (3), saatetaan tapahtumaan liuottimen poissaollessa tai tavallisen inertin liuottimen läsnäollessa lämpötilassa huoneen lämpötilasta 200°C:seen, edullisesti huoneen lämpötilasta 120°C:seen, 1-24 tunnin ajaksi. Tässä reaktiossa käytettynä 15 inerttinä liuottimena voi olla joku eetteri, kuten dioksaa-ni, tetrahydrofuraani, etyleeniglykoli, dimetyylieetteri, dietyylieetteri jne; aromaattinen hiilivety kuten bentsee-ni, tolueeni tai ksyleeni jne; alempi alkoholi kuten meta-noli, etanoli, isopropanoli jne; polaarinen liuotin kuten 20 dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, heksametyylifosfo-ritriamidi, asetoni, asetonitriili jne.
Edellä mainittu reaktio voidaan edullisesti saattaa tapahtumaan käyttäen emäksistä yhdistettä happamuutta poistavana aineena. Mitä emäksiseen yhdisteeseen tulee, sisäl-25 lytetään piperatsiinijohdannainen, jota käytetään lähtöaineena, emäksiseen yhdisteeseen, niin että, kun piperatsiini-johdannaista käytetään ylimäärin; muuta emäksistä yhdistettä ei välttämättä tarvitse käyttää. Toisaalta emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää jotakin epäorgaanista emäksistä 30 yhdistettä kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia natriumamidia, natriumhydridiä jne., tertiääristä amiinia kuten trietyyliamiinia, tripropyyliamiinia, pyridiiniä, ki-noliinia jne.
Edellä mainittu reaktio voidaan saattaa tapahtumaan, 35 jos on tarpeen, lisäämällä alkalimetallijodidia kuten ka-liumjodidia, natriumjodidia tms. tai heksametyylifosfori-triamidia reaktiota edistäväksi aineeksi.
12 78688
Yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen määrän suhdetta yleisen kaavan (3) mukaisen piperatsiini-johdannaisen määrään ei ole erityisesti rajoitettu ja tämä suhde voidaan valita laajalta alueelta, yleensä ekvimolaarisesta määrästä 5 ylimäärään, edullisesti ekvimolaarista määrästä 5-kertai-seen moolimäärään jälkimmäistä voidaan käyttää suhteessa edelliseen.
Jotkut yleisen kaavan (3) mukaisista piperatsiini-johdannaisista, joita käytetään lähtöaineena, ovat uusia 10 yhdisteitä.
Menetelmässä b) karbostyriili-johdannainen, jolla on yleinen kaava (1-a), voidaan valmistaa saattamalla yleisen kaavan (4) mukainen karbostyriili-johdannainen £joka on tunnettu saksalaisesta patentista nro 3 107 601j reagoimaan 15 karboksyylihapon tai sen karboksyyliryhmäaktivoidun johdannaisen kanssa, joilla on yleinen kaava (5).
Edellä mainittu reaktio voidaan toteuttaa menetelmällä, jota tavallisesti käytetään amidi-sidoksen muodostamis-reaktiossa. Amidi-sidoksen muodostamisreaktioista ovat esi-20 merkkejä seuraavat: A) Sekahappoanhydridi-menetelmä, jonka mukaisesti karboksyylihappo (5) saatetaan reagoimaan alkyylihalogeeni-karboksyylihapon kanssa antamaan sekahappoanhydridi, joka sitten saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on 25 yleinen kaava (4).
B) Aktivoitu esterimenetelmä, jonka mukaisesti karboksyylihappo (5) muutetaan aktivoiduksi esteriksi, esimerkiksi p-nitrofenyyliesteriksi, N-hydroksisukkiini-imidieste-riksi, 1-hydroksibentsotriatsoliesteriksi tms., ja tämä ak- 30 tivoitu esteri saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (4).
C) Karbodi-imidi-menetelmä, jonka mukaisesti karboksyylihappo (5) kondensoidaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (4) aktivoivan aineen kuten esimerkiksi di- 35 sykloheksyylikarbodi-imidin, karbonyylidi-imidatsolin tms. läsnäollessa.
13 78688 D) Muut menetelmät, esimerkiksi menetelmä, jonka mukaisesti karboksyylihappo (5) muutetaan karboksyylihapon anhydridiksi käyttäen dehydratoivaa ainetta kuten esimerkiksi etikkahapon anhydridiä, tämä karboksyylihapon anhyd-5 ridi saatetaan sitten reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (4); tai menetelmä, jossa karboksyylihapon (5) ja alemman alkoholin esteri saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa korkeassa paineessa ja korotetussa 10 lämpötilassa; tai menetelmä, jonka mukaisesti karboksyylihappo (5) muutetaan karboksyylihappohalogenidiksi, ja tämä happohalogenidi sitten saatetaan reagoimaan yleisen kaavan (4) mukaisen yhdisteen kanssa; tai menetelmä, jossa karboksyylihappo (5) aktivoidaan fos-15 fori-yhdisteellä kuten esimerkiksi trifenyylifosfiinilla, dietyylikloorifosfaatilla tms., ja tämä aktivoiu yhdiste sitten saatetaan reagoimaan johdannaisen kanssa, jota edustaa yleinen kaava (4); jne.
Edellä menetelmässä (A) mainittu sekahappoanhydridi 20 voidaan valmistaa tavanomaisella Schotten-Baumann-reaktiol-la ja yhdiste, jolla on yleinen kaava (1-a), valmistetaan saattamalla yleisen kaavan (4) mukainen johdannainen reagoimaan sekahappoanhydridin kanssa, ilman että se erotetaan Schotten-Baumann-reaktiosysteemistä. Schotten-Baumann-reak-25 tio saatetaan yleensä tapahtumaan emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää mitä tahansa yleensä Schotten-Baumann-reaktiossa käytettyä yhdistettä, esimerkiksi orgaanista emästä kuten trietyyliamiinia, trimetyyliamiinia, pyridiiniä, dimetyylianiliinia, N-metyy-30 limorfoliinia, 1,5-diatsabisyklo£4,3, Q7noneeni-51:ttä (DBN), 1,5-diatsabisyklo£B,4,07undekeeni-5':ttä (DBU), 1,4-diatsa-bisyklo£2,2,27oktaania (DABCO) tms; epäorgaanista emäksistä yhdistettä kuten kaliumkarbonaattia, natriumkarbonaattia, kaliumbikarbonaattia, natriumbikarbonaattia jne. Tämä reak-35 tio saatetaan tapahtumaan -20 - 100°C:ssa, edullisesti 0-50°C:ssa ja reaktioaika on noin 5 minuutista 10 tuntiin, edullisesti 5 minuutista 2 tuntiin.
i4 78688 Näin saadun sekahappoanhydridin reaktio yleisen kaavan (4) mukaisen johdannaisen kanssa saatetaan tapahtumaan lämpötilassa väliltä noin -20 - 150°C, edullisesti noin 10-50°C:ssa, ajassa noin 5 minuutista 10 tuntiin, edulli-5 sesti noin 5 minuutista 5 tuntiin. Sekahappo-anhydridi-me-netelmän reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan liuottimes-sa. Liuottimena tätä reaktiota varten voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jota käytetään sekahappo-anhydridi-mene-telmän reaktiota varten, erityisesti halogenoitua hiilive-10 tyä kuten metyleenikloridia, kloroformia, dikloorietaania tms., aromaattista hiilivetyä kuten bentseeniä, tolueenia, ksyleeniä tms., eetteriä, kuten dietyylieetteriä, tetra-hydrofuraania, dimetoksietaania tms., esteriä, kuten metyy-liasetaattia, etyyliasetaattia jne., approottista polaaris-15 ta liuotinta kuten Ν,Ν-dimetyyliformamidia, dimetyylisulf-oksidia, heksametyylifosforitriamidia jne.
Alkyylihalogeenikarboksyylihaposta, jota käytetään sekahappoanhydridissä, voidaan esimerkkeinä mainita metyy-liklooriformiaatti, metyylibromiformiaatti, etyylikloori-20 formiaatti, etyylibromiformiaatti, isobutyylikloorifor-miaatti jne.
Karboksyylihapon (5) määrän suhde alkyylihalogeeni-karboksyylihapon ja yleisen kaavan (4) mukaisen johdannaisen määrään edellä mainitussa reaktiossa on yleensä vähin-25 tään ekvimolaarinen määrä, edullisesti voidaan käyttää noin 1-2-kertaista moolimäärää jälkimmäistä edelliseen nähden.
Toteutettaessa karboksyylihappohalogenidin reaktio yleisen kaavan (4) mukaisen johdannaisen kanssa menetelmässä (D) saatetaan reaktio tapahtumaan sopivassa liuottimessa 30 emäksisen yhdisteen läsnäollessa. Emäksisenä yhdisteenä voidaan käyttää mitä tahansa emäksistä alalla tunnettua yhdistettä, esimerkiksi emäksistä yhdistettä, jota käytetään Schotten-Baumann-reaktiossa, ja lisäksi esimerkiksi natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia, natriumhydridiä, ka-35 liumhydridiä jne. Liuottimena voidaan käyttää mitä tahansa liuotinta, jota käytetään Schotten-Baumann-reaktiossa ja li- ,, 78688 1 i> säksi jotakin approottista polaarista liuotinta kuten esimerkiksi pyridiiniä, asetonia, asetonitriiliä jne, tai kahden tai useamman edellä mainitun liuottimen liuotinseosta.
Karboksyylihappohalogenidin määrän suhdetta yleisen 5 kaavan (4) mukaisen johdannaisen määrään ei ole erityisesti rajoitettu ja se voidaan valita laajalta alueelta ja yleensä voidaan käyttää vähintään ekvimolaarista määrää, edullisesti ekvimolaarisesta määrästä 5-kertaiseen moolimäärään edellistä jälkimmäiseen nähden.
10 Reaktio saatetaan yleensä tapahtumaan lämpötilassa väliltä noin -20 - 180°C, edullisesti välillä 0-150°C, ja reaktio on täydellinen ajassa noin 5 minuutista 30 tuntiin.
Menetelmällä C) voidaan valmistaa karbostyriili-johdannainen, jolla on yleinen kaava (1-b), saattamalla tun-15 nettu karbostyriili-johdannainen, jolla on yleinen kaava (6) .
