FI104717B - Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen fenoksi-imidatsoliini- ja fenoksi-tetrahydropyrimidiiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen fenoksi-imidatsoliini- ja fenoksi-tetrahydropyrimidiiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104717B FI104717B FI905168A FI905168A FI104717B FI 104717 B FI104717 B FI 104717B FI 905168 A FI905168 A FI 905168A FI 905168 A FI905168 A FI 905168A FI 104717 B FI104717 B FI 104717B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- phenoxy
- med
- substituted
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/22—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
104717
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substatuoitujen fe-noksi-imidatsoliini- ja fenoksi-tetrahydropyrimidiiniyh-disteiden valmistamiseksi 5 Keksintö koskee kaavan I mukaisten substituoitujen fenoksi-imidatsoliini- ja fenoksi-tetrahydropyrimidiiniyh-disteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistusta, 10 //N^(CH2)ra
(R^n O H
R2 (I) (R3) q 20 jossa kaavassa substituentit R3 ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu ryhmästä vety, halogeeni, C1.4-alkyyli ja C1_4-alkoksi, ja f kun Rx on muu kuin vety, niin n on kokonaisluku 0-5, : substituentti R2 on valittu ryhmästä halogeeni, C^-alkyy- 11« — ·;·· 25 li, C1.4-alkoksi, alkyylitio, C3.6-sykloalkyyli ja C5_8-syk- : .·. loalkoksi, • 1 · .···, substituentit R3 ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu ryhmästä vety, halogeeni, C^-alkyyli ja C1.4-alkoksi, ja • · m * kun R3 on muu kuin vety, niin q on kokonaisluku 0 - 4, ja r' 30 m on kokonaisluku 1 tai 2, ja p on kokonaisluku 0-4, • · - ’···’ tunnettu siitä, että • · · A) ·;··· 1) suoritetaan alkylointireaktio antamalla kaavan II mu- u .···. kaisen bromiesterin, • · 1 • · · ·
• · I
• « » • · 104717 2
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on monia farmakologisia ominaisuuksia. Ne ovat serotoniini-5HT1A-vaikuttajia. Yhdisteillä on myös affiniteettia α-2-reseptoriin. Johtuen näistä farmakologisista ominaisuuksista yhdisteet ovat 5 käyttökelpoisia masennuksen, ahdistuksen ja kohonneen verenpaineen hoidossa.
Edellä ja seuraavassa tarkoitetaan a) termillä "halogeeni" fluoria, klooria tai bromia, 10 b) termillä "C^-alkyyli" suoraa tai haarautunutta alkyyliryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metyyliä, etyyliä, n-propyyliä, isopropyyliä, n-butyyliä, isobutyy-liä jne, c) termillä "C1.4-alkoksi" suoraa tai haarautunutta 15 alkoksiryhmää, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, kuten metoksia, etoksia, n-propoksia, isopropoksia, n-butoksia, isobutok-sia jne, d) termillä "C^-alkyylitio" ryhmää -S-alk, jossa alk on C1.4-alkyyli, 20 e) termillä "farmaseuttisesti hyväksyttävä addi- tiosuola" joko emäsadditiosuolaa tai happoadditiosuolaa, f) termillä "C3.6-sykloalkyyli" sykloalkyylisubsti- :V: tuenttia, jossa on 3 - 6 hiiliatomia, kuten syklopropyy- : liä, syklobutyyliä, syklopentyyliä tai sykloheksyyliä, ja 25 g) termillä "C5.8-sykloalkoksi" sykloalkoksisubsti- : .·. tuenttia, jossa on 5 - 8 hiiliatomia, kuten syklopentyyli- • · « oksia, sykloheksyylioksia, sykloheptyylioksia tai syklo- • · \Y. oktyylioksia; i ♦ · '** 1 Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät hapoadddi-
30 tiosuolat" on tarkoitettu koskemaan mitä tahansa kaavan I
»n ’...· mukaisten yhdisteiden tai minkä tahansa niiden välituot- » · · teiden ei-myrkyllisiä orgaanisia tai epäorgaanisia happo-....: additiosuoloja. Esimerkkejä epäorgaanisista hapoista, jot- .···. ka muodostavat sopivia suoloja, ovat vetykloridi-, vety- 35 bromidi-, rikki- ja fosforihappo ja happometallisuolat, • · « · · • « » 1 · 3 104717 kuten natriummonovetyortofosfaatti ja kaliumvetysulfaatti. Esimerkkejä orgaanisista hapoista, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat mono-, di- ja trikarboksyylihapot. Esimerkkejä tällaisista hapoista ovat esimerkiksi etikka-, 5 glykoli-, maito-, palorypäle-, maloni-, meripihka-, glu-taari-, fumaari-, mallini-, viini-, sitruuna-, askorbii-ni-, omena-, hydroksiomena-, bentsoe-, hydroksi-bentsoe-, fenyylietikka-, kaneli-, salisyyli-, 2-fenoksi-bentsoe-, p-tolueenisulfonihappo ja sulfonihapot, kuten metaanisul-10 fonihappo ja 2-hydroksietaanisulfonihappo. Tällaiset suolat voivat esiintyä joko hydraattina tai pääosin vedettömässä muodossa. Yleensä näiden yhdisteiden happoadditio-suolat ovat liukoisia veteen ja moniin hydrofiilisiin orgaanisiin liuottimiin ja verrattuna niiden vapaisiin emäs-15 muotoihin, näillä on korkeammat sulamispisteet.
Ilmaisu "farmaseuttisesti hyväksyttävät emäsaddi-tiosuolat" tarkoittaa kaavan I mukaisten yhdisteiden tai minkä tahansa niiden välituotteen ei-myrkyllisiä orgaani- : siä tai epäorgaanisia emäsadditiosuoloja. Esimerkkejä 20 emäksistä, jotka muodostavat sopivia suoloja, ovat aika- ~ limetallihydroksidit, kuten natrium tai kalium.
Kaikki kaavan I yhdisteet sisältävät vähintään yh-:Y: den asymmetrisen keskuksen ja esiintyvät täten enantiomee- : reinä. Kaikki viittaukset kaavan I mukaisiin yhdisteisiin : 25 käsittävät myös spesifiset enantiomeerit ja enantiomeerien ; : seokset. Tiettyjä enantiomeerejä voidaan erottaa ja ottaa • ♦ ♦ Y.* talteen alalla tunnettujen menetelmien avulla, kuten kro- Γ.
• · _ matografisesti tai kiraalisilla stationaarifaaseilla tai Γ • · · resoluutiolla kiraalisen suolan muodostumisen kautta ja
30 myöhemmin erottamalla selektiivisellä kiteytyksellä. I
- Kuten alaan perehtyneelle on ilmeistä, heterosyk- - • · · _ ·...' linen osa sisältää tautomeerisen keskuksen. Täten kaksois- e ....: sidokset tässä heterosyklisessä osassa liikkuvat vapaasti
.···. kahden typpiatomin välillä. Kaikki viittaukset kaavan I
φ « « · » · • I « • · » · 104717 4 mukaisiin yhdisteisiin käsittävät jommankumman näistä tau-tomeereistä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet sisältävät kaksi fenyy-lirengasta. Toinen näistä renkaista voidaan valinnaisesti 5 substituoida Rx:n määritelmän mukaisesti. Kun R3 on muu kuin vetyatomi, siinä voi olla korkeintaan viisi yksiva-lenssista substituenttia kyseisessä fenyylirenkaassa. Nämä substituentit voivat olla samoja tai erilaisia ja ne voivat olla missä tahansa orto-, meta- tai para-asemassa.
10 Toinen fenyylirengas on substituoitu 2-asemassa, kuten R2:n määritelmästä käy ilmi. Tämä fenyylirengas voidaan valinnaisesti edelleen substituoida kuten R3:n määritelmästä käy ilmi. Kun R3 on muu kuin vetyatomi, korkeintaan neljä yksivalenssista substituenttia voi olla sitou-15 tuneena tähän fenyylirenkaaseen. Nämä substituentit voivat olla missä tahansa asemissa 3, 4, 5 tai 6. Nämä substituentit voivat olla samoja tai erilaisia.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä heterosyklinen osa voi olla joko 5-jäseninen rengas tai 6-jäseninen rengas. 20 Täten nämä yhdisteet voivat sisältää joko imidatsoliinira-dikaalin tai tetrahydro-pyrimidiiniradikaalin.
