NO179367B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksy-heterocykliske forbindelser - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksy-heterocykliske forbindelser Download PDF

Info

Publication number
NO179367B
NO179367B NO904535A NO904535A NO179367B NO 179367 B NO179367 B NO 179367B NO 904535 A NO904535 A NO 904535A NO 904535 A NO904535 A NO 904535A NO 179367 B NO179367 B NO 179367B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
production
starting materials
imidazoline
corresponding starting
Prior art date
Application number
NO904535A
Other languages
English (en)
Other versions
NO904535L (no
NO179367C (no
NO904535D0 (no
Inventor
Jules Freedman
Mark William Dudley
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of NO904535D0 publication Critical patent/NO904535D0/no
Publication of NO904535L publication Critical patent/NO904535L/no
Publication of NO179367B publication Critical patent/NO179367B/no
Publication of NO179367C publication Critical patent/NO179367C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er rettet mot fremstilling av en ny klasse av fenoksy-heterocykliske forbindelser som utviser terapeutiske egenskaper, og som kan anvendes for behandling av depresjon, angst og hypertensjon.
Oppfinnelsen angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen I:
hvori Rx betegner hydrogen, halogen, C1.4-alkyl, C^-alkoksy, OH, CF3, CN; og hvor to Rj-substituenter betegner metylendioksy, etylendioksy, C3.5-metylen, 2,3-benzo, 3,4-benzo; alkyltio, alkylsulf onyl, alkylsulf inyl, C3.6-cykloalkyl, C5_8-cykloalkoksy eller C5.8-cykloalkyltio; R2 betegner halogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, OH, CF3, CN, alkyltio, alkylsulf inyl, C3_6-cykloalkyl, C5.8-cykloalkoksy eller C5.8-cykloalkyltio; R3 betegner hydrogen, halogen, C^-alkyl, C1.4-alkoksy, OH, CF3, CN; og hvor to R3-substituenter betegner metylendioksy, etylendioksy, C3.5-metylen, 2,3-benzo, 3,4-benzo, 4,5-benzo, 5,6-benzo; alkyltio, alkylsulf onyl, alkylsulf inyl, C3.6-cykloalkyl, C5.8-cykloalkoksy eller C5.8-cykloalkyltio; m betegner det hele tall 1 eller 2; p betegner et helt tall fra 0-4; q er 1-5 og r er 1-4; og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav.
Forbindelsene av formel I utviser flere farmakologiske egenskaper. De er serotonin SHT^-agonister. Forbindelsene har også en affinitet for a-2-reseptoren. På grunn av disse farmakologiske egenskaper er forbindelsene anvendbare ved behandling av depresjon, angst og hypertensjon.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse
a) betegner uttrykket "halogen" et fluor-, klor-eller bromatom; b) uttrykkene "lavere alkylgruppe og C1.4-alkyl" angir en forgrenet eller rettkjedet alkylgruppe inneholdende fra 1-4 karbonatomer, slik som metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, isobutyl etc; c) uttrykkene "lavere alkoksygruppe og C1.4-alkoksy" angir en rettkjedet eller forgrenet alkoksygruppe inneholdende fra 1-4 karbonatomer, slik som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy etc; d) uttrykket "metylendioksy" angir følgende substituent: -0-CH2-0- ; e) uttrykket "etylendioksy" angir følgende substituent: -0-(CH2 )2-0-; f) uttrykket "C3.5-metylen" angir følgende substituent: -(CH2)n- hvori n betegner et helt tall fra 3-5; g) uttrykket "alkyltio" angir følgende substituent: -S-Alk hvori Alk betegner C1.4-alkyl; h) uttrykket "alkylsulfonyl" angir følgende substituent: -S02-Alk hvori Alk betegner C1.4-alkyl; i) uttrykket "alkylsulfinyl" angir følgende substituent: -SO-Alk hvori Alk betegner C1.4-alkyl; j) uttrykket "farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt" angir enten et basisk addisjonssalt eller et surt addisj onssalt; k) uttrykket "C3_6-cykloalkyl" angir en cykloalkyl-substituent inneholdende fra 3-6 karbonatomer, slik som cyklo-propyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl; 1) uttrykket "C5.8-cykloalkoksy" angir en cyklo-alkoksysubstituent inneholdende fra 5-8 karbonatomer, slik som cyklopentyloksy, cykloheksyloksy, cykloheptyloksy eller cyklo-oktyloksy;
m) uttrykket "C5.8-cykloalkyltio" angir en cyklo-alkyltiosubstituent inneholdende fra 5-8 karbonatomer, slik som cyklopentyltio, cykloheksyltio, cykloheptyltio eller cyklooktyltio.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter" er beregnet på å angi et hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk syreaddisjonssalt av base-forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dets mellomprodukter. Eksempler på uorganiske syrer som danner egnede salter innbefatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og sure metallsalter slik som natriummonohydrogenortofosfat og kaliumhydrogensulfat. Eksempler på organiske syrer som danner egnede salter innbefatter mono-, di- og trikarboksylsyrene. Eksempler på slike syrer er eddiksyre, glykolsyre, melkesyre, pyruvsyre, malon-syre, ravsyre, glutarsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, askorbinsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, benzosyre, hydroksybenzosyre, fenyleddiksyre, kanelsyre, salisylsyre, 2-fenoksybenzosyre, p-toluensulfonsyre, og sulfonsyrene slik som metansulfonsyre og 2-hydroksyetansulfon-syre. Slike salter kan eksistere i enten en hydratisert eller hovedsakelig vannfri form. Generelt er syreaddisjonssaltene av disse forbindelser løselig i vann og forskjellige hydrofile løsningsmidler, og utviser i sammenligning med de frie base-former generelt høyere smeltepunkter.
Uttrykket "farmasøytisk akseptable, basiske addisjonssalter" er beregnet på å angi hvilket som helst ikke-toksisk, organisk eller uorganisk, basisk addisjonssalt av forbindelsene representert ved formel I eller hvilke som helst av dens mellomprodukter. Illustrative baser som danner egnede salter innbefatter alkalimetallhydroksider, slik som natrium eller kalium.
Alle forbindelsene av formel I inneholder minst ett asymmetrisk senter og eksisterer derfor som enantiomerer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til en av forbindelsene representert ved formel I er ment å omfatte enten en spesifikk enantiomer eller en blanding av enantiomerer. De spesifikke enantiomerer kan separeres og gjenvinnes ved teknikker vel kjent innen faget, slik som kromatografi på kirale stasjonære faser eller oppløsning via kiralsaltdannelse og etterfølgende separering ved selektiv krystallisering.
