HU205079B

HU205079B - Process for producing optionally alpha-substituted 4-(quinolin-2-ylmethoxy)-phenylacetic acids and their esters, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HU205079B
Application number: HU892044A
Authority: HU
Inventors: Klaus Mohrs; Siegfried Raddatz; Romanis Fruchtmann; Christian Kohlsdorfer; Reiner Mueller Peddinghaus
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1988-04-29
Filing date: 1989-04-28
Publication date: 1992-03-30
Also published as: IL90052A0; IE62888B1; NO175149B; DE58904459D1; FI91855B; DD283811A5; US4929626A; CN1045777A; DK208789A; PT90382A; HUT50779A; EP0339416A1; DK168009B1; EP0339416B1; JPH01313466A; ATE89819T1; DE3814504A1; FI892016A; CN1027068C; NZ228899A

Description

HU 205 079 Β egy (V) általános képletű halogeniddel - a képletben R⁶ jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, és X jelentése halogénatom alkilezik, és kívánt esetben a kapott észtert elszappanosítják, és kívánt esetben az elszappanosítással kapott sóból a savat felszabadítják.

A találmány szerinti vegyületek az arachidonsav anyagcsere körébe tartozó enzimatikus reakciókat gátolják.

A találmány tárgya eljárás hatóanyagként adott esetben α-helyettesített 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavakat és ezek észtereit tartalmazó gyógyszerkészítmények, valamint a hatóanyagok előállítására.

A181 568 számú európai közzétételi iratból ismertek a 3-(kinolÍn-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav és a 2[3-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-propíonsavak, valamint ezek metil- és etil-észterei, amelyek gyulladásgátló és antiallergiás hatásúak.

Előállítottuk az (I) általános képletű a-helyettesített 4-(kinolín-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavakat, és ezek észtereit, valamint sóit - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CH^-COj-R³ általános képletű csoport - a képletben

R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil- (1-6 szénatomos)-alkil-csoport,

R² jelentésehidrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil vagy 2-7 szénatomos alkinilcsoport.

A 181 568 számú európai közzétételi iratból ismert meta-helyettesített vegyületekhez viszonyítva a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű savak és észterek meglepő módon jobb farmakológiai hatásúak, különösen perorális alkalmazás esetén.

Az alkilcsoport általában 1-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportot jelent. Előnyösek az 1-6 szénatomos alkilcsoportok; így például: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil-, izopentil-, hexil-, izohexil-, heptil-, izoheptilcsoport.

Az alkenilcsoport 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoport. Előnyösek a 26 szénatomos alkenilcsoportok. Különösen előnyösek a 2-4 szénatomos alkenilcsoportok. Példaként megemlítjük a következőket: allil-, propenil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, pentenil-, izopentenil-, hexenil-, ízohexenil-, heptenil-, izoheptenil-csoport.

Az alkinilcsoport általában 2-7 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú szénhidrogéncsoport. Előnyös a 2-6 szénatomos alkinilcsoport. Különösen előnyös a 2-4 szénatomos alkinilcsoport. Példaként megemlítjük az etínil-, propinil-, butinil-, pentínil-, izopentinil-, hexinil-, izohexinil-csoportot.

Az arilcsoport általában 6-12 szénatomos aromáscsoport. Előnyös arilcsoportok a fenil-, naftil- és bifenilcsoport.

Az aralkilcsoportok az alkilénláncon keresztül kötődő 7-14 szénatomos arilcsoportok. Előnyös aralkilcsoportok, amelyek 1-6 szénatomot tartalmaznak az alifás részben és 6-12 szénatomot az aromás részben.^ Példaként megemlítjük a következő aralkilcsoportokat: benzil-, naftil-metil, fenetil- és fenil-propil-csoport.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül előnyösek a fiziológiailag elfogadható sók. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületekből fiziológiailag elfogadható sókat kapunk, ha ezeket a vegyületeket ásványi savakkal, karbonsavakkal vagy szulfonsavakkal sóvá alakítjuk. Különösen előnyösek a hidrogén-klorid sók, a hidrogén-bromiddal képzett só, továbbá a kénsav15 val, foszforsavval, metánszulfonsawal, etánszulfonsavval, toluolszulfonsavval, benzolszulfonsavval, naftalindiszulfonsavval, ecetsavval, propionsavval, tejsavval, borkősavval, citromsavval, fumársawal, maleinsawal vagy benzoesavval alkotott sók.

A találmány tárgyához tartoznak ezenkívül az egyértékű fémekkel, így alkálifémmel alkotott, valamint az ammóniumsók. Előnyösek a nátriumsók, a káliumsók és az amóniumsók.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, 25 amelyek képletében

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2-CO2-R³ általános képletű csoport - a képletben

R³ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil30 csoport vagy benzilcsoport és

R² jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 2-4 szénatomos alkenilcsoport, elágazó szénláncú 2-5 szénatomos alkinilcsoport, valamint előnyösek ezeknek a vegyületekenek a sói.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, valamint ezek sói, amelyek képletében R¹ jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy -CH₂CO₂-R³ általános képletű csoport,

R³ jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy benzilcsoport és

R² jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, hexil-, izopropil-, izobutil-, izopentil-, 245 butenil-, 2-pentenil-, allil-, 3,3-dimetil-allil, 2-butinil-, 2-propenil-, 3-pentinil-, l-metil-2-butinilvagy 3-hexinil-csoport.

Példaként a következő hatóanyagokat soroljuk fel: 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter,

2-[4-(kinolin-2-iI-metoxi)-fenil]-propionsav-metilészter,

2-[4-(kinolin-2-ii-metoxi)-fenil]-vajsav-metil-észter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-valeriánsav-metilészter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-metilészter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenilI-heptánsav-metilészter,

2-[4-(kinolin-2-iI-metoxi)-feniI]-5-metil-4-hexán60 sav-metil-észter,

HU 205 079 Β

E-2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexénsavmetil-észter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexinsav-metilészter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-izokapronsav-me₇ til-észter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-izovaleriánsavmetil-észter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-5-oktinsav-metilészter,

4-(kinolin-241-metoxi)-fenil-ecetsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-propionsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-vajsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-valeriánsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-heptánsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-5-metil-4-hexénsav,

E-2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexénsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexinsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-izokapronsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-izovaleriánsav,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-metoxÍkarbonil-metil-észter-hidroklorid,

2-[4-(kinölin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-benziloxi-karbonil-metil-észter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-karboxi-metil-észter,

4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metoxikarbonil-metil-észter,

4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-benzil-oxikarbonil-metil-észter,

4-(kinolin-2-il-metoxl)-fenil-ecetsav-karboxi-metilészter,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-nátriumsó,

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-etilészter.

Az (I) általános képletű, adott esetben a-helyettesített 4-(kinolÍn-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavakat és -észtereket, valamint ezek sóit - a képletben

R¹ és R² jelentése a fentiekben megadott, úgy állítjuk elő, hogy

a) egy (II) általános képletű fenolt - a képletben R² jelentése a fentiekben megadott és

R⁴ jelentése alkil-, aril-alkil-, aril- vagy -CH₂-CO₂-R⁵ általános képletű csoport - a képletben R⁵ jelentése alkil-, aralkil- vagy arilcsoport - egy (ΙΠ) általános képletű 2-halongén-metÍl-kinolinnal reagáltatunk - a képletben

X jelentése halogénatom - vagy

b) egy (IV) általános képletű észtert - a képletben R⁴ jelentése a már megadott egy (V) általános képletű halogeniddel - a képletben

R⁶ jelentése alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport, és

X jelentése halogénatom alkilezünk, és kívánt esetben a kapott észtert elszappanosítjuk és kívánt esetben az elszappanosítással kapott sóból a savat felszabadítjuk.

A találmány szerinti eljárásváltozatokat az A és B reakcióvázlat szemlélteti. Az éterezést közömbös szerves oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében folytatjuk le.

A találmány szerinti eljárásban oldószerként közömbös szerves oldószert alkalmazhatunk, amely az adott reakciókörülmények között nem változik meg. Ide tartoznak előnyösen az éterek, például dioxán, tetrahidrofurán vagy dietil-éter, halogén-szénhidrogének, így a diklór-metán, triklór-metán, tetraklór-metán, 1,2-diklór-etán vagy triklór-etilén, szénhidrogének, így a benzol, xilol, toluol, hexán, ciklohexán vagy kőolajfrakciók, nitrometán, dimetilformamid, acetonitril, aceton vagy hexametil-foszforsavtriamid. Ugyancsak alkalmazhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyeit is.

A találmány szerinti eljárásban bázisként alkalmazhatjuk a szervetlen vagy szerves bázisokat. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok, például a nátrium-hidroxid vagy a kálium-hidroxid, az alkálifőldfémhidroxidok, így például a bárium-hidroxid, az alkálifém-karbonátok, így például a nátrium-karbonát vagy a kálium-karbonát, az alkáliföldfém-karbonátok, így a kalcium-karbonát vagy szerves aminok [trialkil(l—6 szénatomos)-amin], így a trietil-amin, vagy a heterociklusos vegyületek, például a piridin, metil-piperidin, piperidin vagy morfolin.

Bázisként alkalmazhatunk alkálifémet, így nátriumot vagy ennek hidridjét, így nátrium-hidridet.

A találmány szerinti eljárás reakcióhőmérséklete 0150 °C, előnyösen 10-100 °C.

A találmány szerinti eljárásváltozatokat általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson is dolgozni (nyomástartomány: 60-600 Pa).

Általában 1 molekula reagenshez 0,5-5, előnyösen 1-2 mól halogenidet alkalmazunk. Halogenidre számítva általában 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól bázist alkalmazunk.

A fenil-ecetsav vegyületeket [(IV) általános képletű vegyületek] általában közömbös oldószerben, bázis jelenlétében alkil-halogeniddel alkilezzük.

Ekkor oldószerként az alkilezőszer típusától függően az összes közömbös szerves oldószert felhasználhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így a dietiléter, a dioxán vagy a tetrahidrofurán, vagy a szénhidrogének, így például benzol, toluol vagy xilol, vagy dimetil-formamid, vagy a hexametil-foszforsav-triamid, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyei.

Bázisként az összes, szokásosan alkalmazott bázisos vegyületet felhasználhatjuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém-hidridek, így a nátrium-hidrid, alkálifémamidok, így a nátrium-amid, vagy a lítium-diizopropilamid, az alkálifém-alkoholátok, így a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-metanolát, kálium-etanolát, vagy kálium-terc-butilát vagy szerves aminok, így a trialkil-amin, így például a trietil-amin, vagy a lítium szerves vegyületei, például butil-lítium vagy fenil-lítium.

HU 205079 Β

A találmány szerinti eljárásban a hőmérséklettartomány 0-150 °C, előnyösen 10-100 °C.

A találmány szerinti eljárást átalában normál nyomáson végezzük, azonban dolgozhatunk csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson (nyomástartomány: 60600 Pa).

Általában 1 mól reagenshez 0,5-5, előnyösen 12 mól halogenidet alkalmazunk. A halogenidre vonatkoztatva bázisból általában 0,5-5 mólt, előnyösen 1-3 mólt adagolunk.

A karbonsav-észterek elszappanosítása szokásos módszerrel történik, amelynek során az észtert egy közömbös oldószerben szokásosan alkalmazott bázissal kezeljük, amikor is az először keletkező sót savval kezeljük, és így szabad karbonsavvá alakítjuk.

Az elszappanosításhoz bázisként a szokásos szervetlen bázisokat alkalmazzuk. Ide tartoznak előnyösen az alkálifém-hidroxidok vagy az alkáliföldfém-hidroxidok, így például a nátrium-hidroxid, a kálium-hidroxid, vkagy a bárium-hidroxid, vagy alkálifém-karbonátok, így a nátrium- vagy kálium-karbonát vagy nátrium -hidrogén-karbonát, vagy alkálifém-alkoholát, így a nátrium-metanolát, nátrium-etanolát, kálium-etanolát, kálium-metanolát vagy kálium-terc-butanolát. Különösen előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot alkalmazunk.

Elszappanosításhoz oldószerként alkalmazhatjuk a vizet vagy az elszappanosításhoz szokásosan felhasználható szerves oldószereket. Ide tartoznak előnyösen az alkoholok, így a metanol, etanol, propanol, izopropanol vagy butanol, vagy éterek, így a tetrahidrofurán vagy dioxán, vagy a dimetil-formamid, vagy a dimetilszulfoxid. Különösen előnyösen alkoholt alkalmazunk, így metanolt, etanolt vagy propánok vagy izopropanőit. Ugyancsak felhasználhatjuk ezeknek az oldószereknek az elegyeit is.

Az elszappanosítást általában O-'+lOO °C, előnyösen 20-80 °C hőmérsékleten végezzük.

Általában az elszappanosítást normál nyomáson végezzük. Lehetséges csökkentett nyomáson vagy túlnyomáson dolgozni (például 60-600 Pa nyomáson).

Elszappanosításnál 1 mól észterre, illetve laktonra 1-3 mól, előnyösen 1-1,5 mól bázist alkalmazunk. Különösen előnyösen moláris mennyiségű reagenseket alkalmazunk.

Az első lépésben a reakció során a találmány szerinti vegyületek sói keletkeznek, amelyek közbenső termékek, és amelyek izolálhatók. A találmány szerinti savakat úgy állítjuk elő, hogy a sókat szervetlen savakkal kezeljük. Ide tartoznak előnyösen az ásványi savak, így például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav vagy foszforsav. A karbonsavak előállításánál előnyös az elszappanosításnál kapott bázisos reakcióelegyet egy második lépésben a só izolálása nélkül megsavanyítani. A savakat ezután a szokásos módon izolálhatjuk.

Az (I) általános képletű észtereket - a képletben R¹ jelentése -CH₂-CO₂-R³ általános képletű csoport és

R³ jelentése a már megadott a megfelelő (I) általános képletű savakból ismert módon α-hidroxi-ecetsav-észterrel történő észterezéssel vagy α-halogén-ecetsav-észterrel történő alkilező észterezéssel állíthatjuk elő. ¹

A savakat úgy is megkaphatjuk, ha a megfelelő benzil-észtert hidrolitikusan vagy hidrogenolitikusan hasítjuk. Ez általában ismert módszerrel történik, így a C reakcióvázlat szerinti módon.

A (II) általános képletű kiindulási vegyületként alkalmazott fenolok ismertek, és megfelelő éterekből a védőcsoport lehasításával ismert módon előállíthatók (Th. Greene: „Protective Groups in Organic Synthesis”, J. Wiley & Sons, 1981. New York).

A (IV) általános képletű kiindulási vegyületként alkalmazott észtereket előállíthatjuk, ha az ismert 4-hidroxi-fenil-ecetsav-észtereket 2-klór-metil-kinolinnal alkilezzük (A eljárásváltozat analógiája).

A karbonsavak észterezése szokásos módon történik, vagyis közömbös oldószerben, adott esetben bázis jelenlétében a savat alkil-halongeniddel kezeljük.

Bázisként felhasználhatjuk az összes szokásosan alkalmazott amint, ide tartoznak előnyösen az alkil-aminok, így a trietil-amin, a diizopropril-amin, diciklohexil-amin és etil-diizopropil-amin.

Oldószerként felhasználhatjuk az összes közömbös szerves oldószert. Ide tartoznak előnyösen az éterek, így a dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy szénhidrogének, így a benzol, toluol vagy xilol, vagy dimetil-formamid, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyek

A találmány szerinti eljárásban általában 0-150 °C hőmérsékleten, előnyösen 10-100 °C-on dolgozunk.

Az eljárást általában normál nyomáson végezzük. Lehetséges azonban csökkentett vagy túlnyomást alkalmazni (nyomástartomány: 60-600 Pa).

Általában 1 mól reagenshez 0,5-5, előnyösen I2 mól halogenidet adagolunk. A bázist halogenidre számítva 0,5-5 mól, előnyösen 1-3 mól mennyiségben alkalmazzuk.

mól reagenshez általában 0,01—1, előnyösen 0,050,5 mól katalizátort használunk.

A benzil-észter hidrogenolitikus hasítását szokásos módon végezzük, amikor is a benzil-észteij közömbös oldószerben, katalizátor jelenlétében, hidrogén-gázzal hidrogénezzük.

Katalizátorként felhasználhatjuk az összes szokásosan alkalmazott fém-katalizátort, amelyet felvihetünk egy közömbös hordozóra, így például szénre különböző koncentrációban. Ide tartoznak előnyösen a palládium, nikkel, platina, különösen előnyösen az aktívszénre felvitt 5-15% palládium.

Oldószerként felhasználhatjuk a közömbös szerves oldószereket. Ide tartoznak az éterek, így a dietil-éter, dioxán vagy tetrahidrofurán, vagy szénhidrogének, így a benzol, toluol vagy xilol, vagy alkoholok, így a metanol, etanol vagy propanol, vagy alacsony hőmérsékleten fomó észterek, így az etil-acetát vagy az aminok, így a trietil-amin, vagy ezeknek az oldószereknek az elegyei.

A találmányunk szerinti eljárást 0-150 °C hőmérsékleten, előnyösen 10—100 °C hőmérsékleten végezhetjük.

HU 205 079 Β

A találmány szerinti eljárásban a hidrogént általában normál nyomáson alkalmazzuk. Lehetséges azonban túlnyomást is alkalmazni, ilyenkor a nyomástartomány 120-1200 Pa.

A találmány szerinti eljárással előállított savakat és észtereket gyógyszerkészítményben hatóanyagként felhasználhatjuk. Ezek a vegyületek az enzimatikus reakciókat, így például az arachidonsav anyagcserefolyamatát gátolják, különösen a lipoxigenázzal szemben hatásosak.

Ily módon ezeket a hatóanyagokat alkalmazhatjuk légutak megbetegedésének kezelésére, gyógyítására. Ilyen betegségek a következők: allergia/asztma, bronchitis, emphysema, pulmonális hipertónia, gyulladások/reuma és ödéma, trombózis és tromboembólia, ischemia (perifériás, kardiális, cerebrális vérkeringési zavarok, szív- és agyi infarktus, szívritmuszavarok, angina pectoris, arterioszklerózis, szövetátültetés, dermatózis, így psoriasis, metastasis; A gasztrointesztinális szakaszban sejtvédőként is felhasználható.

A találmány szerinti eljárással kapott vegyületeket, hatóanyagokat ismert módon szokásos készítménnyé formázhatjuk nemtoxikus, győgyászatilag elfogadható segédanyagokkal vagy oldószerekkel. Ilyen készítmények a tabletták, kapszulák, drazsék, pirulák, granulátumok aeroszolok, szirupok, emulziók, szuszpenziók és oldatok. A készítményekben a hatóanyag koncentrációja 0,5-90 tömeg%, előnyösen 10-70 tömeg%, amely elegendő az adott dózistartomány eléréséhez.

A készítményeket például úgy állítjuk elő, hogy a hatóanyagot oldószerrel és/vagy vivőanyaggal, adott esetben emulgeálószerrel és/vagy diszpergálószerrel összekeverjük, amikor is, ha oldószerként vizet alkalmazunk, akkor adott esetben oldódást segítő szerként szerves oldószert is felhasználhatunk.

Segédanyagként a következőket nevezzük meg: víz, nemtoxikus szerves oldószerek, így paraffin (például kőolajfrakciók), növényi olajok (például földimogyoró/szezámolaj), alkoholok (például etil-alkohol, glicerin), glikol (például propilén-glikol, polietilén-glikol), szilárd vivőanyagok, így természetes kőzetlisztek (például kaolin, agyag, talkum, kréta), szintetikus szervetlen vegyületekből készült lisztek (például nagy diszperzitású kovasav, szilikát), cukor (nádcukor, tejcukor és szőlőcukor), emulgeálőszerek poli(oxi-etilén)-zsírsav-észter, poli(oxi-etilén)-zsíralkohol-éter, alkil-szulfonát és aril-szulfonát), diszpergálószer (lignin-szulfitszennylúg, metil-cellulóz, keményítő és poli(vinil-pirrolidon) és síkosítószer (például magnézium-sztearát, talkum, sztearinsav és nátrium-lauril-szulfát).

Az adagolás szokásos módon történik, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, különösen előnyösen perlinguálisan vagy intravénásán. Orális alkalmazásnál a tabletták az említett vivőanyagokon kívül tartalmazhatnak még egyéb adalékot, így nátrium-citrátot, kalciumkarbonátot és dikalciumfoszfátot és egyéb anyagokat, így keményítőt, előnyösen burgonyakeményítőt, zselatint. Tabletta készítéséhez felhasználhatunk ezenkívül síkosítószert, így magnézium-sztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot. Vizes szuszpenzióknál és/vagy elixíreknél (orális alkalmazás) a hatóanyagot az említett segédanyagokon kívül összekeverhetjük ízjavító szerekkel vagy színanyagokkal.

Parenterális alkalmazásnál a hatóanyagok oldatát alkalmazzuk. A hatóanyagok oldásához megfelelő folyékony vivőanyagokat alkalmazunk.

Általában előnyös, ha intravénás alkalmazásnál 1 kg testtömegre vonatkoztatva 0,01-10 mg előnyösen 0,01-5 mg a hatóanyag. Orális alkalmazásnál 1 kg testtömegre vonatkoztava 0,1-200 mg, előnyösen 1100 mg a hatóanyag.

Adott esetben szükséges lehet, hogy az említett mennyiségtől eltérjünk, mégpedig a beteg testtömegétől és az alkalmazási módtól függően, valamint a beteg szervezetének viselkedésétől a gyógyszerkészítménynyel szemben, továbbá a gyógyszerkészítménytől függően, és az adagolási időponttól, illetve időintervallumtól függően. Ily módon néhány esetben elegendő, ha az említett minimális mennyiségnél kevesebbet alkalmazunk, mialatt más esetekben előfordulhat, hogy az említett felső határt is túl kell lépni. Ha nagyobb mennyiséget adagolunk, ajánlatos ezt a nap során több kis dózisban adagolni.

A találmány szerinti eljárással előállított savakat és észtereket alkalmazhatjuk mind a humán gyógyászatban, mind pedig az állatgyógyászatban.

Előállítási példák

1. példa

2-(4-Metoxi-fenil)-kapronsav-metil-észter (1) képletű vegyület liter dimetil-formamidban szuszpendálunk védőgáz atmoszférában 21,5 g nátrium-hidridet. A szuszpenzióhoz csepegtetünk jeges hűtés közben 200 ml dimetil-formamidban oldott 150 g 4-metoxi-fenil-ecetsav-metil-észtert. A hidrogéngáz-fejlődés befejezése után a reakcióelegyet 1 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 166 g butil-jodidot, és ismét 16 órán keresztül 25 °Con keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. A reakcióelegyet nátrium-szulfáton víztelenítjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot vákuumban desztilláljuk.

Kitermelés: 127 g (65%).

Fp.: 101-105 °C/13,3 Pa.

2. példa

4-Benzil-oxi-fenil-ecetsav-metil-észter (2) képletű vegyület előállítása liter dimetil-formamidba adunk 397 g 4-hidroxifenil-ecetsav-metil-észtert és 330 g kálium-karbonátot, majd a reakcióelegyet 1 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyhez adunk 302 g benzil-kloridot és 15 órán keresztül 50 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban betőményítjük, és a maradékot víz és etil-acetát között megosztjuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton víztele5

HU 205 079 Β nítjük és betöményítjük. A temeket metanolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 511 g (83%).

Szilárdulási pont: 60 °C.

3. példa

2-(4-Benzil-oxi-feniV-Aaproní£zv-etil-észter (3) képletű vegyület előállítása

Az 1. példa szerinti módon 102 mg 4-benzil-oxi-fenil-ecetsav-metil-észterből kiindulva elvégezzük a reakciót.

Kitermelés: 106 g (85%)

Fp.: 180 °C/13,3 Pa.

4. példa

2-(4-Hidroxi-fenil)-kapronsav-metil-észter (4) képletű vegyület előállítása

a) 750 ml diklór-metánban feloldunk 83 g 2-(4-metoxi-fenil)-kapronsav-metil-észtert. Védőgáz atmoszférában hozzácsepegtetünk-75 °C hőmérsékleten 360 ml 1 mólos diklór-metános bór-tribromid-oldatot. A reakcióelegyet lassan melegítjük, és 16 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük. Az oldószert lassan elpárologtatjuk, és a maradékot óvatosan 1 liter metanollal és 260 ml vízzel elegyítjük, és 4 órán keresztül vísszafolyató hűtő alatt melegítjük. A reakcióelegyet betöményítjük, és diklór-metánnal háromszor extraháljuk, majd ismét betöményítjük, és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk.

Kitermelés: 58,5 g (75%)

Fp.: 130-135 °C/13,3 Pa

b) 75 g 2-(4-benzil-oxi-fenil)-kapronsav-metil-észterhez adunk 1 g palládium-katalizátort (szénre felvitt 5%-os palládium), 900 ml metanolt és 100 ml trietil-amint. A reakcióelegyet normál nyomáson hidrogénezzük. Az elméletileg kiszámított hidrogénfelvétel után a katalizátort kiszűrjük, a reakcióelegyet betöményítjük, és a maradékot ledesztílláljuk.

Kitermelés: 44 g (82%)

5. példa

4-(Kinolin-2-il-meloxi)-fenil-ecetsav-metilészter (5) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 2. példa szerinti módon történik

200 g 4-hidroxi-fenil-ecetsav-metil-észterből és 214 g 2-klór-metil-kinolinbóI.

Kitermelés: 293 g (79%)

Szilárdulási pont: 71—73 °C.

6. példa

2-[4-(Kinolln-2-il-metoxi)-fenil]-propionsav-metilészter (6) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerinti módon történik

15,4 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 7,8 g metil-jodidból.

Kitermelés: 7,8 g (48%)

Szilárdulási pont: 187-190 °C (0,5xl,5-naftalindiszulfonsav-só).

7. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-vajsav-metiTészter (7) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerint történik 15,4 g 4(kinolin-2-iI-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 8,6 g etil-jodidból.

Kitermelés: 7,8 g (47%).

Szilárdulási pont: 53-56 °C.

8. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-valeriánsav-metilészter (8) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerint történik 15,4 g 4-kinolin-2-iI-metoxi)-feniI-ecetsav-metiI-észterbőI és 5,8 g propil-bromidból.

Kitermelés: 7,9 g (45%)

Szilárdulási pont: 50-52 °C.

9. példa

2-[4-(KÍnolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-metilészter ' (9) képletű vegyület előállítása

A 2. példa szerinti módon 56 g 2-(4-hidroxi-fenil)kapronsav-metil-észterből és 44 g 2-kIór-metil-kinolinból állítjuk elő a vegyületet.

Kitermelés: 77 g (85%).

Szilárdulási pont 144-146 °C (hidroklorid).

10. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenilJ-heptánsav-metilészter (10) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerinti módon történik

15.4 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metiI-észterből és 10,9 g pentil-jodidból.

Kitermelés: 9,8 g (52%).

Szilárdulási pont: 41 °C.

11. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-5-metil-4-hexénsav-metil-észter (11) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerint történik 15,4 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 8,2 g l-bróm-3-metil-2-buténból.

Kitermelés: lóg(86%)

Szilárdulási pont: 54-56 °C.

12. példa

E-2-[4-(Kinolin-2-il-me(oxi)-fenilJ-4-hexénsav-metil-észter (12) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerint történik 15,4 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és

7.4 g transz-l-bróm-2-buténból.

HU 205 079 Β

Kitermelés: 12,2 g (68%)

Szilárdulási pont: 47 °C.

13. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexinsav-metilészter (13) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerint történik 15,4 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 7,32 g l-bróm-2-butinból.

Kitermelés: 10,2 g (57%)

Szilárdulási pont: 53 °C.

14. példa

2-[4-(Kmolin-2-il-metoxi)fenil]-izokapronsav-metil-észter (14) képletű vegyület előállítása

Az előállítás az 1. példa szerint történik 15,4 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észterből és 5,1 g izobutil-kloridból.

Kitermelés: 8,0 g (44%).

Szilárdulási pont: 62 °C.

75. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxl)-fenil]-izovaleriánsav-metil-észter (15) képletű vegyület előállítása

9,4 g izopropil-jodidból.

Kitermelés: 13 g (74%)

Szilárdulási pont: 69-71 °C.

16. példa

4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav (16) képletű vegyület előállítása g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észtert feloldunk 250 ml metanolban és 192 ml 1 n nátronlúgban, majd az oldatot 5 órán keresztül 25 °C hőmérsékleten keverjük. Jeges hűtés közben tömény sósavat adunk hozzá. A kivált terméket leszívatjuk, víztelenítjük és acetonból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 44,6 g (95%)

Szilárdulási pont: 158-159 °C

77. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-propionsav (17) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 5,3 g 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-propionsav-metil-észterből.

Kitermelés: 4 g (78%)

Szilárdulási pont: 145 °C.

18. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-vajsav (18) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 5,1 g 2-[4(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-vajsav-metil-észterből.

Kitermelés: 3,6 g (73%)

Szilárdulási pont: 153 °C,

79. példa

2-[4-(KÍnolin-24l-metoxi)-fenil]-valeriánsav (19) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 5,3 g 2-[4(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-valeriánsav-metil-észterből.

Kitermelés: 3,1 g (61%)

Szilárdulási pont: 135 °C.

20. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-feml]-kapronsav (20) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 91 g 2-[4(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-metil-észter~ bői.

Kitermelés: 64,5 g (74%)

Szilárdulási pont: 131-132 °C.

21. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-heptánsav (21) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 7,2 g 2-[4(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-heptánsav-metil-észterből.

Kitermelés: 5,5 g (76%)

Szilárdulási pont: 75 °C.

22. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-5-metil-4-hexénsav (22) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 13,7 g 2-3[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-5-metil-4-hexénsav-metil-észterből.

Kitermelés: 8,4 g (64%)

Szilárdulási pont: 114 °C.

23. példa

E-2-[4-( Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexénsav (24) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 9,7 g 2-[4(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexénsav-metilészterből.

Kitermelés: 9,1 g (98%)

Szilárdulási pont: 137 °C.

24. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexinsav (24) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 6,7 g 2-[4(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-4-hexinsav-metil-észterből.

Kitermelés: 4,0 g (62%)

Szilárdulási pont: 177 °C

25. példa

2-[4-(Kinolln-2-il-metoxi)-fenil]-izokapronsav (25) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 5,8 g 2-[4(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-izokapronsav-metil-észterből.

HU 205 079 Β

Kitermelés: 4,2 g (75%) Szilárdulási pont: 117 °C.

26. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-zovaleriánsav (26) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 16. példa szerint történik 11,7 g 2-[4(kmolin-2-il-metoxi)-fenil]-izovaleriánsav-metilészterből.

Kitermelés: 10,6 g (95%)

Szilárdulási pont: 173 °C.

27. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-metoxikarbonil-metil-észter-hidroklorid (27) képletű vegyület előállítása

1,7 g 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsavat 0,84 g bróm-ecetsav-metil-észtert és 1 g diciklohexilamint 30 ml tetrahidrofuránban melegítünk forrásponton, 16 órán keresztül. Az elegyet 0 °C hőmérsékletre hűtjük, a kivált sót leszűrjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot éterben szuszpendáljuk és éteres sósavas oldattal elegyítjük. A termék kiválik, amelyet szűrünk és szárítunk.

Kitermelés: 2 g (90%)

Szilárdulási pont: 70-73 °C.

28. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-benziloxi-karbonil-metil-észter (28) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 27. példa szerint történik 7 g

2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsavból és 5 g bróm-ecetsav-benzil-észterből.

Kitermelés: 9,5 g (95%)

Szilárdulási pont: 68-69 °C.

29. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-karboxl-metil-észter (29) képletű vegyület előállítása

8,5 g 2-[4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsavbenzil-oxi-karbonil-metil-észtert feldoldunk 150 ml etil-acetátban és 15 ml trietil-aminban, majd hozzáadunk 0,9 g palládium-katalizátort (10%-os, szénre felvitt) és normál nyomáson 25 ^aC hőmérsékleten hidrogénezzük. Az elméletileg számított hidrogénfelvétel után a katalizátort leszűrjük. A reakciőelegyet vákuumban betőményítjük, majd etil-acetát és víz között megosztjuk, a szerves fázist víztelenítjük és betőményítjük.

Kitermelés: 4,3 g (61%)

Szilárdulási pont: 142-144 °C (hidroklorid).

30. példa

4-(Kinolin-2-ll-metoxi)-fenil-ecetsav-metoxi-karbonil-metil-észter (30) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 27. példa szerint történik 7,3 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-cetsavból és 4,2 g bróm-ecetsav-benzil-észterből.

Kitermelés: 7,1 g (78%)

Szilárdulási pont 82-83,5 °C.

31. példa 4-(Kiiwlin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metoxi-benziloxi-karbonil-metil-észter (31) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 27. példa szerinti módon történik 7,3 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavból és 6,3 g bróm-ecetsav-benzil-észterből.

Kitermelés: 6,3 g (57%)

Szilárdulási pont 60-62 °C.

32. példa

4-(Kinolin-2-ll-metoxi)-feml-ecetsav-karboxi-metilészter (32) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 29. példa szerinti módon történik 5,7 g 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-benzil-oxikarbonil-metil-észterből.

Kitermelés: 3,7 g (81%)

Szilárdulási pont: 148-149 °C.

33. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil—kapronsav-nátriumsó (33) képletű vegyület előállítása

3,5 g 2-[4-(kinolin-2-il-metil-oxi)-fenil]-kapronsavat feloldunk 40 ml metanolban. A reakciőelegyhez adunk 10 ml 1 n nátronlúgot (ekvimoláris mennyiség), majd a reakciőelegyet szárazra pároljuk, és 100 °C hőmérsékleten vákuumban beszárítjuk.

Kitermelés: kvantitatív

Szilárdulási pont: 187-193 °C.

34. példa

2-[4-(Kinolin-2-il-metoxi)-fenil]-kapronsav-etil-észier (34) képletű vegyület előállítása

Az előállítás a 2. példa szerinti módon történik 36 g klór-metil-kinolinból és 40 g 2-(4-hidroxi-fenil)-kapronsav-etil-észterből.

Kitermelés: 52 g (81%)

Szilárdulási pont 48 °C.

Alkalmazási példák

35. példa

Az ismert 2-[3-(l-hidroxi-hexil)-fenoxi-metil]-kinolínhoz viszonyítva (110 405 számú európai közzétételi irat) a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek jelentősen erősebb farmakológiai hatásúak.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek farmakológiai hatását a következő módszerrel határoztuk meg.

A lipoxigenáz-gátlás mértékeként meghatároztuk polimer-magú patkányleukocitákon (PMN) a leukotrin B₄ (LTB₄) felszabadulást. A meghatározásban kalciumionofor anyagot adtunk a leukocitákhoz, és fordított

HU 205 079 Β fázisú HPLC-t alkalmaztunk [a vonatkozó irodalom: Borgeat, P. és munkatársai, Proc. Nat. Acad. Sci. 76, 2148-2152 (1979)].

A vegyületek in vivő aktivitását egérfül-gyulladásos modellel határozták meg Young, J. M. és munkatársai szerint [J. of Investigative Dermatology 82, 367-371 (1984)].

Az 1. és 2. táblázatban néhány találmány szerinti eljárással előállított vegyületnél ezekkel a vizsgálatokkal kapott értékeket mutatjuk be.

1. táblázat

Példák sorszáma	LO-gátlás (IC₅₀) (dm)
20.	0,055
27.	0,063
29.	0,055
2- {[3-(1 -h idrox i-e til)-fe noxi]-metil}-kinolin	0,2

2. táblázat

Példák sorszáma	100 mg/kg p. 0. hatóanyag-adagolásnál kapott %-os gyulladásgátlás
10.	61
12.	59
20.	68
22.	77
29.	72
2-{[3-(l-hidroxi-hexil)-fen- oxi]-metil-}-kinolÍn	24

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű, adott esetben a-helyettesített 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavak és észterek, valamint ezek sóinak előállítására - a képletben

R¹ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy -CH₂-CO₂-R³ általános képletű csoport - a képletben R³ jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, fenil-( 1—6 szénatomos)-alkilcsoport,

R² jelentése hirdogénatom, 1-7 szénatomos alkil-, 2-7 szénatomos alkenil- vagy 2-7 szénatomos alkinilcsoport azzal jellemezve, hogy

a) egy (II) általános képletű fenolt - a képletben R² jelentése a fentiekben megadott és

R⁴ jelentése a hidrogénatom kivételével R¹ jelentésével azonos egy (III) általános képletű 2-halogén-metil-kinolinnal reagáltatunk - a képletben X jelentése halogénatom - vagy

b) egy (IV) általános képletű észtert - a képletben R⁴ jelentése a már megadott egy (V) általános képletű halogeniddel - a képletben

R⁶ jelentése a hidrogénatom kivételével R² jelentésével azonos és X jelentése halogénatom alkilezünk, és kívánt esetben a kapott észtert elszappanosítjuk, és kívánt esetben az elszappanosítással kapott sóból a savat felszabadítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az eljárást 0-150 °C hőmérsékleten folytatjuk le.
3. Eljárás lipoxigenáz-gátló hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (I) általános képletű, adott esetben α-helyettesített 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsavat vagy -észtert vagy ezek sóit - a képletben R¹ és R² jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan alkalmazott segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé formázzuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 4-(kinolin-2-il-metoxi)-fenil-ecetsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.