Kuvaavia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: : a) 2-[1-(2-etoksifenoksi)-2-fenyylietyyli] imidat-
4 I
. soliini 25 b) 2-[a-(2-metoksifenoksi)bentsyyli] imidatsoliini
I I
. c) 2-[a-(2-etoksifenoksi)bentsyyli] imidatsoliini « · · *!!.* d) 2-[1-(2-metoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidat- *;*.·. soliini • · « *·* e) 2-[1-(2,3-dimetoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]- 30 imidatsoliini • # · ·...· f) 2-[1- (2-fluoro-4-metoksifenoksi) -3-fenyyli] pro- !nl! pyyli-imidatsoliini g) 2-[3-(4-kloorifenyyli)-1-(2-metoksifenoksi)pro-.... pyyli]-1,2,3, 4-tetrahydropyrimidiini a · ä a 104717 5 h) 2-[1-(2-metoksifenoksi)-3-fenyylipropyyli]imi-datsoliini i) 2-[1-(2-etoksifenoksi)-3-fenyylipropyyli]imi-datsoliini 5 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa p on 1. On myös edullista, että R2 on alkoksijäännös ja edullisemmin etoksijännös. On myös edullista, että R3 on vety ja m on 1.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmaseutti-10 sesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla siten että A) 1) suoritetaan alkylointireaktio antamalla kaavan II mukaisen bromiesterin, 15 - (CH2)p-<:H-COOR4 (Rl)n Br 20 jossa kaavassa p, Rx ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on C1.4-alkyyli, ; ·’; ja kaavan III mukaisen fenoli johdannaisen reagoida keske- ., : 2 5 nään, • • · • ·
• * * M
*·· * R2\ 30 N ' • t · • · * · · * · · jossa kaavassa R2, R3 ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, ' kaavan IV mukaisen öksiesterin saamiseksi,
« 1 I
35' 104717 6 - (CH2)p — CH--COOR4 5 (Rl) n I (IV) R2xr^Ni ( R3 ) q 10 1 jossa kaavassa p, R^ R2/ R3, R4/ n ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 2) valmistetaan kaavan IV mukainen oksiesteri kolmivaihe-reaktiolla, jossa 15 2a) saatetaan ensin kaavan III mukainen fenolijohdannai nen, jossa R2, R3 ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, kor-vausreaktioon emäksen läsnäollessa dietyylikloorimalonaa-tin, jolla on kaava C1CH(COOEt)2, kanssa, kaavan VI mukaisen fenoksijohdannaisen aikaansaamiseksi 20 :Y: /~A_OCH(COOEt)2 (vi) : :¾ 25 • · · • > · # · · ‘V..' jossa kaavassa R,, R3 ja q ovat kuten edellä, • 1 2b) saatetaan vaiheesta 2a) saatu kaavan VI mukainen fe- • · · *·1 ' noksijohdannainen korvausreaktioon kaavan VII mukaisen 30 kloorialkyylifenyylijohdannaisen kanssa,
Mt • · « · ·»· • · · • ·
-(CH2)p-CI
airy (vm 35 (Rl)n « « • · · • · · • · · · · • 1 1 • · 1 • 104717 7 jossa kaavassa p, Rx ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, kaavan VIII mukaisen välituotteen saamiseksi 5 \0/-(CH2)p-c — (COOEtfc
O
1,n R2 I (viii)
P
(R3)q jossa kaavassa p, R1# R2, R3, n ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, ja 15 2c) dekarbetoksyloidaan saatu kaavan Vili mukainen yhdiste kaavan IV mukaisen oksiesterin saamiseksi \Wj)-(CH2)p-CH-COOEt 20 * (Rl) ° " R2 1 (IV) 25 (R3)q • · • * · **·,* jossa R4 on etyyli ja p, Rx, R2 ja R3 tarkoittavat samaa • · *··♦* kuin edellä, ja 1 ··· * - t » · *.* ’ B) amidoidaan ja syklisoidaan kaavan IV mukainen oksieste- 30 ri kaavan V mukaisen diamiinin kanssa, »·· • » - · · • · · h2n-ch2-(CH2)ra-NH2 (v) • · · « « # ... jossa m on kokonaisluku 1 tai 2, organometalloivan aineen 1 läsnäollessa halutuksi kaavan I mukaiseksi substituoiduksi • · • · · • · · * ·« * • · • * * • · 104717 8 fenoksi-imidatsoliini- tai substituoiduksi fenoksi-tetra-hydropyrimidiinijohdannaiseksi, ja, haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan farmaseuttisesti hyväksyttäväksi additiosuolaksi.
5 Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistusta voidaan kuvata reaktiokaavioilla I ja II.
« · • f « · · • · · • · « · • · · • · • 1 • · · • · · * · · i · · • · « • · • · * · · • « · • 1 • · • · ·
I I 1 M
• I 1 • · · * · · • · · • ·» » » 1 i 9 104717
Reaktiokaavio I Vaihe A
R2v_ 5 - (CH2)p-CH-COOR4 + HO-
Rr Kaava III
Alkylointi
Kaava II . .
10 v /(7))- (CH2) p — CH — -COOR4 15 °
Kaava IV
"2\/\ ό[ 20 R3
Reaktiokaavion ensimmäisessä vaiheessa toteutetaan , . alkylointireaktio bromiesterin, jota kuvaa kaava II, ja 7 • » · * · · fenolin, jota kuvaa kaava III, välillä. Kaavassa II p ja • 1 · ' 25 Rx ovat kuten kaavassa I ja R4 on C1.4-alkyyli. Kaavassa III 7
Il · * ’ R2 ja R3 ovat kuten kaavassa I.
• ♦ — : Tarkoituksenmukaisia lähtöaineita ovat bromiesteri, ··♦ ί...1 jossa p ja R2 ovat kuten on määritetty halutulle lopputuot- I teelle, ja fenoli, jossa R2 ja R3 on määritetty kuten lop- 30 putuotteelle. Erityinen C1.4-alkyyli, joka on läsnä R4 ase- = massa, on epäolennainen, koska tämä substituentti ei ole „ • · · .···, mukana lopputuotteessa.
« « _ • ^ Alkylointireaktio voidaan toteuttaa käyttäen alalla e » < · — • ’ hyvin tunnettuja menetelmiä. Likimääräisesti ekvimolaari- - • » · 35 set määrät kaavan II bromiesteriä ja kaavan III fenolia Γ • · • · · — « » · — · _ I « · • a 1 — • · 104717 10 saatetaan kosketukseen orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa tai bentseenissä. Reagoivat aineet saatetaan tavallisesti kosketukseen emäksen, kuten K2C03:n läsnä ollessa. Tätä emästä on yleensä läsnä molaarisesti ylimää-5 rin. Reagoivia aineita kuumennetaan sitten palautusjäähdyttäen ja reaktion annetaan jatkua n. 10 - 96 tuntia.
Saatu kaavan IV oksiesterivälituote voidaan ottaa talteen reaktioväliaineesta ja puhdistaa käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Oksiesterivälituote otetaan taval-10 lisesti talteen väkevöimällä kuten alalla on tapana. Tämä oksiesterivälituote voidaan sitten puhdistaa joko tislaamalla tai uudelleenkiteyttämällä liuottimesta, kuten pen-taanista tai heksaanista käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä.
15 Kuten reaktiokaavion I vaiheessa B on kuvattu, seu- raavassa valmistusvaiheessa toteutetaan amidointireaktio kaavan IV oksiesterivälituotteen, jossa Rx, R2, R3 ja p ovat kuten edellä, ja alkyleenidiamiinin, jota kuvaa kaava V, jossa m on 1 tai'2, välillä. Tämän amidointireaktion tuote 20 syklisoidaan sitten in situ, muodostaen täten haluttu kaavan I mukainen yhdiste. Amidoinnin ja syklisoinnin yhdistelmä aikaansaa imidatsoliini- tai tetrahydro-pyrimi-, . diiniosan kaavan IV oksiesterivälituotteeseen, muodostaen '·' täten kaavan I mukaisen halutun yhdisteen.
« · · · • 1 • · • · « • ♦ · • · · · « · · • · • ·
«•I
I»· • ♦ · • » · • · · V · • · • · · • · · a m a · » · · • · • · · » · • • 1 » • · i · « • · · • 1 » · · 1 * · » • · 11 104717
Reaktiokaavio I Vaihe B
-(CH2)p-CH-COOR4 + H2N-CH2-(CH2)m-NH2
n O Kaava V
λ (/ ) Organo-metalloiva aine 10 ^ i
Kaava IV r3
Amidointi ja 15 syklisointi
N
/-\ // (CH2)m
20 SQ}—1,CH2,pT\ J
R1 ? H
Ό
· J Kaava I
: 25 R3 • · 1 · • · · I · · ”«·. Tarkoituksenmukaisessa alkyleenidiamiinissa m on 1, jos haluttu kaavan I mukainen yhdiste sisältää imidatso-' 30 liinirenkaan, ja m on 2, jos halutaan tetrahydropyrimidii- nirengas.