Yleisen kaavan (4) mukaisen johdannaisen reaktio yleisen kaavan (6) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan samanlaisissa olosuhteissa kuin yleisen 20 kaavan (4) mukaisen johdannaisen reaktio karboksyylihappohalogenidin kanssa, kuten yksityiskohtaisesti selostettiin menetelmän b) yhteydessä.
Menetelmässä d) yleisen kaavan (10) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (11) mukaisen yhdisteen kanssa 25 voidaan saattaa tapahtumaan yleisen kaavan (11) yhdisteen tyypin, erityisesti kaavan X3 ryhmän tyypin mukaan yleisen kaavan (11) yhdisteessä seuraavasti:
Yleisen kaavan (11) mukaisessa yhdisteessä ovat esimerkkejä halogeeniatomista, jota edustaa symboli X3, kloo-30 ri-, bromi- tai jodiatomi, esimerkkejä alemmasta alkaani-sulfonyylioksiryhmästä, jota edustaa symboli X3, ovat me-taanisulfonyylioksi, etaanisulfonyylioksi, isopropaanisul-fonyylioksi, propaanisulfonyylioksi, butaanisulfonyylioksi, tert.-butaanisulfonyylioksi, pentaanisulfonyylioksi, hek-35 saanisulfonyylioksi jne., esimerkkejä aralkyylisulfonyyli-oksi-ryhmästä, jota edustaa symboli X , ovat substituoitu 16 78688 tai substituoimaton aralkyylisulfonyylioksi, kuten bentsyy-lisulfonyylioksi, 2-fenyylietyylisulfonyylioksi, 4-metyyli-bentsyylisulfonyylioksi, 2-metyylibentsyylisulfonyylioksi, 4-nitrobentsyylisulfonyylioksi, 4-metoksibentsyylisulfonyy-5 lioksi, 3-klooribentsyylisulfonyylioksi, Ä-naftyylimetyyli-sulfonyylioksi jne.
Yleisen kaavan (10) mukainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan yleisen kaavan (11) mukaisen yhdisteen kanssa yleensä sopivassa inertissä liuottimessa emäksisen konden-10 soimisaineen läsnä- tai poissaollessa. Esimerkkeinä tässä reaktiossa käytettävästä inertistä liuottimesta voidaan mainita aromaattiset hiilivedyt kuten bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne., alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, butanoli jne., lisäksi etikkahappo, dimetyy-15 lisulfoksidi, dimetyyliformamidi, heksametyylifosforitri-amidi jne. Esimerkkeinä tässä reaktiossa käytetystä emäksisestä kondensoimisaineesta voidaan mainita karbonaatti, kuten natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti, natriumbikarbonaatti, kaliumbikarbonaatti jne., metallihydroksidi, ku-20 ten natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne., metallialko-holaatti, kuten natriummetylaatti, natriumetylaatti jne., tertiäärinen amiini, kuten pyridiini, trietyyliamiini jne. Yleisen kaavan (10) mukaisen yhdisteen määrän suhteelle yleisen kaavan (11) mukaisen yhdisteen määrään ei ole mi-25 tään erityistä rajoitusta ja se voidaan valita laajalta alueelta, yleensä käytetään vähintään ekvimolaarista määrää, edullisesti määrää ekvimolaarisesta 5-kertaiseen moolimää-rään jälkimmäistä edelliseen nähden. Reaktio voidaan saattaa tapahtumaan lämpötilassa väliltä noin 40-120°C, edulli-30 sesti välillä 50-100°C, ja yleensä reaktio saadaan täydelliseksi noin 5-30 tunnissa.
Yleisen kaavan (10) mukainen lähtöaine voidaan valmistaa seuraavan reaktiokaavion mukaisesti: 17 78688
ι Λ-O I
ba ’Vo'y° ^ l| 0 (7) (8) (8’) i1 (2) ^ 0 0
II 3 II
C - A - R C - A - NH2
Il 0 11 0
R R
*9) (10) 18 78688 jossa R*, A, X, hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välillä karbostyriili-rungossa ja sivuketjun substituutioasema ovat samat kuin edellä määriteltiin; RJ on ryhmä, jolla on kaava: 5
Ch2 j? 10
Yleisen kaavan (10) mukainen yhdiste valmistetaan saattamalla yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (7), tai yhdisteen 15 kanssa, jolla on yleinen kaava (8), tai yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (8'), ja siten saatu yhdiste (9) debentsyloidaan, deasyloidaan tai dealkyloidaan.
Edellä mainitussa reaktiossa yleisen kaavan (2) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (7), (8) tai (8') 20 mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa tapahtumaan samanlaisissa olosuhteissa, jollaisia käytettiin yleisen kaavan (2) yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (3) piperatsii-ni-johdannaisen kanssa kuten menetelmässä a) esitettiin.
Edellä mainitussa reaktiossa saadun yleisen kaavan 25 (9) mukaisen yhdisteen debentsyloimisreaktio voidaan saat taa tapahtumaan tavanomaisen de-N-bentsyloimisreaktion olosuhteissa. Erityisesti reaktio voidaan saattaa tapahtumaan sopivassa luottimessa katalyytin, esimerkiksi palla-dium/hiilen, palladium-mustan tms. läsnäollessa lämpötilas-30 sa 0°C:sta huoneen lämpötilaan noin 0,5-2 tunnin ajaksi. Reaktiossa käytettävänä liuottimena voi olla vesi, alempi alkoholi, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli tms., eetteri, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tms., etikkahappo jne.
35 Edellä mainitussa reaktiossa saadun yleisen kaavan (9) mukaisen yhdisteen deasylointi- tai dealkylointi-reak- 19 78688 tio voidaan saattaa tapahtumaan samanlaisella menetelmällä, jollaista käytetään tavanomaisessa hydrolyysireaktiossa. Esimerkiksi, hydrolyysireaktio voidaan saattaa tapahtumaan liuottimessa, kuten vedessä tai alkoholissa, esimerkiksi 5 metanolissa, etanolissa tms., käyttäen epäorgaanista emäksistä yhdistettä kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksi-dia tms., tai happoa kuten kloorivetyhappoa, bromivetyhap-poa tms.
Menetelmä e) mukaista, yleisen kaavan (12) mukaisen 10 karbostyriili-johdannaisen reaktiota yleisen kaavan (13) mukaisen yhdisteen kanssa nimitetään yleensä Friedel-Craft-reaktioksi ja se voidaan saattaa tapahtumaan Lewis-hapon läsnäollessa. Tämä reaktio voidaan saattaa tapahtumaan sopivassa liuottimessa, jota yleensä käytetään tämäntyyppi-15 sessä reaktiossa ja voidaan käyttää rikkihiiltä, nitrobent-seeniä, klooribentseeniä, dikloorimetaania, dikloorietaania, trikloorietaania, tetrakloorietaania tms. Lewis-happona voidaan käyttää mitä tahansa tämäntyyppisessä reaktiossa käytettävää happoa, esimerkiksi aluminiumkloridia, sinkki-20 kloridia, ferrikloridia, tinakloridia, booritribromidia, booritrifluoridia, väkevää rikkihappoa jne. Tässä reaktiossa käytettävän Lewis-hapon määrä voidaan valita valinnaisesti ja yleisesti käytetään 2-6 kertaista, edullisesti 2-4 kertaista moolimäärä Lewis-happoa yleisen kaavan (12) 25 mukaiseen karbostyriili-johdannaiseen nähden. Yleisen kaavan (13) mukaisen yhdisteen määrä yleisen kaavan (12) mukaisen karbostyriili-johdannaisen määrään nähden on yleensä ainakin ekvimolaarinen, edullisesti käytetään yleisen kaavan (13) mukaista yhdistettä ekvimolaarisesta määrästä 2-30 kertaiseen moolimäärään yleisen kaavan (12) mukaiseen yhdisteeseen nähden.
Reaktiolämpötila voidaan valita valinnaisesti ja yleensä se valitaan väliltä 0-120°C, edullisesti väliltä noin 0-70°C. Reaktioaika riippuu lähtöaineiden tyypistä, 35 katalyytistä, reaktiolämpötilasta ja muista tekijöistä, joita reaktiossa käytetään, ja yleensä reaktio on täydellinen noin 0,5-6 tunnissa.
2o 7 8 6 8 8
Yleisen kaavan (2) mukainen yhdiste, jota käytetään lähtöaineena menetelmässä a) on joko tunnettu yhdiste, joka on esitetty saksalaisessa patentissa nro 3 107 601 tai se on uusi yhdiste ja se voidaan valmistaa menetelmällä, joka 5 on esitetty seuraavassa reaktiokaaviossa: 0
C-A-X
a| X-CO-A-X* (15) y \
* OCX
(12, il (2) 15 jossa R1, A, X ja sivuketjun substituutioasema ja hiili-hiili-sidos 3- ja 4-asemien välissä karbostyriili-rungossa ovat kuten edellä määriteltiin; ja X' on halogeeniatomi.
Yleisen kaavan (12) mukaisen yhdisteen reaktio yleisen kaavan (15) mukaisen yhdisteen kanssa voidaan saattaa 20 tapahtumaan samanlaisissa olosuhteissa kuin olosuhteet, joita käytettiin menetelmässä e) yleisen kaavan (12) mukaisen yhdisteen reaktiossa yleisen kaavan (13) mukaisen yhdisteen kanssa.
; Yleisen kaavan (1) mukainen karbostyriili-johdannai- 25 nen voidaan helposti muuttaa happoadditiosuolakseen saattamalla se reagoimaan farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Spesifisiä esimerkkejä tästä haposta ovat epäorgaaniset hapot kuten kloorivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, bromivetyhappo jne., sekä orgaaniset hapot, kuten oksaali-30 happo, maleiinihappo, fumaarihappo, omenahappo, tartaari-happo, sitruunahappo, bentsoehappo jne.
Nämä kohdeyhdisteet, kun ne on valmistettu menetelmin vastaavissa edellä esitetyissä reaktiokaavioissa, voidaan helposti eristää ja puhdistaa tavanomaisin erotusmenetel-35 min kuten liuotinuuttomenetelmällä, laimennusmenetelmällä, uudelleenkiteyttämismenetelmällä, pylväskromatografisella 21 78688 menetelmällä, valmistavalla ohutlevykromatografisella menetelmällä jne.
Tämän keksinnön karbostyriili-johdannaiset käsittävät myös niiden optiset isomeerit.
5 Tämän keksinnön yleisen kaavan (1) edustamaa karbo styriili- johdannaista tai sen suolaa voidaan yleisesti käyttää farmaseuttisen yhdistelmän muodossa.
Yleisen kaavan (1) mukaisen yhdisteen määrää, joka on sisällytettävä sydänlääkevalmisteisiin, ei ole erityi-10 sesti rajoitettu ja se voidaan helposti valita laajalta alueelta ja yleensä sitä käytetään 1-70 paino-%, edullisesti 1-30 paino-% kokonaisyhdistelmästä.
Näitä sydänlääkeyhdistelmiä voidaan antaa eri muodoissa riippuen tarkoituksesta ilman mitään rajoitusta, siten sy-15 dänlääkeyhdistelmä annetaan jollakin sopivalla menetelmällä valmistemuotojen, potilaan iän, sukupuolen, oiretilan ja muiden tekijöiden mukaan. Tällaisen sydänlääkeyhdistelmän annos valitaan sopivasti käytön, potilaan iän, sukupuolen, oireiden tilan ja muiden tekijöiden mukaan, yleensä voidaan 20 antaa 0,01-10 mg/kg kehon painoa päivässä yleisen kaavan (1) yhdistettä vaikuttavana aineosana ja 0,1-200 mg vaikut-tavaa aineosaa voi sisältyä annettavaan yksikkömuotoon.
Yleisen kaavan (1) mukaisten yhdisteiden farmakologisia vaikutuksia tutkittiin seuraavassa selostetuilla tes-25 timenetelmillä seuraavin tuloksin.
Testeissä käytetyt yhdisteet ovat seuraavat:
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 1 6-/4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyy- 30 li/-3,4-dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi-mono- hydraatti 2 6-/4-(4-syaanibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili-1/2-hydraatti 3 6-/4-(4-metoksibentosyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 35 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-monohyd- raatti 22 7 8 6 8 8
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 4 6-/4-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-1-piperatsi-nyyliasetyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro- 5 kloridimonohydraatti 5 6-/4-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 3.4- dihydrokarbostyriilimonohydrokloridi 6 6-(4-asetyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili-monohydrokloridi-X/2-hydraatti 10 7 6-(4-etoksikarbonyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)-3,4- dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi 8 6-(4-metaanisulfonyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)- 3.4- dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hyd-raatti 15 9 6-(4-formyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-dihyd- rokarbostyriili 10 6-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliase-tyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili 11 6-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 20 3,4-dihydrokarbostyriili-l/2-hydraatti 12 6-/4-(3,4-metyleenidioksibentsoyyli)-l-piperatsi-nyyliasetyyli/karbostyriili-1/2-hydraatti 13 6-/4-(3,4-diklooribentsoyyli)-1-piperatsinyyli-asetyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydroklori- 25 di-1/2-hydraatti 14 6-(4-furoyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-dihydro-karbostyriili-monohydrokloridi 15 6-(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-di-hydrokarbostyriili-l/4-hydraatti 30 16 6-/4-(3-klooribentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- *: karbostyriili-monohydrokloridi-monohydraatti 17 6-/4-(3,4-dimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyliase-tyyli/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraatti 18 6-/4-(4-metoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 35 karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraatti 23 78688
Yhdiste Yhdisteen nimi nro_ 19 6-/4-(4-metyylibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyy- li/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraatti 5 20 6-(4-bentsoyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)karbo- styriili-monohydrokloridi-3/2-hydraatti 21 6-/4-(4-syaanibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyy-li/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraatti 22 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyy- 10 liasetyyli/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hyd raatti 23 6-/4-(4-nitrobentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/-karbostyriili-monohydrokloridi-1/2-hydraatti 24 6-/4-(4-metoksisinnamoyyli)-1-piperatsinyyliase- 15 tyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi- monohydraatti 25 6-(4-sinnamoyyli-l-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-di-hydrokarbostyriili-monohydrokloridi-1/2-hydraatti 26 6-/4-(4-aminobentsoyyli-l-piperatsinyyliasetyyli/- 20 karbostyriili-dihydrokloridi-monohydraatti 27 6-/4-(2-fenoksietyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili-dihydrokloridi-1/2-hydraatti 28 Amrinone: /3-amino-5-(4-pyridinyyli)-2(H)-pyridi- 25 noni/ (Vertailuyhdiste)
Farmakologinen testi-1 Täysikasvuisia sekarotuisia koiria, jotka edustivat kumpaakin sukupuolta ja painoivat 8-13 kg, nukutettiin nat-riumpentobarbitaalilla antamalla sitä laskimonsisäisesti 30 määrässä 30 mg/kg. Sen jälkeen kun koirille vielä oli las-kinomsisäisesti annettu natriumhepariinia määrässä 1,000 U/kg testikoira lopetettiin juoksuttamalla veri. Koiran sydän poistettiin leikkaamalla ja upotettiin välittömästi Locke'n liuokseen, sitten oikea sepelvaltimo kanyloitiin 35 eteissolmukevaltimoon ja oikea eteinen eristettiin varovasti.
24 78688
Seuraavaksi täysikasvuiset sekarotuiset luovuttaja-koirat, jotka olivat kumpaakin sukupuolta ja painoivat 18-27 kg, nukutettiin natriumpentobarbitaalilla antamalla sitä laskimonsisäisesti määrässä 30 mg/kg ja käsiteltiin 5 edelleen antamalla laskimonsisäisesti natriumhepariinia määrässä 1000 U/kg.
Edellä mainitun oikean eteisen läpi pantiin virtaamaan verta, jota johdettiin luovuttajakoiran yhteisestä päänvaltimosta peristaric-(matavan) pumpun avulla. Läpi-10 virtauspaine pidettiin pysyvästi 100 mmHg:ssä. Oikean eteisen liike mitattiin 2 g:n staattisen jännityksen alaisena olevan voimansiirtomuuttimen kautta. Sepelvaltimoissa virranneen veren määrä mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla .
15 Kaikki tiedot merkittiin muistiin mustepiirturital- lentimella. £Tässä testissä käytetty menetelmä on selostettu Chiba'n et ai., kirjoituksessa "Japan Journal of Pharmacology, 25, 433-439, (1975); Naunyn-Schimedberg's Arch. Pharmacology, 289, 315-325, (1975).7.
20 Liuosta, joka sisälsi testattavan yhdisteen, injek toitiin valtimoon kumiputken kautta, joka oli liitetty tiiviisti kanyyliin, määrässä 10-30 mikrolitraa.
Testattavan yhdisteen positiivinen inotrooppinen vaikutus ilmaistaan kehittyneen jännityksen prosenttina ennen 25 ja jälkeen yhdisteen injektoinnin. Yhdisteen vaikutus veri-virtaan sepelvaltimossa ilmaistaan absoluuttisena arvona (ml/minuuttia) mitattuna ennen yhdisteen injektointia. Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 1.
25 78688
Taulukko 1
Yhdiste Annos Eteislihaksen Verivirran muutos supistumisen sepelvaltimossa nro_muutos (%)_(ml/minuutti)_ 5 1 1 yu moolia 67,0 2,5 2 100 n moolia 20,7 3 100 n moolia 18,2 4 300 n moolia 25,0 1 5 1 yu moolia - 5 10 6 1 yu moolia - 8,5 7 1 yu moolia - 3,5 8 1 yu moolia - 3 9 1 yu moolia 65,0 2 10 1 yu moolia 112 15 11 1 /u moolia 183 1,0 13 1 yu moolia 86,7 3 14 1 yu moolia 100 2,5 28 1 yu moolia 57,5 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16
Farmakologinen testi-2 2 Täysikasvuisia sekarotuisia koiria, jotka edustivat 3 kumpaakin sukupuolta ja painoivat 8-13 kg, nukutettiin nat- 4 riumpentobarbitaalilla antaen sitä laskimonsisäisesti mää- 5 : rässä 30 mg/kg. Sen jälkeen kun laskimonsisäisesti oli vie- 6 lä annettu natriumhepariinia määrässä 1000 U/kg, testikoira 7 lopetettiin juoksuttamalla veri. Koiran sydän poistettiin 8 leikkaamalla ja preparaatti käsitti pääasiallisesti etu- 9 puolisen nystylihaksen ja kammioväliseinän. Preparaatin lä 10 pi saatettiin virtaamaan kanyloidun etupuolisen väliseinä- 11 laskimon läpi verta luovuttajakoirasta muuttumattomalla 12 100 mmHg:n paineella. Luovuttajina käytetyt koirat painoi 13 vat 18-27 kg ja nukutettiin pentobarbitaalinatriumilla mää 14 rässä 30 mg/kg laskimonsisäisesti ja niitä käsiteltiin 15 edelleen antamalla laskimonsisäisesti natriumhepariinia 16 määrässä 1000 U/kg. Nystylihasta pakotettiin suorakulmaisella sykinnällä, joka oli noin 1,5 kertaa kynnysjännite 26 78638 (0,5-3 volttia) ja kestoaika 5 sekuntia kiinteällä nopeudella 120 lyöntiä/minuuti bipolaaristen tahdistuselektro-dien avulla. Nystylihaksen kehittämä jännitys mitattiin jännityksen mittausiirtojärjestelmällä. Lihasta kuormitet-5 tiin noin 1,5 g:n painolla. Verivirta etupuolisen väliseinä-valtimon läpi mitattiin sähkömagneettisella virtausmittarilla. Kehitetyn jännityksen ja verivirran arvot merkittiin muistiin kartoille mustepiirturirektigrafiällä. ^Tämä testimenetelmä on selostettu yksityiskohtaisesti Endoh'in ja 10 Hashimoto'n kirjoituksessa "American Journal of Physiology, 218, 1459-1463, (1970) "J.
Testattavaa yhdistettä ruiskutettiin valtimonsisäi-sesti määrässä 10-30 yul 4 sekunnissa.
Yhdisteen inotrooppiset vaikutukset ilmaistaan kehit-15 tyneen jännityksen prosenttina ennen ja jälkeen yhdisteiden injektoinnin.
Yhdisteen vaikutus verivirtaan ilmaistaan yhdisteen arvojen erotuksena ennen ja jälkeen injektoinnin (ml/minuut-ti). Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 2.
27 78688
Taulukko 2
Yhdiste Annos Muutos eteislihak- Verivirran muutos nro sen supistuksessa sepelvaltimossa (%) (ml/minuutti) 5 1 /U moolia 18,3 5,5 56 1 yu 16,1 9,0 7 1 y\i 14,3 3,0 8 1 yU -"- 19,8 3,5 12 100 n 19,1 0,5 15 1 yU -"- 23,1 3 10 16 1 yU -"- 60,0 2,5 17 300 n 27,1 1,5 18 100 n 18 8 1 t 19 100 n 23,1 1 20 100 n 16,1 1 15 21 100 n 17,4 22 100 n 18 0,5 23 100 n 28,8 24 1 yU -"- 17 1 25 1 yU 12,9 1 20 26 1 yU 18,7 1,5 27 100 n 12 3 28 1 yU 31,6
Farmakologinen testi·- 3 25 Sekarotuisia koiria, jotka edustivat kumpaakin su kupuolta ja jotka painoivat 9-15 kg, nukutettiin natrium-pentaberbitaalilla antamalla sitä aluksi laskimonsisäisesti annoksena 30 mg/kg ja senjälkeen määrässä 4 mg/kg/h laskimonsisäisesti käyttäen infuusiopumppua. Eläimet saatettiin 30 hengittämään huoneilmaa vuorotilavuudessa 20 ml/kg nopeudella 18 lyöntiä/minuutti käyttäen hengityskojetta.
Rinta avattiin keskiviivan aukaisulla ja sydän ripustettiin sydänpussipesään.
Sydänlihaksen supistusvoima mitattiin Walton-Brodie-35 tyyppisen jännityksen mittauslaitteen avulla, joka oli kaa-riommeltu vasempaan kammioon. Systemaattinen verenpaine mi- 28 7 8 6 8 8 tattiin vasemmasta reisivaltimosta paineensiirtojärjes-telmän avulla ja sydämen lyöntinopeus mitattiin sydämen verenkierron nopeuden mittarilla, joka toimii verenpaineen sykinnän perusteella.
5 Kaikki tiedot merkittiin muistiin kartoille käyttäen suoraviivaista piirturia.
Testattava yhdiste ruiskutettiin vasempaan reisi- suoneen.
Yhdisteen inotrooppiset vaikutukset ilmaistaan ke-10 hittyneen jännityksen prosenttina ennen yhdisteen injektoin-tia.
Yhdisteen vaikutus verenpaineeseen (mmHg) tai sydämen lyöntinopeuteen (lyöntiä/minuutti) ilmaistaan erotuksena arvojen välillä ennen ja jälkeen yhdisteen injektoinnin.
15 Tulokset on esitetty seuraavassa taulukossa 3.
Taulukko 3
Yhdiste Annos Muutos vasemman Verenpaine (nro Hg) Sydämen nro (mg/kg) kännien supis- Diastolinen Systoolinen lyöntino- tuksessa (%) peus (lyön- 20 _tiä/min) 1 1 44 -28 -16 -8 11 1 57,1 -12 - 6 -3 16 1 55 -10 -18 0
Dobuta- 0,01 68 -28 36 34 ': 25 miini (Vertailuyhdiste) Tätä keksintöä valaistaan yksityiskohtaisemmin seu-raavin esimerkein, joissa lähtöaineina käytettävien yhdistei-30 den valmistus esitetään vertailuesimerkeissä ja kaavan (1) mukaisten yhdisteiden valmistus esitetään esimerkeissä. Vertailuesimerkki 1
Seokseen, jossa oli 200 g 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 150 ml klooriasetylikloridia ja 300 ml rikkihiiltä ja jota 35 jäähdytettiin jäissä ja sekoitettiin, lisättiin 460 g vede- 29 78688 töntä jauhemaista aluminiumkloridia hitaasti pitäen reaktio-astian lämpötila välillä 5-15°C. Kun aluminiumkloridin lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta kuumennettiin palautus jäähdyttäen 40 minuuttia sekoittaen. Rikkihiili pois-5 tettiin dekantoimalla, sitten saatu jäännös kaadettiin suureen määrään jäävettä ja näin muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja pestiin hyvin vedellä. Kiteet pestiin meta-nolilla, ja kuivattiin sitten antamaan 180 g 6-(2-klooriase-tyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä. Kiteytettiin uudelleen 10 etanolista antamaan värittömiä neulamaisia kiteitä. Sulamispiste 230-231°C.
Vertailuesimerkki 2
Liuokseen, jossa oli 6,7 g 6-(A-klooriasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 60 ml vedetöntä dimetyyliformami-15 dia, lisättiin 4,4 g piperatsiinia ja 5 ml trietyyliamiinia ja reaktioseosta sekoitettiin 50-60°C:ssa 1 tunti. Näin saatu reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös sus-20 pendoitiin metanoli/kloroformi-seokseen ja lisäämällä kloo-rivetyhappo/metanolia saatiin 3,5 g 6-(1-piperatsinyyli)-asetyyli-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-trihyd-raattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste 265-267°C (hajosi).
25 Vertailuesimerkki 3
Suspensioon, jossa oli 3,0 g 6-klooriasetyyli-3,4-dihydrokarbostyriiliä suspendoituna 20 ml:aan dimetyyli-formamidia, lisättiin vähitellen tiputtaen liuos, jossa oli 1,9 g heksamiinia ja 20 ml dimetyyliformamidia. Kun lisäys 30 oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin 50 - 60°C:ssa 2 tuntia. Sitten reaktioseoksessa saostuneet kiteet koottiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin antamaan 3,5 g 6-heksaminiumasetyyli-3,4-dihydrokarbo-styriilikloridin raakoja kiteitä. Sitten lisättiin 15 ml 35 etanolia ja 6 ml väkevää kloorivetyhappoa tähän 3,5 g:aan 6-heksaminiumasetyyli-3,4-dihydrokarbostyriilikloridin raa- 3o 78 688 koja kiteitä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 12 tuntia. Näin muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen metanoli/vedestä antamaan 1,2 g 6-aminoasetyyli-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridia 5 värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: yli 300°C.
Vertailuesimerkki 4 40 g 6-( Of-klooriasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 69 g vedetöntä piperatsiinia suspendoitiin 800 ml:aan 10 asetonitriiliä ja reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten reaktioseoksessa saostuneet kiteet koottiin suodattamalla, pestiin metanolilla ja kuivattiin antamaan 40 g 6-(1-piperatsinyyli)asetyyli-3,4-dihydrokar-bostyriilin raakoja kiteitä.
15 Näin saadut kiteet suspendoitiin metanoliin ja muu tettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/metano-lia ja liuotin poistettiin tislaamalla, näin saatu jäännös kiteytettiin uudelleen vedestä antamaan 25 g 6-(1-piperatsinyyli) asetyyli-3, 4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-20 trihydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulampispiste: 265-267°C (hajosi).
Esimerkki 1
Liuokseen, jossa oli 6,7 g 6- ( 01 -klooriasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 60 ml vedetöntä dimetyyliformami-25 dia, lisättiin 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)piperatsiinia ja 5 ml trietyyliamiinia ja reaktioseosta sekoi-: tettiin 50-60°C:ssa 1 tunti. Sitten reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja orgaanista kerrosta uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin 30 ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin etanolilla ja kiteet koottiin suodattamalla ja kloroformi/metanoliin suspendoidut kiteet muutettiin sitten hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/metanolia ja : kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6,3 g 6-£4- 35 (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyliasetyyli7“3,4- dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värit- 3i 78688 tömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamipiste: 213 -217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 1 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen esimerkkien 5 2-24 yhdisteet kuten seuraavassa taulukossa 4 on esitetty.
ί-Α-ϊ/ ^N-R2 l1 32 78688 ia . <n ·
H E I—I O S 7"! O
Q 5 u (N i y ™ 3 >i a: na 04 K as
co F il ^ «I
Hrl >-l ^ ^
o CO 00 'T
(nj in
es 04 (N
• I I 1 Λ m 04 CO o4 in
04 04 OJ
nj 8 g -g 3 iti i; =:
G I 3 3 •n 3 (d 4-»4J 6 rt-H rt M*i W
3 m rt i£> co vo
οι >Λ O
05 -H 3 -H
en « -P
ύο e e
x ο i S
n—(/ -h tn -h g /' N rH e OH d U a 6' 2—05 <l) d -H Jj
a: \ / tn -h -h P
a: i \_/ m tn V4 q i i 3 i >i rt -¾ .. s, = •h < / \ -vc-utn h» 1 1 3 \v, // rttntn uj-q « | (/ rt 3 O O li -r4
Eh / ·Γ-ι·Η £ &> >4 tn n Ή M e n i »d rt 3 : O m t>x y, m K » m
U 2 K
04 O U U
^ Q^0 o o o u u u
I I I
r""o5 '
KKK
<; i i i
I <N 04 (N
KKK
u o u
I I I
t --————
E
m fi OI m *r 33 78688
. °<N ' Q
Ή o r| * Τ'! 7) ο ΟΙ £χ~ * = 1 ?? ΛΛ Λ η_ » ·Γ1 Ο (ΰ in IT) Γ"
>—ι Ιχί ί* — in I
cn ιη —' (Ν · οι · m οι · I - I π I τη - I το ι ο~ σ\ 04 (ϋ οι rö ο- σ\ m rö o oio) ^ & in Λ iDio rojq (N 0104 04 —* OI—' ι—I 1—4 04 —'
(ö ro <fl «S
:rO Ή !iO *H !<0 ·Η :ιΟ Ή
+1 1 ΐ| s s l|3 S 1 -H 4J i -H
ti § S 1 1 ti ti js ti ·§ S ti ti 5
VO VO VO VO VO VO
|a J J J J J
5 |j Ί Ί Ί Ί Ί ^ w : oi h o r° H V * ': oi u, 1 X r=\ v v v P o j· 0 0 0 0 X0 u o u o o u
I I I I I I
·«
J X X X X X X
(O -—-----
II I I I I
cf OI 04 OI 04 04 04
X X X X X X
Q U U U U U O
-¾ I I I I I I
, tg in vo o- oo (Ti o 6-1 _rH_____ 34 78688
ö Q Ö O
. CN» · (N <N ΓΜ i-H EC H HB s ® 0 ι υ υ » ‘ a: <n ec k <n i ^ ^ i^i ' ^ (H H i—I H n -H Ή (N . 00 ^ VO O ^ in ^ (n λ ^ lo ^ ή ^ £ 8 N 5 78 7 S 7 7 I 0 I O I O >0 ' ' 0\ 'D VO 'C1 r-4 Ι-t *? -r-ι t" Ή «. 2 cm S m 3 in <g o n
CM O CM O r-IO cm ö CM CM
_ <0 _ ns fl3 (rt !j5 m :<ti :<tJ -h S -H +J ^ -H 4J ^ H I -H |π 'h 31¾ :31¾ :31¾ s· '31^ -g s a
Ό CO CO VO VO VO
S j j j j j 3} n ’< -. * =i -, J2 ·Η : S to : ro
ES
U
* ί s’ Φ Q X)
O CJ (M CM I I
O O O O o o U u en en cj u
Il I I i i
ä EC X EC EC X X
% ______________ : -rv 1 I 1 I I 1
CM CM CM CM CM CM
t* X X X X X EC
o υυυυ u u 9 i i i i i i 7 7* r-4 <N m ^ in vo ' ^ r-4 r-4 r-4 r-4 r-4 i—4 35 7 8 6 8 8 o * __ * »CM ·
Tl O MO MK HO
, y ™ yjn oi o <n
I KK KK K cn KK
11 il I \ Il
1—1 ^ MM MM MM
00 CN TT CM in 00 rr VO (" , 7 7¾ 72 72 a
s s 8 A 8 i § SS
00 rn -r-ι vo *γί r^· ·η j -r—» M <N |J CN |J (N JS O ^
CN
rO rO _ iti
iiti -H ;fti -H !fti I I ifti *H
4J I M I 1 1 M ? 1 id ip 1 M
ti-S ii s. titiii tiS« ti-S s gAä SSti Säti 3 SAti
KO KO VO VO VO
i 5 8 s1 =' ='
W *0 I I I I
S M
m n
m K m K
KUKU n U O U O
rf XP 0 P
pissa.- T u u u 1 \u
0 O O O OO
u u u u u
1 I I I I
·· 1 I I I — I I I I I
K 33 33 K K
A —_
TJ. I I I I I
CN CN CN CN (N
- - 9 κ k k k k - 3 u u u u u - 3 1 1 1 1 1 ti -
S
^ r» 00 crv o m
M M M CN _CN
36 78688 • « '—I i—I ιΗ u u u
X XX
I I I
<N ,Η rH
cm vo m ff 7? 5? 10 I 0 I o ο ·γγ» <» -r-ι ·γί 3 Ή 3 CM 2 N 6 CM S CM &
:g :nJ -H :nj -H
i -3 33 1133 i 133
4J ·ρ4 «H -p ί3 *H jJ I >H
«s asa a-sa
las g ss IAS
VO VO VO
O I I
II
>n en
Pn n K en ra «Γ 8 5 o
8 i \ I
o VN \^N
U Li CM I ·
S O O
u u u i i i
ä « x K
i ?
Ä I CM
- ™ K im
^ K U XX
Q V ~ u u ,5 .1 i i
'A
§ CM en rr
E-ι CM CM CM
37 78688
Esimerkki 25
Kaksi grammaa 6-(1-piperatsinyyli)asetyyli-3,4-di-hydrokarbostyriiliä ja 1,4 ml trietyyliamiinia liuotettiin 20 ml:aan dimetyyliformamidia. Tähän liuokseen lisättiin 5 liuos, joka sisälsi 2,2 g 3,4,5-trimetoksibentsoyyliklo-ridia ja 5 ml dimetyyliformamidia, vähitellen tiputtaen huoneen lämpötilassa sekoituksenalaisena. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia, sitten reaktioseos kaadettiin suureen määrään kyllästettyä 10 vesipitoista natriumkloridi-liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä ja kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös kiteytettiin etanolilla ja muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Kiteet sus-15 pendoitiin metanoli/kloroformi-sekaliuottimeen ja muutettiin sitten hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/etanolia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja näin saatu jäännös kiteytettiin lisäämällä etanolia. Kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 1,2 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-20 l-piperatsinyyliasetyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydro-kloridi-3/2-hydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 25 kuvattu saatiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen 25 esimerkkien 2-12, 15-21, 23 ja 24 yhdisteet vastaavasti.
Esimerkki 26 1,6 g 6-(1-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-dihydrokarbo-styriiliä ja 1,5 g trietyyliamiinia suspendoitiin 10 ml:aan dikloorimetaania ja tähän suspensioon lisättiin tiputtaen, 30 jäissä jäähdyttäen ja sekoittaen liuos, jossa oli 1,4 g p-tolueenisulfonyylikloridia 10 ml:ssa dikloorimetaania. Sitten reaktioseosta sekoitettiin vielä 3 tuntia huoneen lämpötilassa ja sekoitettiin edelleen jäissä jäähdyttäen 1 tunti. Reaktioseoksessa muodostuneet kiteet koottiin suodat-35 tamalla ja kiteytettiin uudelleen kloroformi/eetteristä antamaan 0,4 g 6-/4-(p-tolueenisulfonyyli)-1-piperatsinyyliase- 33 78688 tyyli/-3,4-dihydrokarbostyriiliä värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 254-256°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 26 kuvattu saatiin sopivia lähtöaineita käyttäen vastaavasti 5 edellä mainittujen esimerkkien 13 ja 22 yhdisteet.
Esimerkki' 27
Seos, jossa oli 5,0 g 6-(o(-aminoasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 10,8 g (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-/di-(2-hydroksietyyli)/amiinia ja 7,6 g polyfosforihappoa, saa-1Q tettiin reagoim-an 160-170°C:ssa noin 6 tunniksi. Sitten reak-tioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja liuotettiin lisäämällä noin 500 ml vettä. Liuos neutraloitiin sitten 48-%: sella vesipitoisella natriumhydroksidi-liuoksella ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros kuivattiin vedettö-15 mällä kaliumkarbonaatilla ja kloroformi poistettiin sitten tislaamalla. Näin saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä väkevää kloorivetyhappo/etanolia ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 1,5 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) -l-piperatsinyyliasetyyli/-3,4-dihydrokarbosty-20 riili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien neulamais-ten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 27 kuvattu saatiin sopivia lähtöaineita käyttäen esimerkkien 2-24 yhdisteitä.
25 Esimerkki 28
Seosta, jossa oli 11,9 g 6-(o^-aminoasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 17,0 g 3,4,5-trimetoksibentsoyyli-/bis-(2-kloorietyyli)/amiinia ja 70 ml metanolia, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia sekoituksen alaisena. Reak-30 tioseoksen jäähdyttämisen, jälkeen siihen lisättiin 3,06 g natriumkarbonaattia ja koko seosta kuumennettiin palautus-jäähdyttäen ja sekoittaen 8 tuntia. Reaktioseoksen annettiin seistä jäähdyttämistä varten ja saostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Sitten näin saatu haluttu tuote muutettiin 35 hydrokloridiksi lisäämällä väkevää kloorivetyhappo/etanolia 39 78688 ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 7,3 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsayyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispite: 5 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 28 kuvattu valmistettiin edellä mainittujen esimerkkien 2-24 yhdisteitä.
Esimerkki 29 10 100 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 3,6 g 3,4,5- trimetoksibentsoehappoa ja 1,65 g 1,8-diatsabisyklo-/5,4,0/-undekeeni-7, ja jäähdytettiin reaktioastian, joka sisälsi edellä mainitun seoksen, ulkopuolelta jäillä. Sitten reak-tioseokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen 1,5 ml iso-15 butyyliklooriformiaattia. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, sitten reak-tioseosta sekoitettiin vielä 30 minuuttia, sitten reaktio-seokseen lisättiin seos, joka oli valmistettu liuottamalla 2,27 g 6-(l-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyrii-2Q liä 40 ml:aan dimetyyliformamidia, ja koko reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Senjälkeen kun reaktio oli täydellinen, liuotin poistettiin tislaamalla ja saatua jäännöstä uutettiin 300 ml:11a kloroformia ja kloroformi-kerrosta pestiin laimealla natriumbikarbonaatti-25 vesiliuoksella, vedellä, laimennetulla kloorivetyhapolla ja vedellä. Kloroformi poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/-etanolia. Kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 2,1 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/-30 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 29 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä 35 mainittujen esimerkkien 2-24 yhdisteitä.
40 7 8 6 8 8
Esimerkki 30
Sekaliuottimeen, jossa oli 20 ml dioksaania ja 20 ml metyleenikloridia, lisättiin 2,76 g 6-(1-piperatsi-nyyliasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja 2,25 g 3,4,5-5 trimetoksibentsoehappoa. Sitten tähän seokseen lisättiin tiputtaen liuos, jossa oli 2,1 g Ν,Ν’-disykloheksyylikar-bodi-imidiä liuotettuna 5 ml:aan metyleenikloridia, olosuhteissa, joissa reaktioastiaa jäähdytettiin jäillä, sekoittaen. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktipseosta se-10 koitettiin vielä 3,5 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktio-seoksessa näin muodostetut kiteet poistettiin suodattamalla ja saatu suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Näin saatu jäännös liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia, orgaaninen kerros pestiin vedellä ja sitten orgaaninen 15 kerros kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa ja saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivety-happo/metanolia. Kiteyttämällä uudelleen etanolista saatiin 0,8 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyy-20 liasetyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 30 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä 25 mainittujen esimerkkien 2-12, 15-21, 23 ja 24 yhdisteitä.
Esimerkki 31 136 milligramma sukkinyyli-imidi-3,4,5-trimetoksi-bentsoaattia ja 144 mg 6-(1-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä liuotettiin 2 ml:aan dimetyyliform-30 amidia ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Sitten reaktioseok-seen lisättiin vettä ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerrosta pestiin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesipitoisella liuoksella, kloroformi-liuos kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla, liuotin poistettiin tislaa-35 maila alennetussa paineessa ja saatu jäännös muutettiin hydro- 41 78688 kloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/metanolia. Uudelleen-kiteyttämällä etanolista saatiin 110 mg 6-/4-(3,4,5-tri-metoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyliasetyyli/-3,4-dihydro-karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia. Sulamis-5 piste: 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 31 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 2-12, 15-21, 23 ja 24 yhdisteitä.
Esimerkki 32 10 100 Ml:aan etanolia lisättiin 2,19 g etyyli-3,4,5- trimetoksibentsoaattia, 0,5 g natriumetylaattia ja 2,48 g 6-(1-piperatsinyyliasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä ja saatu seos pantiin autoklaaviin ja reaktion annettiin tapahtua 110 ilmakehän paineessa 140-150°C:ssa 6 tunnin aikana.
15 Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen huoneen lämpötilaan reaktioseos haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatu jäännös liuotettiin 200 ml:aan kloroformia, pestiin sitten l-%:sella vesipitoisella kaliumkarbonaatti-liuoksella, laimennetulla kloorivetyhapolla ja vedellä, tässä järjestyk-2Q sessä. Sitten kloroformi-uute kuivattiin vedettömällä nat-riumsulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Saatu jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromatografiaa käyttäen (piihappogeeli = Wako C-200; eluentti = kloroformi/ metanoli (tilav./tilav.) = 20:1). Eluaattiin lisättiin kloo-25 rivetyhappo/metanolia halutun tuotteen muuttamiseksi hydro-kloridiksi. Uudelleenkoteyttäminen etanolista antoi 250 mg 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/- 3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 30 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 32 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 2-12, 15,21, 23 ja 24 yhdisteitä.
Esimerkki 33 35 Liuokseen, jossa oli 1,0 g 6-(1-piperatsinyyli)-asetyyli- karbostyriiliä ja 0,67 ml trietyyliamiinia 10 ml:ssa dimetyyli- 42 78688 formamidia, lisättiin vähitellen tiputtaen liuos, jossa oli 780 ml m-klooribentsoyylikloridia 2 ml:ssa dimetyyli-formamidia, sekoittaen ja jäissä jäähdyttäen. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin vielä 5 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten reaktioseos kaa dettiin suureen määrään natriumkloridin puolikyllästettyä vesipitoista liuosta ja uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedellä, kuivattiin vedettömällä natrium-sulfaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla alenne-10 tussa paineessa. Saatu jäännös kiteytettiin eetterillä, sitten kiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin uudelleen etanolista. Kiteet liuotettiin metanoli/kloroformiin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä väkevää kloorivetyhappo/-etanolia. Liuotin poistettiin tislaamalla, saatu jäännös 15 kiteytettiin etanolilla ja kiteet koottiin suodattamalla ja kiteytettiin sitten uudelleen metanolista antamaan 370 mg 6-/4-(3-klooribentsoyyli)-l-piperatsinyyliasetyyli/-karbo-styriili-monohydrokloridi-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 212-215°C (hajosi).
20 Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 33 kuvat tu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen esimerkkien 34-42 yhdisteitä, kuten on esitetty seuraavassa taulukossa > 5.
43 78688 id ä · °cs rl 33 ή Β κ y 1 o
I '—· r-l «—I
to —--_- a ^ — to r-' <ts h to r" <d •HU o ra lo ra iHid
g O ts O rs O N O
ro I ·η I τι I τι i—I vo (Q o\ (Q lo ro da) o λ jd <H^ to -P <n ~ rs0 rs0 <d (0 Q !(fl ·η :rtJ :rd ·Η
1 4-> 1 -H 4-1 -S -H 4-1 1 -H
3 ti-s js ti|s tip * listi §Äti C I _ d d n3 m
Jj-p g
<d-h S
os ^4j tn vo vo vo d m td 1 >A o —-----
-Hd-H
ÖO co tn 4->
Il ·«» s-i * 222 8 C z— cc m-h u i . *8 I \ / I »H (0·Η iti Ή ) < -vr «OJrH to tn < / \ > -H ID .3 , .
,\v /> Id tn-H O o = =
1' // -r-iCOH tP tn I I
- <DO >, G M
u i ·η·η4-> d 5 II m G to tn p <*· O “----- _ ” m n S ie K U g
Te 8 ° r~° o °^S φ R ° o
_V V V
* * S 33 m jL ' --
O ^ 1 I I
- ' M -Γ4 ™ <N
K/ ?* K K
d · V V u 'H e i i i
d -HO
td to M —- —
E-t WC
^ in KO
ro m m 44 78688 o o o o o •CM · (N · (N « <N . CM .
Ή K Ή X r-l 33 iHtC »HK O
UI ui UI UI ui M CM
® CM 33 CM SSCM K CM sei) ga l''·' I ^ I "·» 1'— i Il
Hfn <H 00 iH ro nn hh cMr-t
CD _ M· ^ O ^ VO
™ s n s ä| °iS ^ s § vi> £ <N V 'Ä " -h .g S .g ä.g s a 3 <NÖ CM =· tsÖ NÖ n S >, :¾ nj a 11 i =' ,· j j gla.....
CO VO VO VO VO VO
n
S
m
3 .' .' .' J
j 111 11 m ro co ro 33 K <N cn s zsuyo k : U U U O o Z 2 i φ Q φ °χ/ Φ 0 0 o o o o o u u u u u u
1 1 I I I I
g ns 33 SC 33 K K
I -
| I I I I I
CM CM CM CM CM CM
^ x x x x a x
0UUUUUU
S i i i i i i
'ύ P'· 00 ffl O I-H (M
ro ro ro o· o· m· 45 78 6 8 8
Esimerkki' 43
Liuokseen, jossa oli 6,6 g 6-{o( -klooriasetyyli)-karbostyriiliä 60 mlrssa vedetöntä dimetyyliformamidia, lisättiin 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)piperat-5 siinia ja 5 ml trietyyliamiinia ja tätä seosta sekoitettiin 50-60°C:ssa 1 tunti. Reaktioseos kaadettiin sitten suureen määrään vettä ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla. Kloroformi-kerros pestiin vedallä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös 10 kiteytettiin etanolilla ja muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla. Saadut kiteet suspendoitiin metanoli/kloro-formiin ja lisäämällä kloorivetyhappo/etanolia tuote muutettiin hydrokloridiksi. Kiteytettiin uudelleen metanolis-ta antamaan 6,0 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-pi-15 peratsinyyliasetyyli/-karbostyriili-monohydrokloridi-3/2- hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 201-204°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 43 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä 20 mainittujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
Esimerkki 44
Seos, jossa oli 4,9 g 6- (<a(-aininoasetyyli) karbostyriiliä, 10,8 g (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-/di-(2-hydroksi-etyyli)/amiinia ja 7,6 g polyfosforihappoa, saatettiin rea-25 goimaan 160-170°C:ssa noin 6 tunniksi. Kun reaktio oli täydellinen, reaktioseoksen annettiin seistä jäähdyttämistä varten ja sitten reaktioseokseen lisättiin noin 500 mL vettä tiputtaen sen liuottamiseksi. Liuos neutraloitiin 48-%:sella vesipitoisella natriumhydroksidi-liuoksella ja uutettiin 30 sitten kloroformilla. Kloroformi-kerros kuivattiin vedettömällä kaliumkarbonaatilla ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Näin saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä väkevää kloorivetyhappo/etanolia. Kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 1,4 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksidi-35 bentsoyyli)-1-piperatsiasetyyli/karbostyriili-monohydroklo-ridi-3/2-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sp.: 201-204°C (hajosi).
46 78688
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 44 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
Esimerkki 45 5 Seosta, jossa oli 11,8 g 6-(o^-aminoasetyyli)-karbo- styriiliä, 17,0 g 3,4,5-trimetoksibentsoyyli/bis(2-kloori-etyyli)/amiinia ja 70 ml metanolia, kuumennettiin palautus-jäähdyttäen ja sekoittaen 15 tuntia. Sitten reaktioseos jäähdytettiin ja siihen lisättiin 3,06 g natriumkarbonaattia ja 10 kuumennettiin sitten edelleen palautusjäähdyttäen ja sekoittaen 8 tuntia. Reaktioseoksen jäähdyttämisen jälkeen muodostuneet kiteet koottiin suodattamalla ja muutettiin hydroklori-diksi lisäämällä väkevää kloorivetyhappo/etanolia. Kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 7,1 g 6-/4-(3,4,5-tri-15 metoksibentsoyyli)—1-piperatsinyyliasetyyli/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sulamispiste: 201-204°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 45 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainit-20 tujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
Esimerkki 46 100 ml:aan dimetyyliformamidia lisättiin 3,6 g 3,4,5-trimetoksibentsoehappoa ja 1,65 g l,8-diatsabisyklo/5,4,0/-undekeeni-7, reaktioastiaa, joka sisälsi seoksen, jäähdytet-25 tiin ulkopuolelta jäillä ja lisättiin 1,5 ml isobutyyli-klooriformiaattia tiputtaen ja sekoittaen. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin edelleen vielä 30 minuuttia, sitten seokseen lisättiin liuos, jossa oli 2,25 g 6-(1-piperatsinyyliasetyyli)karbostyriiliä liuotettu-30 na 40 ml:aan dimetyyliformamidia, ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa 5 tuntia. Kun reaktio oli täydellinen, liuotin poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös uutettiin 300 ml:11a kloroformia ja kloroformi-kerros pestiin laimennetulla vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella, vedellä, laimen-35 netulla kloorivetyhapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä.
47 78688
Kloroformi poistettiin tislaamalla ja saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/eta-nolia. Kiteytettiin uudelleen metanolista antamaan 2,0 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyy-5 li/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sp. 201-204°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 46 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
10 Esimerkki 47
Sekaliuottimeen, jossa oli 20 ml dioksaania ja 20 ml metyleenikloridia, lisättiin 27,4 g 6-(1-piperatsinyyliasetyy-li) karbostyriiliä ja 2,25 g 3,4,5-trimetoksibentsoehappoa, seoksen sisältävää astiaa jäähdytettiin ulkopuolisesta jäil-15 lä ja seokseen lisättiin tiputtaen ja sekoittaen liuos, jossa oli 2,1 g N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidiä liuotettuna 5 ml:aan metyleenikloridia, pitäen reaktioseoksen lämpötila välillä noin 10-20°C. Kun lisäys oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa vielä 3, 5 20 tuntia. Saostuneet kiteet poistettiin suodattamalla ja saatu suodos haihdutettiin alennetussa paineessa kuiviin.
Saatu jäännös liuotettiin 100 ml:aan metyleenikloridia ja orgaanista kerrosta pestiin 5-%:sella vesipitoisella kloori-vetyhappoliuoksella, 5-%:sella vesipitoisella natriumbikar-25 bonaatti-liuoksella ja vedellä, tässä järjestyksessä, orgaaninen kerros kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatolla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/etanolia. Uudelleenkiteyttäminen metanolis-30 ta antoi 0,8 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsi-nyyliasetyyli/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sp. 201-204°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 47 kuvat-35 tu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
48 786g8
Esimerkki 48 136 mg sukkinyyli-imidi-3,4,5-trimetoksibentso-aattia ja 143 mg 6-(1-piperatsinyyliasetyyli)karbostyrii-liä liuotettiin 2 ml:aan dimetyyliformamidia ja saatua liu-5 osta sekoitettiin 24 tuntia. Tähän reaktioseokseen lisättiin vettä ja uutettiin sitten kloroformilla. Kloroformi-kerrosta pestiin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridi-vesiliuoksella, kuivattiin sitten vedettömällä natriumsul-faatilla ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa 10 paineessa. Saatu jäännös muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/etanolia. Kiteytettiin uudelleen me-tanolista antamaan 103 mg 6-/4- (3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa.
15 Sp. 201-204°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 48 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
Esimerkki 49 20 100 mlraan etanolia lisättiin 2,19 g etyyli-3,4,5- trimetoksibentsoaattia, 0,5 g natriumetylaattia ja 2,46 g 6-(1-piperatsinyyliasetyyli)karbostyriiliä ja seos saatettiin reagoimaan autoklaavissa 110 ilmakehän paineessa 140-140°C:ssa 6 tunniksi. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos 25 haihdutettiin alennetussa paineessa ja saatu jäännös liuotettiin 200 mlraan kloroformia, kloroformi-kerrosta pestiin sitten l-%:sella vesipitoisella kaliumkarbonaatti-liuoksella, laimennetulla kloorivetyhapolla ja vedellä, tässä järjestyksessä, kuivattiin sitten vedettömällä natriumsulfaatilla 30 ja liuotin poistettiin tislaamalla alennetussa paineessa. Saatu jäännös puhdistettiin piihappogeeli-pylväskromato-grafiaa käyttäen (piihappogeeli: Wako C-200, eluenttirkloro-formi/metanoli (tilav./tilav.) = 20:1) ja muutettiin sitten hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/etanolia. Kitey-35 tettiin uudelleen metanolista antamaan 232 mg 6-/4-(3,4,5- 49 7 8 6 8 8 trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyli/karbostyrii-li-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sp. 2Q1-204°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 49 ku-5 vattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
Esimerkki 50
Seokseen, jossa oli 20 g 3,4-dihydrokarbostyriiliä, 71,5 g 4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyy-10 likloridia ja 30 ml rikkihiiltä, lisättiin sekoittaen vähitellen 46 g jauhemaista vedetöntä aluminiumkloridia reaktio-astiaa ulkopuolelta jäillä jäähdyttäen, niin että astian sisällä lämpötila oli 5-15°C. Kun lisääminen oli bentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyylikloridia ja 30 ml rikkihiiltä, lisät-15 tiin sekoittaen vähitellen 46 g jauhemaista vedetöntä alu- miniumkloridia reaktioastiaa ulkopuolelta jäillä jäähdyttäen, niin että astiaan sisällä lämpötila oli 5-15°C. Kun lisääminen oli loppuunsuoritettu, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoittaen edelleen vielä 40 minuut-20 tia. Rikkihiili poistettiin dekantoimalla, saatu jäännös kaadettiin suureen määrään jäävettä ja seos neutraloitiin nat-riumhydroksidilla, saostuneet kiteet koottiin sitten suodattamalla, pestiin vedellä hyvin ja pestiin edelleen vielä metanolilla. Kiteiden kuivaamisen jälkeen ne suspendoitiin 25 metanoli/kloroformiin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloorivetyhappo/metanolia, kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6,3 g 6-/4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-l-piperatsinyyliasetyyli/-3,4-dihydrokarbostyriili-mono-hydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien neulamaisten kitei-30 den muodossa. Sp. 213-217°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 50 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mainittujen esimerkkien 2-24 yhdisteitä.
Esimerkki 51 35 Seokseen, jossa oli 19,7 g karbostyriiliä, 71,5 g 4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyliasetyyliklo- 50 78688 ridia ja 30 ml rikkihiiltä, lisättiin sekoittaen vähitellen 46 g jauhemaista vedetöntä aluminiumkloridia reaktio-astiaa ulkopuolelta jäillä jäähdyttäen, niin että lämpötila reaktioastian sisällä oli 5-15°C. Kun lisäys oli loppuun-5 suoritettu, reaktioseosta kuumennettiin ja sekoitettiin edelleen palautusjäähdyttäen vielä 40 minuuttia. Rikkihii-li poistettiin dekantoimalla, saatu jäännös kaadettiin suureen määrään jäävettä ja seos neutraloitiin natriumhydrok-sidilla ja sitten muodostuneet kiteet koottiin suodattamal-10 la, pestiin hyvin vedellä ja sitten metanolilla. Kiteiden kuivaamisen jälkeen ne suspendoitiin metanoli/kloroformiin ja muutettiin sitten hydrokloridiksi lisäämällä kloorivety-happo/etanolia. Uudelleenkiteytettäminen metanolista antoi 6,2 g 6-£4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperatsinyyli-15 asetyyli7karbostyriili-monohydrokloridi-3/2-hydraattia värittömien jauhemaisten kiteiden muodossa. Sp. 201-204°C (hajosi).
Samanlaisella menetelmällä kuin esimerkissä 51 kuvattu valmistettiin sopivia lähtöaineita käyttäen edellä mai-20 nittujen esimerkkien 33-39, 41 ja 42 yhdisteitä.
Esimerkki 52
Seosta, jossa oli 6,7 g 6- ( ö( -klooriasetyyli)-3,4-dihydrokarbostyriiliä, 14,3 g 4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli) piperatsiinia, 4,8 g kaliumkarbonaattia ja 60 ml vede-25 töntä dimetyyliformamidia, sekoitettiin 50-60°C:ssa 1 tunti. Sitten reaktioseos kaadettiin suureen määrään vettä ja orgaaninen kerros uutettiin kloroformilla. Kloroformikerros pestiin vedellä, kuivattiin ja kloroformi poistettiin tislaamalla. Jäännös kiteytettiin etanolista ja kiteet koot-30 tiin suodattamalla ja ne suspendoitiin sitten kloroformi/-metanoliin ja muutettiin hydrokloridiksi lisäämällä kloori-vetyhappo/metanolia ja kiteytettiin uudelleen etanolista antamaan 6,5 g 6-£4-(3,4,5-trimetoksibentsoyyli)-1-piperat-sinyyliasetyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili-monohydrokloridi-35 3/2-hydraattia värittömien neulamaisten kiteiden muodossa. Sp. 213-217°C (hajosi).

Claims (6)

51 78688
1. Menetelmä uusien, sydänlääkkeinä käyttökelpoisten piperatsinyylialempialkyleenikarbonyylisubstituoitujen 5 karbostyriilijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on ylei nen kaava (1) 0=C-A-N N-R2 \ \_/
10 U> 0 1 2 15 jossa R on vety; R on alempi alkanoyyli, alempi alkoksi-karbonyyli, furoyyli, alempi alkaanisulfonyyli, bentsoyyli (jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä alempi alkyyli, alempi alkoksi, halogeeniatomi, syaani, amino ja nitro, tai sen fenyyli-20 renkaassa voi olla substituenttina alempi alkyleenidioksi), fenyyli-alempi alkenyylikarbonyyli (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina 1-3 alempaa alkoksia), fenoksi-alempi alkyyli tai fenyylisulfonyyli (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina alempi alkyyli); A on alempi 25 alkyleeni; karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos on yksinkertainen sidos tai kaksoissidos; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yleisen kaavan (1) mukaisen karbostyriilijohdan-30 naisen valmistamiseksi yhdiste, jolla on yleinen kaava (2) 52 78688 0=C-A-X (2) 5 i} jossa r\ A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, ja X on halogeeni, saatetaan reagoimaan piperatsiinijohdannaisen kansio sa, jolla on yleinen kaava (3) ^ 2 HN N-R (3) \_/ 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä; 15 b) karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla on yleinen kaava (1-a) 0=C-A-N N-R2' (1-a) \ \_/ 20 \ yr* :: i1 1 2' 25 jossa R , A, R ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien / välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, karbostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (4) 1 0=C—A—N NH (4) -A* : ^ ° 53 78688 jossa R*, A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan karboksyylihapon tai sen karboksyyliryhmäakti- voidun johdannaisen kanssa, joilla on yleinen kaava (5)
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-£4-(3,4-dimetoksi- 5 bentsoyyli)-l-piperatsinyyliasetyyljJ-3,4-dihydrokarbosty-riili.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-Z74- (3-klooribentso-yyli)-l-piperatsinyyliasetyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että valmistetaan 6-/4-(4-metyylibentso-yyli)-l-piperatsinyyliasetyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-£"4- (3,4-metyleenidi- 15 oksibentsoyyli)-l-piperatsinyyliasetyyli7-3,4-dihydrokarbostyriili.
5 OI HO-R (5) 2' jossa R on alempi alkanoyyli, alempi alkoksikarbonyyli, furoyyli, bentsoyyli (jonka fenyylirenkaassa voi olla 1-3 substituenttia, jotka on valittu ryhmästä alempi alkyyli, 10 alempi alkoksi, halogeeni, syaani, amino ja nitro tai fe-nyylirenkaan substituenttina voi olla alempi alkyleenidi-oksi), tai fenyyli-alempi alkyleenidioksi (jonka fenyylirenkaassa voi olla substituenttina 1-3 alempaa alkoksia); c) karbostyriilijohdannaisen valmistamiseksi, jolla 15 on yleinen kaava (1-b) / \ o" 0=C-A-N N-R \ ^ il 1 2" jossa R , A, R ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien vä-nen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, kar-25 bostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (4), jossa R^, A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (6) x2_p2" (6)
30. R 2" jossa R on fenoksi-alempi alkyyli, alempi alkaanisulfo- nyyli tai fenyylisulfonyyli (jonka renyylirengas voi olla 2 substituoitu alemmalla alkyylillä) ja X on halogeeni; d) yleisen kaavan (1) mukaisen karbostyriilijohdan-35 naisen valmistamiseksi yhdiste, jolla on yleinen kaava (10) 54 78688 0=C-A-NH2 r|j I do) '''K) 5 χ jossa R , A ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (11) trt x3-ch,ch. 10 2 „ J>N-R (11) x3-ch2ch2 2 3 jossa R merkitsee samaa kuin edellä ja X on halogeeni, alempi alkaanisulfonyylioksi, aralkyylisulfonyylioksi tai 15 hydroksi; tai e) yleisen kaavan (1) mukaisen karbostyriilijohdan naisen valmistamiseksi karbostyriilijohdannainen, jolla on yleinen kaava (12) 20 IL (12) O R1 jossa R* ja karbostyriilirungon 3- ja 4-asemien välinen 25 hiili-hiili-sidos merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleinen kaava (13) X-C-A-l/ N-R2 (13) i ^ 2 30 jossa R , A ja X merkitsevät samaa kuin edellä, ja 55 78688 haluttaessa saatu kaavan (1) mukainen yhdiste muutetaan happoadditiosuolakseen.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 6-£i-(3-klooribentso-yyli)-l-piperatsinyyliasetyyli/karbostyriili. 56 78688
FI822803A 1981-09-01 1982-08-11 Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinyllaegrealkylenkarbonylsubstituerade karbostyrilderivat. FI78688C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP13798481 1981-09-01
JP56137984A JPS5838258A (ja) 1981-09-01 1981-09-01 カルボスチリル誘導体
JP56210368A JPS58110568A (ja) 1981-12-25 1981-12-25 カルボスチリル誘導体
JP21036881 1981-12-25

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI822803A0 FI822803A0 (fi) 1982-08-11
FI822803L FI822803L (fi) 1983-03-02
FI78688B true FI78688B (fi) 1989-05-31
FI78688C FI78688C (fi) 1989-09-11

Family

ID=26471144

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI822803A FI78688C (fi) 1981-09-01 1982-08-11 Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinyllaegrealkylenkarbonylsubstituerade karbostyrilderivat.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4514401A (fi)
KR (1) KR860000135B1 (fi)
AR (2) AR241905A1 (fi)
AT (1) AT383592B (fi)
AU (1) AU532361B2 (fi)
BE (1) BE894105A (fi)
CA (1) CA1205807A (fi)
CH (1) CH650783A5 (fi)
DE (1) DE3230209C2 (fi)
DK (1) DK166877B1 (fi)
ES (5) ES8401058A1 (fi)
FI (1) FI78688C (fi)
FR (1) FR2512019B1 (fi)
GB (1) GB2108109B (fi)
IT (1) IT1156490B (fi)
NL (1) NL8203225A (fi)
NO (1) NO159591C (fi)
PH (1) PH18055A (fi)
PT (1) PT75424B (fi)
SE (1) SE452984B (fi)
SU (1) SU1356962A3 (fi)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FR2557570B1 (fr) * 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE3423003A1 (de) * 1984-06-22 1986-01-02 Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg Benzo(c)(1,8)naphthyridine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen
DE3431303A1 (de) * 1984-08-25 1986-02-27 Goedecke Ag 1,6-naphthyridin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
US4886809A (en) * 1986-07-31 1989-12-12 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof
JPH0696555B2 (ja) * 1986-07-31 1994-11-30 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
US5098477A (en) * 1988-12-14 1992-03-24 Ciba-Geigy Corporation Inks, particularly for ink printing
JP2686887B2 (ja) * 1992-08-11 1997-12-08 キッセイ薬品工業株式会社 ピペリジノ−３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
NZ547278A (en) * 2003-12-10 2010-01-29 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-cyclohexylalkyl substituted 2-quinolinones and 2-quinoxalinones as PARP inhibitors for chemosensitization or radiosensitization
HRP20171415T4 (hr) 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
ES2834973T3 (es) 2010-05-04 2021-06-21 Alkermes Pharma Ireland Ltd Procedimiento de síntesis de compuestos de lactama oxidada
RU2448698C2 (ru) * 2010-06-21 2012-04-27 Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Нижегородская государственная медицинская академия Федерального Агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО НижГМА Росздрава) Способ восстановления синусового ритма при трепетании предсердий i типа
EP2585066B1 (en) 2010-06-24 2018-09-26 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of nh-acidic compounds: ester, carbonate, carbamate and phosphonate derivatives

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5118771A (ja) * 1974-08-07 1976-02-14 Akimitsu Takeya Bantaioshigatanitaisuru keshoshiitotenchakuho
US4081447A (en) * 1975-04-09 1978-03-28 Abbott Laboratories 5-[2-Hydroxy-3-(3,4-dimethoxy phenethylamino)]-propoxy-3,4-dihydro carbostyril and pharmaceutically acceptable salts thereof
JPS597707B2 (ja) * 1975-06-23 1984-02-20 オオツカセイヤク カブシキガイシヤ カルボスチリルユウドウタイノ セイゾウホウ
JPS52283A (en) * 1975-06-23 1977-01-05 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Process for preparation of carbostyril derivatives
GB1589871A (en) * 1976-07-19 1981-05-20 Conder Group Serv Ltd Tank construction
JPS5416478A (en) * 1977-07-08 1979-02-07 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 3,4-dihydrocarbostyril herivative
DE2853996A1 (de) * 1978-12-14 1980-07-03 Hoechst Ag Neue substituierte phenylpiperazinderivate und verfahren zu deren herstellung
JPS5585520A (en) * 1978-12-22 1980-06-27 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Remedy for peptic ulcer
DE2928583A1 (de) * 1979-07-14 1981-01-29 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von carbostyrilderivaten
PH17194A (en) * 1980-03-06 1984-06-19 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives,and pharmaceutical composition containing the same
FI77852C (fi) * 1981-02-17 1989-05-10 Otsuka Pharma Co Ltd Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara substituerade amid- och (maettad heterocykel)karbonylkarbostyrilderivat.

Also Published As

Publication number Publication date
GB2108109B (en) 1985-05-09
PT75424A (en) 1982-09-01
AR241905A1 (es) 1993-01-29
SE8204677L (sv) 1983-03-02
DE3230209C2 (de) 1985-08-22
FI822803A0 (fi) 1982-08-11
SE8204677D0 (sv) 1982-08-13
DK166877B1 (da) 1993-07-26
ES521473A0 (es) 1984-05-16
AR240918A2 (es) 1991-03-27
ES521472A0 (es) 1984-05-16
ES8405001A1 (es) 1984-05-16
KR840001157A (ko) 1984-03-28
ES8500933A1 (es) 1984-11-01
PH18055A (en) 1985-03-18
US4514401A (en) 1985-04-30
IT1156490B (it) 1987-02-04
SE452984B (sv) 1988-01-04
BE894105A (fr) 1983-02-14
FR2512019B1 (fr) 1986-01-03
IT8268020A0 (it) 1982-08-16
AU532361B2 (en) 1983-09-29
ES536982A0 (es) 1985-07-01
FR2512019A1 (fr) 1983-03-04
AT383592B (de) 1987-07-27
DK361982A (da) 1983-03-02
FI78688C (fi) 1989-09-11
SU1356962A3 (ru) 1987-11-30
KR860000135B1 (ko) 1986-02-26
ES8506302A1 (es) 1985-07-01
NO159591B (no) 1988-10-10
AR240918A1 (es) 1991-03-27
ES521471A0 (es) 1984-11-01
ES514992A0 (es) 1983-11-16
PT75424B (en) 1985-01-04
ES8405000A1 (es) 1984-05-16
AU8698082A (en) 1983-04-14
CA1205807A (en) 1986-06-10
NO159591C (no) 1989-01-18
ES8401058A1 (es) 1983-11-16
NL8203225A (nl) 1983-04-05
DE3230209A1 (de) 1983-03-10
ATA310682A (de) 1986-12-15
NO822749L (no) 1983-03-02
FI822803L (fi) 1983-03-02
CH650783A5 (de) 1985-08-15
GB2108109A (en) 1983-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI78688B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinyllaegrealkylenkarbonylsubstituerade karbostyrilderivat.
US4760064A (en) Carbostyril compounds, compositions containing same and processes for preparing same
FI78479B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara aryloxi-hydroxipropylenpiperazinylacetanilider.
AP866A (en) Benzimidazole compounds.
Fujioka et al. Novel positive inotropic agents: synthesis and biological activities of 6-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-2 (1H)-quinolinone derivatives
FR2512818A1 (fr) Derives de carbostyryle, procede pour leur preparation et composition cardiotonique les contenant
EP0510235A1 (en) Novel benzoxazine or benzothiazine derivatives and process for the preparation of the same
JPH04217977A (ja) 新規なベンゾオキサジン及びベンゾチアジン誘導体及びその製造方法
EP0145010B1 (en) Carbostyril derivatives
US4261928A (en) 2-Benzoyl-8-(2-chloro-4-methoxyphenoxy)-1-phenyl-1-octanone
US4144340A (en) Basic substituted xanthine derivatives
RU2081872C1 (ru) Производные дигидропиридина, смесь их изомеров, индивидуальные изомеры или их физиологически переносимые соли, способы их получения, промежуточные соединения и способ их получения
EP0034116A2 (en) N-(3-phenoxy-2-hydroxypropyl)benzimidazole-1-alkanamines
US5340811A (en) Isoquinoline-or quinoline-sulfonamide derivative and a pharmaceutical composition comprising the same
EP0397031A1 (en) Novel esters of phenylalkanoic acid
NL8701214A (nl) 3-(hydroxymethyl)-isochinolinederivaten, werkwijze voor de bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten met dergelijke derivaten erin.
US4015006A (en) 3(2H)-Isoquinolones therapeutic process
JP5433576B2 (ja) アドレナリン作動化合物
EP0471841B1 (en) Sulfonamide derivative and pharmaceutical composition containing the same
KR900007244B1 (ko) 신규 피페리도 벤즈 이미다졸 유도체
JPS643194B2 (fi)
KR860001960B1 (ko) 카보스티릴 화합물의 제조방법
JPS6254404B2 (fi)
JPH07179457A (ja) Ｎ−置換イミダゾール誘導体
JPH0239488B2 (ja) Kyoshinzai

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: OTSUKA PHARMACEUTICAL CO. LTD.