JPS643194B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規なカルボスチリル誘導体及びその
塩に関する。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式
(1)で表わされる。 〔式中Ｒは低級アルカノイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フロイル基、低級アルカンスル
ホニル基、フエニル環上に置換基として低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニ
トロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級ア
ルキレンジオキシ基を有することのあるベンゾイ
ル基又はフエニル環上に置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるフエニルスルホニル基を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕 また本発明は上記一般式(1)で表わされるカルボ
スチリル誘導体の塩即ち該誘導体の薬理的に許容
される酸付加塩を包含する。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その薬理的に許容される酸付加塩は、心筋の収縮
を増強させる作用（陽性変力作用）及び冠血流量
増加作用を有し、それ故例えばうつ血性心不全、
僧帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻
脈等の心臓疾患の治療のための強心剤として有効
である。特に之等化合物は、優れた陽性変力作用
及び冠血流量増加作用を有する一方、心拍数の増
加作用が極めて弱いという特徴を有している。 上記一般式(1)においてＲで定義される各基とし
ては夫々、以下の基を具体的に例示できる。 低級アルカノイル基…ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、tert―ブチルカルボニル、ヘキサノ
イル基等の炭素数１〜６のアルカノイル基。 低級アルコキシカルボニル基…メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert―ブトキシカルボニル、ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基
を有するアルコキシカルボニル基。 低級アルカンスルホニル基…メタンスルホニル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イ
ソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、
tert―ブタンスルホニル、ペンタンスルホニ
ル、ヘキサンスルホニル基等の炭素数１〜６
のアルカンスルホニル基。 フエニル環上に置換基として低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロ基から
選ばれた基の１〜３個もしくは低級アルキレンジ
オキシ基を有することのあるベンゾイル基…ベン
ゾイル、２―，３―もしくは４―クロロベン
ゾイル、２―，３―もしくは４―フルオロベ
ンゾイル、２―，３―もしくは４―ブロムベ
ンゾイル、２―もしくは４―ヨードベンゾイ
ル、３，５―ジクロロベンゾイル、２，６―
ジクロロベンゾイル、３，４―ジクロロベン
ゾイル、３，４―ジフルオロベンゾイル、
３，５―ジブロムベンゾイル、３，４，５―
トリクロロベンゾイル、２―，３―もしくは
４―メチルベンゾイル、２―，３―もしくは
４―エチルベンゾイル、３―イソプロピルベ
ンゾイル、４―ヘキシルベンゾイル、３，４
―ジメチルベンゾイル、２，５―ジメチルベ
ンゾイル、３，４，５―トリメチルベンゾイ
ル、２―，３―もしくは４―メトキシベンゾ
イル、２―，３―もしくは４―エトキシベン
ゾイル、４―イソプロポキシベンゾイル、４
―ヘキシルオキシベンゾイル、３，４―ジメ
トキシベンゾイル、３，４―ジエトキシベン
ゾイル、３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル、２，５―ジメトキシベンゾイル、２―，
３―もしくは４―ニトロベンゾイル、２，４
―ジニトロベンゾイル、２―，３―もしくは
４―シアノベンゾイル、２，４―ジシアノベ
ンゾイル、３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル、３，４―エチレンジオキシベンゾイ
ル、２，３―メチレンジオキシベンゾイル、
３―メチル―４―クロロベンゾイル、２―ク
ロロ―６―メチルベンゾイル、２―メトキシ
―３―クロロベンゾイル基等の、フエニル環
上に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基
及びニトロ基から成る群から選ばれた１〜３
個の基又は炭素数１〜４のアルキレンジオキ
シ基を置換基として有することのあるベンゾ
イル基。 フエニル環上に置換基として低級アルキル基を有
することのあるフエニルスルホニル基…フエニル
スルホニル、ｐ―トルエンスルホニル、２―
メチルフエニルスルホニル、３―エチルフエ
ニルスルホニル、４―プロピルフエニルスル
ホニル、２―ブチルフエニルスルホニル、３
―tert―ブチルフエニルスルホニル、３，４
―ジメチルフエニルスルホニル、３，４，５
―トリメチルフエニルスルホニル、４−ベン
チルフエニルスルホニル、２―ヘキシルフエ
ニルスルホニル基等の炭素数１〜６のアルキ
ル基の１〜３個を置換基として有することの
あるフエニルスルホニル基。また一般式(1)中
Ａで定義される低級アルキレン基としては、
具体的には例えばメチレン、エチレン、トリ
メチレン、２―メチルトリメチレン、２，２
―ジメチルトリメチレン、１―メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基を
例示できる。 以下本発明化合物の製造方法につき詳述する。 本発明化合物は、下記各反応行程式に示す方法
により製造することができる。 〔反応行程式 １〕 〔各式中Ｒ及びＡは上記に同じ、Ｘ及びX′は
夫々ハロゲン原子を示す〕 即ち本発明化合物は、式(2)に示す３，４―ジヒ
ドロカルボスチリルに一般式(3)の化合物を反応さ
せ、次いで得られる一般式(4)の化合物に、一般式
(5)のピペラジン誘導体を反応させることにより製
造される。 上記３，４―ジヒドロカルボスチリル(2)と一般
式(3)の化合物との反応は一般にフリーデル―クラ
フツ反応と呼ばれるものであり、通常溶媒中ルイ
ス酸の存在下に行なわれる。溶媒としてはこの種
の反応に通常使用されるもの、例えば三硫化炭
素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テ
トラクロルエタン等が使用できる。ルイス酸も従
来使用されているものがいずれも好適に用いら
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等
が使用される。ルイス酸の使用量は、適宜に決定
すれば良いが、通常３，４―ジヒドロカルボスチ
リル(2)に対して２〜６倍モル程度、好ましくは２
〜４倍モル程度とされる。一般式(3)の化合物の
３，４―ジヒドロカルボスチリル(2)に対する使用
量は、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
等モル量〜２倍モル量とされる。反応温度は適宜
選択されるが通常０〜120℃程度、好ましくは０
〜70℃程度とするのがよい。反応時間は原料、触
媒、反応温度等により異なり一概には言えない
が、通常0.5〜６時間程度にて反応は終了する。 かくして得られる一般式(4)の化合物とピペラジ
ン誘導体５との反応は無溶媒で、又は通常の不活
性溶媒中で、室温…200℃程度、好ましくは室温
〜120℃の温度条件下、１〜24時間程度で完結す
る。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトン、アセトニトリル等の極性溶剤
を使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性
化合物には、原料とするピペラジン誘導体自体も
含まれ、これを過剰量用いる場合は、他の塩基性
化合物を用いる必要はないが、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を使用
することができる。上記反応は、必要に応じ反応
促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン
酸トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応
における一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体(5)
との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で適
宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル〜
過剰量好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよ
い。 尚上記において原料として用いる一般式(5)で表
わされるピペラジン誘導体は、一部に新規な化合
物を包含しており、これらは後記する反応工程式
―２又は―３に示す方法において、一般式(6)で表
わされるカルボスチリル誘導体に替え、ピペラジ
ンを用い、同様にして容易に製造することができ
る。 〔反応行程式 ２〕 〔各式中Ａは上記に同じ。R′は低級アルカノ
イル基、低級アルコキシカルボニル基、フロイル
基又はフエニル環上に置換基として低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニト
ロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級アル
キレンジオキシ基を有することのあるベンゾイル
基を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１―ａ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体と一般式(7)のカルボン酸又はそのカルボキシ基
の活性化合物とを反応させることによつても製造
され得る。 上記反応は、通常のアミド結合生成反応によれ
ばよい。該アミド結合生成反応としては例えば以
下の方法を挙げることができる。 (イ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸(7)にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物と
し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法。 (ロ) 活性エステル法、即ちカルボン酸(7)を、ｐ―
ニトロフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、１―ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル等の活性エステルとし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法。 (ハ) カルボジイミド法、即ちカルボン酸(7)に、一
般式(6)の誘導体を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化
剤の存在下に縮合させる方法。 (ニ) その他の方法、例えばカルボン酸(7)を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法、カル
ボン酸(7)と低級アルコールとのエステルに、一
般式(6)の誘導体を高圧高温下に反応させる方
法、カルボン酸(7)の酸ハロゲン化物（酸ハライ
ド）に、一般式(6)の誘導体を反応させる方法、
カルボン酸(7)をトリフエニルホスフイン、ジエ
チルクロロホスフエート等のリン化合物で活性
化し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法等。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において用いられ
る混合酸無水物は、通常のシヨツテン―バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
一般式(6)の誘導体と反応させることにより、一般
式（１―ａ）の本発明化合物が製造される。シヨ
ツテン―バウマン反応は塩基性化合物の存在下に
行われる。塩基性化合物としては上記一般式(6)の
誘導体自体又はシヨツテン―バウマン反応に慣用
の化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メ
チルモルホリン、１，５―ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン―５（DBN）、１，５―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５（DBU）、
１，４―ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−20
〜100℃好ましくは０−50℃において行われ、反
応時間は約５分〜10時間好ましくは約５分〜２時
間とされる。得られた混合酸無水物と一般式(6)の
誘導体との反応は、約−20〜150℃好ましくは約
10〜50℃において行われ、反応時間は５分〜10時
間好ましくは５分〜５時間とされる。混合酸無水
物法は一般に溶媒中で行われる。溶媒としては混
合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。混合酸無水
物法において使用されるアルキルハロカルボン酸
としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、
クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻
酸イソブチル等が挙げられる。該法におけるカル
ボン酸(7)と、アルキルハロカルボン酸及び一般式
(6)の誘導体との使用割合は、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜
２倍モル量とされる。 また上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドと一般式
(6)の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、
該反応は塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なわれる。塩基性化合物としては、公知のもの
を広く使用できる。例えば上記シヨツテン―パウ
マン反応に用いられる塩基性化合物のほかに水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等を挙げることができる。溶
媒としては、例えば上記シヨツテン―パウマン反
応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、３―メトキ
シ―１―ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類やピリジン、アセト
ン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の
混合溶媒を挙げることができる。一般式(6)の誘導
体に対するカルボン酸ハライドの使用割合は特に
限定がなく広い範囲内に適宜選択すればよいが、
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜５倍モル量用いるのがよい、該反応は通常−20
〜180℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわ
れ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。 〔反応行程式 ３〕 〔各式中Ａは上記に同じ。R″は低級アルカン
スルホニル基又はフエニル環上に置換基として低
級アルキル基を有することのあるフエニルスルホ
ニル基を示す。X2はハロゲン原子を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１―ｂ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体に、一般式(8)で表わされる化合物を反応させる
ことによつても製造することができる。 上記一般式(6)の誘導体と一般式(8)の化合物との
反応は、前記反応行程式―２で詳述した、一般式
(6)の誘導体とカルボン酸ハライドとの反応と同様
の条件下に実施される。 また本発明化合物は、以下のようにしても製造
することができる。 〔反応行程式 ４〕 〔各式中Ｒ及びＡは上記に同じ、R1は
塩に関する。 本発明のカルボスチリル誘導体は、下記一般式
(1)で表わされる。 〔式中Ｒは低級アルカノイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フロイル基、低級アルカンスル
ホニル基、フエニル環上に置換基として低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニ
トロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級ア
ルキレンジオキシ基を有することのあるベンゾイ
ル基又はフエニル環上に置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるフエニルスルホニル基を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕 また本発明は上記一般式(1)で表わされるカルボ
スチリル誘導体の塩即ち該誘導体の薬理的に許容
される酸付加塩を包含する。 上記一般式(1)で表わされる本発明の化合物及び
その薬理的に許容される酸付加塩は、心筋の収縮
を増強させる作用（陽性変力作用）及び冠血流量
増加作用を有し、それ故例えばうつ血性心不全、
僧帽弁膜症、心房性細動、粗動、発作性心房性頻
脈等の心臓疾患の治療のための強心剤として有効
である。特に之等化合物は、優れた陽性変力作用
及び冠血流量増加作用を有する一方、心拍数の増
加作用が極めて弱いという特徴を有している。 上記一般式(1)においてＲで定義される各基とし
ては夫々、以下の基を具体的に例示できる。 低級アルカノイル基…ホルミル、アセチル、プロ
ピオニル、ブチリル、イソブチリル、ペンタ
ノイル、tert―ブチルカルボニル、ヘキサノ
イル基等の炭素数１〜６のアルカノイル基。 低級アルコキシカルボニル基…メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert―ブトキシカルボニル、ペ
ンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカ
ルボニル基等の炭素数１〜６のアルコキシ基
を有するアルコキシカルボニル基。 低級アルカンスルホニル基…メタンスルホニル、
エタンスルホニル、プロパンスルホニル、イ
ソプロパンスルホニル、ブタンスルホニル、
tert―ブタンスルホニル、ペンタンスルホニ
ル、ヘキサンスルホニル基等の炭素数１〜６
のアルカンスルホニル基。 フエニル環上に置換基として低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニトロ基から
選ばれた基の１〜３個もしくは低級アルキレンジ
オキシ基を有することのあるベンゾイル基…ベン
ゾイル、２―，３―もしくは４―クロロベン
ゾイル、２―，３―もしくは４―フルオロベ
ンゾイル、２―，３―もしくは４―ブロムベ
ンゾイル、２―もしくは４―ヨードベンゾイ
ル、３，５―ジクロロベンゾイル、２，６―
ジクロロベンゾイル、３，４―ジクロロベン
ゾイル、３，４―ジフルオロベンゾイル、
３，５―ジブロムベンゾイル、３，４，５―
トリクロロベンゾイル、２―，３―もしくは
４―メチルベンゾイル、２―，３―もしくは
４―エチルベンゾイル、３―イソプロピルベ
ンゾイル、４―ヘキシルベンゾイル、３，４
―ジメチルベンゾイル、２，５―ジメチルベ
ンゾイル、３，４，５―トリメチルベンゾイ
ル、２―，３―もしくは４―メトキシベンゾ
イル、２―，３―もしくは４―エトキシベン
ゾイル、４―イソプロポキシベンゾイル、４
―ヘキシルオキシベンゾイル、３，４―ジメ
トキシベンゾイル、３，４―ジエトキシベン
ゾイル、３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル、２，５―ジメトキシベンゾイル、２―，
３―もしくは４―ニトロベンゾイル、２，４
―ジニトロベンゾイル、２―，３―もしくは
４―シアノベンゾイル、２，４―ジシアノベ
ンゾイル、３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル、３，４―エチレンジオキシベンゾイ
ル、２，３―メチレンジオキシベンゾイル、
３―メチル―４―クロロベンゾイル、２―ク
ロロ―６―メチルベンゾイル、２―メトキシ
―３―クロロベンゾイル基等の、フエニル環
上に炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜
６のアルコキシ基、ハロゲン原子、シアノ基
及びニトロ基から成る群から選ばれた１〜３
個の基又は炭素数１〜４のアルキレンジオキ
シ基を置換基として有することのあるベンゾ
イル基。 フエニル環上に置換基として低級アルキル基を有
することのあるフエニルスルホニル基…フエニル
スルホニル、ｐ―トルエンスルホニル、２―
メチルフエニルスルホニル、３―エチルフエ
ニルスルホニル、４―プロピルフエニルスル
ホニル、２―ブチルフエニルスルホニル、３
―tert―ブチルフエニルスルホニル、３，４
―ジメチルフエニルスルホニル、３，４，５
―トリメチルフエニルスルホニル、４−ベン
チルフエニルスルホニル、２―ヘキシルフエ
ニルスルホニル基等の炭素数１〜６のアルキ
ル基の１〜３個を置換基として有することの
あるフエニルスルホニル基。また一般式(1)中
Ａで定義される低級アルキレン基としては、
具体的には例えばメチレン、エチレン、トリ
メチレン、２―メチルトリメチレン、２，２
―ジメチルトリメチレン、１―メチルトリメ
チレン、メチルメチレン、エチルメチレン、
テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメ
チレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基を
例示できる。 以下本発明化合物の製造方法につき詳述する。 本発明化合物は、下記各反応行程式に示す方法
により製造することができる。 〔反応行程式 １〕 〔各式中Ｒ及びＡは上記に同じ、Ｘ及びX′は
夫々ハロゲン原子を示す〕 即ち本発明化合物は、式(2)に示す３，４―ジヒ
ドロカルボスチリルに一般式(3)の化合物を反応さ
せ、次いで得られる一般式(4)の化合物に、一般式
(5)のピペラジン誘導体を反応させることにより製
造される。 上記３，４―ジヒドロカルボスチリル(2)と一般
式(3)の化合物との反応は一般にフリーデル―クラ
フツ反応と呼ばれるものであり、通常溶媒中ルイ
ス酸の存在下に行なわれる。溶媒としてはこの種
の反応に通常使用されるもの、例えば三硫化炭
素、ニトロベンゼン、クロルベンゼン、ジクロル
メタン、ジクロルエタン、トリクロルエタン、テ
トラクロルエタン等が使用できる。ルイス酸も従
来使用されているものがいずれも好適に用いら
れ、例えば塩化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化
鉄、塩化錫、三臭化硼素、三弗化硼素、濃硫酸等
が使用される。ルイス酸の使用量は、適宜に決定
すれば良いが、通常３，４―ジヒドロカルボスチ
リル(2)に対して２〜６倍モル程度、好ましくは２
〜４倍モル程度とされる。一般式(3)の化合物の
３，４―ジヒドロカルボスチリル(2)に対する使用
量は、通常少なくとも等モル量程度、好ましくは
等モル量〜２倍モル量とされる。反応温度は適宜
選択されるが通常０〜120℃程度、好ましくは０
〜70℃程度とするのがよい。反応時間は原料、触
媒、反応温度等により異なり一概には言えない
が、通常0.5〜６時間程度にて反応は終了する。 かくして得られる一般式(4)の化合物とピペラジ
ン誘導体５との反応は無溶媒で、又は通常の不活
性溶媒中で、室温…200℃程度、好ましくは室温
〜120℃の温度条件下、１〜24時間程度で完結す
る。不活性溶媒としては、例えばジオキサン、テ
トラヒドロフラン、エチレングリコールジメチル
エーテル、ジエチルエーテル等のエーテル類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、メタノール、エタノール、イソプロパノール
等の低級アルコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリ
アミド、アセトン、アセトニトリル等の極性溶剤
を使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱酸剤として用いて行なわれる。該塩基性
化合物には、原料とするピペラジン誘導体自体も
含まれ、これを過剰量用いる場合は、他の塩基性
化合物を用いる必要はないが、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化ナトリ
ウム、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
ピリジン、キノリン等の第三級アミン類等を使用
することができる。上記反応は、必要に応じ反応
促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物又はヘキサメチルリン
酸トリアミドを添加しても行ない得る。上記反応
における一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体(5)
との使用割合は、特に限定されず広い範囲内で適
宜選択されるが、通常前者に対し後者を等モル〜
過剰量好ましくは等モル〜５倍モルとするのがよ
い。 尚上記において原料として用いる一般式(5)で表
わされるピペラジン誘導体は、一部に新規な化合
物を包含しており、これらは後記する反応工程式
―２又は―３に示す方法において、一般式(6)で表
わされるカルボスチリル誘導体に替え、ピペラジ
ンを用い、同様にして容易に製造することができ
る。 〔反応行程式 ２〕 〔各式中Ａは上記に同じ。R′は低級アルカノ
イル基、低級アルコキシカルボニル基、フロイル
基又はフエニル環上に置換基として低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニト
ロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級アル
キレンジオキシ基を有することのあるベンゾイル
基を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１―ａ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体と一般式(7)のカルボン酸又はそのカルボキシ基
の活性化合物とを反応させることによつても製造
され得る。 上記反応は、通常のアミド結合生成反応によれ
ばよい。該アミド結合生成反応としては例えば以
下の方法を挙げることができる。 (イ) 混合酸無水物法、即ちカルボン酸(7)にアルキ
ルハロカルボン酸を反応させ混合酸無水物と
し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法。 (ロ) 活性エステル法、即ちカルボン酸(7)を、ｐ―
ニトロフエニルエステル、Ｎ―ヒドロキシコハ
ク酸イミドエステル、１―ヒドロキシベンゾト
リアゾールエステル等の活性エステルとし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法。 (ハ) カルボジイミド法、即ちカルボン酸(7)に、一
般式(6)の誘導体を、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド、カルボニルジイミダゾール等の活性化
剤の存在下に縮合させる方法。 (ニ) その他の方法、例えばカルボン酸(7)を無水酢
酸等の脱水剤によりカルボン酸無水物とし、こ
れに一般式(6)の誘導体を反応させる方法、カル
ボン酸(7)と低級アルコールとのエステルに、一
般式(6)の誘導体を高圧高温下に反応させる方
法、カルボン酸(7)の酸ハロゲン化物（酸ハライ
ド）に、一般式(6)の誘導体を反応させる方法、
カルボン酸(7)をトリフエニルホスフイン、ジエ
チルクロロホスフエート等のリン化合物で活性
化し、これに一般式(6)の誘導体を反応させる方
法等。 上記(イ)に示す混合酸無水物法において用いられ
る混合酸無水物は、通常のシヨツテン―バウマン
反応により得られ、これを通常単離することなく
一般式(6)の誘導体と反応させることにより、一般
式（１―ａ）の本発明化合物が製造される。シヨ
ツテン―バウマン反応は塩基性化合物の存在下に
行われる。塩基性化合物としては上記一般式(6)の
誘導体自体又はシヨツテン―バウマン反応に慣用
の化合物、例えば、トリエチルアミン、トリメチ
ルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎ―メ
チルモルホリン、１，５―ジアザビシクロ〔４，
３，０〕ノネン―５（DBN）、１，５―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―５（DBU）、
１，４―ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
（DABCO）等の有機塩基及び炭酸カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基が挙げられる。該反応は−20
〜100℃好ましくは０−50℃において行われ、反
応時間は約５分〜10時間好ましくは約５分〜２時
間とされる。得られた混合酸無水物と一般式(6)の
誘導体との反応は、約−20〜150℃好ましくは約
10〜50℃において行われ、反応時間は５分〜10時
間好ましくは５分〜５時間とされる。混合酸無水
物法は一般に溶媒中で行われる。溶媒としては混
合酸無水物法に慣用の溶媒、具体的には塩化メチ
レン、クロロホルム、ジクロロエタン等のハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ジメトキシエタン等のエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等の非プ
ロトン性極性溶媒などが挙げられる。混合酸無水
物法において使用されるアルキルハロカルボン酸
としてはクロロ蟻酸メチル、ブロモ蟻酸メチル、
クロロ蟻酸エチル、ブロモ蟻酸エチル、クロロ蟻
酸イソブチル等が挙げられる。該法におけるカル
ボン酸(7)と、アルキルハロカルボン酸及び一般式
(6)の誘導体との使用割合は、通常前者に対して後
者を少なくとも等モル量程度、好ましくは約１〜
２倍モル量とされる。 また上記(ニ)に示すカルボン酸ハライドと一般式
(6)の誘導体とを反応させる方法を採用する場合、
該反応は塩基性化合物の存在下適当な溶媒中にて
行なわれる。塩基性化合物としては、公知のもの
を広く使用できる。例えば上記シヨツテン―パウ
マン反応に用いられる塩基性化合物のほかに水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウ
ム、水素化カリウム等を挙げることができる。溶
媒としては、例えば上記シヨツテン―パウマン反
応に用いられる溶媒のほかに、メタノール、エタ
ノール、プロパノール、ブタノール、３―メトキ
シ―１―ブタノール、エチルセロソルブ、メチル
セロソルブ等のアルコール類やピリジン、アセト
ン、アセトニトリル等又は上記溶媒の二つ以上の
混合溶媒を挙げることができる。一般式(6)の誘導
体に対するカルボン酸ハライドの使用割合は特に
限定がなく広い範囲内に適宜選択すればよいが、
通常少なくとも等モル量程度、好ましくは等モル
〜５倍モル量用いるのがよい、該反応は通常−20
〜180℃程度、好ましくは０〜150℃にて行なわ
れ、一般に５分〜30時間で反応は完結する。 〔反応行程式 ３〕 〔各式中Ａは上記に同じ。R″は低級アルカン
スルホニル基又はフエニル環上に置換基として低
級アルキル基を有することのあるフエニルスルホ
ニル基を示す。X2はハロゲン原子を示す。〕 即ち本発明化合物中上記一般式（１―ｂ）で表
わされるものは、一般式(6)のカルボスチリル誘導
体に、一般式(8)で表わされる化合物を反応させる
ことによつても製造することができる。 上記一般式(6)の誘導体と一般式(8)の化合物との
反応は、前記反応行程式―２で詳述した、一般式
(6)の誘導体とカルボン酸ハライドとの反応と同様
の条件下に実施される。 また本発明化合物は、以下のようにしても製造
することができる。 〔反応行程式 ４〕 〔各式中Ｒ及びＡは上記に同じ、R1は
【式】又は
【式】を
示すX3はハロゲン原子、低級アルカンスルホニ
ルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ又は水
酸基を示す。〕 即ち本発明化合物は、一般式(4)の化合物に式(10)
又は式(11)の化合物を反応させ、得られる一般式(12)
の化合物を、脱ベンジル化又は脱アシル化反応
後、これに一般式（14）の化合物を反応させるこ
とにより製造される。 上記において、一般式(4)の化合物と式(10)又は(11)
の化合物との反応は、前記反応行程式―１に示す
一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体５との反応
と同様の条件下に実施できる。 上記により得られる一般式(12)の化合物の脱ベン
ジル化反応は、通常の脱Ｎ―ベンジル反応の条件
下に行ない得る。例えば具体的には、適当な溶媒
中、接触還元触媒例えばパラジウム―炭素、パラ
ジウム―黒等の存在下、０℃〜室温付近にて約
0.5〜３時間を要して行なわれる。溶媒としては
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等を使用で
きる。 また一般式(12)の化合物の脱アシル化反応は、通
常の加水分解反応と同様にして行なわれる。例え
ば水又はメタノール、エタノール等のアルコール
中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基や塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて実施さ
れる。 かくして一般式（13）の化合物を得る。該化合
物と、一般式（14）の化合物との反応は、用いる
一般式（14）の化合物の種類特にX3で示される
基に応じて以下の如くして行なわれる。 尚一般式（14）においてＸで示されるハロゲン
原子は具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子
であり、低級アルカンスルホニルオキシ基として
は具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキ
シ、プロパンスルホニルオキシ、プタンスルホニ
ルオキシ、tert―ブタンスルホニルオキシ、ペン
タンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキ
シ基等を例示でき、またアラルキルスルホニルオ
キシ基としては具体的にはベンジルスルホニルオ
キシ、２―フエニルエチルスルホニルオキシ、４
―フエニルブチルスルホニルオキシ、４―メチル
ベンジルスルホニルオキシ、２―メチルベンジル
スルホニルオキシ、４―ニトロベンジルスルホニ
ルオキシ、４―メトキシベンジルスルホニルオキ
シ、３―クロルベンジルスルホニルオキシ、α―
ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又は
未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示で
きる。 即ち一般式（14）の化合物のうちＸがハロゲン
原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、又はア
ラルキルスルホニルオキシ基を示す化合物を用い
る場合には、一般式（13）の化合物と一般式
（14）の化合物との反応は、一般に適当な不活性
溶媒中、塩基性縮合剤の存在下又は不存在下にて
行なわれる。不活性溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げるこ
とができる。また塩基性縮合剤としては、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナト
リウムメチレート、ナトリウムエチレート等の金
属アルコラート、ピリジン、トリエチルアミン、
一般式(5)で表わされるピペラジン誘導体等の第８
級アミン等を挙げることができる。一般式（13）
の化合物と一般式（14）の化合物との使用割合
は、特に限定がなく広く範囲内で適宜選択すれば
よいが、前者に対して後者を通常少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いる
のがよい。該反応は通常40〜120℃程度、好まし
くは50〜100℃にて行なわれ、一般に５〜30時間
程度で反応は終了する。 また一般式（14）の化合物のうちＸが水酸基を
示す化合物を用いる場合には、一般式（13）の化
合物と一般式（14）の化合物との反応は、一般に
脱水縮合剤の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中
にて行なわれる。脱水縮合剤としては、例えばポ
リリン酸等の縮合リン酸類、正リン酸、焦リン
酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜
リン酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、
硫酸、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロ
ンホスフエート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニ
ウム等の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸
ナトリウム、ラネーニツケル等を挙げることがで
きる。また溶媒としては例えばジメチルホルムア
ミド、テトラリン等の高沸点溶媒を挙げることが
できる。一般式（13）の化合物と一般式（14）の
化合物との使用割合は、特に限定がなく広い範囲
内で適宜選択することができるが、通常前者に対
して後者を等モル量程度以上、好ましくは等モル
〜２倍モル量用いるのがよい、脱水縮合剤の使用
量は、特に限定されず広範囲から適宜選択し得る
が、一般式（13）の化合物に対して通常触媒量以
上、好ましくは0.5〜５倍モル量程度用いるのが
よい。上記反応は酸化反応を防止する目的で、不
活性ガス気流中例えば二酸化炭素又は窒気気流中
で行なわれるのが望ましい。また上記反応は常圧
下及び加圧下のいずれでも行ない得るが、常圧下
にて反応を行なうのが好適である。反応温度は通
常100〜350℃程度、好ましくは125〜255℃とさ
れ、一般に３〜10時間程度で反応は終了する。尚
上記反応においては一般式（14）の化合物を塩の
形態で使用してもよい。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)で表わされる本発明化合物又はその塩
は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、
ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどを使用することができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを使用
することができる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを強心剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩壊剤、無痛化剤などを添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲
から選択されるが、通常全組成物中１〜70重量
％、好ましくは１〜80重量％とされる。 本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
0.1〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ３，４―ジヒドロカルボスチリル200ｇ、クロ
ルアセチルクロライド160ml及び二硫化炭素300ml
の混合物の氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミ
ニウム460ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。
添加後40分還流撹拌する。CS2をデカント除去
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、良く水洗後、メタノール洗浄及び乾燥して
280ｇの６―（２―クロルアセチル）―３，４ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。エタノールより再
結晶して無色針状晶を得る。 mp：230〜231℃ 参考例 ２ ６―（α―クロロアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル6.7ｇと無水ジメチルホルムア
ミド60ml溶液に、ピペラジン4.4ｇ及びトリエチ
ルアミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。
反応液を多量の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出
する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、クロ
ロホルムを留去し残渣をメタノール―クロロホル
ムに懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩酸塩とし
無色針状晶の６―〔４―（１―ピペラジニル）ア
セチル〕―34―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・３水和物3.5ｇを得る。 mp 265−267℃（分解） 参考例 ３ ６―クロルアセチル―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル3.0ｇをジメチルホルムアミド20mlに懸
濁させた液に、室温撹拌下に、ヘキサミン1.9ｇ
のジメチルホルムアミド20ml溶液を徐々に加え
る。滴下後50〜60℃にて２時間撹拌する。析出晶
を取し、メタノール洗浄乾燥し６―ヘキサミニ
ウムアセチル―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・クロライドの粗結晶3.5ｇを得る。次に６―
ヘキサミニウムアセチル―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・クロライドの粗結晶3.5ｇにエタノ
ール15ml、濃塩酸６mlを加え、室温にて12時間撹
拌する。結晶を取しメタノール―水で再結晶し
無色粉末状晶の６―アミノアセチル―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩1.2ｇを得る。
mp；300℃以上 実施例 １ ６―（α−クロロアセチル）−３，４―ジヒド
ロカルボスチリル6.7ｇの無水ジメチルホルムア
ミド60ml溶液に、４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）ピペラジン14.3ｇ及びトリエチル
アミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反
応液を多量の水に注ぎ、有機層をクロロホルムに
て抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水のの
ち、クロロホルムを留去する。残留物をエタノー
ルで結晶化し結晶を取する。結晶をメタノール
―クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノールにて
塩酸塩とし、エタノールより再結晶して無色針状
晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和
物6.3ｇを得る。 mp 213−217℃（分解） 無色針状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例２〜17の化合物を得る。 実施例 ２ ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１酸塩酸・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 ３ ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 ４ ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 ５ ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 ６ ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−269℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 ７ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 ８ ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃℃（分解） 無色針状晶 実施例 ９ ６―〔４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5−169℃ 無色粉末状晶 実施例 10 ６―〔４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 11 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 12 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 13 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）−３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 14 ６―（４―ｐ―トルエンスルホニル―１―ピペ
ラジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル mp 254−256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 15 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 16 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 17 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 18 ６―（１―ピペラジニル）メチルカルボニル―
３，４―ジヒドロカルボスチリル．2.0ｇ及びト
リエチルアミン1.4mlをジメチルホルムアミド20
mlに溶解し、それに室温・撹拌下、３，４，５―
トリメトキシベンゾイルクロライド2.2ｇの５ml
ジメチルホルムアミド溶液を徐々に滴下する。室
温にて30分撹拌後、反応混合物を多量の飽和食塩
水に注ぎクロロホルムで抽出する。水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを留去す
る。残渣をエタノールで結晶化し取する。結晶
をメタノールとクロロホルムの混合溶媒に懸濁
し、塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。溶媒を
留去し、残渣にエタノールを加えて結晶化する。
エタノールにて再結晶して６―〔４―（３，４，
５―トリメトキシベンゾイル―１―ピペラジニル
アセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・3/2水和物の1.2ｇを得る。 mp 213−217℃（分解） 無色針状晶 実施例18と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例19〜32の化合物を得る。 実施例 19 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 20 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 21 ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 22 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―８，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 23 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩，1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 24 ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 25 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解） 無色針状晶 実施例 26 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 27 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 28 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 29 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5〜169℃ 無色粉末状晶 実施例 30 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 31 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 32 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
−１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 33 ６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリル1.6ｇ及びトリエチルア
ミン1.5ｇをジクロロメタン10mlに懸濁し、氷冷
撹拌下ｐ―トルエンスルホニルクロライド1.4ｇ
の10mlジクロロメタン溶液を滴下する。その後室
温でさらに３時間ついで氷冷下１時間撹拌する。
析出晶を取しクロロホルム―エーテルより再結
晶して、６―〔４―（ｐ―トルエンスルホニル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル0.4ｇを得る。 mp 254−256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例33と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例34の化合物を得る。 実施例 34 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 色粉末状晶 実施例 35 ６―（α―アミノアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル5.0ｇ、（３，４，５―トリメト
キシベンゾイル）〔ジ―（２―ヒドロキシエチ
ル）〕アミン10.8ｇ及びポリリン酸7.6ｇの混合物
を160〜170℃にて約６時間反応させる。その後反
応液を放冷し、水約500mlを滴下し、溶解する。
48％水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで
抽出する。炭酸カリウムで脱水後、クロロホルム
を留去し、濃塩酸／エタノールで塩酸塩とする。
エタノールより再結晶して、mp213−217℃（分
解）、無色針状晶の６―〔４―（３，４，５―ト
リメトキシベンゾイル）―１―ピペラジニルアセ
チル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・3/2水和物1.5ｇを得る。 実施例35と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例36〜51の化合物を得る。 実施例 36 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 37 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 38 ６―〔４―（４−メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 39 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩．１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 40 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 41 ６―〔４―（４−ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 42 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解 無色針状晶 実施例 43 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5−159℃ 無色粉末状晶 実施例 44 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 45 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 46 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 47 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 48 ６―（４―ｐ―トルエンスルホニル―１―ピペ
ラジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル mp 254〜256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 49 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 50 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 51 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 52 ６―（α―アミノアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル11.9ｇと３，４，５―トリメト
キシベンゾイル〔ビス（２―クロロエチル）〕ア
ミン17.0ｇ及びメタノール70mlの混合物を15時間
撹拌還流する。冷後炭酸ナトリウム3.06ｇを加え
て８時間撹拌還流する。冷後析出する結晶を取
する。濃塩酸／エタノールで塩酸塩とし、エタノ
ールより再結晶して、mp213−217℃（分解）、無
色針状晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物7.3ｇを得る。 実施例52と同様にして適当な出発原料を用いて
実施例53〜68の化合物をうる。 実施例 53 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 54 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 55 ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 56 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 57 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 58 ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 59 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解） 無色針状晶 実施例 60 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5−169℃ 無色粉末状晶 実施例 61 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 62 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 63 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 64 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 65 ６―（４―ｐ―トルエンスルホニル―１―ピペ
ラジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル mp 254〜256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 66 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207−210℃ 無色粒状晶 実施例 67 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 68 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 69 ジメチルホルムアミド100mlに、３，４，５―
トリメトキシ安息香酸3.6ｇと１，８―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―７ 1.65ｇと
を加えて、外部氷冷撹拌下にクロルギ酸イソブチ
ル1.5mlを滴下する。滴下後30分撹拌し、これに
６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル2.27ｇをジメチルホルムア
ミド40mlにとかした溶液を加えて、室温にて５時
間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣をクロロ
ホルム約300mlで抽出し、希NaHCO3水、水、希
塩酸、水で洗浄する。クロロホルムを留去後、残
渣を塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。エタノ
ールから再結晶して、mp213−217℃（分解）の
６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和物2.1ｇ
を得る。 無色針状晶 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い
て実施例70〜83の化合物を得る。 実施例 70 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 71 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 72 ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 73 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 74 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 75 ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 76 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解） 無色針状晶 実施例 77 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 78 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 79 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 80 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5〜169℃ 無色粉末状晶 実施例 81 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 82 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 83 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 84 ６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリル2.76ｇと３，４，５―ト
リメトキシ安息香酸2.25ｇとをジオキサン20mlと
塩化メチレン20mlとの混合溶媒に加えて、外部氷
冷撹拌下、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド2.1ｇを塩化メチレン５mlにとかした溶液
を10〜20℃に保ちつつ滴下する。滴下後同温度で
3.5時間撹拌する。析出する結晶を去し、液
を減圧下濃縮乾固する。得られた残渣を塩化メチ
レン100mlに溶解し、有機層を５％塩酸水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、残渣を塩酸／メタノールにて塩酸塩
とする。エタノールから再結晶して無色針状晶の
６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和物0.8
ｇを得る。融点213−217℃（分解） 実施例84と同様にして、適当な出発原料から実
施例70〜83の化合物を得る。 実施例 85 コハク酸イミド３，４，５―トリメトキシベン
ゾエイト136mgと６―（１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル144mgと
をジメチルホルムアミド２mlに溶解し、一昼夜撹
拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩酸／
メタノールにて塩酸塩とする。エタノールより再
結晶して、６―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・8/
２水和物110mgを得る。 mp 213−217℃（分解） 実施例85と同様にして適当な出発原料から実施
例70〜83の化合物を得る。 実施例 86 エタノール100mlに６―エトキシカルボニル３，
４，５―トリメトキシベンゾエイト2.19ｇ及びナ
トリウムエチラート0.5ｇ及び６―（１―ピペラ
ジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル2.48ｇを加えてオートクレープ中、110気圧、
140〜150℃にて６時間反応させる。冷後、反応液
を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム200mlに溶
解させ、１％K2CO3水溶液、希塩酸、水の順に
洗浄したのち、Na2SO4で乾燥したのち溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル：ワコウＣ―200、溶出
液：クロロホルム：メタノール（ｖ／ｖ）＝20：
１）で精製したのち、塩酸／メタノールにて塩酸
塩とする。エタノールから再結晶して、無色針状
晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕−３，４
−ジヒドロカルボスチリル250mgを得る。 mp 213−217℃（分解） 実施例86と同様にして適当な出発原料を用い
て、実施例70〜83の化合物を得る。 薬理試験 (a) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓をロツク液中に摘出する。右冠状
動脈より洞結節動脈に向つてカニユーレを挿入
し、右心房をカニユーレと共に摘出する。次い
で予めペントバルビタールのナトリウム塩（30
mg／Kg、静脈内投与）により麻酔し、ヘパリン
処理（1000U／Kg、静脈内投与）した体重18〜
27Kgの雌雄雑種成犬の頚動脈から血液を、ペリ
スタリツクポンプを介して右冠状動脈に挿入し
たカニユーレに導き、右心房を潅流する。潅流
圧は100mmHgの定圧とする。右心房の運動は静
止張力２ｇ下で、力変位変換器を介して心房筋
の収縮力を測定する。冠動脈血流量は電磁流量
計を用いて測定する。全ての記録はインク書き
記録計上に記録させる。尚この方法の詳細は千
葉らにより報告されている〔Japan，J.
Pharmacol.，25，433〜439（1975）、Naunyn―
Schmiedberg′s Arch.Pharmacol.，289，315
〜325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユ
ーレに近接して接続したゴムチユーブを介して
動脈内に10〜30μの容量で注射する。供試化
合物の陽性変力作用は化合物投与前の発生張力
に対する％変化として表わし、また冠血流量の
変化は投与前から絶対値（ml／分）として表わ
す。結果を下記第１表に示す。 (b) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントパルビ
タールのナトリウム塩を30ml／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及
び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカ
ニユーレより、供血犬から導かれた血液で100
mmHgの定圧で灌流される。供血犬は体重18〜
27Kgで、予めペントパルビタール・ナトリウム
塩30ml／Kgを静脈内投与して麻酔し、ヘパリ
ン・ナトリウム塩1000U／Kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の15倍の電圧
（0.5〜3V）、刺激幅5msec及び刺激頻度毎分120
回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止
張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位変
換器を介して測定する。前中隔動脈の血流量は
電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血
流量の記録はインク書き記録計上に記録する。
なお、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に
報告されている（Am.J.Physiol.，218，1459〜
1463，1970）。 供試化合物は10〜30μの容量で４秒間動脈
内投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与
前の発生張力に対する％変化として表わす。冠
血流量に対する作用は投与前からの絶対値の変
化（ml／分）として表わす。結果を下記第２表
に示す。 (c) 体重９〜15Kgの雌雄の雑種成犬を用いる。イ
ヌをペントパルビタール・ナトリウム30ml／Kg
の静脈内投与により麻酔し、引続きペントパル
ビタール９・ナトリウム４ml／Kg／hrで静脈内
に持続注入し、一定の麻酔深度を保つ。人工呼
吸器を用いて、１分間18回の呼吸数、20ml／Kg
の吸気量の条件で人工呼吸し、開胸する。左大
腿動脈にポリエチレンチユーブを挿入して圧ト
ランスデユーサーを介し、血圧の脈波により心
拍タコメーターを駆動して心拍数を測定する。
パラメーターはインク書き記録計上に記録す
る。 薬物は大腿静脈に挿入したカテーテルを介し
て投与する。心拍数（回数／分）の変化は投与
前からの絶対値として表わす。結果を第３表に
示す。 ＜供試化合物＞ No. 化合物名 １ ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ２ ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・1/2水和物 ３ ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１
―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ４ ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・１水和物 ５ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩 ６ ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・1/2水和物 ７ ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラ
ジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩 ８ ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩・3/2水和物 ９ ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル 10 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル 11 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・1/2水和物 12 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジ
ニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 13 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・1/4水和物 14 ６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル―１―ピペラジニルアセチル〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物 15 ８―クロル―６―〔α―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロピオニル〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物（対照化合物、特開昭54―16478号の実施
例16の化合物） 16 アムリノン（対照化合物）
ルオキシ基、アラルキルスルホニルオキシ又は水
酸基を示す。〕 即ち本発明化合物は、一般式(4)の化合物に式(10)
又は式(11)の化合物を反応させ、得られる一般式(12)
の化合物を、脱ベンジル化又は脱アシル化反応
後、これに一般式（14）の化合物を反応させるこ
とにより製造される。 上記において、一般式(4)の化合物と式(10)又は(11)
の化合物との反応は、前記反応行程式―１に示す
一般式(4)の化合物とピペラジン誘導体５との反応
と同様の条件下に実施できる。 上記により得られる一般式(12)の化合物の脱ベン
ジル化反応は、通常の脱Ｎ―ベンジル反応の条件
下に行ない得る。例えば具体的には、適当な溶媒
中、接触還元触媒例えばパラジウム―炭素、パラ
ジウム―黒等の存在下、０℃〜室温付近にて約
0.5〜３時間を要して行なわれる。溶媒としては
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ジオキサン、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類、酢酸等を使用で
きる。 また一般式(12)の化合物の脱アシル化反応は、通
常の加水分解反応と同様にして行なわれる。例え
ば水又はメタノール、エタノール等のアルコール
中で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無
機塩基や塩酸、臭化水素酸等の酸を用いて実施さ
れる。 かくして一般式（13）の化合物を得る。該化合
物と、一般式（14）の化合物との反応は、用いる
一般式（14）の化合物の種類特にX3で示される
基に応じて以下の如くして行なわれる。 尚一般式（14）においてＸで示されるハロゲン
原子は具体的には塩素、弗素、臭素及び沃素原子
であり、低級アルカンスルホニルオキシ基として
は具体的にはメタンスルホニルオキシ、エタンス
ルホニルオキシ、イソプロパンスルホニルオキ
シ、プロパンスルホニルオキシ、プタンスルホニ
ルオキシ、tert―ブタンスルホニルオキシ、ペン
タンスルホニルオキシ、ヘキサンスルホニルオキ
シ基等を例示でき、またアラルキルスルホニルオ
キシ基としては具体的にはベンジルスルホニルオ
キシ、２―フエニルエチルスルホニルオキシ、４
―フエニルブチルスルホニルオキシ、４―メチル
ベンジルスルホニルオキシ、２―メチルベンジル
スルホニルオキシ、４―ニトロベンジルスルホニ
ルオキシ、４―メトキシベンジルスルホニルオキ
シ、３―クロルベンジルスルホニルオキシ、α―
ナフチルメチルスルホニルオキシ基等の置換又は
未置換のアラルキルスルホニルオキシ基を例示で
きる。 即ち一般式（14）の化合物のうちＸがハロゲン
原子、低級アルカンスルホニルオキシ基、又はア
ラルキルスルホニルオキシ基を示す化合物を用い
る場合には、一般式（13）の化合物と一般式
（14）の化合物との反応は、一般に適当な不活性
溶媒中、塩基性縮合剤の存在下又は不存在下にて
行なわれる。不活性溶媒としては、例えばベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、
メタノール、エタノール、イソプロパノール、ブ
タノール等の低級アルコール類、酢酸、酢酸エチ
ル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を挙げるこ
とができる。また塩基性縮合剤としては、例えば
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等の炭酸塩、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の金属水酸化物、ナト
リウムメチレート、ナトリウムエチレート等の金
属アルコラート、ピリジン、トリエチルアミン、
一般式(5)で表わされるピペラジン誘導体等の第８
級アミン等を挙げることができる。一般式（13）
の化合物と一般式（14）の化合物との使用割合
は、特に限定がなく広く範囲内で適宜選択すれば
よいが、前者に対して後者を通常少なくとも等モ
ル量程度、好ましくは等モル〜５倍モル量用いる
のがよい。該反応は通常40〜120℃程度、好まし
くは50〜100℃にて行なわれ、一般に５〜30時間
程度で反応は終了する。 また一般式（14）の化合物のうちＸが水酸基を
示す化合物を用いる場合には、一般式（13）の化
合物と一般式（14）の化合物との反応は、一般に
脱水縮合剤の存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中
にて行なわれる。脱水縮合剤としては、例えばポ
リリン酸等の縮合リン酸類、正リン酸、焦リン
酸、メタリン酸等のリン酸類、正亜リン酸等の亜
リン酸類、五酸化リン等の無水リン酸類、塩酸、
硫酸、ホウ酸等の酸類、リン酸ナトリウム、ボロ
ンホスフエート、リン酸第二鉄、リン酸アルミニ
ウム等の金属リン酸塩類、活性アルミナ、重硫酸
ナトリウム、ラネーニツケル等を挙げることがで
きる。また溶媒としては例えばジメチルホルムア
ミド、テトラリン等の高沸点溶媒を挙げることが
できる。一般式（13）の化合物と一般式（14）の
化合物との使用割合は、特に限定がなく広い範囲
内で適宜選択することができるが、通常前者に対
して後者を等モル量程度以上、好ましくは等モル
〜２倍モル量用いるのがよい、脱水縮合剤の使用
量は、特に限定されず広範囲から適宜選択し得る
が、一般式（13）の化合物に対して通常触媒量以
上、好ましくは0.5〜５倍モル量程度用いるのが
よい。上記反応は酸化反応を防止する目的で、不
活性ガス気流中例えば二酸化炭素又は窒気気流中
で行なわれるのが望ましい。また上記反応は常圧
下及び加圧下のいずれでも行ない得るが、常圧下
にて反応を行なうのが好適である。反応温度は通
常100〜350℃程度、好ましくは125〜255℃とさ
れ、一般に３〜10時間程度で反応は終了する。尚
上記反応においては一般式（14）の化合物を塩の
形態で使用してもよい。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水
素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマー
ル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等
の有機酸を挙げることができる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 尚本発明は光学異性体も当然に包含するもので
ある。 一般式(1)で表わされる本発明化合物又はその塩
は通常、一般的な医薬製剤の形態で用いられる。
製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、
付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈
剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択
でき、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、
坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どを使用できる。さらに錠剤は必要に応じ通常の
剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるいは
二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態
に成形するに際しては、担体としてこの分野で従
来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ糖、
乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラ
ガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合剤、
ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などを使用で
きる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリ
エチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライドなどを使用することができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを使用
することができる。なお、この場合等張性の溶液
を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを強心剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩壊剤、無痛化剤などを添
加してもよい。更に必要に応じて着色剤、保存
剤、香料、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を医
薬製剤中に含有せしめてもよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき一般式(1)の
化合物又はその塩の量はとくに限定されず広範囲
から選択されるが、通常全組成物中１〜70重量
％、好ましくは１〜80重量％とされる。 本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は用法、患者の年令、
性別その他の条件、疾患の程度などにより適宜選
択されるが、通常有効成分である一般式(1)の化合
物の量は１日当り体重１Kg当り約0.01〜10mgとす
るのがよい。また、投与単位形態中に有効成分を
0.1〜200mg含有せしめるのがよい。 以下に参考例及び実施例を挙げる。 参考例 １ ３，４―ジヒドロカルボスチリル200ｇ、クロ
ルアセチルクロライド160ml及び二硫化炭素300ml
の混合物の氷冷撹拌下に粉砕した無水塩化アルミ
ニウム460ｇを内温５〜15℃にて徐々に加える。
添加後40分還流撹拌する。CS2をデカント除去
後、残渣を多量の氷水に注ぎ析出する結晶を取
し、良く水洗後、メタノール洗浄及び乾燥して
280ｇの６―（２―クロルアセチル）―３，４ジ
ヒドロカルボスチリルを得る。エタノールより再
結晶して無色針状晶を得る。 mp：230〜231℃ 参考例 ２ ６―（α―クロロアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル6.7ｇと無水ジメチルホルムア
ミド60ml溶液に、ピペラジン4.4ｇ及びトリエチ
ルアミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。
反応液を多量の水に注ぎ、クロロホルムにて抽出
する。クロロホルム層を水洗、脱水ののち、クロ
ロホルムを留去し残渣をメタノール―クロロホル
ムに懸濁させ、塩酸／メタノールにて塩酸塩とし
無色針状晶の６―〔４―（１―ピペラジニル）ア
セチル〕―34―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・３水和物3.5ｇを得る。 mp 265−267℃（分解） 参考例 ３ ６―クロルアセチル―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル3.0ｇをジメチルホルムアミド20mlに懸
濁させた液に、室温撹拌下に、ヘキサミン1.9ｇ
のジメチルホルムアミド20ml溶液を徐々に加え
る。滴下後50〜60℃にて２時間撹拌する。析出晶
を取し、メタノール洗浄乾燥し６―ヘキサミニ
ウムアセチル―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・クロライドの粗結晶3.5ｇを得る。次に６―
ヘキサミニウムアセチル―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・クロライドの粗結晶3.5ｇにエタノ
ール15ml、濃塩酸６mlを加え、室温にて12時間撹
拌する。結晶を取しメタノール―水で再結晶し
無色粉末状晶の６―アミノアセチル―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩1.2ｇを得る。
mp；300℃以上 実施例 １ ６―（α−クロロアセチル）−３，４―ジヒド
ロカルボスチリル6.7ｇの無水ジメチルホルムア
ミド60ml溶液に、４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）ピペラジン14.3ｇ及びトリエチル
アミン５mlを加え50〜60℃で１時間撹拌する。反
応液を多量の水に注ぎ、有機層をクロロホルムに
て抽出する。クロロホルム層を水洗、脱水のの
ち、クロロホルムを留去する。残留物をエタノー
ルで結晶化し結晶を取する。結晶をメタノール
―クロロホルムに懸濁させ塩酸／メタノールにて
塩酸塩とし、エタノールより再結晶して無色針状
晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和
物6.3ｇを得る。 mp 213−217℃（分解） 無色針状晶 実施例１と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例２〜17の化合物を得る。 実施例 ２ ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１酸塩酸・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 ３ ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 ４ ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 ５ ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 ６ ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−269℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 ７ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 ８ ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃℃（分解） 無色針状晶 実施例 ９ ６―〔４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5−169℃ 無色粉末状晶 実施例 10 ６―〔４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 11 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 12 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 13 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）−３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 14 ６―（４―ｐ―トルエンスルホニル―１―ピペ
ラジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル mp 254−256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 15 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 16 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 17 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 18 ６―（１―ピペラジニル）メチルカルボニル―
３，４―ジヒドロカルボスチリル．2.0ｇ及びト
リエチルアミン1.4mlをジメチルホルムアミド20
mlに溶解し、それに室温・撹拌下、３，４，５―
トリメトキシベンゾイルクロライド2.2ｇの５ml
ジメチルホルムアミド溶液を徐々に滴下する。室
温にて30分撹拌後、反応混合物を多量の飽和食塩
水に注ぎクロロホルムで抽出する。水洗後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、クロロホルムを留去す
る。残渣をエタノールで結晶化し取する。結晶
をメタノールとクロロホルムの混合溶媒に懸濁
し、塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。溶媒を
留去し、残渣にエタノールを加えて結晶化する。
エタノールにて再結晶して６―〔４―（３，４，
５―トリメトキシベンゾイル―１―ピペラジニル
アセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・3/2水和物の1.2ｇを得る。 mp 213−217℃（分解） 無色針状晶 実施例18と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例19〜32の化合物を得る。 実施例 19 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 20 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 21 ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 22 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―８，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 23 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩，1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 24 ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 25 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解） 無色針状晶 実施例 26 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 27 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 28 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 29 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5〜169℃ 無色粉末状晶 実施例 30 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 31 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 32 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
−１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 33 ６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリル1.6ｇ及びトリエチルア
ミン1.5ｇをジクロロメタン10mlに懸濁し、氷冷
撹拌下ｐ―トルエンスルホニルクロライド1.4ｇ
の10mlジクロロメタン溶液を滴下する。その後室
温でさらに３時間ついで氷冷下１時間撹拌する。
析出晶を取しクロロホルム―エーテルより再結
晶して、６―〔４―（ｐ―トルエンスルホニル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル0.4ｇを得る。 mp 254−256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例33と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例34の化合物を得る。 実施例 34 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 色粉末状晶 実施例 35 ６―（α―アミノアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル5.0ｇ、（３，４，５―トリメト
キシベンゾイル）〔ジ―（２―ヒドロキシエチ
ル）〕アミン10.8ｇ及びポリリン酸7.6ｇの混合物
を160〜170℃にて約６時間反応させる。その後反
応液を放冷し、水約500mlを滴下し、溶解する。
48％水酸化ナトリウムで中和し、クロロホルムで
抽出する。炭酸カリウムで脱水後、クロロホルム
を留去し、濃塩酸／エタノールで塩酸塩とする。
エタノールより再結晶して、mp213−217℃（分
解）、無色針状晶の６―〔４―（３，４，５―ト
リメトキシベンゾイル）―１―ピペラジニルアセ
チル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・3/2水和物1.5ｇを得る。 実施例35と同様にして、適当な出発原料を用い
て、実施例36〜51の化合物を得る。 実施例 36 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 37 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 38 ６―〔４―（４−メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 39 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩．１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 40 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 41 ６―〔４―（４−ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 42 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解 無色針状晶 実施例 43 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5−159℃ 無色粉末状晶 実施例 44 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル、１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 45 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 46 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 47 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 48 ６―（４―ｐ―トルエンスルホニル―１―ピペ
ラジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル mp 254〜256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 49 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 50 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 51 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 52 ６―（α―アミノアセチル）―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル11.9ｇと３，４，５―トリメト
キシベンゾイル〔ビス（２―クロロエチル）〕ア
ミン17.0ｇ及びメタノール70mlの混合物を15時間
撹拌還流する。冷後炭酸ナトリウム3.06ｇを加え
て８時間撹拌還流する。冷後析出する結晶を取
する。濃塩酸／エタノールで塩酸塩とし、エタノ
ールより再結晶して、mp213−217℃（分解）、無
色針状晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物7.3ｇを得る。 実施例52と同様にして適当な出発原料を用いて
実施例53〜68の化合物をうる。 実施例 53 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 54 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 55 ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 56 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 57 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 58 ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 59 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解） 無色針状晶 実施例 60 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5−169℃ 無色粉末状晶 実施例 61 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 62 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 63 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 64 ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジニ
ルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩・3/2水和物 mp 191−194℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 65 ６―（４―ｐ―トルエンスルホニル―１―ピペ
ラジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル mp 254〜256℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 66 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207−210℃ 無色粒状晶 実施例 67 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 68 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 69 ジメチルホルムアミド100mlに、３，４，５―
トリメトキシ安息香酸3.6ｇと１，８―ジアザビ
シクロ〔５，４，０〕ウンデセン―７ 1.65ｇと
を加えて、外部氷冷撹拌下にクロルギ酸イソブチ
ル1.5mlを滴下する。滴下後30分撹拌し、これに
６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル2.27ｇをジメチルホルムア
ミド40mlにとかした溶液を加えて、室温にて５時
間撹拌する。反応後、溶媒を留去し残渣をクロロ
ホルム約300mlで抽出し、希NaHCO3水、水、希
塩酸、水で洗浄する。クロロホルムを留去後、残
渣を塩酸／エタノールにて塩酸塩とする。エタノ
ールから再結晶して、mp213−217℃（分解）の
６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和物2.1ｇ
を得る。 無色針状晶 実施例69と同様にして、適当な出発原料を用い
て実施例70〜83の化合物を得る。 実施例 70 ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカ
ルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 225−228℃ 無色粉末状晶 実施例 71 ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 254−258℃ 無色粒状晶 実施例 72 ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp 242−244℃ 無色粉末状晶 実施例 73 ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物 mp 207−210℃ 無色粉末状晶 実施例 74 ６―〔４―（３，４―ジクロロベンゾイル）―
１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp 227.5−229℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 75 ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・１塩酸塩 mp 242−245℃（分解） 無色粒状晶 実施例 76 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジニ
ルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・１塩酸塩 mp 252−255℃（分解） 無色針状晶 実施例 77 ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・１水和物 mp 235−237℃（分解） 無色針状晶 実施例 78 ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩
酸塩・1/2水和物 mp 249−252℃（分解） 無色粉末状晶 実施例 79 ６―（４―プロピオニル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩 mp 226−228℃（分解） 無色針状晶 実施例 80 ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル mp 167.5〜169℃ 無色粉末状晶 実施例 81 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・1/
４水和物 mp 207〜210℃ 無色粒状晶 実施例 82 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル・1/2水和物 mp 231−234℃ 無色粉末状晶 実施例 83 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイル）
―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒ
ドロカルボスチリル mp 186−188℃ 無色粉末状晶 実施例 84 ６―（１―ピペラジニルアセチル）―３，４―
ジヒドロカルボスチリル2.76ｇと３，４，５―ト
リメトキシ安息香酸2.25ｇとをジオキサン20mlと
塩化メチレン20mlとの混合溶媒に加えて、外部氷
冷撹拌下、Ｎ，N′―ジシクロヘキシルカルボジ
イミド2.1ｇを塩化メチレン５mlにとかした溶液
を10〜20℃に保ちつつ滴下する。滴下後同温度で
3.5時間撹拌する。析出する結晶を去し、液
を減圧下濃縮乾固する。得られた残渣を塩化メチ
レン100mlに溶解し、有機層を５％塩酸水溶液、
５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗浄し
たのち、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下溶
媒を留去し、残渣を塩酸／メタノールにて塩酸塩
とする。エタノールから再結晶して無色針状晶の
６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジ
ヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/2水和物0.8
ｇを得る。融点213−217℃（分解） 実施例84と同様にして、適当な出発原料から実
施例70〜83の化合物を得る。 実施例 85 コハク酸イミド３，４，５―トリメトキシベン
ゾエイト136mgと６―（１―ピペラジニルアセチ
ル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル144mgと
をジメチルホルムアミド２mlに溶解し、一昼夜撹
拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで
抽出し、水、飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、残渣を塩酸／
メタノールにて塩酸塩とする。エタノールより再
結晶して、６―〔４―（３，４，５―トリメトキ
シベンゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・8/
２水和物110mgを得る。 mp 213−217℃（分解） 実施例85と同様にして適当な出発原料から実施
例70〜83の化合物を得る。 実施例 86 エタノール100mlに６―エトキシカルボニル３，
４，５―トリメトキシベンゾエイト2.19ｇ及びナ
トリウムエチラート0.5ｇ及び６―（１―ピペラ
ジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボスチ
リル2.48ｇを加えてオートクレープ中、110気圧、
140〜150℃にて６時間反応させる。冷後、反応液
を減圧下濃縮し、残渣をクロロホルム200mlに溶
解させ、１％K2CO3水溶液、希塩酸、水の順に
洗浄したのち、Na2SO4で乾燥したのち溶媒を留
去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフイー（シリカゲル：ワコウＣ―200、溶出
液：クロロホルム：メタノール（ｖ／ｖ）＝20：
１）で精製したのち、塩酸／メタノールにて塩酸
塩とする。エタノールから再結晶して、無色針状
晶の６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕−３，４
−ジヒドロカルボスチリル250mgを得る。 mp 213−217℃（分解） 実施例86と同様にして適当な出発原料を用い
て、実施例70〜83の化合物を得る。 薬理試験 (a) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓をロツク液中に摘出する。右冠状
動脈より洞結節動脈に向つてカニユーレを挿入
し、右心房をカニユーレと共に摘出する。次い
で予めペントバルビタールのナトリウム塩（30
mg／Kg、静脈内投与）により麻酔し、ヘパリン
処理（1000U／Kg、静脈内投与）した体重18〜
27Kgの雌雄雑種成犬の頚動脈から血液を、ペリ
スタリツクポンプを介して右冠状動脈に挿入し
たカニユーレに導き、右心房を潅流する。潅流
圧は100mmHgの定圧とする。右心房の運動は静
止張力２ｇ下で、力変位変換器を介して心房筋
の収縮力を測定する。冠動脈血流量は電磁流量
計を用いて測定する。全ての記録はインク書き
記録計上に記録させる。尚この方法の詳細は千
葉らにより報告されている〔Japan，J.
Pharmacol.，25，433〜439（1975）、Naunyn―
Schmiedberg′s Arch.Pharmacol.，289，315
〜325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユ
ーレに近接して接続したゴムチユーブを介して
動脈内に10〜30μの容量で注射する。供試化
合物の陽性変力作用は化合物投与前の発生張力
に対する％変化として表わし、また冠血流量の
変化は投与前から絶対値（ml／分）として表わ
す。結果を下記第１表に示す。 (b) 体重８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントパルビ
タールのナトリウム塩を30ml／Kgの割合で静脈
内投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウ
ム塩を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致
死させ、心臓を摘出する。標本は主に乳頭筋及
び心室中隔からなり、前中隔動脈に挿入したカ
ニユーレより、供血犬から導かれた血液で100
mmHgの定圧で灌流される。供血犬は体重18〜
27Kgで、予めペントパルビタール・ナトリウム
塩30ml／Kgを静脈内投与して麻酔し、ヘパリ
ン・ナトリウム塩1000U／Kgを静脈内投与して
おく。双極電極を用い、閾値の15倍の電圧
（0.5〜3V）、刺激幅5msec及び刺激頻度毎分120
回の矩形波で乳頭筋を刺激する。乳頭筋の静止
張力は1.5ｇで、乳頭筋の発生張力は力変位変
換器を介して測定する。前中隔動脈の血流量は
電磁流量計を用いて測定する。発生張力及び血
流量の記録はインク書き記録計上に記録する。
なお、この方法の詳細は遠藤と橋本により既に
報告されている（Am.J.Physiol.，218，1459〜
1463，1970）。 供試化合物は10〜30μの容量で４秒間動脈
内投与する。供試化合物の変力作用は薬物投与
前の発生張力に対する％変化として表わす。冠
血流量に対する作用は投与前からの絶対値の変
化（ml／分）として表わす。結果を下記第２表
に示す。 (c) 体重９〜15Kgの雌雄の雑種成犬を用いる。イ
ヌをペントパルビタール・ナトリウム30ml／Kg
の静脈内投与により麻酔し、引続きペントパル
ビタール９・ナトリウム４ml／Kg／hrで静脈内
に持続注入し、一定の麻酔深度を保つ。人工呼
吸器を用いて、１分間18回の呼吸数、20ml／Kg
の吸気量の条件で人工呼吸し、開胸する。左大
腿動脈にポリエチレンチユーブを挿入して圧ト
ランスデユーサーを介し、血圧の脈波により心
拍タコメーターを駆動して心拍数を測定する。
パラメーターはインク書き記録計上に記録す
る。 薬物は大腿静脈に挿入したカテーテルを介し
て投与する。心拍数（回数／分）の変化は投与
前からの絶対値として表わす。結果を第３表に
示す。 ＜供試化合物＞ No. 化合物名 １ ６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ２ ６―〔４―（４―シアノベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・1/2水和物 ３ ６―〔４―（４―メトキシベンゾイル）―１
―ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒド
ロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 ４ ６―〔４―（３，４―メチレンジオキシベン
ゾイル）―１―ピペラジニルアセチル〕―
３，４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸
塩・１水和物 ５ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・１塩酸塩 ６ ６―（４―アセチル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル・
１塩酸塩・1/2水和物 ７ ６―（４―エトキシカルボニル―１―ピペラ
ジニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩 ８ ６―（４―メタンスルホニル―１―ピペラジ
ニルアセチル）―３，４―ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩・3/2水和物 ９ ６―（４―ホルミル―１―ピペラジニルアセ
チル）―３，４―ジヒドロカルボスチリル 10 ６―〔４―（３，４―ジメトキシベンゾイ
ル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル 11 ６―〔４―（３―クロロベンゾイル）―１―
ピペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロ
カルボスチリル・1/2水和物 12 ６―〔４―（２―フロイル）―１―ピペラジ
ニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカルボス
チリル・１塩酸塩 13 ６―（４―ベンゾイル―１―ピペラジニルア
セチル）―３，４―ジヒドロカルボスチリ
ル・1/4水和物 14 ６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベン
ゾイル―１―ピペラジニルアセチル〕―３，
４―ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・3/
２水和物 15 ８―クロル―６―〔α―（４―フエニル―１
―ピペラジニル）プロピオニル〕―３，４―
ジヒドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和
物（対照化合物、特開昭54―16478号の実施
例16の化合物） 16 アムリノン（対照化合物）
【表】
【表】
【表】
以下本発明化合物を用いた製造例を挙げる。
製剤例 １
６―〔４―（４―メチルベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル．１塩酸塩・１水和物 ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル 500mg ポリエチレングリコール（分子量；4000）
0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル―パラベン 0.18ｇ プロピル―パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて滅菌過すること
により滅菌して１mlずつアンプルに分注し、注射
剤を調製する。
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル．１塩酸塩・１水和物 ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ６―〔４―（３，４，５―トリメトキシベンゾ
イル）―１―ピペラジニルアセチル〕―３，４
―ジヒドロカルボスチリル 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ６―〔４―（４―ニトロベンゾイル）―１―ピ
ペラジニルアセチル〕―３，４―ジヒドロカル
ボスチリル 500mg ポリエチレングリコール（分子量；4000）
0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル―パラベン 0.18ｇ プロピル―パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよ
び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の蒸
留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで冷却
し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリコー
ルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレ
エートをその溶液中に溶解した。次にその溶液に
注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当
なフイルターペーパーを用いて滅菌過すること
により滅菌して１mlずつアンプルに分注し、注射
剤を調製する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中Ｒは低級アルカノイル基、低級アルコキ
シカルボニル基、フロイル基、低級アルカンスル
ホニル基、フエニル環上に置換基として低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、シアノ及びニ
トロ基から選ばれた基の１〜３個もしくは低級ア
ルキレンジオキシ基を有することのあるベンゾイ
ル基又はフエニル環上に置換基として低級アルキ
ル基を有することのあるフエニルスルホニル基を
示す。Ａは低級アルキレン基を示す〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
Priority Applications (29)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56137984A JPS5838258A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | カルボスチリル誘導体 |
| AU86980/82A AU532361B2 (en) | 1981-09-01 | 1982-08-09 | Carbostyril derivatives |
| FI822803A FI78688C (fi) | 1981-09-01 | 1982-08-11 | Foerfarande foer framstaellning av nya, saosom hjaertmediciner anvaendbara piperazinyllaegrealkylenkarbonylsubstituerade karbostyrilderivat. |
| CA000409255A CA1205807A (en) | 1981-09-01 | 1982-08-11 | Carbostyril derivative |
| ZA825818A ZA825818B (en) | 1981-09-01 | 1982-08-11 | Carbostyril derivative |
| US06/407,099 US4514401A (en) | 1981-09-01 | 1982-08-11 | Carbostyril derivatives |
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| NO822749A NO159591C (no) | 1981-09-01 | 1982-08-12 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av et terapeutisk aktivt karbostyrilderivat. |
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| GB08223310A GB2108109B (en) | 1981-09-01 | 1982-08-13 | Carbostyril derivatives |
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| FR8214117A FR2512019B1 (fr) | 1981-09-01 | 1982-08-13 | Derives de carbostyryle, leurs procedes de preparation et composition therapeutique les contenant |
| ES514992A ES514992A0 (es) | 1981-09-01 | 1982-08-13 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado carbostirilo. |
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| DE3230209A DE3230209C2 (de) | 1981-09-01 | 1982-08-13 | Carbostyrilderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende kardiotonische Mittel |
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| CH4880/82A CH650783A5 (de) | 1981-09-01 | 1982-08-15 | Carbostyrilderivate, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, welche diese enthalten. |
| AT0310682A AT383592B (de) | 1981-09-01 | 1982-08-16 | Verfahren zur herstellung von neuen carbostyrilderivaten und deren salzen |
| IT68020/82A IT1156490B (it) | 1981-09-01 | 1982-08-16 | Derivati carbostirilici procedimento per la loro preparazione e composizioni carditoniche contenenti tali derivati |
| PH27731A PH18055A (en) | 1981-09-01 | 1982-08-16 | Novel carbostyril derivative |
| NL8203225A NL8203225A (nl) | 1981-09-01 | 1982-08-17 | Carbostyrilderivaten, werkwijzen ter bereiding ervan, alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten bevatten. |
| ES521472A ES521472A0 (es) | 1981-09-01 | 1983-04-14 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de carbostirilo. |
| ES521473A ES521473A0 (es) | 1981-09-01 | 1983-04-14 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de carbostirilo. |
| ES521471A ES8500933A1 (es) | 1981-09-01 | 1983-04-14 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de carbostirilo. |
| AR295675A AR240918A1 (es) | 1981-09-01 | 1984-02-09 | "procedimiento para obtener novedosos derivados de carboestirilo y sus sales." |
| ES536982A ES8506302A1 (es) | 1981-09-01 | 1984-10-22 | Un procedimiento para la preparacion de un derivado de carbostirilo |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP56137984A JPS5838258A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | カルボスチリル誘導体 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5838258A JPS5838258A (ja) | 1983-03-05 |
| JPS643194B2 true JPS643194B2 (ja) | 1989-01-19 |
Family
ID=15211332
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP56137984A Granted JPS5838258A (ja) | 1981-09-01 | 1981-09-01 | カルボスチリル誘導体 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5838258A (ja) |
| ZA (1) | ZA825818B (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN118546081A (zh) * | 2023-02-27 | 2024-08-27 | 上海交通大学 | 一类肉桂酰胺衍生物及其应用 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5416478A (en) * | 1977-07-08 | 1979-02-07 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 3,4-dihydrocarbostyril herivative |
-
1981
- 1981-09-01 JP JP56137984A patent/JPS5838258A/ja active Granted
-
1982
- 1982-08-11 ZA ZA825818A patent/ZA825818B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA825818B (en) | 1983-06-29 |
| JPS5838258A (ja) | 1983-03-05 |
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