’···’ Tämä amidointireaktio voidaan toteuttaa käyttäen ·»· alalla tunnettuja menetelmiä. Likimääräiset ekvimolaariset .;·) määrät oksiesterivälituotetta ja alkyleenidiamiinia saate- 35 taan kosketukseen organisessa liuottimessa, kuten toluee- 104717 12 nissa. Sopivaa organo-metalloivaa ainetta, kuten esimerkiksi A1(CH3)3 lisätään reaktioseokseen ja reagoivia aineita kuumennetaan palautusjäähdyttäen n. 3 - 8 tuntia. Tavallisesti käytetään n. 1 - n. 1,5 ekvivalenttia organo-5 metalloivaa ainetta. Amidointireaktion tuote syklisoidaan in situ palautusjäähdytyksen aikana muodostamaan täten haluttu kaavan I mukainen yhdiste.
Saatu kaavan I mukainen yhdiste voidaan ottaa talteen ja puhdistaa alalla tunnettujen menetelmien avulla.
10 Esimerkiksi yhdisteet voidaan ottaa talteen reaktiovyöhyk-keestä joko väkevöimällä tai uuttamalla. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidan sitten puhdistaa alalla tunnettujen kro-matografointimenetelmien avulla, kuten silikageelikromato-grafisesti. Vaihtoehtoisesti ne voidaan puhdistaa myös 15 uudelleenkiteyttämällä liuotinsysteemistä, kuten heksaa- nista tai sykloheksaanista.
Kaavan III fenolien, kaavan II bromiestereiden ja kaavan V alkyleenidiamiinien valmistusmenetelmät ovat tunnettuja alalla.
20 Vaihtoehtoisesti kaavan IV oksivälituotteita voi daan valmistaa kuten seuraavassa reaktiokaaviossa II on esitetty: • · • » • · • · • # · * «M • · • · • · · • · · • I · • · · • · • « • * M· «M • ·
« t 4 I
« « 4 · · « * · • « « • * * ♦ · * » • · · • · 1 • · ] 13 104717
Reaktiokaavio II
Vaihe A
R2 V-VR3 H0-\3) K°rVaU- > (C)) °cH(C°°Et)2 '-' CICH(COOEt)2 K3 Kaava vi
Kaava III Emäs
Vaihe B
15 Korvaus_^ / /—\ (G)/-<ch2)p C —(COOEt)2
NaH, /Γγ\ (CH2)p-CI V_/ I
o ° R1 R2 1 20 ^Τί^λ
Kaava VII (/ )
Kaava VIII n*' r3
:7: 25 Vaihe C
: Dekarbetoksylointi \£)/ (CH2)p CH COOEt
··· _/ I
V::; -► ri ° 30 NaCI, DMSO *2
g P
Kaava IV
* · 104717 14
Kuten reaktiokaaviossa II on kuvattu, ensimmäisessä vaiheessa toteutetaan korvausreaktio edellä kuvatun kaavan III fenolin, jossa R2 ja R3 ovat kuten edellä on määritetty, ja dietyylikloorimalonaatin välillä. Tämä muodostaa 5 kaavan VI fenoksijohdannaisen, jossa R2 ja R3 ovat kuten kaavassa I. Vaiheessa B fenoksijohdannainen altistetaan korvausreaktiolle kloorialkyylifenyylijohdannaisella, jota kuvaa kaava VII, jossa R3 ja p ovat kuten kaavassa I, mikä muodostaa kaavan VIII välituotteen. Tämä välituote altis-10 tetaan sitten dekarbetoksylointireaktiolle, mikä muodostaa kaavan IV oksiesterin, jossa R4 on etyyliosa kuten on kuvattu. Haluttu kaavan I mukainen yhdiste voidaan sitten muodostaa amidointi- ja syklisointireaktiolla, joita on kuvattu reaktiokaavion I vaiheessa B.
15 Sopiva lähtöaine käytettäväksi vaiheen A korvaus- reaktiossa on fenolijohdannainen, jossa R2 ja R3 ovat samat substituentit kuin halutussa kaavan I lopputuotteessa. Vaiheen A korvausreaktio voidaan toteuttaa käyttäen alalla tunnettuja menetelmiä. Tavallisesti yhtäläiset määrät fe-20 nolijohdannaista ja dietyylikloorimalonaattia saatetaan kosketukseen ylimäärän emästä, kuten kaliumkarbonaattia, läsnä ollessa. Reagoivia aineita kuumennetaan palautus-. . jäähdyttäen orgaanisessa liuottimessa, kuten asetonissa 10 ‘- 48 tuntia. Halutut kaavan VI fenoksijohdannaiset voidaan 25 sitten ottaa talteen suodattamalla ja puhdistaa tislaamal-la kuten alalla on tunnettua.
t · * Vaiheen B korvausreaktio toteutetaan tavallisesti seuraavasti. Kaavan VI fenoksijohdannainen saatetaan kos-ketukseen 1,1 ekvivalentin kanssa natriumhydridiä ylimää- « 30 rässä dimetyyliformamidia lämpötila-alueella 5 - 10 °C 0,5 - .···. 1 tunnin aikana. Yhtäläinen määrä kaavan VII kloorialkyy- • · lifenyylijohdannaista lisätään sitten reaktioseokseen ja « 9 reagoivia aineita kuumennetaan lämpötila-alueella 55 - 60 °C 2 - 6 tuntia. Kaavan VIII halutut välituotteet voi- • · · • · • · • · · 104717 15 daan ottaa talteen uuttamalla ja puhdistaa tislaamalla, kuten alalla on tunnettua.
Vaiheen C dekarbetoksylointi toteutetaan saattamalla kaavan VIII välituote kosketukseen n. 2 ekvivalentin 5 kanssa vettä, 1 ekvivalentin kanssa NaCl ja ylimäärän kanssa DMSO. Reagoivia aineita kuumennetaan palautusjäähdyttäen typen atmosfäärissä 2-8 tuntia. Kaavan IV haluttu oksiesteri voidaan ottaa talteen uuttamalla ja puhdistaa tislaamalla, kuten alalla on tunnettua.
10 Kaavan I yhdisteet ovat serotoniini-5HT1A-vaikutta- jia. Niillä on myös affiniteettia α-2-reseptoriin. Ne ovat hyödyllisiä ahdistuksen, masennuksen ja kohonneen verenpaineen hoidossa.
Yhdisteiden affiniteetti-a-2-reseptoriin voidaan .
15 osoittaa reseptorisidoskoemenetelmillä, jotka ovat alalla tunnettuja, kuten Perry et ai. on kuvannut julkaisussa European Journal of Pharmacology. Volyymi 76, sivut 461 - " 464 (1981). Yhdisteiden affiniteetti-5HT1Ä-reseptoriin voidaan osoittaa reseptorisidoskoemenetelmillä, kuten Gozlan 20 et ai. on kuvannut julkaisussa Nature, volyymi 305, sivut 140 - 142 (1983). Sleight et al:in menetelmää, jota on kuvattu julkaisussa European Journal of Pharmacology, volyy-. , mi 154, sivut 255 - 261 (1988), voidaan myös käyttää 1 v;' osoittamaan, että tämä affiniteetti aiheuttaa agonistisen • · 1 25 vaikutuksen reseptoriin.
’·’1 On ilmoitettu, että 5HT1A-vaikuttajat ovat tehokkai- • · ·.: i ta masennuksen hoidossa. 5HT1A-vaikuttaja, 8-hydroksi-2- _ (di-N-propyyliamino) tetraliini (8-OH-DPAT) osoittautui 1 tehokkaaksi jyrsijöiden masennuskokeissa. European Journal 30 of Pharmacology. Voi 144, sivut 223 - 229 (1987) Ceroo et • ai. ja European Journal of Pharmacology. Voi 158, sivut .··’·. 53 - 59 (1988) Ceroo et ai. Koska tämän keksinnön yhdis- » · teet ovat 5HT1A-vaikuttajia, ne ovat hyödyllisiä masennuk- sen hoidossa.
• · · • « • » · — * · I » ( • » · V » ♦ · _ · • « · • 9 f 104717 16
Jotta aikaansaataisiin masennusta vastustava vaikutus, on tarpeen, että yhdisteet annetaan potilaalle tehokkaana määränä, Annosalue, jossa nämä yhdisteet osoittavat tätä masennusta vastustavaa vaikutusta, voi vaihdella laa-5 jalti riippuen potilaan masennuksen vakavuudesta, kyseisestä annettavasta yhdisteestä, antotiestä, muista samanaikaisesti annettavista terapeuttisista aineista ja muiden piilevien sairaustilojen läsnäolosta. Tavallisesti yhdisteitä annetaan annosalueelta 0,1 mg/kg/päivä - n. 100 mg/ 10 kg/päivä. Päivittäinen toistuva anto voi olla toivottavaa ja vaihtelee riippuen edellä kuvatuista olosuhteista. Kuitenkin yhdisteitä annetaan tavallisesti 1-4 kertaa päivässä.
Tässä käytettynä termi "masennus" käsittää tilat, 15 joihin lääkärikunta viittaa syvänä masennuksena, sisäsyntyisenä masennuksena, psykoottisena masennuksena, palautuvana masennuksena, palautuvana melankoliana jne. Näitä tiloja käytetään kuvaamaan tilaa, jossa potilaat tavallisesti kokevat voimakkaan masennuksen ja toivottomuuden, 20 henkistä hitautta, keskittymisen puutetta, pesssimististä huolta, toivottomuutta ja kiihtyvyyttä. Potilaat kokevat usein fyysisiä haittoja, kuten unettomuutta, anoreksiaa, , , alentunutta energisyyttä, alentunutta lipidoa jne.
j ‘‘‘l' Kaavan I yhdisteet kohottavat potilaiden mielenti- 4 « « 25 laa, mikäli he kärsivät masennuksesta, ja joko helpottavat tai lievittävät fyysisiä haittoja, joita potilas kokee.
• · ·.· · Kuten edellä on todettu, kaavan I yhdisteet ovat :**]: serotoniini-5HT1A-vaikuttaj ia. Yhdisteiden, jotka saavat :*·*: aikaan tämän vaikutuksen 5HT1A-reseptoriin, on myös ha- 30 vaittu omaavan tuskaisuutta lievittäviä ominaisuuksia.
.···. European Journal of Pharmacology. Voi. 88, sivut 137 - 138 • · Ϊ··' (1983) Gloser et ai. ja Drugs of the Future Voi. 13, sivut *!' 429 - 439 (1988) Glaseat. 5HT1Ä-vaikuttajaa, joka tunnetaan buspironina, markkinoidaan tuskaisuutta lievittävänä : 35 aineena. Koska tämän keksinnön yhdisteet ovat 5HTlÄ-vai- » · # · · I · · • » * · • » « · · • « f • ·
J
i 104717 17 kuttajia, ne ovat hyödyllisiä ahdistuksen hoidossa. Näiden yhdisteiden tuskaisuutta vähentävät ominaisuudet voidaan osoittaa niiden kyvyllä estää rotanpoikasten äännäh-dykset. Tämä koe perustuu ilmiöön, että kun rotan poikanen 5 poistetaan pesästään, siitä lähtee ultraäänisiä äännähdyk- siä. Havaittiin, että tuskaisuutta lievittävät aineet es- ; tavat nämä äännähdykset. Koemenetelmiä on kuvattu julkaisussa Gardner, C.R., Distress vocalization in rat pups: a simple screening method for anxiolytic drugs. J. Phar-10 macol. Methods. 14: 181-187 (1985) ja Insel et all., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24: 1263 - 1267 (1986).
Termi "ahdistus" viittaa: 15 Epämielyttävään tunnetilaan, joka koostuu psykofy siologisesta reaktiosta aavistaa olematonta tai kuviteltua vaaraa, jotka aiheutuvat näennäisesti tiedostamattomista intrapsyykkisistä konflikteista. Tästä seuraavat fysiologiset vaikutukset ovat kohonnut sydämen lyöntinopeus, muu-20 tos hengityksessä, hikoilu, tärinä, heikkous ja väsymys; - fysiologiset vaikutukset käsittävät tuntemuksia lähestyvästä vaarasta, voimattomuutta, kuvittelua ja jännitystä.
Jotta aikaansaataisiin tämä tuskaisuutta lieventävä I
vaikutus, on tarpeen, että yhdisteitä annetaan potilaalle 25 vaikuttavana määränä. Annosalue, jossa nämä yhdisteet ’·**· osoittavat tätä tuskaisuutta lieventävää vaikutusta, voi ~ • · ·.· · vaihdella laajalti riippuen potilaan masennuksen vakavuu- = desta, kyseisestä annettavasta yhdisteestä, antotiestä, muista samanaikaisesti annettavista terapeuttisista ai- ^ * —
30 neista ja muiden piilevien tautitilojen läsnäolosta. Ta- I
.···. vallisesti yhdisteitä annetaan annosalueelta n. 0,1 mg/ • i ^ J1·, kg/päivä - n. 100 mg/kg/päivä. Toistuva päivittäinen anto • · voi olla toivottavaa ja vaihtelee edellä kuvattujen olo- « suhteiden mukaisesti. Kuitenkin yhdisteitä annetaan taval- - 35 lisesti 1-4 kertaa päivässä.
» t • · ·
» I I
I « « I “ · I · I —
• I
• · 104717 18
Serotoniini-5HT1A-vaikuttaj ien on myös osoitettu aiheuttavan verenpainetta alentavan vaikutuksen. Esimerkiksi 5HT1A-vaikuttajien, 8-OH-DPAT ja flesinoksaani, on havaittu alentavan verenpainetta. Dreteler et ai., 5 European Journal Pharmakoloav. 180. sivut 339 - 349 (199c). Koska kaavan I yhdisteet ovat 5HT1A-vaikuttajia, ne ovat hyödyllisiä kohonneen verenpaineen hoidossa. Yhdisteiden kohonnutta verenpainetta alentavat ominaisuudet voidaan osoittaa alalla tunnetuilla eläinkokeilla, kuten 10 luonnollisesti korkean verenpaineen omaavalla rotalla. Tätä on kuvattu julkaisussa Dage et ai., Journal of Cardiovascular Pharmacology 3: 299 - 315 (1981).
Verenpainetta alentavan vaikutuksen aikaansaamiseksi on tarpeen, että yhdisteet annetaan potilaalle vaikut-15 tavana määränä. Annosalue, jossa nämä yhdisteet osoittavat tätä vaikutusta, voi vaihdella laajalti riippuen potilaan tilan vakavuudesta, kyseisestä annettavasta yhdisteestä, antotiestä, muista samanaikaisesti annettavista terapeuttisista aineista ja muiden piilevien tautitilojen läsnä-20 olosta. Tavallisesti yhdisteitä annetaan annosalueelta 0,01 mg/kg/päivä - n. 100 mg/kg/päivä. Päivittäin toistuva anto voi olla toivottavaa ja vaihtelee edellä kuvattujen olosuhteiden mukaisesti. Kuitenkin yhdisteitä annetaan ta-vallisesti 1-4 kertaa päivässä.
25 Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa monia teitä pitkin. Ne ovat vaikuttavia annettaessa oraalisesti.
: Yhdisteitä voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuo- lisesti (ts. ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksen- • · · sisäisesti tai vatsakalvon sisäisesti) .
» « f 30 Tässä käytettynä: t..·, a) termi "potilas" viittaa lämminverisiin eläimiin, • · kuten esimerkiksi marsuihin, hiiriin, rottiin, kissoihin, • jäniksiin, koiriin, apinoihin, simpansseihin ja ihmisiin; • · · « · « · « • · « 1 « · · « « 1 • · · * » · »M · · • · · • · · • · 19 104717 b) termi "hoitaa" viittaa yhdisteiden kykyyn joko helpottaa, lievittää tai hidastaa potilaan sairauden etenemistä.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan valmistaa käyt-5 täen alalla tunnettuja menetelmiä. Tavallisesti masennusta vastustava tai tuskaisuutta lievittävä määrä yhdistettä sekoitetaan farmaseuttisesti hyväksyttävän kantimen kanssa.
Oraalista antomuotoa varten yhdisteet voidaan for-10 muloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, sulatteiksi, jauheiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi. Kiinteiden yksikkö- ; annosten muodot voivat olla tavallisia gelatiinityyppisiä kapseleita, jotka sisältävät esimerkiksi pinta-aktiivisia 15 aineita, voiteluaineita ja inerttejä täyteaineita, kuten laktoosia, sakkaroosia ja maissitärkkelystä, tai ne voivat olla tasaisesti vapauttavia valmisteita. Toisessa suori- ; tusmuodossa kaavan I yhdisteet voidaan tehdä tableteiksi tavallisten tablettiperusaineiden, kuten laktoosin, sakka-20 roosin ja maissitärkkelyksen kanssa yhdessä sideaineiden, kuten akaasian, maissitärkkelyksen tai gelatiinin, hienon-timien, kuten perunatärkkelyksen tai algiinihapon, ja voiteluaineiden, kuten steariinihapon tai magnesiumstearaa- ‘ ' tin, kanssa. Nestevalmisteet valmistetaan liuottamalla " 25 aktiivinen aineosa vesipitoiseen tai ei-vesipitoiseen far- t ”1"· maseuttisesti hyväksyttävään liuottimeen, joka voi sisälle | tää myös suspendointiaineita, makeutusaineita, makuaineita :
ja säilöntäaineita, jotka ovat tunnettuja alalla. I
• · · .1·1; Ruoansulatuskanavan ulkopuolista antomuotoa varten • = 30 yhdisteet voidaan liuottaa fysiologisesti hyväksyttävään ,··. farmaseuttiseen kantimeen ja antaa joko liuoksena tai sus- : • · pensiona. Esimerkkejä sopivista farmaseuttisista kantimis- i « ta ovat vesi, suolaliuos, dekstroosiliuokset, fruktoosi-liuokset, etanoli, tai öljyt, jotka ovat eläin-, kasvi-: : 35 tai synteettistä alkuperää. Farmaseuttiset kantimet voivat « · I » < - I · < • Ψ • · V — < 104717 20 sisältää myös säilöntäaineita, puskureita jne., jotka ovat alalla tunnettuja.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan myös sekoittaa minkä tahansa inertin kantimen kanssa ja käyttää laborato-5 riokokeissa yhdisteiden väkevyyden määrittämiseksi seerumissa, virtsassa jne. potilaalla, kuten alalla on tunnettua .
Esimerkki I
Tämän esimerkin tarkoituksena on kuvata alkylointi-10 reaktiota bromiesterin, jota kuvataan kaavalla II, ja alkoholin, jota kuvataan kaavalla III, välillä, mitä kuvataan reaktiokaavion I vaiheessa A.
Etyyli-α-(2-metoksifenoksi)-fenyyliasetaatti Seosta, jossa oli 130 g (1,05 m) guaiakolia, 243 g 15 (IM) etyyli-a-bromifenyyliasetattia, 150 g kaliumkarbo naattia ja 1,5 1 asetonia, palautusjäähdytettiin 96 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin alennetussa paineessa ja jäännös liuotettiin tolueeniin. Pesemisen jälkeen laimealla natriumhydroksidilla, sitten 20 vedellä, liuotin poistettiin ja jäännös tislattiin. Jako-tislaus 158 - 163°/0,4 mm, paino 263 g.
Analyyttisesti laskettu C17H1804 : lie: C=71,21; H=6,34 Havaittu: C=71,26; H=6,49
Samalla tavalla valmistettiin: 25 Etyyli-o-fenoksifenyyliasetaatti (yhdiste kirjallisuudes- ta) jtj ; Etyyli-2-(2-etoksifenoksi) fenyyliasetaatti kiehumapiste 130 - 138 °C/0,05 mm M» ·'·1; Analyyttisesti laskettu C18H2o04:lie: 0=71,98; H=6,71 30 Havaittu: 0=71,71; H=6,73 ,···. Etyyli-2-(2-metoksifenoksi)-3-fenyylipropionaatti • · kiehumapiste 130 - 40 °C/0,3 mm
Analyyttisesti laskettu C18H20O4: lie: 0=71,98; H=6,71 Havaittu: 0=72,32; H=6,64 : 35 Etyyli-2-(2,3-dimetoksifenoksi)-3-fenyylipropionaatti • · • · · • · · • · » · Ί · • ♦ · ( »· • · 104717 21 kiehumapiste 150 - 58 °C/0,3 mm
Analyyttisesti laskettu C19H2205: lie : C=69,07; H=6,71 Havaittu: 0=69,16; H=6,69
Etyyli-2-(2-etoksifenoksi)-3-fenyylipropionaatti 5 kiehumapiste 130 - 35 °C/0,25 mm
Analyyttisesti laskettu C19H2204: lie: C=72,59; H=7,05 Havaittu: C=72,39; H=6,98
Etyyli-2-(2-metoksifenoksi)-4-fenyylibutyraatti kiehumapiste 143 - 48 °C/0,1 mm 10 Analyyttisesti laskettu C19H2204 : lie: C=72,59; H=7,05 Havaittu: C=72,50; H=7,05
Etyyli-2-(2-etoksifenoksi)-4-fenyylibutyraatti kiehumapiste 175 - 82 °C/0,5 mm
Analyyttisesti laskettu C20H24O2:lie: C=73,14; H=7,37 15 Havaittu: C=72(75; H=7,25
Etyyli-2-(2,6-dimetoksifenoksi)fenyyliasetaatti kiehumapiste 165 - 75 °C/0,3 mm
Analyyttisesti laskettu C18H20O5: lie : C=68,34; H=6,37 Havaittu: C=68,36; H=6,42 20 Käyttäen edellä opetettuja menetelmiä, mutta subs- tituoimalla tarkoituksenmukainen lähtöaine, valmistettiin seuraavat yhdisteet.
Etyyli-2-(2-metoksifenoksi)-4-fenyylibutyraatti • a i
Etyyli-2-(2-etoksifenoksi)-5-fenyylivaleraatti 25 Etyyli - 2 - (2-metoksif enoksi) - 2 - (3,4-dikloorif enyyli) ase- taatti it: : Metyyli-2-(2,5-dimetoksif enoksi) -4-fenyylibutyraatti
Etyyli-2-(2-isopropyylitiofenoksi)-3-fenyylipropionaatti • o ·
Etyyli-2-(4-kloorifenoksi) fenyyliasetaali .
30 Esimerkki II
- '···' Tämän esimerkin tarkoituksena on käydä läpi kor- • t 111 vausreaktio, jota on kuvattu reaktiokaavion II vaiheessa • · t f a.
A) Dietyyli-2-(isopropoksi)fenoksimalonaatti 35 Seosta, jossa oli 25 g (0,16 M) dietyylikloorima- . lonaattia, 25 g kaliumkarbonaattia ja 320 ml asetonia,
I 4 I
S 4 · — 22 1 0 4 7 1 7 palautusjäähdytettiin 24 tuntia, jäähdytettiin ja suodatettiin. Liuotin poistettiin suodoksesta ja jäännös otettiin talteen eetteriin, pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuottimen poisto ja tislaus antoi 5 36,3 g, kiehumapiste 145 - 148 °C/0,2 mm.
Analyyttisesti laskettu C16H2206 :lie: C=71,92; H=7,15. Havaittu: C=61,44; H=7,06.
Samalla tavalla valmistettiin: Dietyyli-2-etoksifenoksimalonaatti 10 kiehumapiste 155 - 162 °C/0,3 mm
Analyyttisesti laskettu C15H20O6:lie : C=60,80; H=6,80 Havaittu: C=60,73; H=6,73 Dietyyli-2-metyylitiofenoksimalonaatti kiehumapiste 177 - 182 °C/0,3 mm 15 Analyyttisesti laskettu C21H2405S:lie: C=64,92; H=6,23 Havaittu: C=64,75; H=6,24 Tämä esimerkki kuvaa vaiheen B korvausreaktiota reaktiokaaviossa II.
B) Dietyyli-a-bentsyyli-a-[2-(isopropoksi)fenoksi]-20 malonaatti Jääkylmään suspensioon, jossa oli natriumhydridiä (2,2 g 60-%:ista seosta öljyn kanssa) lisättiin 100 ml di-metyyliformamidia, liuos, jossa oli 16,1 g (0,05 M) die-tyyli-2-(isopropoksi) fenoksimalonaattia 25 ml:ssa dimetyy- » 25 liformamidia, lisättiin tipoittain. 20 minuutin sekoitta- misen jälkeen huoneenlämpötilassa lisättiin yhdellä kertaa i liuos, jossa oli 7,0 g (0,055 M) bentsyylikloridia 10 ml:ssa dimetyyliformamidia, ja seosta kuumennettiin • · · öljyhauteessa 55 - 60 °C:ssa 2 tuntia. Seos jäähdytettiin 30 jäissä ja ylimäärä natriumhydridiä poistettiin etikkaha- t·... polla. Reaktioseos laimennettiin vedellä ja uutettiin • · etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin uutteista ja jäännöstä sekoitettiin seoksen kanssa, jossa oli aseto-nitriiliä ja pentaania. Asetonitriilikerroksen väkevöinti 35 ja tislaus antoi 17,5 g, kp. 175 -185 °C/0,2 mm.
• · • « · • · · · 104717 23
Analyyttisesti laskettu C23H2806: lie : C=68,98; H=7,05 Havaittu: C=68,83; H=7,05,
Samalla tavalla valmistettiin:
Dietyyli-α-(4 - fluoribentsyyli)-a-(2-etoksifenoksi)malo-5 naatti kiehumapiste 180 - 183 °C/0,3 mm
Analyyttisesti laskettu C22H25F06: lie : C=65,33; H=6,23 Havaittu: C=65,23; H=6,45
Dietyyli-α-(4-t-butyyli-2,6-dimetyylibentsyyli)-a-(2-etok-10 sifenoksi)malonaatti kiehumapiste 178 - 187 °C/0,2 mm
Analyyttisesti laskettu C27H3806 :lie: C=70,71; H=8,35 Havaittu: C=70,57; H=8,62 Tämä esimerkki kuvaa dekarbetoksylointireaktiota 15 vaiheessa C reaktiokaaviossa II.
C) Etyyli-2-(2-isopropoksifenoksi)-3-fenyylipro- pionaatti
Seosta, jossa oli 17,2 g (0,043 M) dietyyli-a-bent-syyli-2-isopropoksifenoksimalonaattia, 2,5 g (0,04 M) nat-20 riumkloridia, 1,55 g (0,085 M) vettä ja 120 ml dimetyyli- sulfoksidia, palautusjäähdytettiin typen paineessa 6 tuntia, jäähdytettiin ja laimennettiin vedellä. Seos uutettiin kahdella 500 ml:n annoksella 4:1 pentaani-eetteriä ja uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Liuottimen poisto :.1.: 25 ja tislaus antoi 10,6 g, kp. 138 - 143 °C/0,3 mm.
*:·1: Analyyttisesti laskettu C20H24O4: lie: C=73,14; H=7,37 ; Havaittu: C=72,54; H=7,42 • · · · .·2. Samalla tavalla valmistettiin: • · * 1 1
Etyyli-2- (etoksifenoksi) -3- (4-fluorifenyyli)propionaatti « i i 30 kiehumapiste 137 - 143 °C/0,3 mm
Analyyttisesti laskettu C19H21F04: lie : C=67,48; H=6,61 « · ';·.·/ Havaittu: C=68,05; H-6,39
Etyyli-2-(etoksifenoksi)-3-(4-metoksifenyyli) propionaatti ;"ί kiehumapiste 175 - 178 °C/0,4 mm 35 Analyyttisesti laskettu C20H24Os:lie: C=69,78; H=7,02 Havaittu: C=69,67; H-7,11 • · 1 f · · • 1 » · « — • · · • t · 2 • · 104717 24
Esimerkki III
Tämän esimerkin tarkoituksena on käydä läpi ami-dointi- ja syklisointireaktio, jota on kuvattu vaiheessa B reaktiokaaviossa I.
5 2-[1-(2-etoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatso- liini
Seosta, jossa oli 6,28 g (0,02 m) etyyli-2-(2-etoksifenoksi) -3-fenyylipropionaattia, 1,93 g (0,033 m) ety-leenidiamiinia ja 150 ml kuivaa tolueenia, sekoitettiin 10 huoneenlämpötilassa ja 17 ml trimetyylialumiinin 2 m liuosta tolueenissa lisättiin tipoittain. 10 minuutin sekoittamisen jälkeen seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia, jäähdytettiin sitten jäähauteessa. Vettä (10 ml) lisättiin, mitä seurasi 20 ml metanolia ja seosta 15 kuumennettiin höyryhauteessa 0,5 tuntia. Kiinteät aineet suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin sykloheksaanista antamaan 3,53 g, sulamispiste 95 - 97 °C.
Analyyttisesti laskettu C19H22N202: lie: 0=73,52; H=7,14; 20 N=9,03
Havaittu: 0=73,65; H=7,21; N=8,93
Samalla tavalla valmistettiin:
2-[a-(2-metoksifenoksi)]bentsyyli-imidatsoliini :.V sulamispiste 123 - 25 °C
:.i,: 25 Analyyttisesti laskettu C17HiaN202: lie: 0=72,32; H=6,43; :··: N=9,92 : Havaittu: 0=72,08; H=6,45; N=9,79 ··· * 2-[a-(2-etoksifenoksi)]bentsyyli-imidatsoliini * » f
sulamispiste 116 - 118 °C
* * * 30 Analyyttisesti laskettu C18H20N2O2: lie: 0=72,94; H=6,80; ... N=9,45 • ·
Havaittu: 0=72,86; H=6,84; N=9,44
2-[1-(2-metoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatsoliini ‘i": sulamispiste 97 - 100 °C
I
< f < I · • * • · *
• · I
- · * · · t t I ♦ *
- · « I
• · is 104717 25
Analyyttisesti laskettu C18H20N2O2: lie: C=72,94; H=6,80; N=9,45
Havaittu: C=72,48; H=6,80; N=9,58
2-[1-(2-etoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatsoliini 5 sulamispiste 95 - 97 °C
Analyyttisesti laskettu C19H22N202: lie: C=73,52; H=7,14; N=9,03
Havaittu: C=73,65; H=7,21; N=8,93
2-[1-(2,3-dimetoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatsoliini 10 sulamispiste 86 - 87 °C
Analyyttisesti laskettu C19H22N203 : lie: C=69,92; H=6,79; N=8,58
Havaittu: C=69,72; H=6,84; N=8,51
2-[1-(2-metoksifenoksi)-3-fenyylipropyyli]imidatsoliini 15 sulamispiste 117 - 118 °C
Analyyttisesti laskettu C19H22N202: lie: C=73,52; H=7,14; N=9,03
Havaittu: C=73,53; H=7,23; N=8,96
2-[1-(2-etoksifenoksi)-3-fenyylipropyyli]imidatsoliini 20 sulamispiste 74 - 77 °C
Analyyttisesti laskettu C20H24N2O2: lie: C=74,04; H=7,46; N=8,64
Havaittu: C=73,84; H=7,52; N=8,49 2-[1-(2-etoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]-1,2,3,4-tetrahyd-*. . ’ 25 ropyrimidiini
”··: sulamispiste 98 - 100 °C
• Analyyttisesti laskettu C20H24N2Ö2: lie: C=74,04; H=7,46; • · t · N=8,64 • · r ......
Havaittu: C=73,90; H=7,52 ; N=8,44 30 2-[1-(2-etoksifenoksi)-(4-fluorifenyyli)etyyli]imidatso- . ... liini • ·
sulamispiste 103 - 105 6C
Analyyttisesti laskettu C19H21FN202: lie: C=69,49; H=6,45; ;·; N=8,53 3 5 Havaittu: C=69,23; H=6,48; N=8,70 « « * « « · · 104717 26 2-[1-(2-etoksifenoksi)-(4-metoksifenyyli)etyyli]imidatso-liini
sulamispiste 89 - 91 °C
Analyyttisesti laskettu C20H24FN2O3: lie: C=70,56; H=7,ll; 5 N=8,23
Havaittu: C=70,61; H=7,24; N=8,25
2-[1- (2-etoksifenoksi)-(4-t-butyyli-2,6-dimetyylifenyyli)-etyyli] imidatsoliinioksalaatti sulamispiste 205 - 207 °C
10 Analyyttisesti laskettu C25H34FN202' ‘ C-66,92, H=7,49; N=5,78
Havaittu: 0=66,95; H=7,71; N=5,67
2-[1-(2-isopropoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatsoliini sulamispiste 81 - 83 °C
15 Analyyttisesti laskettu C20H24N2O2: lie: C=74,27; H=7,17; N=8,66
Havaittu: C=73,87; H=7,50; N=8,38 2- [a-(2-syklopentyylifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatsoliini
20 sulamispiste 110 - 112 °C
Analyyttisesti laskettu C22H26N202: lie: C=75,40; H=7,48; N=7,99
Havaittu: C=75,10; H=7,46; N=7,73 2-[1-(2-etoksi-5-metoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatso-25 liinioksalaatti
sulamispiste 132 - 134 °C
. . Analyyttisesti laskettu C20H24N2O3' CzH2°4 ‘ ’ C-61,38, :.: : H=6,09; N=6,51
Havaittu: C=61,46; H=6,18; N=6,48 30 2-[1-(2,6 - dime tyyl if enoksi) -2-fenyylietyyli] imidatsoliini
sulamispiste 119 - 122 °C
.1··. Analyyttisesti laskettu C19H22N20: lie: C=77,51; H=7,53; »·. N=9,52
Havaittu: C=77,40; H=7,68; N=9,29 35 2-[a-(2,3-dimetoksifenoksi)bentsyyli]imidatsoliini
:,,,1 sulamispiste 86 - 87 °C
• · I · 4 · · 4 4 4 · • · 4 • II • · 104717 27
Analyyttisesti laskettu CigH22N203: lie: C=69,92; H=6,79; N=8,58
Havaittu: C=69,72; H=6,84; N=8,51 Käyttäen edellä kuvattuja menetelmiä, mutta substi-5 tuoimalla sopivasti lähtöaine, valmistettiin seuraavat yhdisteet .
2- [1-(2-metoksifenoksi)-2-fenyylietyyli]imidatsoliini 2-[1-(2-metyylifenoksi)-2-(4-kloorifenyyli)etyyli-imidatsoliini 10 2-[1-(2-fluoro-4-metoksifenoksi)-3-fenyylipropyyli]imidat soliini 2-[2-(4-metoksifenyyli)-1-(2-metoksifenoksi)etyyli]imidatsoliini 2- [3- (4 -kloori fenyyli)-1-(2-metoksifenoksi)propyyli]-15 1,2,3,4 -tetrahydropyrimidiini 2-[1-(2-(2-metyylitiofenoksi)-2-fenyylietyyli]-imidatsoliini
sulamispiste 112 - 114 °C
Analyyttisesti laskettu C=69,19; H=6,45; N=8,97 20 Havaittu: C=69,20; H=6,58; N=8,96 • « • ♦ • # · I f « • M · • I1 - • · • · « · « • · · I • · · • 1 « • · · • · • · • · · ««· Ξ: · — 4 1 « I « — 14« 4 _ • · • I I « · ·
Ml · — • « — • · · • · · I ·
Claims (6)
104717 28 Patenttivaatimus Menetelmä kaavan I mukaisten terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen fenoksi-imidatsoliini- ja fenoksi-5 tetrahydropyrimidiiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, (Rl)n O H R2. I (I) (R3)q jossa kaavassa substituentit Rx ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu 20 ryhmästä vety, halogeeni, C^-alkyyli ja C1.4-alkoksi, ja kun R3 on muu kuin vety, niin n on kokonaisluku 0-5, substituentti R2 on valittu ryhmästä halogeeni, C1.4-alkyy-li, C^-alkoksi, alkyylitio, C3.6-sykloalkyyli ja C5.8-syk-loalkoksi, 25 substituentit R3 ovat samoja tai erilaisia ja ne on valittu • · . ryhmästä vety, halogeeni, C^-alkyyli ja C^-alkoksi, ja ·".* kun R3 on muu kuin vety, niin q on kokonaisluku 0-4, ja • o ’···’ m on kokonaisluku 1 tai 2, ja p on kokonaisluku 0-4, ‘ tunnettu siitä, että
30 A) • · · 1. suoritetaan alkylointireaktio antamalla kaavan II mukaisen bromiesterin, 1 s < · « · t ( I · 104717 29 <^2))- (CH2)p-CH-COOB, <»!>„ lr <Π1 jossa kaavassa p, R3 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä ja R4 on C^-alkyyli, 10 ja kaavan III mukaisen fenolijohdannaisen reagoida keskenään, R2\—v (R3)q
15 HO-\(3/ 1 2 3 jossa kaavassa R2, R3 ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, 20 kaavan IV mukaisen oksiesterin saamiseksi, - (CH2)p —CH —-COOR. ' 25 (Bl’n 1 S "4 • f · ' V: ( *3 )q jossa kaavassa p, R:, R2, R3, R4, n ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, tai ' * i · -- , 2) valmistetaan kaavan IV mukainen oksiesteri kolmivaihe- v reaktiolla, jossa C « , 4 • · · • « I · 2 « · · 3 «Il * • · 104717 30 2a) saatetaan ensin kaavan III mukainen fenolijohdannainen, jossa R2, R3 ja q tarkoittavat samaa kuin edellä, korvaus-reaktioon emäksen läsnäollessa dietyylikloorimalonaatin, jolla on kaava C1CH(COOEt)2, kanssa, kaavan VI mukaisen 5 fenoksijohdannaisen aikaansaamiseksi /-~^_OCH(COOE,)2 (VI) 10 <*3>q jossa kaavassa R2, R3 ja q ovat kuten edellä, 2b) saatetaan vaiheesta 2a) saatu kaavan VI mukainen fenok-15 sijohdannainen korvausreaktioon kaavan VII mukaisen kloo risi kyylifenyylijohdannaisen kanssa, /ch-(CH2)p-CI 20 (VII) (Ri)n I < I 1(1 I I , jossa kaavassa p, Rx ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, 25 kaavan VIII mukaisen välituotteen saamiseksi • · 0 (0)-(CH2)p-C — (COOEt)2 i Djj ' O
30. Rz 7 (VIII) 'R3)q 35 • * « · · 1 * · * 4 4·· « · « < I · « · i a 31 104717 jossa kaavassa p, Rlt R2, R3, n ja q tarkoittavat samaa kuin ! edellä, ja 2c) dekarbetoksyloidaan saatu kaavan VIII mukainen yhdiste kaavan IV mukaisen oksiesterin saamiseksi 5 -(CH2)P-CH-COOEt (Rl) O 11 r2 I (R3)g 15 jossa R4 on etyyli ja p, R1# R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, ja B) amidoidaan ja syklisoidaan kaavan IV mukainen oksiesteri kaavan V mukaisen diamiinin kanssa,
20 H2N-CH2- (CH2)m-NH2 (V) jossa m on kokonaisluku 1 tai 2, organometalloivan aineen läsnäollessa halutuksi kaavan I mukaiseksi substituoiduksi “ • I I fenoksi-imidatsoliini- tai substituoiduksi fenoksi-tetra- : 25 hydropyrimidiini johdannaiseksi, 1 • · · · · ja, haluttaessa, kaavan I mukainen yhdiste muutetaan far- I I I 5 Μι maseuttisesti hyväksyttäväksi additiosuolaksi. : » · · • · • · ·«« • « 9 - • # · t · · • f 1 " • · • 9 ··· z t 1 1 - i t Ξ • I · < « « I f « t = I · ) t · t - f · 104717 32 Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva 5 substituerade fenoxi-imidazolin- och fenoxi-tetrahydropy-rimidinföreningar med formeln I och farmaceutiskt godtagba-ra salter därav, ^Rl^n O H R, (I) <R3)q i vilken formel 20 substituenterna Rx är lika eller olika och de är valda ur gruppen väte, halogen, C^-alkyl och C1_4-alkoxi, och dä R3 är annat än väte, sä är n ett heltal 0-5, substituenten R2 är vald ur gruppen halogen, C^-alkyl, C^- \i.: alkoxi, alkyltio, C3.6-cykloalkyl och C5.8-cykloalkoxi, a 25 substituenterna R3 är lika eller olika och de är valda ur i gruppen väte, halogen, C^-alkyl och C^-alkoxi, och dä R3 är annat än väte, sä är q ett heltal 0-4, och m är ett • · · heltal 1 eller 2, och p är ett heltal 0-4, kanne-t e c k n a t därav, att man 30 A) • · • · 1. utför en alkyleringsreaktion genom att omsätta en brom- • · ester med formeln II, -(CH2)p-CH-COOR4 (II) (Rl)n Br • · · 33 104717 i vilken formel p, R3 och n betecknar samma som ovan och R4 är C^-alkyl, och ett fenolderivat med formeln III med varandra,
5 R2\ jJR3)q ho \3/ (iii) 10. vilken formel R2, R3 och q betecknar samma som ovan, för erhällande av en oxiester med formeln IV, \C^yy~ (ch2>p——cooR4 »n | <IV) 20 (R3)q i vilken formel p, Rlf R2, R3 ( R4, n och q betecknar samma som ovan, eller 2. framställer oxiestern med formeln IV medelst en tres-25 tegsreaktion, där j#· j 2a) fenolderivatet med formeln III, där R2, R3 och q beteck- nar samma som ovan, först underkastas en substitutionsreak- • M ;*·*: tion i närvaro av dietylklormalonat med formeln ClCH(COOEt)2 för erhällande av ett fenoxiderivat med 1 ·.· 30 formeln VI, • · 1 • · • · · • · · ~~ 0 <0~ 0CH(C0oEth (VI) i.i'i 1. ii — I I — 34 104717 i vilken formel R2, R3 och q betecknar samma som ovan, 2b) det frän steg 2a) erhällna fenoxiderivatet underkastas en substitutionsreaktion med ett kloralkylfenylderivat med formeln VII, 5 <g>-W (Ri)n 10 i vilken formel p, Rx och n betecknar samma som ovan, för erhällande av en mellanprodukt med formeln VIII, ^-(CH2)P-C — (COOEt)2 (Rl)n Rz °\ (viii) is <R3>q i vilken formel p, R:, R2, R3, n och q betecknar samma som • · 25 ovan, och i :*: 2c) den erhallna föreningen med formeln VIII dekarbetoxyle- ras för erhällande av en oxiester med formeln IV, $ · · «<· • · e _ • « · ( (7))-(CH2)p CH-COOEt :···: 30 I X (IV) S - ® v: <RJ>q • i i • # • « 104717 35 där R4 är etyl och p, Rlf R2, och R3 betecknar samma som o van, och B) amiderar och cykliserar oxiestern med formeln IV med en diamin med formeln V, 5 H2N-CH2-(CH2)m-NH2 (V) där m är ett heltal 1 eller 2, i närvaro av ett organome-talliserande medel tili det önskade substituerade fenoxi-10 imidazolin- eller substituerade fenoxi-tetrahydropyrimidin-derivatet med formeln I, och, om sä önskas, omvandlas föreningen med formeln I tili ett farmaceutiskt godtagbart additionssalt. - 15 / • · • · • · · • · · ··« · • 1 · - r — • i • 1 · I t » * · » ~ I · I — * • · · | 1 1 * · · ‘ * · 1 • · · » f · r f i I I I I « « I 1 » » 9 · 9 9 9 9199 « i 1 · * · 1 • ·
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US42442989A | 1989-10-20 | 1989-10-20 | |
| US42442989 | 1989-10-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI905168A0 FI905168A0 (fi) | 1990-10-19 |
| FI104717B true FI104717B (fi) | 2000-03-31 |
Family
ID=23682608
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI905168A FI104717B (fi) | 1989-10-20 | 1990-10-19 | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen fenoksi-imidatsoliini- ja fenoksi-tetrahydropyrimidiiniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0423802B1 (fi) |
| JP (1) | JP3097696B2 (fi) |
| KR (1) | KR0182808B1 (fi) |
| CN (1) | CN1028099C (fi) |
| AR (1) | AR248400A1 (fi) |
| AT (1) | ATE126217T1 (fi) |
| AU (1) | AU627627B2 (fi) |
| CA (1) | CA2027530C (fi) |
| DE (1) | DE69021490T2 (fi) |
| DK (1) | DK0423802T3 (fi) |
| ES (1) | ES2088936T3 (fi) |
| FI (1) | FI104717B (fi) |
| GR (1) | GR3017775T3 (fi) |
| HU (1) | HU207300B (fi) |
| IE (1) | IE67049B1 (fi) |
| IL (1) | IL96064A (fi) |
| NO (1) | NO179367C (fi) |
| NZ (1) | NZ235688A (fi) |
| PH (1) | PH27290A (fi) |
| PT (1) | PT95637B (fi) |
| ZA (1) | ZA908234B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100276994B1 (ko) * | 1992-02-06 | 2002-06-20 | 슈테펜엘.네스비트 | 아릴알콕시페녹시-이미다졸린화합물 |
| KR100693139B1 (ko) * | 2001-04-19 | 2007-03-13 | 엘지전자 주식회사 | 디스크 드라이브의 트레이 진동방지구조 |
| KR100482010B1 (ko) | 2002-11-05 | 2005-04-14 | 삼성전자주식회사 | 모니터장치 |
| EP1958507A1 (en) | 2007-02-15 | 2008-08-20 | Syngeta Participations AG | Chemical compounds |
| EP2173720A2 (en) * | 2007-07-02 | 2010-04-14 | F. Hoffmann-Roche AG | 2-imidazolines having a good affinity to the trace amine associated receptors (taars) |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE614596C (de) * | 1931-07-10 | 1935-06-13 | I G Farbenindustrie Akt Ges | Verfahren zur Darstellung von ?-Glyoxalidinarylmethylolen |
| US2893993A (en) * | 1958-06-17 | 1959-07-07 | Searle & Co | 2-aryloxyaralkyl-1, 4, 5, 6-tetrahydropyrimidines |
| US3897431A (en) * | 1969-04-24 | 1975-07-29 | Sterling Drug Inc | 2-{8 {60 -Alkoxy-arylmethyl{9 -2-imidazolines and -1,4,5,6-tetrahydropyrimidines |
| DE2818367A1 (de) * | 1977-04-29 | 1978-11-02 | Ciba Geigy Ag | Ektoparasitizide |
| DE2961710D1 (en) * | 1978-10-09 | 1982-02-18 | Ciba Geigy Ag | 2-(alpha-phenoxy-alkyl)-imidazolines and their salts, their preparation and use, and agents against phytoparasitic and zooparasitic mites containing them |
| US4260626A (en) * | 1979-03-26 | 1981-04-07 | Richardson-Merrell Inc. | Tetrahydro and imidazoline antisecretory compounds |
| IT1231237B (it) * | 1987-09-21 | 1991-11-26 | Angeli Inst Spa | Derivati eterociclici |
-
1990
- 1990-10-12 CA CA002027530A patent/CA2027530C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-15 ZA ZA908234A patent/ZA908234B/xx unknown
- 1990-10-15 AU AU64565/90A patent/AU627627B2/en not_active Ceased
- 1990-10-15 NZ NZ235688A patent/NZ235688A/en unknown
- 1990-10-17 PH PH41397A patent/PH27290A/en unknown
- 1990-10-17 AR AR90318103A patent/AR248400A1/es active
- 1990-10-18 KR KR1019900016591A patent/KR0182808B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 IL IL9606490A patent/IL96064A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 AT AT90120052T patent/ATE126217T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 JP JP02279518A patent/JP3097696B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-19 HU HU906514A patent/HU207300B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 ES ES90120052T patent/ES2088936T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-19 PT PT95637A patent/PT95637B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 DE DE69021490T patent/DE69021490T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-19 FI FI905168A patent/FI104717B/fi not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 DK DK90120052.7T patent/DK0423802T3/da active
- 1990-10-19 CN CN90108492A patent/CN1028099C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-19 EP EP90120052A patent/EP0423802B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-10-19 IE IE376590A patent/IE67049B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-10-19 NO NO904535A patent/NO179367C/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-10-18 GR GR950402877T patent/GR3017775T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84353B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva aminoalkoxifenylsubstituerade indolizinderivat. | |
| EP0478954B1 (en) | Serotonin 5HT1A and 5HT1D agonists | |
| EP1339679B1 (fr) | Derives de 3-aroylindole et leur utilisation en tant qu'agonistes des recepteurs cb2 | |
| CZ397598A3 (cs) | Derivát 5-fenoxyalkyl-2,4-thiazolidindionu, způsob jeho přípravy, meziprodukty pro jeho přípravu a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| IE51179B1 (en) | Pyridoxine derivatives,process for preparing them and use in therapeutics | |
| SE465928B (sv) | 1,2,4-triazolonfoereningar med antidepressiv aktivitet, foerfarande foer framstaellning av dessa och en farmaceutisk komposition | |
| JPH0592950A (ja) | ベンゼン、ピリジン若しくはピリミジン誘導体 | |
| FI104717B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen fenoksi-imidatsoliini- ja fenoksi-tetrahydropyrimidiiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
| FR2680172A1 (fr) | Nouvelles piperazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4h-benzoxazine-1,3 ones-4 substituees, leur preparation et leur application en therapeutique. | |
| EP0256888B1 (en) | Benzothiazepine vasodilators having aralkyl substitution | |
| US6358993B1 (en) | Pharmaceutically active nitrogen ring compounds and methods of use thereof | |
| US5134154A (en) | Phenoxy-heterocyclic compounds | |
| FI86301C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt anvaendbara naftoxaziner. | |
| WO2012081570A1 (ja) | ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤 | |
| BE883856A (fr) | Nouvelles aroyl-4 amidazolones-2 utiles comme medicaments leur procede de preparation et compositions therapeutiques les contenant | |
| US4663319A (en) | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases | |
| JP2021104931A (ja) | 含窒素複素環を有するジベンゾアゼピン誘導体 | |
| US5407954A (en) | Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds | |
| US5216008A (en) | Arylalkoxyphenoxy-imidazoline compounds | |
| AU650026B2 (en) | Antihypercholesterolemic bis-trifluoromethyl-substituted imidazolines and derivatives thereof | |
| JPH07238066A (ja) | ベンゼンスルホン酸誘導体、その製造法およびその用途 | |
| Ohnuma et al. | S1P 3 receptor antagonist | |
| HU182717B (en) | Process for preparing 2-/4-hydroxy-alkyl-1-piperazinyl/-2,4,6-cycloheptatrien-1-one derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |