PT90382B

PT90382B - Processo para a preparacao de acidos e esteres 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenila ceticos alfa-substituidos

Info

Publication number: PT90382B
Application number: PT90382A
Authority: PT
Inventors: Klaus Mohrs; Siegfried Raddatz; Romanis Fruchtmann; Christian Kohlsdorfer; Reiner Muller-Peddinghaus
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-04-29
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1994-09-30
Also published as: IL90052A0; IE62888B1; NO175149B; DE58904459D1; FI91855B; DD283811A5; US4929626A; HU205079B; CN1045777A; DK208789A; PT90382A; HUT50779A; EP0339416A1; DK168009B1; EP0339416B1; JPH01313466A; ATE89819T1; DE3814504A1; FI892016A; CN1027068C

Description

DESCRIÇÃO

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N.° 90 382

REQUERENTE: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT., alemã, com sede em Leverkusen, República Federal Alemã.

EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS E

ÉSTERES 4-(QUIN0LIN-2-IL-MET0XI)FENILACÊTICOS -SUBSTITUÍDOS

INVENTORES: Klaus Mohrs, Siegfried Raddatz, Romanis Fru chtmann, Christian Kohlsdorfer e Reiner Mui ler-Peddinghaus.

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.

República Federal Alemã em 29 de Abril de

1988 sob o nh P 38 14 504.9.

INPt. MOO, 113 R F 16732

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O presente invento diz a um processo para a preparação de compostos de geral (i):

respeito fórmula

(1)

BAYER AKTIENGESELLSCHAFT

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ÁCIDOS E ÉSTERES LIN-2-IL-MET0XI)FENILACÉTICOS ¢/-SUBSTITUÍDOS

4-(quino

em que R^ representa hidrogénio, alquilo, arilalquilo, ari 3 3 _z ou -CH₉-C0_p-R , em que R e hidrogénio, alquilo, arilalquilo ou arilo; e R representa hidrogénio, alquilo, alquenilo ou alquinilo, e de seus sais. Estes compostos são úteis como substâncias activas em medicamentos.

processo para a preparação consiste, por exemplo, em se fazerem reagir fenois de formula geral (ll):

Όψ.

co₂f⁴ (II) em que R representa alquilo, arilalquilo, arilo ou -CH^-CO^-R³ ®m que R³ representa alquilo, aralquilo ou arilo; com 2-halogenoquinolinas de fórmula geral (ill)i

(III ) em que X representa haiogenio e, no caso da preparação de ácidos, se hidrolisarem os ésteres.

invento refere-se a novos ácidos 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacéticos (^-substituídos e seus ésteres, a processos para a sua preparação e ao seu uso em medicamentos.

ácido 3-(quinolin-2-il-metoxi) fenilacético e o ácido 2-/3-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil7 propiénico, e os seus esteres de metilo e etilo com acção anti-inflamatória e anti-alérgica são descritos na EP-A 181.568.

Os novos ácidos 4-(quinolin-2-il-metoxi )fenilacéticos substituídos e os seus ésteres da fórmula geral (i)

na qual

R^ - representa hidrogénio, alquilo, arilalquilo, arilo ou

- representa um grupo da fórmula

-ch₂-co₂-r³ onde R - representa hidrogénio, alquilo, arilalquilo ou arilo e _ζ

R - representa hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo, e os seus sais, foram encontrados.

Em comparação com os compostos meta-substituidos conhecidos a partir da EP-A 181.568, os ácidos e ésteres da fórmula geral (i) de acordo com o invento tem, surpreendentemente, uma acção farmacológica mais alta, particularmente após administração perorai.

Alquilo, em geral, representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo 1 até 12 átomos de carbono. É preferido alquilo inferior contendo 1 até cerca de 6 átomos de carbono. Exemplos que podem ser mencionados são metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo, isopentilo, hexilo iso-hexilo, heptilo, iso-heptilo, octilo e isooctilo.

Alcenilo, em geral, representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada contendo de 2 até 12 átomos de carbono e uma ou mais, de preferencia uma ou duas, ligações duplas. É preferido o radical alquilo inferior que contém de 2 até cerca de 8 átomos de carbono. É particularmente preferido um radical alcenilo contendo 2 a 6 átomos de acrbono e uma ligação dupla. Exemplos que podem ser mencionados são alilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, pentenilo, isopentenilo, hexenilo, iso-hexenilo, heptenilo, iso-heptenilo, octenilo e isooctenilo.

Alcinilo, em geral, representa um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificado que tem de 2 até 10 átomos de carbono e uma ou mais, de preferencia uma ou duas, ligações triplas. É preferido o radical alcinilo inferior que tem de 2 a 8 átomos de carbono e que tem uma tripla ligação. É particularmente preferido um radical alcinilo com 2 a 6 átomos de carbono e uma tripla ligação. Exemplos que podem ser mencionados são etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, isopentinilo, hexinilo e iso-hexinilo.

Arilo, em geral, representa um radical aromático contendo de 6 até cerca de 12 átomos de carbono. Os radicais arilo preferidos são fenilo, naft lo e bifenilo.

Aralquilo« em geral, representa um radical arilo contendo de 7 a l4 átomos de carbono ligado via uma cadeia alquileno. São preferidos os radicais aralquilo que têm de 1 a 6 átomos de carbono na part alifática e de 6 ate 12 átomos de carbono na parte aromática. Os seguintes radicais aralquilo podem ser mencionados como exemplos: benzilo, naftilmetilo, fenetilo e feni Ipropilo.

No contexto do presente invento, são preferidos os sais fisiologicamente aceitáveis. Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de acordo com o invento podem ser sais das substâncias de acordo com o invento com ácidos minerais, ácidos carboxílicos ou ácidos sulfónicos. Por exemplo, sais com ácido clorídrico ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido toluenossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido naftalenodissul fónico, ácido acético, ácido propiónico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico ou ácido benzóico são particularmente preferidos.

Os sais no contexto do presente invento são, qdicionalmente sais de metais monovalentes tais como os metais alcalinos e os de amónio. São preferi dos os sais de sódio, os sais de potássio e os sais de amonio

São preferidos os compostos da fórmula geral (i) em que

R^ - representa hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou fenilo, ou

- representa um grupo da fórmula

-ch₂-co₂-r³ onde, •5

R^ - representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo e

R - representa hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior ramificado, alcenilo inferior, alcenilo inferior ramificado, alcinilo inferior ou alcinilo inferior ramifi cado, e os seus sais.

Os compostos particularmente pre feridos da fórmula geral (i) que são aqueles em que

- representa hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou fenilo, ou

- representa um grupo da fórmula

-ch₂-co₂-r³ onde

- representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo e _z r - representa hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior ramificado, alcenilo inferior, alcenilo inferior ramificado, alcinilo inferior ou alcinilo inferior ramifica do, e os seus sais.

Os compostos particularmente preferidos da férmula geral (i) são aqueles em que

R·* - representa hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou fenilo, ou

- representa um grupo da férmula

-ch₂-co₂-ronde

R^J - representa hidrogénio, metilo, etilo, fenilo ou benzilo , e

R^ - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, alilo, 3,3-dimetilalilo, 2-butinilo , 2-propinilo, 3-pentinilo, l-metilo-2-butinilo ou 3-hexinilo, e os seus sais.

Exemplos que podem ser mencionados em detalhe são os compostos activos seguintes:

4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo

2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7propionato de metilo

2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7butirato de metilo

2-/4-( quinolin-2-il-metoxi )fenil/valerato de metilo

2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/caproato de metilo

2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/heptanoato de metilo

2-/4-( quinolin-2-il-metoxi)fenil7-5-meti1-4-hexanoato de metilo

E-2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/-4-hexenoato de metilo 2—/4—(quinolin—2—i1—metoxi)fenil/—4—hexinoato de metilo 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/isocaproato de metilo 2—/4—(quinolin—2—i1—metoxi)fenil/—isovalerato de metilo 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-5-octinoato de metilo ácido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/propiónico ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7butirico ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/valérico ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/capróico ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/heptanóico ácido 2-/4- ( quinolin-2-i1-metoxi )fenil/-5-nietil-4-hexenóico ácido £-2-/4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil/-4-hexenóico ácido 2-/4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil/-4-hexinói co ácido 2-/4-( quinolin-2-il-metoxi)fenil7isocapróico ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/isovalérico hidrocloreto de 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/caproato de metoxicarbonil-metilo

2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/caproato de benziloxic arb onilme tilo

2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7caproato de carboximetilo

4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metoxicarboniImeti lo,

4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de benziloxi-carbonil metilo

4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de carboximetilo 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/caproato de sódio 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7caproato de etilo.

Em aditamento, foi encontrado um processo para a preparação dos ácidos 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilaceticos K-substituidos e ésteres da fórmula geral (i)

em que

2

R e R tem o significado acima mencionado, caracterizado por / A_7 fenóis de fórmula geral (li)

em que

R tem o significado acima mencionado e 4

R - representa alquilo, arilalquilo ou arilo, ou - representa um grupo de fórmula

-ch₂-co₂-r⁵ onde

R - representa alquilo, aralquilo ou arilo, reagiram com 2-halogenometilquinolina de fórmula (iii)

(lH>

na qual

X representa halogénio, e, no caso dos ácidos, os ésteres foram hidrolisados / B 7 ésteres de fórmula geral (iv)

na qual

R tem o significado acima mencionado, foram alquilados com haletos da fórmula geral (V)

R⁶ - X (V) em que &

R - representa alquilo, alcenilo ou alcinilo e

X - representa haiogenio, no caso da preparação de ácidos, os ésteres foram hidrolisados e, se desejado, os sais foram preparados por adição de bases.

As variantes do processo de acordo com o invento podem ser ilustrados pelos seguintes esquemas de reacção:

Eterificaçao

A eterificação pode ser levada a cabo em solventes orgânicos inertes, se desejado na presença de uma base.

Os solventes para os processos de acordo com o invento podem ser solventes orgânicos inertes que não se alterem sob as condições de reacção. Estes, preferivelmente, incluem eteres tais como, por exemplo, dioxano, tetra-hidrofurano ou éter dietilico, hidrocarbonetos halogenados tais como diclorometano. triolorometano, tetraclorometano, 1,2-dicloroetano ou tricloroetileno, hidrocarbonetos tais como benzeno, xileno, tolueno, hexano, ciclo-hexano ou fracções de óleo mineral, nitrometano, dime tilformamida, acetonitrilo, acetona ou triamida hexametilfosférica. É também possivel empregar misturas dos solventes mencionados.

Podem ser empregues bases inorgânicas ou organicas como bases para o processo de acordo com o invento. Estas incluem, de preferência, hidróxido de metais alcalinos tal como, por exemplo, hidróxido de sódio ou hidróxido de potássio, hidróxido de metais alcalino-terrosos tal como, por exemplo, hidroxido de bário, carbonetaos de metais alcalinos tal como carbonato de sódio ou carbonato de potássio, carbonetos de metais alcalino-terrosos tal como carbonato de cálcio, ou aminas orgânicas (trialquil (C^-C^) aminas) tal como trietilamina, ou heterociclos tal como piridina, metilpiperidina, piperidina ou morfolina.

É também possivel empregar metais alcalinos, tal como sódio ou os seus hidretos, tal como hidreto de sódio, como bases.

A preparação dos compostos de fórmula geral (i) de acordo com o invento é em geral levada a cabo num intervalo de temperaturas desde 0°C até 150°C , ~ OxO de preferencia desde 10 C ate 100 C.

As variantes de processo de acordo com o invento são em geral levadas a cabo a pressão atmosférica. Contudo, é também possivel levar a cabo o processo mais baixo ou a pressão mais alta (por exemplo no intervalo de 0,5 a 5 bar).

Em geral são empregues 0,5 a 5, de preferência 1 a 2, moles de haleto, relativas a 1 mole do parceiro de reacção. A base é em geral empregue numa quantidade desde 0,5 até 5 moles, de preferência de 1 a 3 moles, relativamente ao haleto.

A alquilação dos compostos acidicos C-H (fórmula IV) é em geral levada a cabo usando haletos de alquilo em solventes inertes na presença de uma base.

Dependendo da natureza do agente de alquilação, todos os solventes orgânicos inertes são adequados nesta conexão como solventes. Estes incluem, de preferência, éteres tal como éter dietilico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos tal como benzeno tolueno ou xileno, ou dimetilformamida ou triamida hexametilfosfórica, ou misturas dos solventes mencionados.

Os compostos básicos usuais são bases adequadas. Estas incluem de preferência hidretos de metais alcalinos tal como hidreto de sódio, amidas de metais alcalinos como amida de sódio ou diisopropilamida de litio, alcóxidos de metais alcalinos tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, metóxido de potássio, etóxido de potássio ou terc-butóxido de potássio, ou aminas or-15-

gânicas tal como trialquilaminas, por exemplo trietilamina, ou compostos organolítio tal como butil-lítio ou fenil-litio.

A preparação dos compostos de acordo com o invento é em geral levada a cabo numa gama de temperaturas desde 10°C até 100°C. 0 processo de acordo com o invento é em geral levado a cabo à pressão atmosférica. Contudo, é também possivel levar a cabo o processo a pressões inferiores ou a pressões superiores (por exemplo num intervalo de 0,5 a 5 bar).

Em geral, são empregues 0,5 a 5, de preferência 1 a 2, moles de haleto relativas a um mole do parceiro de reacção. A base é em geral empregue numa quantidade desde 0,5 até 5 moles, de preferência de 1 a 3 moles, relativas ao haleto.

A hidrólise dos ésteres de ácido carboxílico é levada a cabo por métodos usuais por tratamento dos ésteres com bases usuais em solventes inertes, por meio das quais os sais inicialmente resultantes podem ser convertidos nos ácidos carboxilicos livres por tratamento com ácido.

As bases adequadas para a hidrólise são as bases inorgânicas usuais. Estas, de preferência, incluem hidróxido de metais alcalinos ou hidróxidos de metais alcalino-terrosos tal como, por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio ou hidróxido de bário, ou carbonetos de metais alcalinos tal como carboneto de sódio ou carbonato de potássio ou hidrogenocarboneto de sódio, ou alcóxido de metais alcalinos tal como etóxido de sódio, metoxido de sódio, etóxido de potássio, metôxido de potássio ou terc-butóxido de potássio. De preferência, são particularmente empregues hidróxido de sódio ou hidróxido de po-ló-

tássio.

Os solventes adequados para a hidrólise são a água ou os solventes orgânicos do costume para hidrólise. Estes incluem de preferência álcoois tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol ou butanol, ou éteres tal como tetra-hidrofurano ou dioxano, ou dimetilformamida ou dimetilsulfóxido. Particularmente, são usados de preferencia álcoois tais como metanol, etanol, propanol ou isopropanol. É também possivel empregar misturas dos solventes mencionados.

A hidrólise é em geral levada a O o cabo num intervalo de temperaturas de 0 C a +100 C, de preferencia de +20°C a +80°C.

Em geral, a hidrólise ó levada a cabo à pressão atmosférica. Contudo, é também possivel trabalhar a pressões inferiores ou a pressões superiores (por exemplo de 0,5 a 5 bar).

Levando a cabo a hidrólise, a base é em geral empregue numa quantidade de 1 a 3 moles, de preferência de 1 a 1,5 moles, relativas a 1 mole do éster ou da lactona. Particularmente, são de preferência usadas quantidades molares de reagentes.

Quando levada a cabo a reacção, os sais dos compostos de acordo com o invento são formados no primeiro passo como intermediários que podem ser isolados. Os ácidos de acordo com o invento são obtidos por tratamento dos sais com ácidos inorgânicos usuais. Estes incluem de preferência ácidos minerais tal como, por exemplo, acido cloridrico, ácido bromidrico, ácido sulfurico ou ácido fosfórico. Nesta conexão, provou-se ser ventajoso na preparação dos ácidos carboxilicos acidificar a mistura de reacção básica da hidrólise num segundo passo sem isolamento dos sais. Os ácidos podem em seguida ser isolados de uma maneira usual.

Os ésteres de fórmula geral

3 3 (i ) , em que R³ representa um grupo -CH^-CO^In θ R^j tem o significado acima mencionado, podem também ser preparados a partir dos correspondentes ácidos da fórmula geral (i) por métodos conhecidos por esterificação com ésteres de ácido CX-hidroxi-acético ou por esterificação alquilante com esteres de ácidos IXÍ-halogenoacéticos.

Os ácidos, por seu lado, podem ser preparados, por exemplo por separação hidrolitica ou hidrogenolítica do correspondente éster de benzilo por mé todos conhecidos:

C0₂XXC0₂XXPh

Os fenois da fórmula geral (ll) usados como compostos de partida são conhecidos de per si e podem ser preparados a partir dos correspondentes éteres por separação dos grupos de protecção por métodos usuais / Th. Green; Protective Groups in Organic Synthesis, J. Viley & Sons, 1981, New York 7·

Os ésteres de fórmula geral (iv) usados como compostos de partida são preparados a partir dos conhecidos ésteres de ácido 4-hidroxifenilacético numa reacção de alquilação com 2-clorometilquinolina (análogo à variante do processo A).

A esterificação dos ácidos carboxilicos é levada a cabo por métodos usuais por tratamento dos ácidos com haletos de alquilo em solventes inertes, se desejado na presença de uma base.

As bases adequadas são as rsuais aminas orgânicas. Estas incluem de preferência alquilaminas tal como trietilamina, diisopropilamina, diciclo-hexilamina e etildiisopropilamina.

Os solventes adequados nesta conexão são todos os solventes orgânicos intertes. Estes incluem de preferência éteres tal como éter dietilico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos tal como ben-19-

zeno, tolueno ou xileno, ou dimetilformamida ou misturas dos solventes mencionados.

A preparação dos compostos de acordo com o invento é em geral levada a cabo num intervalo de temperatura desde 0°C até 15O°C, de preferência desde 10°C até 100°C.

processo de acordo com o invento é em geral levado a cabo à pressão atmosférica. Contudo, é também possivel levar a cabo o processo a pressões inferiores ou a pressões superiores (por exemplo numa gama desde 0,5 até 5 bar).

Em geral, são empregues 0,5 a 5, dje preferencia 1 a 2 moles de haleto, relativas a 1 mole do parceiro da reacção, A base é em geral empregue numa quantidade de 0,5 a 5 moles, de preferência de 1 a 3 moles, relativas ao haleto.

Em geral, são empregues 0,01 a 1, de preferência de 0,005 a 0,5 moles de catalizador, relativas a 1 mole de parceiro de reacção.

A separação hidrogenolitica do éster de benzilo é levada a cabo por métodos usuais por hidrogenação do éster de benzilo usando gás hidrogénio num solvente inerte na presença de um catalizador.

Os catalizadores adequados são os usuais catalizadores de metal, os quais são, se desejado, aplicados em concentrações variáveis a um suporte inerta tal como, por exemplo, carbono. Estes incluem, de preferência, paladio, niquel, platina, em particular preferindo-se paládio a 5 ate 15$ sobre carbono activado.

Os solventes adequados nesta conexão são todos os solventes orgânicos inertes. Estes incluem de preferência éteres tal como éter dietilico, dioxano ou tetra-hidrofurano, ou hidrocarbonetos tal como benzeno, tolueno ou xileno, ou álcoois tal como metanol, etanol ou propanol, ou ésteres inferiores em ebulição tal como acetato de etilo, ou aminas tal como trietilamina, ou misturas dos solventes mencionados.

A preparação dos compostos de acordo com o invento é em geral levada a cabo num intervalo de temperaturas desde 0°C até 15O°C, de preferência de 10°C a 100°C.

processo de acordo com o invento é em geral levado a cabo usando hidrogénio à pressão atmosférica. Contudo, é também possivel levar a cabo o processo a uma pressão superior (por exemplo numa gama desde 1 até 10 bar/.

Os ácidos e ésteres de acordo com o invento podem ser empregues como compostos activos em medicamentos. As substâncias podem actuar como inibidores de reacções enzimáticas no contexto de metabolismo de ácido araquidénico, em particular de lipoxigenase.

Por conseguinte eles são preferidos para o tratamento e profilaxia de doenças das vias respiratórias tal como alergias/asma, bronquite, enfisema, choque de pulmão, hipertonia pulmonar, inflamações/reumatismo e edema, tromboses e tromboembolismos, isquenia (distúrbios circulatórios periféricos cardíacos e cerebrais), enfartes cardíacos e renais, arritmias cardíacas, angina de peito, arterosclerose, em transplantes de tecidos, dermatoses tal como psoríase, metástases e para citoprotecção no tracto

gastrointestinal.

Os novos compostos activos podem ser convertidos de uma maneira conhecida per si usando solventes ou excipientes farmacêuticamente adequados e não tóxicos nas formulações habituais , tais como comprimidos, cápsulas, drageias, pílulas, grânulos, aerossóis, xaropes, emulsões, suspensões e soluções. Nesta perspectiva os compostos terapeuticamente activos deverão em cada caso estar presentes na preparação numa concentração de cerca de 0,5 a 90$ por peso, de preferencia de 10 a 70$ por peso, i.e., em quantidades que sejam suficientes de modo a atingir-se a gama de dosagem indicada.

As formulações são preparadas, por exemplo, dispensando os compostos activos usando solventes e/ou excipientes, se necessário usando emulsionante e/ou dispersantes, onde, por exemplo, no caso do uso de água como um diluente, podem ser usados solventes orgânicos como solventes auxiliares se necessário.

Podem ser mencionados como solventes auxiliares: solventes orgânicos não tóxicos tal como parafinas (por exemplo fracções de óleo mineral), óleos vegetais (por exemplo, óleo de sósamo/amendoim), qlcoois (por exemplo, álcool etilico, glicerol) glicóis (por exemplo propileno-glicol, polietileno-glicol ) , excipientes sólidos, tal como minerais naturais de soda (por exemplo caulinos, terras argilosas, talco, giz), minerais sintéticos do solo (por exemplo silica altamente dispersa, silicatos), açucares (por exemplo sacarose, lactose e dextrose), emulsionantes (por exemplo ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, éteres de álcoois gordos de polioxietileno, alquilsulfonatos e arilsulfonetos), dispersantes (por exemplo licores de desperdício de sulfi-22-

to de lignina, metilcelulose, amido e polivinilpirrolidona) e lubrificantes (por exemplo estearato de magnésio, talco, ácido esteárico e sulfato de laurilo e sodio).

A administração pode ter lugar da maneira habitual, de preferência oralmente ou parentericamente, em particular perlingualmente ou intravenosamente No caso de administração pral, os comprimidos podem, com certeza, conter também adições tal como citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de dicálcio conjuntamente com vários aditivos, tal como amido, de preferencia amido de batata, gelatina e semelhantes em adição aos excipientes mencionados. Além disso podem ser usados para fazer comprimidos lubrificantes, tal como estearato de magnésio sulfato de laurilo e sódio e talco. No caso de suspensões aquosas e/ou elixires que » pretendem para uso oral, vários melhoradores de aroma/gosto ou corantes podem ser adicionados aos compostos activos em adição aos auxiliares acima mencionados.

No caso da administração parentérica, podem ser empregues soluções dos compostos activos usando excipientes líquidos adequados.

Em geral, tem-se provado ser vantajoso na administração intravenosa administrar quantidades de cerca de 0,01 a 10 mg/kg, de preferência cerca de 0,01 a 5 mg/kg de peso corporal para atingir resultados eficazes. Em administração oral, a dosagem é em geral cerca de 0,1 a 200 mg/kg, de preferência 1 a 100 mg/kg de peso corporal.

Apesar disto, pode ser necessário um desvio das quantidades mencionadas, que depende do peso corporal ou do tipo de via de administração, do comportamento individual face ao medicamento, da natureza da sua formulação e do momento ou intervalo em que a administração tem lugar. Por isso, em alguns casos pode ser suficiente utilizar menos do que a quantidade minima previamente mencionada, ao passo que em outros casos o limite superior mencionado pode ser excedido. No caso de administração de quantidades maiores, pode ser recomendável dividi-las em vá rias doses individuais durante o dia.

Os ácidos e ester de acordo com o invento podem ser usados não só em medicina humana mas tambórn em medicina veterinária.

Exemplos de preparações

Exemplo 1

2-(4-Metoxifeni1)caproato de metilo

São suspensos sob gás de protecção 21,6 g de hidreto de sódio em 1 1 de dime ti lfonnaniida 150 g de 4-metoxifenilacetato de metilo, dissolvidos em 200 ml de dimetilformamida, são vantajosamente adicionados gota a gota com gelo de arrefecimento. Depois da evolução de hidrogénio estar completa, a mistura ó agitada durante lha 25°C, são subsequentemente adicionados gota a gota com gelo de arrefecimento 166 g de iodeto de butilo e a mistura e agitada durante mais 16 h a 25°C. 0 solvente e evaporado no vácuo para fora e o residuo e recebido era água e extractado três vezes usando acetato de etilo.

Após secagem sobre sulfato de sódio, o solvente é evaporado para fora e o residuo e destilado no vácuo.

Rendimento: 127 g (65/0 do teórico)

Ponto de ebulição: 10l-105°C (0,1 mm)

EXEMPLO 2

4-Benziloxifenilacetato de metilo

397 g de 4-h.idroxifenilacetato de metilo e 330 g de carbonato de potássio são agitados durante lha 50°C em 2 1 de dimetilformàmida. São então adicionados 302 g de cloreto de benzilo e a mistura ó aque cida a 50°C durante 15 h. Após concentração em vác*uo , o residuo ó repartido por água θ acetato de etilo, e a fase orgânica ó seca sobre sulfato de sódio e concentrada. 0 produto ó recristalizado a partir de metanol.

Rendimento: 511 g (83$· do teórico)

Ponto de fusão: 6o°C

EXEMPLO 3

2-(4-Benziloxifenil)caproato de metilo

co₂ch₃

I

-26A preparação ό levada a cabo a partir de 102 g de 4-benziloxi-fenilacetato de metilo analo gamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: 10ó g (855o do teórico)

Ponto de ebulição: 180°C (0,1 mm) (tubo <de bolbo)

EXEMPLO 4

2-(4-Hidroxifenil)caproato de metilo

a) 83 g de 2-(4-metoxifenil)caproato de metilo são dissolvidos em 750 ml de diclorometano. 3Ó0 ml de uma solução de tribrometo de boro 1 molar/diclorometano são adicionados gota a gota a -75°C sob gás de protecção. Após aquecimento lento, a mistura ó agitada durante l6 h a 25°C. Após evaporação do solvente, são cuidadosamente adicionados ao residuo 1 1 de metanol e 250 ml de água e a mistura ó aquecida durante 4 h sob refluxo. Após concentração, ó extractada tres vezes usando diclorometano, o extracto e evaporado e o residuo e destilado no vácuo.

Rendimento: 58,5 g (75^ do teórico).

Ponto de ebulição: 13O-135°C (θ,1 mm).

b) 75 g de 2-(4-benziloxifenil)caproato de metilo são hidrogenados à pressão atmosférica em 900 ml de metanol a 100 ml de trietilamina com a adição de 1 g de catalizador de paládio (teor de 5$ sobre carbono). Após absorção de quantidade teórica de hidrogénio, a solução é filtrada para fora do catalizador e concentrado, e o residuo é destilado. Rendimento: hk g (82$ do teórico).

EXEMPLO 5

4-(Quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo

A preparação é levada a cabo a partir de 200 g de 4-hidroxifenilacetato de metilo e 214 g de 2-clorometilquinolina analogamente às instruções do Exem pio 2.

Rendimento: 293 S (79$ do teórico)

Ponto de fusão: 71-73°C.

EXEMPLO 6

2-/5-(Quinolin-2-il-metoxi)fenil/propionato de metilo

A preparação é levada a cabo a partir de 15,5 g de 5-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo e 7,8 g de iodeto de metilo analogamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: 7,8 g (49$ do teórico)

Ponto de fusão: 187-19O°C (0,5 x sal do ácido 1,5-naftaleno dissulfónico ).

EXEMPLO 7

2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7butirato de metilo

co₂ch₃

A preparação e levada a cabo a partir de 15,4 g de 4-(quinolin-2-il-metoxi )feni lacetato de metilo e 8,6 g de iodeto de etilo analogamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: 7,8 g (47^ do teórico)

Ponto de fusão: 53-56°C

EXEMPLO 8

2-/4-(Quinolin-2-il-metoxi)fenil7valerato de metilo

A preparação ó levada a cabo a partir de 15,4 g de 4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenilacetato de metilo e 5,8 g de brometo de propilo analogamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: 7,9 S (45$ do teórico)

Ponto de fusão: 5O-52°C

EXEMPLO 9

2-/5-(Quinolin-2-i1-metoxi)fenil/caproato de metilo

A preparação é levada a cabo a partir de 56 g de 2-(5-hidroxifenil)caproato de metilo a 55g de 2-clorometilquinolina analogamente às instruções do Exemplo 2.

Rendimento: 77 g (85$ do teórico)

Ponto de fusão: l54-l56°C (hidrocloreto)

EXEMPLO 10

2-/5-(Quinolin-2-il-metoxi)f enil/hepatnoato de metilo

co₂ch₃

A preparação é levada a cabo a partir de 15,^ g de (quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo e 10,9 S de iodeto de pentilo analogamente às instruções do Exemplo l₀

Rendimento: 9»8 g (52$ do teórico)

Ponto de fusão: ^1°C

EXEMPLO 11

2-/5-(Quinolin-2-il-metoxi)fenil7-5-metil-4-hexenoato de metilo

A preparação e levada a cabo a partir de 15,g de (quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo e 8,2 g de l-bromo-3-metil-2-buteno analogamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: l6 g (Só$ do teórico)

Ponto de fusão: 5^-5ó°C

EXEMPLO 12 £-2/5-(Quinolin-2-i1-metoxi)fenil7-4-hexenoato de metilo

A preparação ó levada a cabo a partir de 15,4 g de 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo e 7,4 g de trans-l-bromo-2-buteno analogamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: 12,2 g (68$ do teórico)

Ponto de fusão: 47°C

EXEMPLO 13

2-/5-(Quinolin-2-i1-metoxi)fenil/-4-bexinoato de metilo

C0₂ch₃

A preparação ό levada a cabo a partir de 15,4 g de 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo e 7,32 g de 1-bromo-2-butino analogamente às ins truções do Exemplo 1.

Rendimento: 10,2 g (57^ do teórico)

Ponto de fusão: 53°C

EXEMPLO 14

2-/5-Quinolin-2-il-metoxi)fenil7isocaproato de metilo

A preparação e levada a cabo a partir de 15,4 g de 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo e 5,1 g de cloreto de isobutilo analogamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: 8,0 g (44¹^ do teórico)

Ponto de fusão: Ó2°C

EXEMFLO 15

2-/5-(Quinolin-2-il-metoxi)fenil7isovalerato de metilo

A preparação é levada a cabo a partir de 15,4 g de 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de metilo e 9,4 g de iodeto de isopropilo analogamente às instruções do Exemplo 1.

Rendimento: 13 g (74$ do teórico)

Ponto de fusão: Ó9-71°C.

EXEMPLO 16

Ácido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetico \^C0₂h

'0'

g de 4-(quinolin-2-i1-metοχ! )f*enilacet ato de metilo são agitados durante 5 h a 25°C em 250 ml de metanol e 192 ml de solução 1 normal de hidróxido de sódio. A mistura e acidificada usando ácido cloridrico concentrado com arrefecimento por gelo. 0 produto precipitado ó filtrado para fora com sucção, seco e recrist lizado a partir de acetona.

Rendimento: 44,6 g (95% do teórico)

Ponto de fusão: 158-l59°C.

EXEMPLO 17

Ácido 2-/4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil7propiónico

A preparação e levada a cabo a partir de 5,3 g da 2-/4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil7propionato de metilo analogamente às instruções do Exemplo 16.

Rendimento: 4 g (78% do teórico)

Ponto de fusão: l45°C.

-36EXEMPLO 18

Ácido 2-/5-(quinolin-2-i1-metoxi )fenil/butirico

A preparação ó levada a cabo a partir de 5,1 g de 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/butirato de metilo analogamente às instruções do Exemplo l6 Rendimento: 3,6 g (73$ do teórico).

Ponto de fusão: 153°C.

EXEMPLO 19

Ácido 2-/5-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil7valórico

A preparação e levada a cabo a partir de 5,3 S de 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/valerato de metilo analogamente às instruções do Exemplo 16.

Rendimento: 3,1 S (6l% do teórico)

Ponto de fusão: 135°C.

EXEMPLO 20

Ácido 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7capróico

A preparação β levada a cabo a partir de 91 g de 2-/5-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil/caproa to de metilo analogamente às instruções do Exemplo ló. Rendimento: 64,5 g (74% do teórico)

Ponto de fusão: 131-132°C.

EXEMPLO 21

Ácido 2-/5- (quinolin-2-il-metoxi )fenil7heptanóico

A preparação ó levada a cabo a partir de 7,2 g da 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/heptanoato de metilo analogamente às instruções do Exemplo 16. Rendimento: 5,5 g (76$ do teórico)

Ponto de fusão: 75°C.

EXEMPLO 22

Ácido 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7-5-meti1-4-hexenóico

A preparação é levada a cabo a partir de 13,7 g de 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi )fenil7-3-metil-4-h.exenoato analogamente às instruções do Exemplo 16.

Rendimento: 8,4 g (64$ do teórico)

Ponto de fusão: ll4°C.

EXEMPLO 23

Ácido E-2-/5-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil7-4-hexenóico

A preparação ó levada a cabo a partir de 9,7 g da E-2-/5-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil7-4-hexenoato de metilo analogamente às instruções do Exemplo 16.

Rendimento: 9,1 g (98^ do teórico)

Ponto de fusão: 137°C.

-4ο-

EXEMPLO 24

Ácido 2-/4-( quinolin-2-il-metoxi)fenil/-4-hexinóico

sc-CH₃

A preparação ó levada a cabo a partir de 6,7 g de 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi )fenil7-4 -hexinoato de metilo analogamente às instruções do Exemplo 16.

Rendimento: 4,0 g (62$ do teórico)

Ponto de fusão: 177°C.

EXEMPLO 25

Ácido 2-/4-( qu.inolin-2-il-metoxi )fenil7isocapróico

-4ι-

Α preparação ό levada a cabo a partir de 5,8 g de 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi )fenil/isocaproato de metilo analogamente às instruções do Exemplo ló.

Rendimento: 4,2 g (75^ do teórico)

Ponto de fusão: 117°C.

EXEMPLO 26

Ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7isovalerico

A preparação ó levada a cabo a partir de 11,7 g de 2-/4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil7iso valerato de metilo analogamente às instruções do Exemplo 16.

Rendimento: 10,6 g (95^ do teórico)

Ponto de fusão: 173°C.

EXEMPLO 27

Hidrocloreto de 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil7caproato de me trxi carboni Ime ti lo

1,7 g de ácido 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi )fenil7capróico, 0,84 g de bromoacetato de meti lo e 1 g de diciclo-hexilamina são aquecidos ate à ebulição durante l6 h em 30 ml de tetra-hidrofurano. Após arre fecimento ate 0°C, a mistura é filtrada para fora do sal precipitado e o solvente é evaporado no vácuo. 0 residuo é recebido em éter e uma solução etérea de cloreto de hidrogénio é adicionado. 0 produto precipita por completo é filtrado para fora e seco.

Rendimento: 2 g (9θ$ do teórico).

Ponto de fusão: 7O-73°C.

EXEMPLO 28

2-/4-(Quinolin-2-il-metoxi )fenil7caproato de benziloxic arb oni Ime tilo

A preparação e levada a cabo a partir de 7 g de ácido 2-/4-(quinolin-2-i1-metoxi)fenil/ capróico e 5 g de bromoacetato de benzilo analogamente às instruções do Exemplo 27.

Rendimento: 9,5 g (95/ó do teórico)

Ponto de fusão: 68-69°C.

EXEMPLO 29

2-/4-(Quinolin-2-i1-metoxi)fenil/caproato de carboximetilo

8,5 g de 2-/4-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/caproato de benziloxi-carboniImeti lo são dissolvidos em 150 ml de acetato de etilo e 15 ml de trie tilamina, e adicionado 0,9 g de catalizador de paládio (teor de 10$ sobre carbono) e a mistura é hidrogenada a 25°C à pressão atmosférica. Após absorção da quantidade teórica de hidrogénio, o catalizador ó filtrado para fora. Após concentração em vácuo, o residuo ó repartido por acetato de etilo/água, e a fase orgânica ó seca e concentrada.

Rendimento: 4,3 g (62$ do teórico)

Ponto de fusão: l42-l44°C (hidrocloreto).

EXEMPLO 30

4-(Quinolin-2-i1-metoxi)fenilacetato de metoxi-carbonilmetilo

A preparação ó levada a cabo a partir de 7,3 g de ácido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilace tico e 4,2 g de bromoacetato de metilo analogamente às instruções do Exemplo 27.

Rendimento: 7,1 g (78$ do teórico)

Ponto de fusão: 82-83,5°C.

EXEMPLO 31

4-(Quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de benziloxi-carbonil metilo

C0₂^^z'^C02 jO

A preparação ó levada a cabo a partir de 7,3 g de ácido 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacético e 6,3 g de bromoacetato de benzilo analogamente às instruções do Exemplo 27.

Rendimento: 6,3 g (57$ do teórico)

Ponto de fusão: ÓO-Ó2°C.

EXEMPLO 32

4-(Quinolin-2-il-metoxi )fenilacetato de carboximetilo

A preparação ό levada a cabo a partir de 5,7 S de 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacetato de benziloxi-carboniImetilo analogamente às instruções do Exemplo 29·

Rendimento: 3,7 g (81$ do teórico)

Ponto de fusão: l48-l49°C.

EXEMPLO 33

2-/5-( Quinolin-2-il-metoxi )fenil7caproato de sódio

3,5 g de ácido 2-/5-(quinolin-2-il-metoxi)fenil/capróico são dissolvidos em 4θ ml de metanol. Após adição de 10 ml de solução 1 normal de hidróxido de sódio (quantidade equimolar), a mistura e con centrada ató à secura e seca em vácuo a 100°C<,

Rendimento: quantitativo

Ponto de fusão: 187-193°C.

EXEMPLO 34

2-/5-(Quinolin-2-il-metoxi)fenil/caproato do etilo

A preparação é levada a cabo analogamente às instruções do Exemplo 2 a partir de 36 g de clorometilquinolina e 5θ g de 2-(5-hidroxi feni’1 )caproato de etilo.

Rendimento: 52 g (81$ do teórico).

Ponto de fusão: 48°C

Exemplo de uso

EXEMPLO 35

Em comparação com a substância conhecida 2-/3-(1-hidroxi-hexi1)fenoximetil/quinolina (comparar EP-A 110.505), os compostos de acordo com o in vento mostram uma actividade farmacológica consideravelmente mais forte.

Os dados da actividade farmacológica das substâncias de acordo com o invento são deter minado pelo seguinte método:

-48Como uma medida da inibição da lipoxigenase, foi determinada a libertação de leucotrieno (LTB^) por leucócitos de ratazana polimorfonucleares (PMN) após adição de substâncias e ionóforo de Ca por meio de CLAP de fase reversa de acordo com Borgeat, P. et al. , Proc. Natl. Acad. Sei. _7ó, 2148-2152 (1979). A actividade in vivo dos compostos foi determinada usando o modelo de inflamação do ouvido do rato de acordo com Young, J.M. et al. , J. of Investigative Dermatology 82 , 3^7-371 (1984).

Os valores obtidos por estes testes para alguns compostos de acordo com o invento são mostrados para servir de exemplo nas Tabelas 1 e 2.

Tabe la 1

Exemplo

Inibição de (uM) lipoxigenase

IC

No. 20 No. 27 No. 29

0,055

0,063

0,055

2-/73- (1-hidroxi-h.exil)f*enoxi7metil7quinolina

Tabela 2

Exemplo Inibição de inflamação

	100 mg/kg p.'o.
No. 10	6l
No. 12	59
No. 20	68
No. 22	77
No. 29	72

2-/73- (1-hidroxi-h.exil )fenoxi/metil7quinolina

Claims

REIVINDICAÇÕES:

I^a. - Processo para a preparação de ácidos 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacóticos -substituídos e os seus ésteres da fórmula:

na qual

R¹ - ou representa hidrogénio, alquilo, arilalquilo , arilo, - representa um grupo da fórmula -ch₂- co₂-r³, onde R³ - representa hidrogenio, alquilo, arilalquilo ou arilo e R² - representa hidrogénio, alquilo, alcenilo ou alcinilo,

e os seus sais caracterizado por:

Γα 7 se fazerem reagir fenóis da fórmula geral (li) na qual R tem o significado atrás mencionado e

R - representa alquilo, arilalquilo ou arilo, ou

- representa um grupo da fórmula

-ch₂-co₂-ronde

R - representa alquilo, aralquilo ou arilo, com 2-halo genometilquinolinas da fórmula geral (lll)

(III) na qual

X representa halogénio, e, no caso da preparação de ácidos, se hidrolizarem os és teres, /^-B 7 se alquilarem esteres da férmula geral (iv) na qual 4

R tem o significado atras mencionado, com haletos da férmula geibL (v)

R⁶-X (V) na qual

R - representa alquilo, alcenilo ou alcinilo e

X - representa halogénio, no caso da preparação de ácidos se hidrolizarem os ésteres e, se desejado, se prepararem os sais por adição de bases.
2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser levado a cabo na gama de temperatura de 0°C até 15O°C.
3-. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado por se prepararem ácidos 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacóticos CK-substituídos e os seus ésteres, em que

R^ - representa hidrogénio, alquilo inferior, benzilo ou fenilo, ou

- representa um grupo da fórmula

-ch₂-co₂-r³, o _z onde R^ - representa hidrogénio, alquilo inferior, fenilo ou benzilo e

R - representa hidrogénio, alquilo inferior, alquilo inferior ramificado, alcenilo inferior, alcenilo inferior ramificado, alcinilo inferior ou alcinilo inferior ramificado e os seus sais.
4^. - Processo de acordo com as reivindicações 1, 2 ou 3-, caracterizado por se prepararem ácidos 4-( quinolin-2-il-metoxi )fenilacétic os CX. -substituídos e os seus ésteres, em que

R^ - representa hidrogénio, metilo, etilo, benzilo ou fenilo, ou

- representa um grupo da fórmula

-ch₂-co₂-r onde

R - representa hidrogénio, metilo, etilo, fenilo ou benzilo e

R - representa hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo pentilo, hexilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, alilo, 3,3-dimetilalilo, 2-butinilo, 2-propinilo, 3-pentinilo, l-metil-2-butinilo ou 3-hexinilo e os seus sais.
5-. - Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos ácidos 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacéticos c^-substituidos e os seus ésteres obtidos de acordo com as reivindicações 1 a 4.
6?. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por se incluir Ο,5-9θ$ em peso de ácidos 4-(quinolin-2-il-metoxi)fenilacéticos OC-substituídos e seus ésteres, relativamente à preparação .
7-. - Método para o tratamento de doenças, caracterizado por se administrar a um paciente ácidos 4-( quinolin-2-i 1-metoxi )fenilacéticos ^ζτ-subst ituidos e seus esteres, obtidos de acordo com as reivindicações

-551 a 4, como inibidores de lipoxigenase, sendo a gama de dosagem de composto activo de 0,01 a 200 mg por quilograma de peso corporal, de preferência de 0,01 a 100 mg por quilograma de peso corporal.

Lisboa,

27 de Abril de 1989