Som det fremgår for fagmannen inneholder den heterocykliske gruppe et tautomert senter. Således vil dobbelt-bindingen inneholdt innen denne heterocykliske gruppe bevege seg fritt mellom de to nitrogenatomer. Enhver henvisning i foreliggende beskrivelse til en av forbindelsene av formel I er ment å omfatte den ene eller andre av disse tautomerer.
Forbindelsene av formel I inneholder to fenylringer. En av disse ringer kan eventuelt være substituert som angitt ved definisjonen for Rx. Når Rx er forskjellig fra et hydrogenatom, kan det være opptil 5 monovalente substituenter på den angitte fenylring. Disse substituenter kan være like eller forskjellige og kan være lokalisert ved hvilken som helst av orto-, meta- eller parastillingene. Hvis Rx skal representere en divalent substituent, slik som en metylendioksygruppe, en etylendioksygruppe, en benzogruppe eller en C3_5-metylengruppe, kan det være en av disse substituenter bundet til den angitte fenylring. Denne fenylring kan eventuelt være substituert med en annen ikke-hydrogenmonovalent substituent. Den divalente substituent kan være bundet til enten stilling 2 og 3 eller til stilling 3 og 4 på fenylringen. Således vil fenylringen på den divalente substituent danne et bicyklisk ringsystem. Disse bicykliske ringsystemer er illustrert nedenfor for ytterligere å eksemplifisere foreliggende oppfinnelse.
Den andre fenylringen må være substituert ved 2-stilling som angitt ved definisjonen for R2. Denne fenylring kan eventuelt være ytterligere substituert som angitt ved definisjonen for R3. Når R3 er forskjellig fra et hydrogenatom, kan det være opptil 4 monovalente substituenter bundet til denne fenylring. Disse substituenter kan være lokalisert ved hvilken som helst av stillingene 3, 4, 5 eller 6. Disse substituenter kan være like eller forskjellige. R3 kan også være representert ved en divalent substituent som ovenfor angitt. Denne divalente substituent vil danne ringsystemer lik de som er avbildet ovenfor, bortsett fra at den divalente substituent kan være bundet til stilling 3 og 4, stilling 4 og 5 eller stilling 5 og 6. Bare én divalent substituent kan være bundet til denne fenylring.
Eksaminasjon av formel I viser at den heterocykliske gruppe kan være representert ved enten en 5-leddet ring eller en 6-leddet ring. Disse forbindelser kan således inneholde enten et imidazolinradikal eller et tetrahydro-pyrimidin-radikal.
Foretrukne forbindelser omfattet av formel I er:
a) 2- [ 1- (2-etoksyf enoksy) -2-f enyletyl ] imidazolin
b) 2-[a-(2-metoksyfenoksy)benzyl]imidazolin
c) 2-[a-(2-etoksyfenoksy)benzyl]imidazolin
d) 2- [ 1- (2-metoksyf enoksy) -2-f enyletyl] imidazolin e) 2 - [ 1- (2,3-dimetoksyf enoksy) - 2-f enyletyl ] imidazolin f) 2- [l-( 2-f luor-4-metoksyf enoksy )-3-fenyl]propyl-imidazolin g) 2- [3-( 4-klorfenyl )-l-( 2-metoksyfenoksy )propyl] - 1,4,5,6-tetrahydropyrimidin. h) 2- [ 1- (2-metoksyfenoksy) -3-f enylpropyl ] imidazolin i ) 2-[l-( 2-etoksyf enoksy )-3-f enylpropyl] imidazolin. Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at A) det fremstilles en oksyester som beskrevet ved formel IV: hvori Rlr p, R2 og R3 er som ovenfor angitt, og R4 er C1_4-alkyl, ved enten metode nr. 1 eller 2: 1) utførelse av en alkyleringsreaksjon mellom en bromester som beskrevet ved formel II: hvori p og Rx er som ovenfor angitt, og R4 er C1.4-alkyl, og et fenolderivat som beskrevet ved formel III:
hvori R2 og R3 er som ovenfor angitt, eller
2a) et fenolderivat som beskrevet ved formel
III:
hvori R2 og R3 er som ovenfor angitt, underkastes en fortrengningsreaksjon med dietylklormalonat, under dannelse av fenoksyderivatet av formel VI: hvori R2 og R3 er som ovenfor angitt, b) det resulterende fenoksyderivat underkastes en fortrengningsreaksjon med et kloralkylfenylderivat som beskrevet ved formel VII: hvori Rx og p er som ovenfor angitt, under dannelse av mellomproduktet av formel VIII:
hvori Rx, R2, R3 og p er som ovenfor angitt, og
c) dette mellomprodukt underkastes en dekarbetoksyleringsreaksjon som gir den ønskede oksyester av
formel IV hvori R4 er etyl, og
B) den resulterende oksyester av formel IV underkastes en amidering og syklisering med et diamin som vist ved formel V:
hvori m er som ovenfor angitt.
De angitte reaksjoner er vist i de etterfølgende reaksjonsskjemaer.
Det første trinn i reaksjonsrekken er å utføre en alkylering mellom en bromester som beskrevet ved formel II og en fenol som beskrevet ved formel III. I formel II er p og ^ som i formel I, og R4 er C-^-alkyl. I formel III er R2 og R3 som angitt i formel I.
De egnede utgangsmaterialer er en bromester hvori p og Rx har samme definisjoner som de som er ønsket i sluttproduktet, og en fenol hvori R2 og R3 har de samme definisjoner som fremkommer i sluttproduktet. Den bestemte C1.4-alkylgruppe som er til stede ved R4-stillingen, er uvesentlig da denne substituent ikke vil bli bibeholdt i sluttproduktet.
Alkyleringsreaksjonen kan utføres under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget. Tilnærmet ekvimolare mengder av bromesteren av formel II og fenolen av formel III bringes i kontakt i et organisk løsningsmiddel, slik som aceton eller benzen. Reaktantene bringes typisk i kontakt i nærvær av en base, slik som K2C03. Denne base er typisk til stede i et molart overskudd. Reaktantene oppvarmes deretter til tilbake-løpskoking, og reaksjonen tillates å forløpe i et tidsrom varierende fra 10-96 timer.
Det resulterende oksyestermellomprodukt av formel IV kan gjenvinnes fra reaksjonsmediet og renses under anvendelse av kjente teknikker. Oksyestermellomproduktet gjenvinnes typisk ved konsentrering, hvilket er kjent innen faget. Dette oksyestermellomprodukt kan deretter renses ved enten destillasjon eller ved omkrystallisering fra et løsningsmiddel, slik som pentan eller heksan, under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget.
Som vist nedenfor i trinn B i reaksjonsskjerna I, er det neste trinn i syntesen å utføre en amideringsreaksjon mellom oksyestermellomproduktet av formel IV, hvori Rlf R2, R3 og p er som ovenfor angitt, og et alkylendiamin som beskrevet ved formel V hvori m er representert ved 1 eller 2. Produktet av denne amideringsreaksjon cykliseres deretter in situ under dannelse av den ønskede forbindelse av formel I. Kombinasjonen av amideringen og cykliseringen tjener til å bringe imid-azolinet eller tetrahydro-pyrimidingruppen på oksyestermellomproduktet av formel IV, under dannelse av den ønskede forbindelse av formel I.
Det egnede alkylendiamin er et hvori m er representert ved 1 hvis den ønskede forbindelse av formel I skal inneholde en imidazolinring, og hvori m er representert ved 2 hvis en tetrahydro-pyrimidinring ønskes.
Denne amideringsreaksjon kan utføres under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget. Tilnærmet ekvimolare mengder av oksyestermellomproduktet og alkylendiaminet bringes i kontakt i et organisk løsningsmiddel, slik som toluen. Et egnet organo-metalliseringsmiddel, slik som f.eks. A1(CH3)3, tilsettes reaksjonsblandingen, og reaktantene oppvarmes til tilbakeløpskoking i et tidsrom varierende fra 3-8 timer. Typisk anvendes fra 1-1,5 ekvivalent av det organo-metalli-serende middel. Produktet av amideringsreaksjonen vil cykli-sere in situ under denne tilbakeløpskokingsperiode, under dannelse av den ønskede forbindelse av formel I.
Den resulterende forbindelse av formel I kan gjenvinnes og renses ved teknikker kjent innen faget. Eksempelvis kan forbindelsene gjenvinnes fra reaksjonssonen enten ved konsentrering eller ekstraksjon. Forbindelsene av formel I kan deretter renses ved kromatografiske teknikker kjent innen faget, slik som silikagelkromatografi. Alternativt kan de også renses ved omkrystallisering fra et løsningsmiddelsystem, slik som heksan eller cykloheksan.
Metoder for fremstilling av fenolene av formel III, bromesterne av formel II og alkylendiaminene av formel V er kjent innen faget.
Alternativt kan oksymellomproduktene av formel IV fremstilles som beskrevet nedenfor i reaksjonsskjerna II:
Som vist i reaksjonsskjerna II, er det første trinn å utføre en fortrengningsreaksjon mellom en fenol som tidligere beskrevet ved formel III, hvori R2 og R3 er som ovenfor defi-nert, og dietylklormalonat. Dette gir fenoksyderivatet av formel VI hvori R2 og R3 er som i formel I. I trinn B underkastes fenoksyderivatet en fortrengningsreaksjon med et kloralkylfenylderivat som beskrevet ved formel VII, hvori R1 og p er som i formel I, som gir mellomproduktet av formel VIII. Dette mellomprodukt underkastes deretter en dekarbetoksyleringsreaksjon som gir oksyesteren av formel IV hvori R4 er en etylgruppe, som vist. Den ønskede forbindelse av formel I kan deretter fremstilles ved amiderings- og cykliseringsreaksjonen vist i trinn B av reaksjonsskjerna I.
Det riktige utgangsmateriale for anvendelse i fortrengningsreaksjonen i trinn A er et fenolderivat hvori R2 og R3 er representert med samme substituenter som ønskes i sluttproduktet av formel I. Fortrengningsreaksjonen i trinn A kan utføres under anvendelse av teknikker kjent innen faget. Typisk bringes tilnærmet ekvivalente mengder av fenolderivatet og dietylklormalonatet i kontakt i nærvær av et overskudd av en base, slik som kaliumkarbonat. Reaktantene oppvarmes til tilbakeløpskoking i et organisk løsningsmiddel, slik som aceton, i et tidsrom varierende fra 10-48 timer. De ønskede fenoksyderivater av formel VI kan gjenvinnes ved filtrering og renses ved destillasjon, hvilket er kjent innen faget.
Fortrengningsreaksjonen i trinn B utføres typisk på følgende måte. Fenoksyderivatet av formel VI bringes i kontakt med 1,1 ekvivalent natriumhydrid i overskudd av dimetylformamid ved et temperaturområde på fra 5-10°C i et tidsrom på fra 1/2-1 time. En ekvivalent mengde av kloralkylfenylderivatet av formel VII tilsettes deretter til reaksjonsblandingen, og reaktantene oppvarmes til et temperaturområde på fra 55-60°C i et tidsrom på fra 2-6 timer. De ønskede mellomprodukter av formel VIII kan gjenvinnes ved ekstråksjon og renses ved destillasjon, hvilket er kjent innen faget.
Dekarbetoksyleringen i trinn C utføres ved å bringe mellomproduktet av formel VIII i kontakt med tilnærmet 2 ekvi-valenter vann, 1 ekvivalent NaCl og et overskudd av DMSO. Reaktantene oppvarmes til tilbakeløpskoking under en nitrogen-atmosfære i et tidsrom varierende fra 2-8 timer. Den ønskede oksyester av formel IV kan gjenvinnes ved ekstraksjon og renses ved destillasjon, hvilket er kjent innen faget.
Forbindelsene av formel I er serotonin 5HT1A-agonister. De har også en affinitet for a-2-reseptoren. De er anvendbare ved behandling av angst, depresjon og hypertensjon.
Forbindelsenes affinitet for a-2-reseptoren kan demonstreres ved reseptorbindingsbestemmelsesprosedyrer som er kjent innen faget, slik som den som er beskrevet av Perry et al. i European Journal of Pharmacology, vol. 76, s. 461-464
(1981). Forbindelsenes affinitet for 5HT1A-reseptoren kan demonstreres ved reseptorbindingsbestemmelsesprosedyrer slik som den som er beskrevet av Gozlan et al. i Nature, vol. 305, s. 140-142 (1983). Prosedyren ifølge Sleight et al., som beskrevet i European Journal of Pharmacology, vol. 154, s. 225-261 (1988), kan anvendes for å vise at denne affinitet resul-terer i en agonistisk effekt på reseptoren.
Det er blitt rapportert at 5HT1A-agonister er effektive ved behandling av depresjon. 5HT1A-agonisten 8-hydroksy-2-(di-N-propylamino)tetralin (8-OH-DPAT) ble vist å være effektiv i gnagermodeller for depresjon, European Journal of Pharmacology, vol. 144, s. 223-229 (1987), Ceroo et al., og European Journal of Pharmacology, vol. 158, s. 53-59 (1988), Ceroo et al. Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 5HT1A— agonister, vil de være anvendbare ved behandling av depresjon.
Under anvendelse av de ovenfor angitte prosedyrer ble følgende terapeutiske data erholdt:
For å utvise en antidepressiv effekt er det nødvendig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utøver den antidepressive effekt kan variere vidt, avhengig av strengheten av pasientens depresjon, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærvær av andre underliggende sykdoms-tilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert i et doseområde på fra 0,1 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne betingelser. Forbindelsene administreres imidlertid typisk i fra 1-4 ganger daglig.
Som anvendt i foreliggende beskrivelse skal uttrykket "depresjon" forstås å omfatte de betingelser som den medisin-ske profesjon har referert til som majordepresjon, endogen-depresjon, psykotisk depresjon, invblusjonsdepresjon, involu-sjonsmelankoli etc. Disse tilstander anvendes for å beskrive en tilstand hvori pasientene typisk føler intens tristhet og fortvilelse, mental nedsettelse, konsentrasjonstap, pessimis-tisk engstelse, fortvilelse og agitasjon. Pasienten opplever ofte fysikalske lidelser slik som insomnia, anorexia, nedsatt energi, nedsatt libido etc.
Forbindelsene av formel I vil lindre pasientenes sinnstilstand hvis de lider av depresjon, og lindre de fysikalske lidelser som pasientene opplever.
Som ovenfor angitt er forbindelsene av formel I serotonin 5HT1A-agonister. Forbindelser som utøver denne effekt på 5HT1A-reseptoren, er også blitt funnet å utvise anxiolytiske egenskaper, European Journal of Pharmacology, vol. 88, s. 137-138 (1983), Gloser et al., og Drugs of the Future, vol. 13,
s. 429-439 (1988), Glaseat. En 5HTla-agonist kjent som buspiron er nylig blitt markedsført som et anxiolytisk middel. Da forbindelsene ifølge oppfinnelsen er 5HT1A-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av angst. De anxiolytiske egenskaper av disse forbindelser kan også demonstreres ved deres evne til å blokkere lidelsesvokaliseringer i rottevalper. Denne test er basert på det fenomen at når en rottevalp fjernes fra dens
for, vil den utstøte en ultrasonisk vokalisering. Det ble
funnet at anxiolytiske midler blokkerer disse vokaliseringer. Testmetodene er blitt beskrevet av Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxio-lytic drugs, J. Pharmacol. Methods, 14: 181-187 (1985), og Insel et al., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263-1267 (1986).
Som anvendt i foreliggende beskrivelse angir uttrykket "angst" følgende: Den ubehagelige emosjonelle tilstand bestående av psykofysiologiske responser på forutanelse av uvirkelig eller innbilt fare, tilsynelatende resulterende fra uerkjent intra-psykisk konflikt. Fysiologiske medvirkende effekter innbefatter øket hjerteaktivitet, forandret respirasjonsgrad, svette, skjelvinger og utmattelse, hvor fysiologiske ledsagende effekter innbefatter følelse av truende fare, kraftløshet, frykt og spenning.
For å utvise denne anxiolytiske effekt er det nødven-dig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne anxiolytiske effekt kan variere vidt, avhengig av strengheten av pasientens angst, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærvær av andre underliggende sykdoms-tilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert i et doseområde på fra 0,1 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne betingelser. Imidlertid administreres forbindelsene typisk i fra 1-4 ganger daglig.
Serotonin 5HT1A-agonister er også blitt vist å frem-kalle en hypertensiv effekt. Eksempelvis er 5HT1A-agonistene 8-OH-DPAT blitt vist å nedsette blodtrykk, Dreteler et al., European Journal Pharmacology, 180, s. 339-349 (199c). Da forbindelsene av formel I er 5HT1A-agonister, vil de være anvendbare ved behandling av hypertensj on. De antihypertensive egenskaper av forbindelsene kan demonstreres ved dyremodeller kjent innen faget, slik som den spontane hypertensive rotte-modell. Denne protokoll er blitt beskrevet av Dage et al.,
Journal of Cardiovascular Pharmacology 3: 299-315 (1981).
For å utøve en antihypertensiv effekt er det nødven-dig at forbindelsene administreres til pasienten i en effektiv mengde. Doseområdet ved hvilket disse forbindelser utviser denne effekt kan variere vidt, avhengig av strengheten av pasientens tilstand, den bestemte forbindelse som administreres, administreringsmåte, koadministrering av andre terapeutiske midler og nærvær av andre underliggende sykdoms-tilstander. Typisk vil forbindelsene bli administrert i et doseområde på fra 0,01 mg/kg/dag til 100 mg/kg/dag. Gjentatt daglig administrering kan være ønskelig og vil variere med de ovenfor beskrevne betingelser. Imidlertid administreres forbindelsene typisk i fra 1-4 ganger daglig.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres på et utall måter. De er effektive hvis de administreres oralt. Forbindelsene kan også administreres parenteralt (dvs. subkutant, intravenøst, intramuskulært eller intraperito-nealt).
Som anvendt i foreliggende beskrivelse:
a) angir uttrykket "pasient" varmblodige dyr, slik som f.eks. marsvin, mus, rotter, katter, kaniner, hunder,
aper, sjimpanser og mennesker;
b) angir uttrykket "behandle" forbindelsenes evne til enten å lindre eller nedsette progresjonen av pasientens
sykdom.
Farmasøytiske preparater kan fremstilles under anvendelse av teknikker vel kjent innen faget. Typisk vil en antidepressiv eller anxiolytisk mengde av forbindelsen bli blandet med en farmasøytisk akseptabel bærer.
For oral administrering kan forbindelsene formuleres i faste eller væskeformige preparater, slik som kapsler, piller, tabletter, pastiller, smelter, pulvere, suspensjoner eller emulsjoner. Slike enhetsdoseringsformer kan være en kapsel av vanlig gelatintype inneholdende f.eks. overflate-aktive midler, smøremidler og inerte fyllstoffer, slik som laktose, sukrose og maisstivelse, eller de kan være preparater med forlenget frigivelse. I en annen utførelsesform kan forbindelsene av formel I tabletteres med konvensjonelle tablett-baser, slik som laktose, sukrose og maisstivelse i kombinasjon med bindemidler, slik som akasie, maisstivelse eller gelatin, oppbrytende midler, slik som potetstivelse eller alginsyre, og et smøremiddel, slik som stearinsyre eller magnesiumstearat. Væskeformige preparater fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i et vandig eller ikke-vandig, farmasøytisk akseptabelt løsningsmiddel som også kan også inneholde suspen-der ingsmidler, søtningsmidler, smaksgivende midler og konserveringsmidler, hvilket er vel kjent innen faget.
For parenteral administrering kan forbindelsene opp-løses i en fysiologisk akseptabel, farmasøytisk bærer og administreres enten som en løsning eller suspensjon. Eksempler på egnede farmasøytiske bærere er vann, saltvann, dekstrose-løsninger, fruktoseløsninger, etanol eller oljer av animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse. Den farmasøytiske bærer kan også inneholde konserveringsmidler, buffere etc., hvilket er kjent innen faget.
Forbindelsene av formel I kan også blandes med en hvilken som helst inert bærer og anvendes i laboratoriebestem-melser for å bestemme konsentrasjoner av forbindelsene innen serum, urin etc. fra pasienten, hvilket er kjent innen faget.
Eksempel I
Formålet med dette eksempel er å demonstrere alkyleringsreaksjonen mellom en bromester som beskrevet av formel II og en alkohol som beskrevet ved formel III, som er beskrevet i trinn A i reaksjonsskjerna I.
Etyl- g-( 2- metoksyfenoksy)- fenylacetat
En blanding av 130 g (1,05 m..) guaiacol, 243 g (1 M) etyl-a-bromfenylacetat, 150 g kaliumkarbonat og 1,5 1 aceton ble kokt under tilbakeløpskjøling i 96 timer, ble avkjølt og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og residuet ble oppløst i toluen. Etter vasking med fortynnet natriumhydroksid og deretter vann ble løsningsmidlet fjernet og residuet destillert. Fraksjonen som koker ved 158-163°/0,4 mm ble oppsamlet og veide 263 g.
Analyse:
beregnet for C17H1804: C = 71,21; H = 6,34 funnet: C = 71,26; H = 6,49. På lignende måte ble fremstilt: Etvl- g- fenoksyfenylacetat (litteraturforbindelse)
Etyl- 2-( 2- etoksyfenoksy)- fenylacetat
Kokepunkt: 130-138°C/0,05 mm.
Analyse:
beregnet for C18<H>2004: C = 71,98; H = 6,71 funnet: C = 71,71; H = 6,73.
Etyl - 2-( 2- metoksyfenoksy)- 3- fenylpropionat Kokepunkt: 130-140°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for <C>18H20O4: C = 71,98; H = 6,71 funnet: C = 72,32; H = 6,64.
Etyl- 2- ( 2 . 3- dimetoksyfenoksy) - 3- fenylpropionat Kokepunkt: 150-58°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for C19H2205: C <=> 69,07; H = 6,71 funnet: C = 69,16; H = 6,69.
Etvl- 2-( 2- etoksyfenoksy)- 3- fenylpropionat Kokepunkt: 130-35°C/0,25 mm.
Analyse:
beregnet for C19H2204: C = 72,59; H = 7,05 funnet: C = 72,39; H = 6,98.
Etvl- 2-( 2- metoksyfenoksy)- 4- fenylbutyrat Kokepunkt: 143-48°C/0,1 mm.
Analyse:
beregnet for C19H2204: C = 72,59; H = 7,05 funnet: C = 72,50; H = 7,05.
Etvl- 2 - ( 2- etoksyf enoksy) - 4- f enylbutyrat Kokepunkt: 175-82°C/0,5 mm.
Analyse:
beregnet for C20H24O2: C = 73,14; H = 7,37 funnet: C = 72,75; H = 7,25.
Etvl- 2-( 2, 6- dimetoksvfenoksy)- fenylacetat
Kokepunkt: 165-75°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for C18H2005: C = 68,34; H = 6,37 funnet: C = 68,36; H = 6,42.
Eksempel II
Formålet med dette eksempel er å demonstrere en fortrengningsreaksjon vist i trinn A i reaksjonsskjerna II.
A) Dietyl- 2-( isopropoksy)- fenoksymalonat
En blanding av 25 g (0,16 M) dietylklormalonat, 25 g kaliumkarbonat og 320 ml aceton ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 24 timer, ble avkjølt og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet fra filtratet, og residuet ble tatt opp i eter, ble vasket med vann og tørket over natriumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet og destillasjon ga 36,3 g som koker ved 145-148°/0,2 mm.
Analyse:
beregnet for C16H2206: C = 71,92; H = 7,15 funnet: C = 61,44; H = 7,06.
På lignende måte ble fremstilt:
Dietvl- 2- etoksyfenoksymalonat
Kokepunkt: 155-162°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for C15H2006: C = 60,80; H = 6,80 funnet: C = 60,73; H = 6,73.
Dietvl- 2- metyltiofenoksymalonat
Kokepunkt: 177-182°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for C21H24 05S: C = 64,92; H = 6,23 funnet: C = 64,75; H = 6,24.
Dette eksempel demonstrerer fortrengningsreaksjonen i trinn B i reaksjonsskjerna II.
B) Dietyl- g- benzvl- g- T 2-( isopropoksv)- fenoksy1malonat
Til en isavkjølt suspensjon av natriumhydrid (fra 2,2 g av en 60 % blanding med olje) ble tilsatt 100 ml dimetylformamid, og en løsning av 16,1 g (0,05 M) dietyl-2-(isopropoksy)-fenoksymalonat i 25 ml dimetylformamid ble dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 20 min ved romtemperatur ble en løsning av 7,0 g (0,055 M) benzylklorid i 10 ml dimetylformamid tilsatt alt på en gang, og blandingen ble oppvarmet på et oljebad til 55-60°C i 2 timer. Blandingen ble avkjølt på is, og overskudd av natriumhydrid ble spaltet med eddiksyre. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble fjernet fra ekstraktene, og residuet ble tatt opp med en blanding av acetonitril og pentan. Konsentrering av acetonitrillaget og destillasjon ga 17,5 g, k.p. 175-185°C/0,2 mm.
Analyse:
beregnet for C23H2806: C = 68,98; H = 7,05 funnet: C = 68,83; H = 7,05.
På lignende måte ble fremstilt: Dietvl- g-( 4- fluorbenzyl)- a -( 2- etoksyfenoksy)- malonat Kokepunkt: 180-183°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for C22H25F06: C = 65,33; H = 6,23 funnet: C = 65,23; H = 6,45.
Dietvl- g-( 4- t- butvl- 2, 6- dimetylbenzyl)- a -( 2- etoksyfenoksy)-malonat
Kokepunkt: 178-187°C/0,2 mm.
Analyse:
beregnet for C27H3806: C = 70,71; H = 8,35 funnet: C = 70,57; H = 8,62.
Dette eksempel demonstrerer dekarbetoksylerings-reaksjonen i trinn C i reaksjonsskjerna II.
C) Etvl- 2-( 2- isopropoksyfenoksy)- 3- fenylpropionat
En blanding av 17,2 g (0,043 M) dietyl-a-benzyl-2-isopropoksyfenoksymalonat, 2,5 g (0,04 M) natriumklorid,
1,55 g (0,085 M) vann og 120 ml dimetylsulfoksid ble kokt under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 6 timer, ble avkjølt og fortynnet med vann. Blandingen ble ekstrahert med to 500 ml porsjoner av 4:1 pentan-eter, og ekstraktene ble tørket over magnesiumsulfat. Fjerning av løsningsmidlet og destillasjon ga 10,6 g, k.p. 138-143°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for C20H24O4: C = 73,14; H = 7,37
funnet: C = 72,54; H = 7,42.
På lignende måte ble fremstilt:
Etyl- 2-( etoksyfenoksy)- 3-( 4- fluorfenyl) propionat
Kokepunkt: 137-143°C/0,3 mm.
Analyse:
beregnet for C19H21F04: C = 67,48; H = 6,61
funnet: C = 68,05; H = 6,39.
Etyl- 2-( etoksyfenoksy)- 3-( 4- metoksyfenyl) propionat
Kokepunkt: 175-178°C/0,4 mm.
Analyse:
beregnet for C20H24O5: C = 69,78; H = 7,02
funnet: C = 69,67; H = 7,11.
Eksempel III
Formålet med dette eksempel er å demonstrere amidering og cykliseringsreaksjonen som er beskrevet i trinn B i reaksjonsskjerna I.
2- rl-( 2- etoksyfenoksy)- 2- fenyletyl1imidazolin
En blanding av 6,28 g (0,02 M) etyl-2-(2-etoksyfenoksy)-3-fenylpropionat, 1,93 g (0,033 M) etylendiamin og 150 ml tørt toluen ble omrørt ved romtemperatur, og 17 ml av en 2 M løsning av trimetylaluminium i toluen ble dråpevis tilsatt. Etter omrøring i 10 min ble blandingen oppvarmet til tilbakeløpskoking i 3 timer og ble deretter avkjølt i et is-bad. 10 ml vann ble tilsatt etterfulgt av 20 ml metanol, og blandingen ble oppvarmet på et dampbad i en halv time. Det faste materiale ble filtrert fra og løsningsmidlet fordampet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra cykloheksan under dannelse av 3,53 g med smeltepunkt 95-97°C.
Analyse:
beregnet for C19H22N202: C = 73,52; H = 7,14; N = 9,03 funnet: C = 73,65; H = 7,21; N = 8,93. På lignende måte ble fremstilt:
2- Ta-( 2- metoksyfenoksy) Ibenzylimidazolin
Smeltepunkt: 123-25°C.
Analyse:
beregnet for C17H18N202: C = 72,32; H = 6,43; N = 9,92 funnet: C = 72,08; H = 6,45; N = 9,79.
2- f a-( 2- etoksyfenoksy) 1benzylimidazolin
Smeltepunkt: 116-18°C.
Analyse:
beregnet for C18<H>20<N>202: C = 72,94; H = 6,80; N = 9,45 funnet: C = 72,86; H = 6,84; N = 9,44.
2-r 1-( 2- metoksvfenoksy)- 2- fenyletyl1imidazolin
Smeltepunkt: 97-100°C.
Analyse:
beregnet for C18H20N202: C = 72,94; H = 6,80; N = 9,45 funnet: C = 72,48; H = 6,80; N = 9,58.
2- f 1-( 2- etoksyfenoksy)- 2- fenyletyl] imidazolin
Smeltepunkt: 95-97°C.
Analyse:
beregnet for C19H22N202: C = 73,52; H = 7,14; N = 9,03 funnet: C = 73,65; H = 7,21; N = 8,93.
2- r 1-( 2. 3- dimetoksyfenoksy)- 2- fenyletyl1imidazolin Smeltepunkt: 86-87°C.
Analyse:
beregnet for C19<H>22<N>203: C = 69,92; H = 6,79; N = 8,58 funnet: C = 69,72; H = 6,84; N = 8,51.
2- r 1-( 2- metoksvfenoksy)- 3- fenylpropyl1imidazolin Smeltepunkt: 117-118°C.
Analyse:
beregnet for C19H22N203: C = 73,52; H = 7,14; N = 9,03 funnet: C = 73,53; H = 7,23; N = 8,96.
2-fl-( 2- etoksyfenoksy)- 3- fenvlpropvl1 imidazolin Smeltepunkt: 74-77°C.
Analyse:
beregnet for C20H24N202: C = 74,04; H = 7,46; N = 8,64 funnet: C = 73,84; H = 7,52; N = 8,49.
2- Tl-( 2- etoksyfenoksy)- 2- fenyletyn- l, 4, 5, 6- tetrahydro-pyrimidin
Smeltepunkt: 98-100°C.
Analyse:
beregnet for C20H24N202: C <=> 74,04; H = 7,46; N = 8,64 funnet: C = 73,90; H = 7,52; N = 8,44.
2- r 1-( 2- etoksyfenoksy)-( 4- fluorfenyl) ety! 1imidazolin Smeltepunkt: 103-105°C.
Analyse:
beregnet for C19H21FN202: C = 69,49; H = 6,45; N = 8,53 funnet: C = 69,23; H = 6,48; N = 8,70
2- Tl-( 2- etoksyfenoksy)-( 4- metoksvfenvl) etyl1imidazolin Smeltepunkt: 89-91°C.
Analyse:
beregnet for C20H24FN203: C = 70,56; H = 7,11; N = 8,23 funnet: C = 70,61; H = 7,24; N = 8,25
2- r 1-( 2- etoksyfenoksy)-( 4- t- butvl- 2. 6- dimetylfenyl)-etyllimidazolinoksalat
Smeltepunkt: 205-207°C.
Analyse:
beregnet for C25H34FN202-C2H204: C = 66,92; H = 7,49;
N = 5,78
funnet: C = 66,95; H = 7,71;
N = 5,67.
2- Tl-( 2- isopropoksyfenoksy)- 2- fenyletyllimidazolin Smeltepunkt: 81-83°C.
Analyse:
beregnet for C20<H>24N202: C = 74,27; H = 7,17; N = 8,66 funnet: C = 73,87; H = 7,50; N = 8,38
2- Ta-( 2- cyklopentyloksy)- 2- fenyletyllimidazolin
Smeltepunkt: 110-112°C.
Analyse:
beregnet for C22<H>26<N>202: C = 75,40; H = 7,48; N = 7,99 funnet: C = 75,10; H = 7,46; N = 7,73
2-1" 1-( 2- etoksv- 5- metoksyf enoksy) - 2- f enyletyll imidazolinoksalat Smeltepunkt: 132-134°C.
Analyse:
beregnet for C20H24N2O3-C2H204: C = 61,38; H = 6,09;
N = 6,51
funnet: C = 61,46; H = 6,18;
N = 6,48.
2- f 1-( 2, 6- dimetylfenoksy)- 2- fenyletyllimidazolin
Smeltepunkt: 119-122°C.
Analyse:
beregnet for C19H22N20: C = 77,51; H = 7,53; N = 9,52 funnet: C = 77,40; H = 7,68; N = 9,29.
2- Ta-( 2, 3- dimetoksyfenoksy) benzyl! imidazolin
Smeltepunkt: 86-87°C.
Analyse:
beregnet for C19H22N203: C = 69,92; H = 6,79; N = 8,58 funnet: C = 69,72; H = 6,84; N = 8,51 2 - ri-( 2-( 2- metyltiofenoksy)- 2- fenyletyllimidazolin Smeltepunkt: 112-114°C. Analyse beregnet: C = 69,19; H = 6,45; N = 8,97, funnet: C = 69,20; H = 6,58; N = 8,96.

Claims (10)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formelen I: hvori Rx betegner hydrogen, halogen, C1.4-alkyl, C1_4-alkoksy, OH, CF3, CN; og hvor to R^substituenter betegner metylendioksy, etylendioksy, C3.5-metylen, 2,3-benzo, 3,4-benzo; alkyltio, alkylsulf onyl, alkylsulf inyl, C3.6-cykloalkyl, C5.8-cykloalkoksy eller C5.8-cykloalkyltio; R2 betegner halogen, C^-alkyl, C^-alkoksy, OH, CF3, CN, alkyltio, alkylsulf inyl, C3.6-cykloalkyl, C5.8-cykloalkoksy eller C5.8-cykloalkyltio; R3 betegner hydrogen, halogen, C^-alkyl, C1.4-alkoksy, OH, CF3, CN; og hvor to R3-substituenter betegner metylendioksy, etylendioksy, C3.5-metylen, 2,3-benzo, 3,4-benzo, 4,5-benzo, 5,6-benzo; alkyltio, alkylsulf onyl, alkylsulf inyl, C3.6-cykloalkyl, C5_8-cykloalkoksy eller C5.8-cykloalkyltio; m betegner det hele tall 1 eller 2; p betegner et helt tall fra 0-4; q er 1-5 og r er 1-4; og farmasøytisk akseptable addisjonssalter derav, karakterisert ved at A) det fremstilles en oksyester som beskrevet ved formel IV: hvori R1, p, R2 og R3 er som ovenfor angitt, og R4 er C1.4-alkyl, ved enten metode nr. 1 eller 2: 1) utførelse av en alkyleringsreaksjon mellom en bromester som beskrevet ved formel II: hvori p og Rx er som ovenfor angitt, og R4 er C^-alkyl, og et fenolderivat som beskrevet ved formel III: hvori R2 og R3 er som ovenfor angitt, eller 2a) et fenolderivat som beskrevet ved formel III: hvori R2 og R3 er som ovenfor angitt, underkastes en fortrengningsreaksjon med dietylklormalonat, under dannelse av fenoksyderivatet av formel VI: hvori R2 og R3 er som ovenfor angitt, b) det resulterende fenoksyderivat underkastes en fortrengningsreaksjon med et kloralkylfenylderivat som beskrevet ved formel VII: hvori Rx og p er som ovenfor angitt, under dannelse av mellomproduktet av formel VIII: hvori Rlr R2, R3 og p er som ovenfor angitt, og c) dette mellomprodukt underkastes en dekarbetoksyleringsreaksjon som gir den ønskede oksyester av formel IV hvori R4 er etyl, og B) den resulterende oksyester av formel IV underkastes en amidering og syklisering med et diamin som vist ved formel V: hvori m er som ovenfor angitt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[l-(2-etoksyfenoksy)-2-fenyletyl]imidazolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[a-(2-metoksyfenoksy)benzyl]imidazolin. karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[a-(2-etoksyfenoksy)benzyl]imidazolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[l-(2-metoksyfenoksy)-2-fenyletyl]imidazolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[l-(2,3-dimetoksyfenoksy)-2-fenyletyl]imidazolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[l-(2-fluor-4-metoksyfenoksy)-3-fenyl]propylimidazolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[3-(4-klorfenyl)-l-(2-metoksyfenoksy)propyl]-1,4,5,6-tetrahydro-pyrimidin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[l-(2-metoksyfenoksy)-3-fenylpropyl]imidazolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-[l-(2-etoksyfenoksy)-3-fenylpropyl]imidazolin, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO904535A 1989-10-20 1990-10-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksy-heterocykliske forbindelser NO179367C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42442989A 1989-10-20 1989-10-20

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO904535D0 NO904535D0 (no) 1990-10-19
NO904535L NO904535L (no) 1991-04-22
NO179367B true NO179367B (no) 1996-06-17
NO179367C NO179367C (no) 1996-09-25

Family

ID=23682608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO904535A NO179367C (no) 1989-10-20 1990-10-19 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksy-heterocykliske forbindelser

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0423802B1 (no)
JP (1) JP3097696B2 (no)
KR (1) KR0182808B1 (no)
CN (1) CN1028099C (no)
AR (1) AR248400A1 (no)
AT (1) ATE126217T1 (no)
AU (1) AU627627B2 (no)
CA (1) CA2027530C (no)
DE (1) DE69021490T2 (no)
DK (1) DK0423802T3 (no)
ES (1) ES2088936T3 (no)
FI (1) FI104717B (no)
GR (1) GR3017775T3 (no)
HU (1) HU207300B (no)
IE (1) IE67049B1 (no)
IL (1) IL96064A (no)
NO (1) NO179367C (no)
NZ (1) NZ235688A (no)
PH (1) PH27290A (no)
PT (1) PT95637B (no)
ZA (1) ZA908234B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07504167A (ja) * 1992-02-06 1995-05-11 メレルダウファーマスーティカルズ　インコーポレイテッド アリールアルコキシフェノキシイミダゾリン化合物類
KR100693139B1 (ko) * 2001-04-19 2007-03-13 엘지전자 주식회사 디스크 드라이브의 트레이 진동방지구조
KR100482010B1 (ko) 2002-11-05 2005-04-14 삼성전자주식회사 모니터장치
EP1958507A1 (en) 2007-02-15 2008-08-20 Syngeta Participations AG Chemical compounds
EP2173720A2 (en) * 2007-07-02 2010-04-14 F. Hoffmann-Roche AG 2-imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars)

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE614596C (de) * 1931-07-10 1935-06-13 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Darstellung von ?-Glyoxalidinarylmethylolen
US2893993A (en) * 1958-06-17 1959-07-07 Searle & Co 2-aryloxyaralkyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidines
US3897431A (en) * 1969-04-24 1975-07-29 Sterling Drug Inc 2-{8 {60 -Alkoxy-arylmethyl{9 -2-imidazolines and -1,4,5,6-tetrahydropyrimidines
AU3546478A (en) * 1977-04-29 1979-11-01 Ciba Geigy Ag Ectoparasiticides
DE2961710D1 (en) * 1978-10-09 1982-02-18 Ciba Geigy Ag 2-(alpha-phenoxy-alkyl)-imidazolines and their salts, their preparation and use, and agents against phytoparasitic and zooparasitic mites containing them
US4260626A (en) * 1979-03-26 1981-04-07 Richardson-Merrell Inc. Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds
IT1231237B (it) * 1987-09-21 1991-11-26 Angeli Inst Spa Derivati eterociclici

Also Published As

Publication number Publication date
ATE126217T1 (de) 1995-08-15
JP3097696B2 (ja) 2000-10-10
CA2027530A1 (en) 1991-04-21
IE67049B1 (en) 1996-02-21
CN1028099C (zh) 1995-04-05
CA2027530C (en) 2001-05-08
AU6456590A (en) 1991-04-26
KR0182808B1 (ko) 1999-05-01
ES2088936T3 (es) 1996-10-01
HUT55366A (en) 1991-05-28
EP0423802B1 (en) 1995-08-09
HU207300B (en) 1993-03-29
KR910007887A (ko) 1991-05-30
HU906514D0 (en) 1991-04-29
FI104717B (fi) 2000-03-31
PH27290A (en) 1993-05-04
NO904535L (no) 1991-04-22
CN1051039A (zh) 1991-05-01
DK0423802T3 (da) 1995-09-18
NO179367C (no) 1996-09-25
PT95637B (pt) 1998-04-30
IL96064A (en) 1994-11-28
AR248400A1 (es) 1995-08-18
DE69021490D1 (de) 1995-09-14
IL96064A0 (en) 1991-07-18
JPH03135960A (ja) 1991-06-10
FI905168A0 (fi) 1990-10-19
AU627627B2 (en) 1992-08-27
EP0423802A1 (en) 1991-04-24
GR3017775T3 (en) 1996-01-31
ZA908234B (en) 1991-08-28
PT95637A (pt) 1991-09-13
NZ235688A (en) 1992-02-25
DE69021490T2 (de) 1996-02-01
NO904535D0 (no) 1990-10-19
IE903765A1 (en) 1991-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0673375B1 (en) Fused benzo compounds
US20030008874A1 (en) 1,3 disubstituted pyrrolidines as alpha -2- adrenoceptor antagonists
HU205079B (en) Process for producing optionally alpha-substituted 4-(quinolin-2-ylmethoxy)-phenylacetic acids and their esters, as well as pharmaceutical compositions comprising such compounds
NO162384B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 1-hetero-aryl-4-(2,5-pyrrolidinion-1-yl)-alkyl)piperazinderivater.
JPH0631222B2 (ja) グルタルイミド抗不安及び抗高血圧剤
HU220061B (hu) Eljárás indolszármazékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
CZ397598A3 (cs) Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
CZ285850B6 (cs) 2-Aminoindany jako selektivní dopaminové D3 ligandy
IE914139A1 (en) New guanidine compounds, process for preparing these and pharmaceutical compositions containing them
FR2680172A1 (fr) Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique.
NO179367B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive fenoksy-heterocykliske forbindelser
US5134154A (en) Phenoxy-heterocyclic compounds
FR2642755A1 (no)
Boido et al. Synthesis and pharmacological evaluation of aryl/heteroaryl piperazinyl alkyl benzotriazoles as ligands for some serotonin and dopamine receptor subtypes
US4405622A (en) [1-(1,4-Benzodioxan-2-yl)-4-(4-aminopyrimidin-2-yl]piperazines useful as anti-depressants
NZ240578A (en) Imidazole derivatives and pharmaceutical compositions
JPH07309852A (ja) 新規チアゾリジンジオン化合物
SK51102006A3 (sk) Piperazínové deriváty alkyloxindolov
US5407954A (en) Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds
US5216008A (en) Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds
JP2009514828A (ja) ５−ｈｔ６阻害剤としてのアリールスルホニルクロマン類、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのインドリルマレイミド誘導体
SK51112006A3 (sk) Piperazínové deriváty
AU671270C (en) Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds
HU224310B1 (hu) 1,2-Dihidrociklobutabenzol-származékok, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
HU182717B (en) Process for preparing 2-/4-hydroxy-alkyl-1-piperazinyl/-2,4,6-cycloheptatrien-1-one derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees